Biểu hiện lâm sàng, đặc điểm giải phẫu bệnh và chẩn đoán bệnh mô bào Langerhans

Nhóm Langerhans (L) – Nhóm L bao gồm ԼCH, bệnh Erdheim-Chester (ECD), ԼCN/ECD hỗn hợp, bệnh tế bào khổng mô không xác định, và xanthogranuloma trẻ em ngoài da. (Xem “bệnh Erdheim-Chester” và “xanthogranuloma trẻ em (JXG)”.)

Nhóm da và niêm mạc (C) – Nhóm C bao gồm xanthogranuloma trẻ em, xanthogranuloma người lớn, bệnh Rosai-Dorfman da, và các thực thể khác khu trú ở da và/hoặc niêm mạc mà không đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán cho ԼCΗ. (Xem “xanthogranuloma trẻ em (JXG)”.)

Nhóm bệnh Rosai-Dorfman (R) – Nhóm R bao gồm bệnh Rosai-Dorfman và các bệnh tế bào khổng mô không qua da khác không đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán cho ԼCN. (Xem “Hạch to ngoại vi ở trẻ em: Nguyên nhân”, phần ‘bệnh Rosai-Dorfman’.)

Nhóm tế bào khổng mô ác tính (M) – Nhóm M bao gồm các bệnh tế bào khổng mô ác tính nguyên phát liên quan đến da, hạch bạch huyết, hệ tiêu hóa, hệ thần kinh trung ương và các vị trí khác và bao gồm các bệnh tế bào khổng mô ác tính thứ phát do các thực thể khác (ví dụ: u lympho g, bệnh bạch cầu lympho bào, bệnh bạch cầu tế bào lông, bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính). (Xem “sarcoma tế bào khổng mô”.)

Nhóm lymphohistiocytosis thực bào máu (H) – Nhóm H bao gồm lymphohistiocytosis thực bào máu nguyên phát (HԼN) và hội chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS) có thể do các tình trạng di truyền và/hoặc liên quan đến nhiễm trùng, ác tính, bệnh lý thấp khớp, ức chế hoặc kích hoạt miễn dịch do y tế, hoặc các tình trạng khác. (Xem “Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán lymphohistiocytosis thực bào máu”.)

Sarcoma mô bào – Sự tăng sinh ác tính của các tế bào có đặc điểm hình thái và miễn dịch kiểu mô bào trưởng thành, loại trừ bệnh bạch cầu đơn nhân cấp tính. (Xem “Sarcoma mô bào”.)

U tế bào Langerhans – Có hai loại phụ, tùy thuộc vào dị dạng tế bào và mức độ ác tính lâm sàng:

Bệnh mô bào tế bào Langerhans – Các khối u ác tính của tế bào kiểu Langerhans biểu hiện CD1a, langerin và S100 và thể hiện hạt Birbeck bằng kính hiển vi điện tử.

Sarcoma tế bào Langerhans – Các khối u ác tính độ cao với kiểu miễn dịch tế bào Langerhans (tức là biểu hiện CD1a, langerin, S100) với các đặc điểm ác tính rõ rệt.

U tế bào thần kinh đệm không xác định – Các trường hợp hiếm gặp mà sự tăng sinh tân sinh của các tế bào hình thoi đến hình bầu dục có nguồn gốc từ lớp bì có các đặc điểm kiểu hình tương tự như tế bào không xác định (IDC), tiền chất được cho là của tế bào Langerhans.

Sarcoma tế bào thần kinh đệm đan xen – Các trường hợp rất hiếm gặp của sự tăng sinh tân sinh của các tế bào hình thoi đến hình bầu dục giống với tế bào thần kinh đệm đan xen và xuất hiện với sự phân bố quanh vỏ trong các hạch bạch huyết còn sót lại.

Sarcoma tế bào thần kinh đệm g – Sự tăng sinh tân sinh của các tế bào hình thoi đến hình bầu dục với hình thái và kiểu miễn dịch của tế bào thần kinh đệm g được tìm thấy trong các hạch bạch huyết và/hoặc vị trí ngoài hạch và có thể xuất hiện cùng với bệnh Castleman.

Sarcoma tế bào thần kinh đệm g/xơ mô giống u viêm – Các tế bào hình thoi tân sinh trong một thâm nhiễm lympho-plasma tế bào chủ yếu ở nữ và thường liên quan đến gan hoặc lá lách.

U tế bào mạng xơ – Các tế bào hình thoi dương tính với cytokeratin rất hiếm gặp liên quan đến các hạch bạch huyết, lá lách hoặc da.

U hạt xanthogranuloma juvenile khu trú – Sự tăng sinh của các mô bào nhỏ hình bầu dục, giống với u hạt xanthogranuloma juvenile da, liên quan đến da hoặc mô mềm, nhưng đôi khi có thể lan rộng.

Bệnh Erdheim-Chester – Sự tăng sinh hệ thống đơn dòng của các mô bào xốp trong xương cũng có thể liên quan đến tim, hệ thần kinh trung ương và sau phúc mạc.

Tế bào gốc – Tế bào Langerhans ác tính có nguồn gốc từ các tế bào dendritic tủy, được chứng minh bằng dữ liệu biểu hiện gen và truy vết đột biến. Dữ liệu mảng biểu hiện gen cho thấy nguồn gốc của chúng từ các tế bào tủy có nguồn gốc từ tủy xương trong các trường hợp LCH ở trẻ em, thay vì có nguồn gốc từ các tế bào Langerhans biểu bì (về mặt hình thái chúng giống) 6. Nguồn gốc tủy của LCΗ đột biến BRAF V600E đã được xác nhận bằng cách chứng minh đột biến ở các tập hợp con của tế bào dendritic, monocyte trưởng thành, tiền chất tủy cam kết, và tế bào CD34+ của bệnh nhân bị ảnh hưởng 7-9.

Tín hiệu MAPK/ERK bất thường – Các đột biến soma kích hoạt con đường MAPK/ERK có thể được phát hiện ở hầu hết bệnh nhân ԼCN 7,10-19. BRAF V600E có mặt ở hơn một nửa số trường hợp LCΗ ở trẻ em, nhưng ít phổ biến hơn ở LCH người lớn.

BRAF đột biến – BRAF V600E được xác định ở 173 trên 315 trẻ em (55 phần trăm) và đột biến này có liên quan đến các biểu hiện lâm sàng nghiêm trọng hơn 20. Trong một nghiên cứu khác, BRAF V600E có mặt ở 63 phần trăm sinh thiết từ 100 trẻ em mắc ԼCH 21. Đột biến BRAF V600E dường như ít phổ biến hơn ở người lớn và trong LCN phổi. Tần suất của BRAF V600E ở người lớn mắc LCH dao động từ 32 đến 44 phần trăm 10,19,22. Ngoài ra, các đột biến BRAF-indels (chèn hoặc xóa) đã được báo cáo ở khoảng 28 phần trăm trường hợp trong hai nghiên cứu 19,22.

Con đường MAPK/ERK – Các đột biến trong MAP2K1, mã hóa MEK1, có mặt ở 20 đến 25 phần trăm trường hợp ԼCN. Trong một nghiên cứu, đột biến MAP2K1 đã được phát hiện ở 17 trên 21 khối u LCH có BRAF kiểu dại 12. Các đột biến của ARAF cũng đã được báo cáo 16.

Sự hoạt hóa con đường MAPK/ERK được tiết lộ bằng hóa mô miễn dịch. Trong một nghiên cứu, sự biểu hiện của cyclin D1 (nằm ở hạ nguồn của tín hiệu MAPK/ERK) bởi các tế bào Langerhans đã được chứng minh trong tất cả 39 trường hợp LCH; phospho-ERK, một chỉ số của sự hoạt hóa con đường, đã được phát hiện ở tất cả trừ một trường hợp 23.

Các thay đổi MAPK cũng đã được báo cáo ở >80 phần trăm LCΗ phổi hệ thống đơn, với tần suất BRAF V600E từ 28 đến 36 phần trăm 22,24.

LCH đơn hệ – Bệnh nhân mắc LCH đơn hệ có thể ở mọi lứa tuổi; họ thường không có các triệu chứng toàn thân như sụt cân hoặc sốt. Các cơ quan sau đây thường bị ảnh hưởng nhất và có thể biểu hiện tổn thương khu trú hoặc đa ổ:

Xương

Da

Phổi

Tuyến yên

Hệ thần kinh trung ương (CNS)

Hạch bạch huyết (trừ hạch dẫn lưu của tổn thương LCH khác) và các vị trí hiếm gặp khác (ví dụ: tuyến giáp, tuyến ức)

LCH đa hệ – Hai hoặc nhiều cơ quan/hệ bị ảnh hưởng. Trong số các bệnh nhân mắc bệnh đa hệ, điều quan trọng là phải xác định những người bị ảnh hưởng các cơ quan quan trọng (CNS và phổi) và các cơ quan “nguy cơ” (tủy xương, gan, lá lách).

Các kiểu tổn thương cơ quan ở trẻ em – Trong số trẻ em, LCH giới hạn ở một hệ cơ quan trong khoảng 55 phần trăm trường hợp; phần còn lại xuất hiện bệnh đa hệ 2. Bệnh đa hệ lan tỏa cấp tính thường thấy nhất ở trẻ em dưới 3 tuổi, trong khi tổn thương một cơ quan đơn lẻ phổ biến hơn ở trẻ lớn và người lớn.

Một báo cáo liên quan đến 1741 trẻ em mắc LCH được đăng ký trong các thử nghiệm tiền cứu đã báo cáo các khu vực tổn thương sau tại thời điểm chẩn đoán 2:

Xương – 77 phần trăm

Da – 39 phần trăm

Hạch bạch huyết – 19 phần trăm

Gan – 16 phần trăm

Lách – 13 phần trăm

Niêm mạc miệng – 13 phần trăm

Phổi – 10 phần trăm

CNS – 6 phần trăm

Các kiểu tổn thương cơ quan ở người lớn – Người lớn thường biểu hiện bằng phát ban da, khối u sọ hoặc hàm, khó thở hoặc ho, khát nước/tiểu nhiều, đau xương, sụt cân, sốt, phì đại nướu, mất điều hòa và các vấn đề về trí nhớ 28-33,43-45.

Người lớn mắc bệnh đơn vị trí (khu trú) trong 15 đến 20 phần trăm trường hợp, bệnh đa ổ đơn hệ (>1 vị trí bệnh) trong 5 phần trăm trường hợp, LCH phổi đơn hệ (gần như luôn liên quan đến hút thuốc) trong 40 đến 50 phần trăm trường hợp và bệnh đa hệ trong 35 đến 50 phần trăm trường hợp 33,44,46. Tỷ lệ tổn thương cơ quan nguy cơ ở người lớn khoảng 10 phần trăm 45. Sự phân bố tổn thương cơ quan khác nhau giữa các nghiên cứu 32,33,45,46:

Phổi – 50 phần trăm

Xương – 30 đến 50 phần trăm

Tuyến yên và vùng dưới đồi – 15 đến 25 phần trăm

Hạch bạch huyết – 10 đến 15 phần trăm

Da – 10 đến 20 phần trăm

CNS – 5 đến 10 phần trăm

Gan – 4 đến 5 phần trăm

Lách – 4 đến 5 phần trăm

Đốt sống – Các tổn thương cột sống ở trẻ em thường nằm ở đốt sống cổ và thường liên quan đến các tổn thương xương khác 48. Hiện tượng đốt sống bị dẹt đối xứng (vertebra plana) có thể phát triển ở một số trẻ em. Trong một loạt nghiên cứu gồm 40 trẻ em và 36 người lớn mắc LCH, sự sụp đổ bất đối xứng thay vì vertebra plana phổ biến hơn ở người lớn 49. Người lớn cũng được tìm thấy có khả năng bị thiếu hụt thần kinh cao hơn. Trong số 96 tổn thương đốt sống, 49 nằm ở cột sống cổ, 32 nằm ở cột sống ngực và 13 nằm ở cột sống thắt lưng.

Sọ – Bệnh nhân bị ảnh hưởng ở vòm sọ, đáy sọ hoặc xương hàm mặt có thể ghi nhận sưng da đầu và/hoặc mặt, co giật, mất thính lực, viêm tai giữa tái phát, chảy máu nướu, lồi mắt, thiếu hụt vasopressin arginine (AVP-D; trước đây gọi là đái tháo nhạt trung ương) và liệt dây thần kinh sọ 50. Các xương bị ảnh hưởng trong miệng có thể gây đau hàm và răng lung lay hoặc mất răng; các vùng sau của xương hàm bị ảnh hưởng thường xuyên hơn các vùng trước 51. Tỷ lệ tái phát cao với bệnh xương miệng.

Ở trẻ em, việc ảnh hưởng đến các xương mặt hoặc các hốc sọ trước hoặc giữa (ví dụ: xương thái dương, bướm, sàng, xương gò má) được coi là tổn thương “nguy cơ hệ thần kinh trung ương” vì điều này liên quan đến nguy cơ tăng cao bị ảnh hưởng của hệ thần kinh trung ương, bao gồm cả AVP-D. (Xem “Điều trị bệnh hoạt tính tế bào Langerhans không ở phổi”, phần ‘Nhiều tổn thương xương’.)

Nốt sần – Trẻ sơ sinh có thể xuất hiện các nốt sần màu nâu đến tím ở bất kỳ bộ phận nào trên cơ thể; điều này được gọi là bệnh reticulohistiocytosis tự lành bẩm sinh hoặc bệnh Hashimoto-Pritzker (hai thuật ngữ nên được loại bỏ) (hình 1) 54,55. Nếu đơn độc, biểu hiện này là lành tính và các tổn thương sẽ biến mất trong năm đầu đời mà không cần điều trị. Tuy nhiên, trẻ sơ sinh có vẻ chỉ bị tổn thương da cần được đánh giá kỹ lưỡng và theo dõi chặt chẽ để xác nhận rằng không có vị trí nào khác bị ảnh hưởng. (Xem “Nốt u da ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ”, phần về ‘Bệnh reticulohistiocytosis tự lành bẩm sinh’.)

Một loạt các trường hợp LCN ở trẻ sơ sinh có tổn thương da báo cáo rằng 12 trên 19 trẻ cũng mắc bệnh đa hệ thống ảnh hưởng đến các cơ quan khác 56. Trong một báo cáo khác về 61 trường hợp ở trẻ sơ sinh từ 1069 bệnh nhân trong cơ sở dữ liệu Hiстиocyte Society, 59 phần trăm mắc bệnh đa hệ thống và 42 phần trăm có tổn thương cơ quan “nguy cơ” 57. Trong các nghiên cứu khác, 40 phần trăm trẻ sơ sinh có LCH đơn độc khi khám có bệnh đa hệ thống khi thực hiện giai đoạn hóa toàn diện hoặc sau đó phát triển tổn thương đa hệ thống 58,59. Trẻ em mắc LCH chỉ ở da thực sự thường dưới một tuổi, trong khi những trẻ mắc LCN đa hệ thống thì lớn hơn 18 tháng. Những trẻ chỉ mắc bệnh da có tỷ lệ sống sót không tiến triển (PFS) là 89 phần trăm, trong khi PFS của bệnh nhân đa hệ thống chỉ là 23 phần trăm.

Phát ban eczema – LCH có thể biểu hiện ở trẻ em và người lớn dưới dạng phát ban nốt sần đỏ xảy ra ở bẹn, bụng, lưng hoặc ngực và giống với tã lót bị nấm Candida lan tỏa (hình 2A-B). Các tổn thương có kích thước từ 1 đến 10 mm đường kính. Sự liên quan của da tiết bã ở da đầu có thể bị nhầm là “hàu” kéo dài ở trẻ sơ sinh hoặc viêm da tiết bã nặng ở người lớn tuổi. Các tổn thương loét sau tai, trên da đầu, bộ phận sinh dục hoặc vùng quanh hậu môn đặc biệt khó chịu, vì chúng thường bị chẩn đoán nhầm là tổn thương do vi khuẩn hoặc nấm. (Xem “Tiếp cận bệnh nhân có rối loạn da đầu”, phần về ‘Viêm da tiết bã’ và “Viêm da tã lót”.)

Tổn thương miệng – Các biểu hiện miệng phổ biến nhất của LCN là khối u trong miệng, viêm nha chu, loét niêm mạc và răng lung lay do tổn thương của xương hoặc mô mềm 51,60. Một số trẻ sơ sinh mắc LCH có răng mọc sớm.

Rối loạn chức năng tuyến yên – LCH có thể ảnh hưởng đến cả tuyến yên trước và tuyến yên sau. AVP-D và các biểu hiện lâm sàng khác của tổn thương tuyến yên được mô tả dưới đây. (Xem ‘Bệnh nội tiết’ bên dưới.)

Mất điểm sáng sau của tuyến yên có thể được thấy bằng MRI 61,62, nhưng phát hiện này không mang tính chẩn đoán và các bất thường hình ảnh có thể không rõ ràng tại thời điểm rối loạn chức năng tuyến yên. Tuyến yên to có thể được sinh thiết để chẩn đoán xác định LCH, nhưng nên tránh loại bỏ hoàn toàn vì rối loạn chức năng tuyến yên toàn bộ do đó gây ra việc quản lý khó khăn hơn. Trong một nghiên cứu đánh giá 152 mẫu sinh thiết tổn thương cuống tuyến yên, khoảng 10 phần trăm trường hợp được tìm thấy chứa LCN hoặc bệnh Erdheim-Chester 63.

LCH thoái hóa thần kinh– LCH thoái hóa thần kinh đề cập đến các bất thường hình ảnh và/hoặc rối loạn thần kinh liên quan đến tổn thương hệ thần kinh trung ương, chủ yếu được báo cáo ở những người sống sót sau bệnh LCH ở trẻ em. Đây có thể là một tình trạng tàn khốc, với mất điều hòa nghiêm trọng và rối loạn hành vi và nhận thức (ví dụ: chức năng điều hành), nhưng vẫn bảo tồn tương đối trí nhớ ngắn hạn. Một số bệnh nhân có rối loạn thần kinh lâm sàng tối thiểu hoặc không 64,65. Tổn thương LCH có thể chỉ biểu hiện bằng các tổn thương đối xứng trên MRI ở nhân răng của tiểu não, chất trắng tiểu não, cầu não hoặc hạch nền (hình 3) 66,67.

Bệnh nhân bị tổn thương vùng dưới đồi-tuyến yên có nguy cơ cao phát triển các thay đổi thoái hóa thần kinh và thiếu hụt tâm lý thần kinh sau này 68. Thoái hóa thần kinh LCH có thể không biểu hiện lâm sàng trong hơn một thập kỷ sau chẩn đoán ban đầu LCH 65,67,69-73. Điều trị sớm bằng các liệu pháp nhắm mục tiêu vào con đường MAPK và cytarabine đã đảo ngược các bất thường X quang và lâm sàng. (Xem “Điều trị bệnh mô bào tế bào Langerhans không phổi”.)

Các tổn thương khối – Khoảng 1 phần trăm bệnh nhân phát triển các tổn thương khối hoặc hạt ở nhu mô não hoặc đám rối màng mạch, với loại sau dẫn đến tắc nghẽn dòng chảy dịch não tủy 45,66,67. (Xem “Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán bệnh màng não do khối u rắn” và “Đánh giá và quản lý tăng áp lực nội sọ ở người lớn” và “Tăng áp lực nội sọ (ICP) ở trẻ em: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

Nguy cơ AVP-D – AVP-D được thấy ở khoảng một phần tư bệnh nhân khi chẩn đoán. AVP-D có thể xảy ra trước (4 phần trăm), đồng thời (18 phần trăm), hoặc sau khi chẩn đoán ԼCΗ 70,76. Trong một nghiên cứu trên 1741 trẻ em, nguy cơ AVP-D cao hơn gần năm lần ở bệnh nhân mắc bệnh đa hệ thống và liên quan đến mặt và sọ khi chẩn đoán, so với những người mắc bệnh đơn hệ thống 52. Ít hơn một nửa số bệnh nhân suy tuyến yên có hình ảnh bất thường; ngược lại, gần như tất cả bệnh nhân có hình ảnh bất thường đều bị thiếu hụt hormone tuyến yên 77.

Ở bệnh nhân có AVP-D “cô lập” rõ ràng, ԼCH thường được chẩn đoán muộn hơn. Trong hai nghiên cứu, 15 phần trăm bệnh nhân AVP-D cô lập được phát hiện mắc ԼCΗ 31,75. Trong số bệnh nhân ԼCΗ ban đầu có AVP-D, một nửa được chẩn đoán mắc ԼCΗ trong vòng một năm sau khi chẩn đoán AVP-D, và hơn 80 phần trăm trong vòng hai năm 70,76. Ở một số bệnh nhân, LCN có thể được chẩn đoán nhiều năm sau AVP-D 74. Trong một loạt nghiên cứu trên trẻ em và người lớn mắc LCN biểu hiện dưới dạng AVP-D cô lập, 49 trên 54 bệnh nhân AVP-D có sự liên quan của các hệ cơ quan khác: xương (68 phần trăm), da (40 phần trăm), phổi (10 phần trăm) và hạch bạch huyết (10 phần trăm) 70.

Điều trị hiệu quả ԼCH có thể giảm nguy cơ phát triển AVP-D sau này. Trong số bệnh nhân được điều trị bằng vinblastine và prednisone trong sáu tháng, khoảng một phần tư được chẩn đoán có liên quan đến tuyến yên trong vòng 10 năm sau chẩn đoán ԼCΗ, nhưng con số này giảm xuống còn 12 phần trăm ở những bệnh nhân hoàn thành liệu pháp tiếp tục trong sáu tháng 75,78. Các bệnh nội tiết có thể vẫn tồn tại mặc dù đã điều trị hiệu quả các vấn đề liên quan đến tuyến yên 68.

Liên quan đến các bệnh nội tiết khác – Bệnh nhân có AVP-D có thể cho thấy các bất thường của các hormone tuyến yên khác. Phổ biến nhất là thiếu hụt hormone tăng trưởng theo sau là thiếu hụt gonadotropin, trong khi thiếu hụt corticotropin và thyrotropin ít thường gặp hơn; prolactin có thể tăng cao 62,79. Trong hai loạt nghiên cứu bệnh nhân ban đầu có AVP-D, 80 phần trăm bị thiếu hụt một hormone tuyến yên khác trong vòng năm năm 31,76. Trong một loạt nghiên cứu khác, 28 phần trăm bệnh nhân AVP-D bị thiếu hụt tuyến yên trước khi được chẩn đoán ԼCΗ và một nửa bị bất thường hormone tuyến yên trước trong vòng một năm sau chẩn đoán AVP-D 70.

Hạch bạch huyết – Bệnh hạch to (Lymphadenopathy) có thể xuất hiện ở tối đa 20 phần trăm bệnh nhân, nhưng ít phổ biến hơn ở người lớn so với trẻ em 2,45,80. Các hạch bị ảnh hưởng thường mềm và tụ lại; hạch cổ thường bị ảnh hưởng nhất 80. Vì bệnh hạch to rất hiếm gặp ở người lớn mắc LCH, nên cần xem xét các nguyên nhân khác. Tuyến ức hoặc hạch trung thất to có thể mô phỏng bệnh u lympho hoặc nhiễm trùng và có thể gây ra các triệu chứng giống hen suyễn do chèn ép đường thở. LCH cũng có thể đồng mắc với bệnh Rosai-Dorfman ở hạch bạch huyết 41. Do đó, sinh thiết kèm nuôi cấy và khám mô học là bắt buộc đối với những biểu hiện này.

Tủy xương – Tần suất liên quan đến tủy xương khác nhau tùy theo độ tuổi khi phát hiện. Tủy xương có thể bị nhận biết dưới mức về mặt mô học, nhưng nhuộm hóa mô miễn dịch với kháng thể anti-VE-1 (protein BRAF) hoặc xét nghiệm phân tử cho BRAF V600E có thể phát hiện các tế bào Langerhans không rõ hình thái trong một số trường hợp.

Một nghiên cứu sử dụng hóa mô miễn dịch (nhuộm CD1a) và tế bào học dòng chảy đã báo cáo sự liên quan đến tủy xương ở 1/3 trẻ em mắc bệnh đa hệ thống (nguy cơ thấp và cao) 81. Hầu hết bệnh nhân có liên quan đến tủy xương là trẻ nhỏ mắc bệnh khuếch tán ở gan, lá lách, hạch bạch huyết và da. Tuy nhiên, tế bào Langerhans có thể được phát hiện ở bệnh nhân mắc bệnh xương đa ổ và số lượng máu bình thường, cũng như ở bệnh nhân nguy cơ thấp với liên quan bệnh ở một vị trí 81.

Liên quan đến tủy xương ở người lớn được báo cáo là rất hiếm (dưới 3 phần trăm), nhưng các nghiên cứu hệ thống đánh giá sự liên quan của tủy xương ở nhóm dân số này còn thiếu 45,82.

Gan và lá lách – Gan có thể biểu hiện dưới dạng gan to, tổn thương giống khối u hoặc g, và có thể liên quan đến tăng men gan và rối loạn chức năng gan có thể dẫn đến giảm albumin máu kèm cổ trướng, tăng bilirubin máu và/hoặc thiếu hụt yếu tố đông máu 83-87. Lách to rất lớn có thể gây giảm tế bào máu do tăng kích thước lách hoặc dẫn đến suy hô hấp. Siêu âm, CT hoặc MRI bụng có thể đánh giá sự liên quan của LCH ở gan và/hoặc lá lách ở bệnh nhân có gan lách to.

Viêm đường mật xơ hóa là một biến chứng đặc biệt nghiêm trọng của LCH có thể tiến triển, ngay cả khi các biểu hiện khác của LCH đáp ứng với điều trị. Nó được đánh dấu bằng tăng phosphatase kiềm, men gan và gamma glutamyl transpeptidase. Chụp cộng hưởng từ đường mật tụy (MRCP) có thể hữu ích trong các trường hợp nghi ngờ viêm đường mật xơ hóa dựa trên các bất thường men gan 88,89.

Tủy xương, gan và lá lách được coi là các cơ quan “có nguy cơ”; sự liên quan cho thấy tiên lượng xấu hơn và ảnh hưởng đến việc lựa chọn điều trị. (Xem “Điều trị bệnh mô bào tế bào Langerhans không phổi”, phần ‘Tổng quan quản lý’.)

Hệ tiêu hóa – Sự liên quan của LCH ở đường tiêu hóa là không phổ biến. Khoảng 2 phần trăm bệnh nhân xuất hiện tiêu chảy hoặc kém hấp thu 90. Chẩn đoán rất khó vì có thể chỉ có các tổn thương LCH không liên tục trong đường tiêu hóa.

Một báo cáo ca bệnh và tổng quan tài liệu về liên quan LCH ở đường tiêu hóa cho thấy LCH đã được chẩn đoán bằng nội soi ở 91 phần trăm trẻ em bị ảnh hưởng 91. Trong số những bệnh nhân này, 86 phần trăm mắc LCH ở tá tràng và 64 phần trăm ở trực tràng, sigma hoặc đại tràng. Một nghiên cứu trên 10 bệnh nhân người lớn bị liên quan đường tiêu hóa báo cáo tuổi trung bình là 58 tuổi, ba phần tư là nữ và một nửa không có triệu chứng; hầu hết có một polyp nhỏ, đơn độc, trong niêm mạc đại trực tràng 92.

Các dấu hiệu toàn thân – Sốt, đổ mồ hôi, sụt cân

Đau và sưng xương – Vị trí, mức độ và thời gian đau

Phát ban da – Sự phân bố và tính chất của phát ban và các biểu hiện khác

Phổi – Ho, khó thở

Hệ thần kinh trung ương (CNS) – Đau đầu, nhìn đôi, mất điều hòa, khó nói, và mất ước lượng vận động

Nội tiết – Khát nước nhiều, tiểu nhiều, khát, và chậm tăng trưởng hoặc phát triển

Tiêu hóa – Đau bụng, tiêu chảy, sụt cân

Công thức máu toàn phần (CBC) và số lượng tế bào máu phân biệt.

Đông máu – Thời gian prothrombin (PT) và thời gian ten điểm cục máu đông một phần hoạt hóa (aPTT) đối với bệnh nhân bị gan to, vàng da, men gan bất thường, hoặc tổng protein hoặc albumin thấp.

Hóa sinh huyết thanh – Điện giải đồ, xét nghiệm chức năng thận, canxi, xét nghiệm chức năng gan (AST, ALT, GGT), tổng protein, albumin.

Nội tiết – Bệnh nhân bị tiểu nhiều và khát nước nhiều, chậm phát triển, hoặc có triệu chứng suy giáp hoặc suy thượng thận nên được đánh giá nội tiết tại thời điểm ban đầu.

Các xét nghiệm cho những bệnh nhân này có thể bao gồm hormone kích thích tuyến giáp (TSH), T4 tự do; prolactin và IGF-1; cortisol huyết thanh buổi sáng, ACTH và độ thẩm thấu; hormone kích thích g noãn (FSH)/hormone lutein hóa (LH; nam) hoặc estradiol (nữ); độ thẩm thấu nước tiểu buổi sáng; và/hoặc xét nghiệm hạn chế nước.

Cần thực hiện khám tủy xương nếu CBC bất thường hoặc có lo ngại về u tân sinh tủy hoặc bệnh lymphohistiocytosis thực bào máu. Thực hành của chúng tôi là thực hiện khám tủy xương ở tất cả bệnh nhân dưới hai tuổi.

Các xét nghiệm chức năng phổi đối với bệnh nhân có dấu hiệu tim phổi hoặc phim X-quang ngực bất thường. (Xem “Bệnh mô bào Langhans phổi”, mục ‘Xét nghiệm chức năng phổi’.)

Hệ thần kinh trung ương (CNS) – Chụp cộng hưởng từ não (MRI) với thuốc tương phản gadolinium là phương thức chẩn đoán hình ảnh được lựa chọn để hình dung sự liên quan của CNS. MRI nên được thực hiện ở tất cả trẻ em để phát hiện sự liên quan của CNS hoặc hộp sọ (ví dụ: xương nền sọ), những trường hợp này thường không có triệu chứng. Đối với người lớn, chúng tôi chỉ thực hiện MRI não ở bệnh nhân bị rối loạn tuyến yên, dấu hiệu/triệu chứng thần kinh, hoặc liên quan đến xương sọ.

Các phát hiện trên MRI (hình 4) bao gồm các tổn thương khối hoặc tăng quang của màng não, cầu não, hạch nền và chất trắng của tiểu não 93. Trong một báo cáo gồm 163 bệnh nhân, các tổn thương màng não được tìm thấy ở 29 phần trăm và sự liên quan của đám rối màng mạch ở 6 phần trăm 67. Trong một nghiên cứu khác, tuyến tùng bị to và thường có thay đổi dạng g 94.

Đường tiêu hóa (GI tract) – Siêu âm, CT hoặc MRI bụng có thể đánh giá sự liên quan của gan và/hoặc lá lách ở bệnh nhân bị gan lách to. Các phát hiện liên quan đến gan bao gồm độ hồi âm thấp dọc theo đường mật bằng siêu âm và cường độ tín hiệu T1 thấp hoặc T2 cao dọc theo tĩnh mạch cửa và các tam giác cửa 95,96.

Hình thái học – Các tế bào Langerhans là các tế bào đơn nhân lớn, hình bầu dục với ít không bào trong tế bào, ít hoặc không có vật liệu thực bào, và tế bào chất khá phong phú, hơi ưa eosin (hình 3). Nhân nổi bật với nhiễm sắc chất mịn và màng nhân mỏng với đường viền nhân lõm, gấp hoặc thụt vào, tạo ra vẻ ngoài “khăn xoắn” hoặc “hạt cà phê”; nhân nhẵn không nổi bật. Các tế bào tân sinh thường cho thấy dị dạng tế bào học. Không giống như các tế bào Langerhans da, các tế bào này không có các phần tế bào thần kinh. Có thể thấy thực bào trên các mẫu tủy xương và thay đổi loạn sản tủy, nhưng phát hiện này không chẩn đoán LCH 97,98.

Một lớp xâm nhập không đồng nhất bao quanh các tế bào Langerhans, bao gồm bạch cầu ái kiềm, bạch cầu trung tính, bạch cầu lympho và đại thực bào (có thể tạo thành các tế bào khổng lồ đa nhân) 2. Có thể có các ổ áp xe ái kiềm, cho thấy hoại tử trung tâm có hoặc không có tinh thể Charcot-Leyden. Trong một số trường hợp, có sự xuất hiện của các tổn thương “cháy hết” với độ tế bào thấp, xơ hóa và các tế bào mô bào dạng bọt 99. Đối với các trường hợp mơ hồ, nên xem xét đánh giá lại mô bệnh học tại một trung tâm có chuyên môn về LCH.

Hóa mô miễn dịch – Các tế bào Langerhans biểu hiện các dấu ấn mô bào CD68, S100, CD1a và CD207 (langerin) và thường âm tính với CD163. Các dấu ấn mô bào hữu ích để xác định loại tế bào dương tính BRAF. BRAF V600E có thể được chứng minh bằng hóa mô miễn dịch bằng cách sử dụng thuốc thử VE-1 24.

Tính dương tính cyclin D1 khuế chấp có thể giúp phân biệt các tế bào Langerhans tân sinh với các tế bào phản ứng (ví dụ, trong sinh thiết da). Nhuộm cyclin D1, một dấu ấn hạ nguồn của hoạt hóa con đường MAPK, đã được tìm thấy ở 39/39 trường hợp LCH được kiểm tra 23.

Các phát hiện mô bệnh học khác nhau tùy thuộc vào vị trí sinh thiết:

Xương, da, não thất, vùng dưới đồi, tuyến yên – Các tổn thương này có các tế bào Langerhans phản ứng CD1a và tế bào T CD8+ điển hình 100.

Cerebellum (Tiểu não) – Các tổn thương của tiểu não cho thấy sự xâm nhập quanh mạch khuếch tán với các tế bào BRAF V600E+ có nguồn gốc từ dòng tế bào đơn nhân với tế bào lympho T ở nền 101.

Gan – Sinh thiết gan có thể không cho thấy tế bào CD1a+ nhưng nhiều tế bào lympho tập trung quanh các ống mật. Sinh thiết viêm đường mật xơ hóa có thể không tiết lộ tế bào CD1a+ của LCN; thay vào đó, nó có thể cho thấy một lớp xâm nhập viêm âm tính CD1a, các tế bào mô bào phản ứng và xơ hóa 88,89.

Phổi – Các tế bào Langerhans tân sinh thường nằm ở thành của các tiểu phế quản xa 102.

Hạch bạch huyết – Các tế bào Langerhans nằm trong các xoang nơi chúng gây giãn nở, so với các tế bào phản ứng có mặt ở vùng bán vỏ trong các tổn thương da bệnh lý 80.

Di truyền tế bào – Không có bất thường di truyền tế bào nào là đặc trưng hoặc chẩn đoán cho LCH. Chúng tôi không thực hiện nghiên cứu di truyền tế bào trong các tổn thương LCN ngoài sinh thiết tủy xương khi có nghi ngờ về một khối u tủy đi kèm.

Di truyền học – BRAF V600E có mặt ở hơn một nửa số trường hợp LCN ở trẻ em và 40 đến 45 phần trăm trường hợp ở người lớn. Xét nghiệm hóa mô miễn dịch bằng thuốc nhuộm VE1 hoặc xét nghiệm phản ứng chuỗi polymerase (PCR) đặc hiệu allele cho BRAF V600E có thể được áp dụng cho tất cả các sinh thiết mô như một xét nghiệm sàng lọc ban đầu.

Đối với các trường hợp có BRAF kiểu hoang bằng PCR hoặc hóa mô miễn dịch (xem ở trên), cần thực hiện các bảng giải trình tự thế hệ tiếp theo hoặc nhắm mục tiêu cho các đột biến của MAP2K1, ARAF, CCD1 (cyclin D1), hoặc các thành phần khác của con đường tín hiệu MAPK-ERK. Một số chuyên gia theo đuổi giải trình tự thế hệ tiếp theo rộng rãi trên tất cả các tổn thương để nắm bắt BRAF và các thay đổi khác thay vì cách tiếp cận từng bước bắt đầu bằng xét nghiệm đặc hiệu BRAF 103. Hiếm khi, các hợp tử kinase (BRAF, ALK, NTRK) có thể được phát hiện và có thể có ý nghĩa điều trị.

Việc phát hiện các đột biến này trong mẫu máu có thể hỗ trợ chẩn đoán LCH khi bệnh lý không rõ ràng hoặc nếu không thể thu được chẩn đoán mô. (Xem ‘Chẩn đoán’ bên dưới.)

Bệnh học – Xác nhận hình thái của tế bào Langerhans phải được củng cố bằng nhuộm hóa mô miễn dịch cho CD68, CD1a, CD207 và S100. Sinh thiết tổn thương xương tiêu hủy hoặc tổn thương da thường được ưu tiên.

Các phát hiện lâm sàng và hình ảnh – Các phát hiện lâm sàng và hình ảnh khác nhau giữa các bệnh nhân và tùy theo cách trình bày. Các phát hiện gợi ý bao gồm tổn thương xương tiêu hủy, phát ban da (ví dụ: mụn nhỏ màu nâu đến tím, chàm), AVP-D hoặc các bệnh nội tiết khác, các nốt/g phổi chủ yếu ở thùy trên ở người hút thuốc, và các biểu hiện lâm sàng khác, như đã mô tả ở trên. (Xem ‘Các vị trí tổn thương cụ thể’ ở trên.)

Rối loạn tế bào histiocyte – Histiocytosis tế bào Langerhans (LCN) là một khối u tế bào histiocyte có nguồn gốc tủy; nó không có nguồn gốc từ tế bào Langerhans biểu bì, mặc dù về mặt hình thái học chúng có vẻ giống nhau. Mặc dù hiếm gặp, LCH là rối loạn tế bào histiocyte tân sinh phổ biến nhất. Nó có thể ảnh hưởng đến bệnh nhân ở mọi lứa tuổi, mặc dù LCH phổ biến nhất ở trẻ em từ một đến ba tuổi. Hệ thống phân loại các rối loạn tế bào histiocyte được trình bày ở trên. (Xem ‘Rối loạn tế bào histiocyte’ ở trên.)

Sinh lý bệnh – LCN là một rối loạn dòng tế bào được thúc đẩy bởi sự hoạt hóa con đường tín hiệu MAPK-ERK, điều này mang lại cơ hội điều trị cho một số bệnh nhân; đột biến BRAF V600E có mặt ở gần một nửa số trường hợp. (Xem ‘Sinh lý bệnh’ ở trên.)

Biểu hiện lâm sàng – Các cá nhân bị ảnh hưởng dao động từ trẻ sơ sinh đến người lớn. Triệu chứng, hệ cơ quan bị ảnh hưởng và tốc độ tiến triển của bệnh rất khác nhau. LCH có thể biểu hiện dưới dạng tổn thương tại một vị trí hoặc nhiều vị trí trong một hệ cơ quan hoặc nó có thể biểu hiện ở nhiều hệ cơ quan cùng lúc hoặc tuần tự. Sự phân biệt giữa hệ thống đơn và đa hệ thống LCH ảnh hưởng đến tiên lượng và quản lý.

LCN hệ thống đơn – Tổn thương khu trú hoặc đa ổ ở xương, da, phổi và hệ thần kinh trung ương (CNS).

LCH phổi hệ thống đơn – Tổn thương phổi cô lập hầu như hoàn toàn được thấy liên quan đến hút thuốc ở người lớn.

LCH hệ thống đa – Hai hoặc nhiều cơ quan/hệ bị ảnh hưởng. Đặc biệt quan trọng là phải xác định sự ảnh hưởng của các cơ quan “nguy cơ”: tủy xương, gan và lách, điều này ảnh hưởng đến tiên lượng và lựa chọn điều trị.

Vị trí tổn thương – Các tổn thương xương tiêu hủy (hình 1), phát ban dạng eczema hoặc dạng mụn (hình 2A), tổn thương tuyến yên gây thiếu hụt vasopressin arginine (AVP-D), và các tổn thương phổi dạng nốt-g là những biểu hiện phổ biến nhất; các phát hiện lâm sàng ở các cơ quan khác nhau được mô tả ở trên. (Xem ‘Vị trí tổn thương cụ thể’ ở trên.)

Đánh giá – Mức độ bệnh được đánh giá bằng tiền sử và khám thực thể, xét nghiệm phòng thí nghiệm, chẩn đoán hình ảnh và sinh thiết.

Chẩn đoán hình ảnh – Bệnh nhân ≥1 tuổi nên được chụp cắt lớp phát xạ positron fluorodeoxyglucose (FDG PET)/CT toàn thân. Các chẩn đoán hình ảnh khác được hướng dẫn bởi các vị trí bị ảnh hưởng; ví dụ bao gồm chụp cộng hưởng từ (MRI) đối với tổn thương não hoặc CT, MRI, hoặc siêu âm đối với triệu chứng bụng. (Xem ‘Chẩn đoán hình ảnh’ ở trên.)

Giải phẫu bệnh – Phát hiện tế bào Langerhans CD68+, CD1a+, CD207+ trong tình trạng thâm nhiễm viêm không đồng nhất (hình 6). Sinh thiết tổn thương xương tiêu hủy hoặc tổn thương da thường được ưu tiên. (Xem ‘Đặc điểm bệnh lý’ ở trên.)

Xét nghiệm đột biến – Khuyến cáo thực hiện xét nghiệm đột biến mô cho BRAF V600E và các đột biến con đường MAPK khác (BRAF indels, MAP2K1/MEK, KRAS, hoặc hợp tử kinase).

Việc đánh giá và chẩn đoán LCN ở phổi được thảo luận riêng. (Xem “Bệnh histiocytosis tế bào Langerhans phổi”.)

Chẩn đoán – Cần nghi ngờ LCH ở bệnh nhân ở mọi lứa tuổi có tổn thương xương tiêu hủy không rõ nguyên nhân, phát ban da, AVP-D, khối tuyến yên, hoặc triệu chứng hô hấp với các nốt hoặc g trong phổi.

Chẩn đoán dựa trên bằng chứng bệnh lý của LCN trong bối cảnh các đặc điểm lâm sàng và hình ảnh gợi ý. (Xem ‘Chẩn đoán’ ở trên.)

Chẩn đoán phân biệt – Chẩn đoán phân biệt thay đổi tùy theo biểu hiện lâm sàng. Nói chung, LCH phải được phân biệt với các rối loạn tế bào histiocyte/dendritic khác, u rắn, tân sinh tủy máu, và/hoặc hội chứng lymphohistiocytosis/kích hoạt đại thực bào huyết bằng các phát hiện lâm sàng, mô học và miễn dịch kiểu hình, như đã mô tả ở trên. (Xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ ở trên.)