Các bệnh tự viêm trung gian qua sản xuất và truyền tín hiệu interferon

Các bệnh viêm tự thể là những tình trạng viêm mạn tính hoặc tái phát có tính bệnh lý, được trung gian bởi sự hoạt hóa quá mức hệ miễn dịch độc lập với kháng nguyên 1. Một phổ rộng các bệnh viêm tự thể hiện đã được công nhận, khác biệt rõ rệt nhau về bệnh sinh và biểu hiện lâm sàng. Bài đánh giá chủ đề này bao gồm các bệnh viêm tự thể có nguồn gốc từ việc sản xuất và tín hiệu interferon (IFN) bất thường, còn được gọi là bệnh interferonopathy 2,3. Thảo luận chung về các bệnh viêm tự thể có sẵn riêng. (Xem “Các bệnh viêm tự thể: Tổng quan”.)

Các chủ đề bổ sung bao gồm các bệnh viêm tự thể cụ thể khác:

IFN là các cytokine liên quan đến phòng thủ miễn dịch. Các khiếm khuyết về IFN ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch bẩm sinh và cũng có thể dẫn đến tự miễn dịch.

Có ba họ IFN được công nhận (hình 1) 4-6:

IFN điều chỉnh biểu hiện của tới 10 phần trăm gen người với các hậu quả bao gồm việc phong tỏa sự xâm nhập, sao chép và sống sót của vi-rút 4,9. Sự biểu hiện của một bộ gen cốt lõi này, nhiều gen được bảo tồn qua các loài, đại diện cho “chữ ký IFN” có thể giúp nhận biết các bệnh lý liên quan đến interferon, mặc dù sự chồng chéo tín hiệu giữa các loại IFN khác nhau giới hạn tính đặc hiệu 10,11.

Các bệnh lý interferon đã biết chủ yếu là do sản xuất hoặc truyền tín hiệu bất thường của IFN loại I 3,12. Một loạt các khiếm khuyết di truyền có thể gây ra tín hiệu IFN loại I quá mức. Mỗi đột biến cũng sẽ dẫn đến các biểu hiện lâm sàng bổ sung đặc hiệu cho gen và bối cảnh vật chủ. Trong điều kiện bình thường, các cytokine này được tạo ra để đáp ứng với nhiễm vi-rút. Các vi-rút bị nuốt vào túi được cảm nhận qua các thụ thể Toll-like (TLRs) nằm trong endosome (TLR3 đối với axit ribonucleic chuỗi kép [dsRNA], TLR7 và TLR8 đối với RNA chuỗi đơn, TLR9 đối với motif axit deoxyribonucleic axit guanine-phosphodiester-cytosine [CpG DNA]). Các vi-rút xâm nhập vào tế bào chất được phát hiện bởi các cảm biến RNA như retinoic acid inducible gene I (RIGI) và melanoma differentiation-associated gene 5 (MDA5) và bởi các cảm biến DNA như con đường cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthetase-stimulator of IFN genes (cGAS-STING) 13,14. Bệnh lý interferon phát sinh khi các con đường này được kích hoạt trong trường hợp không có nhiễm vi-rút 3,12. Điều này xảy ra theo bốn cách chính:

Mặc dù các bệnh viêm tự miễn thường được hình dung là các khiếm khuyết miễn dịch bẩm sinh, tín hiệu IFN loại I tăng cao được quan sát thấy trong các bệnh tự miễn dịch bao gồm lupus ban đỏ hệ thống (SLE), viêm khớp dạng thấp, viêm cơ hoại tử và xơ cứng bì 15. Thực tế, thiếu hụt TREX1 có thể biểu hiện như SLE 16. Tương ứng, bệnh nhân mắc các bệnh lý interferon được xác nhận về mặt di truyền có thể phát triển các tự kháng thể bao gồm kháng thể nhân (ANAs), kháng DNA chuỗi kép (dsDNA), yếu tố dạng thấp (RF), kháng peptide citrullinated (CCP), kháng đông lupus, kháng cardiolipin và kháng thể nội bào bạch cầu trung tính (ANCA) kháng myeloperoxidase và kháng proteinase 3 17,18. Do đó, nhóm bệnh này minh họa sự liên kết của miễn dịch bẩm sinh và thích ứng, với viêm tự miễn và tự miễn dịch là một phổ chứ không phải là một sự phân đôi 1.

Biểu hiện của các interferonopati cụ thể được trình bày dưới đây (xem ‘Các interferonopati được chọn’ bên dưới). Nói chung, một interferonopati nên được xem xét ở bệnh nhân có các biểu hiện bao gồm:

Mức độ IFN khó đo trực tiếp trong máu nếu không có các phương pháp thực nghiệm tinh vi cao 19. Tuy nhiên, bằng chứng về sự hiện diện của chúng có thể thu được thông qua việc phát hiện cái gọi là “dấu hiệu IFN” trong bạch cầu lưu thông, hoặc trong RNA thông tin (mRNA) máu toàn phần hoặc trong mRNA được chiết xuất từ các tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMCs) tinh khiết. Nhiều nhóm đã xác định các bộ gen được kích thích bởi IFN (ISGs) phản ánh đáng tin cậy sự tiếp xúc với cytokine. Ví dụ, một dấu hiệu dựa trên các gen protein cảm ứng IFN-alpha 27 (IFI27), protein giống IFN cảm ứng 44 (IFI44L), protein cảm ứng IFN với các lần lặp lại tetratricopeptide 1 (IFIT1), bộ biến đổi giống ubiquitin ISG15 (ISG15), chứa miền S-adenosyl methionine gốc (RSAD2), và lectin giống Ig liên kết axit sialic 1 (SIGLEC1), trong khi dấu hiệu khác sử dụng 28 gen 10,11. Sự biểu hiện ở bệnh nhân được so sánh với ở nhóm đối chứng khỏe mạnh. Xét nghiệm này không có sẵn trên cơ sở thương mại, mặc dù nó được thực hiện thường xuyên bởi các phòng thí nghiệm nghiên cứu tại nhiều trung tâm y tế lớn.

Việc sản xuất IFN loại I bất thường có thể là do cảm nhận axit nucleic rối loạn, thất bại trong việc phân hủy hoặc biến đổi axit nucleic nội sinh, suy giảm phân hủy protein bởi proteasome, và kiểm soát tín hiệu IFN bị suy giảm. Hơn 20 bệnh trong nhóm này đã được công nhận, và các bệnh lý interferon mới thường xuyên được xác định 12. Chúng tôi thảo luận ở đây về các rối loạn tiêu biểu trong mỗi nhóm.

Bệnh nhân thường xuất hiện ở giai đoạn sơ sinh sớm với tình trạng thở nhanh và/hoặc phát ban (giãn mao mạch, mụn mủ và/hoặc phồng rộp) ở mặt, tay và chân, các triệu chứng này nặng hơn khi tiếp xúc với lạnh và có thể loét 21,24,25. Hầu hết bệnh nhân bị sốt nhẹ tái phát và phát triển tình trạng viêm mạch máu rõ rệt dẫn đến tổn thương mô. Các biểu hiện phổi bao gồm bệnh phổi kẽ, hạch to vùng trên khí quản hoặc rốn phổi, và xơ hóa phổi. Đáng chú ý, hệ thần kinh trung ương (CNS) thường được bảo tồn. Có thể xảy ra vôi hóa hạch nền nhưng ít phổ biến hơn so với các bệnh interferon khác. Kháng thể tự thân là phổ biến, bao gồm kháng thể kháng nhân (ANAs), yếu tố dạng thấp (RF), và kháng thể kháng bào tương bạch cầu trung tính (ANCA) 25. Bệnh nhân không đáp ứng với glucocorticoid toàn thân, thuốc chống viêm dẻo mô không sinh học (DMARDs), hoặc các tác nhân sinh học. Việc phong tỏa tín hiệu IFN bằng chất ức chế Janus kinase (JAK) là một chiến lược điều trị tiềm năng, mặc dù đáp ứng thường chỉ là một phần 17,25.

Sự vận chuyển rối loạn của STING và việc tăng cường sản xuất IFN liên quan đã được quan sát thấy ở bệnh nhân bị đột biến ảnh hưởng đến tiểu đơn vị protein coatomer alpha (COPA) 26-28. Tình trạng kết quả, biểu hiện dưới dạng viêm khớp và bệnh phổi, thường được phân loại cùng với các bệnh interferon, nhưng do những thay đổi trong quá trình chọn lọc tuyến ức và tự phản ứng tế bào T liên quan, cơ chế bệnh vẫn chưa rõ ràng 29. COPA được thảo luận riêng. (Xem “Các bệnh tự viêm do các cơ chế khác nhau”, phần về ‘hội chứng COPA’.)

AGS 1 đến 6 được cho là phản ánh sự mất chức năng gen. AGS6 phát sinh do khả năng suy giảm trung hòa RNA được tạo ra từ retrovirus nội sinh 32. AGS7 đại diện cho sự tăng chức năng di truyền và do đó có sự tương đồng bệnh sinh học gần hơn với SAVІ hơn là với các dạng AGS khác. Bệnh nhân có các biến thể gây bệnh trong IFIH1 (mã hóa cảm biến RNA tế bào chất MDA5) có thể biểu hiện như AGS với các triệu chứng thần kinh và da, nhưng một số người không có triệu chứng hoặc có thể biểu hiện một hội chứng di truyền gồm vôi hóa van, dị tật răng, giảm mật độ xương và tiêu xương chi được gọi là hội chứng Singleton-Merton. Các thành viên bị ảnh hưởng trong một gia đình mắc hội chứng Singleton-Merton không điển hình được phát hiện có các biến thể gây bệnh trong một cảm biến RNA tế bào chất khác, gen cảm ứng acid retinoic I (RIGI) 33.

Bệnh nhân thường xuất hiện trong những tháng đầu đời, phát triển các phát ban da tái phát với sự xâm nhập của bạch cầu trung tính và tế bào đơn nhân, gan to, đau khớp/viêm khớp, và viêm hệ thống, đôi khi bao gồm cả sốt. Loạn dưỡng mỡ phát triển sau đó. Có thể xảy ra vôi hóa hạch nền. Mặc dù nồng độ IL-6 tăng cao, việc phong tỏa thụ thể IL-6 bằng tocilizumab là không hiệu quả, cũng như việc đối kháng IL-1 41. Điều trị bằng ức chế JAK có thể hiệu quả 17. (Xem ‘Điều trị’ bên dưới.)

Chẩn đoán phân biệt của các bệnh interferonopathy bao gồm các nhiễm trùng bất thường như sốt tái phát, ác tính và các trạng thái tiền ác tính (ví dụ: hội chứng Schnitzler), giảm bạch cầu chu kỳ, và viêm khớp thiếu niên vô căn toàn thân (sJIA)/bệnh Still khởi phát ở người lớn (AOSD) (xem “Các bệnh tự viêm: Tổng quan”). Đối với interferonopathy, chẩn đoán phân biệt bao gồm các bệnh khác biểu hiện bằng nồng độ IFN tăng cao và các hậu quả của nó. Do đó, interferonopathy có thể mô phỏng các nhiễm trùng TORCH bẩm sinh (Toxoplasmosis, Khác [giang mai], Rubella, Cytomegalovirus [CMV], Herpes simplex virus); nhiễm virus cấp tính hoặc mạn tính (virus suy giảm miễn dịch người [HIV], virus Epstein-Barr [EBV], CMV, virus viêm gan); và các bệnh thấp khớp (lupus ban đỏ hệ thống [SLE], viêm khớp dạng thấp, viêm cơ hoại tử, xơ cứng bì, và các hội chứng chồng lấp bao gồm bệnh mô liên kết hỗn hợp). Các bệnh viêm mạch máu nhỏ và trung bình, bao gồm cryoglobulinemia, viêm mạch máu do thuốc, và viêm mạch máu liên quan đến kháng thể kháng nguyên bào tương trung tính (ANCA), có thể biểu hiện bằng bệnh mạch máu da tương tự như interferonopathy. Các tự kháng thể liên quan đến SLE (bao gồm kháng thể nhân [ANA], kháng thể DNA sợi kép [dsDNA], kháng đông lupus, và kháng thể kháng phospholipid); viêm khớp dạng thấp (yếu tố dạng thấp [RF] và kháng thể peptide sitrullinated vòng [CCP]); và viêm mạch máu (ANCA, cả kháng thể anti-myeloperoxidase [MPO] và kháng thể anti-proteinase 3 [PR3]) cũng có thể được quan sát thấy ở bệnh nhân interferonopathy 17,18.

Các bệnh interferonopathy nên được xem xét khi các triệu chứng của các tình trạng tự miễn phát triển ở độ tuổi bất thường sớm, nghiêm trọng bất thường, không đáp ứng với các phương pháp điều trị thông thường, hoặc được tìm thấy ở nhiều thành viên trong gia đình. Tương tự, sự tổn thương cơ quan không thường thấy trong nhiễm virus hoặc bệnh lý thấp khớp, chẳng hạn như viêm gan, bệnh não, vôi hóa hạch nền, và viêm phổi, có thể gợi ý rằng bệnh nhân không mắc một trong những bệnh tự miễn đa gen phổ biến hơn. Việc xác nhận thường yêu cầu xét nghiệm di truyền để tìm các biến thể gây bệnh trong các gen liên quan đến interferonopathy.

Glucocorticoid là phương pháp điều trị chính cho bệnh interferonopathy nhưng đi kèm với độc tính đáng kể (xem “Các tác dụng phụ nghiêm trọng của glucocorticoid toàn thân”). Prednisone với liều 1 mg/kg hai lần mỗi ngày vẫn thường là phương pháp điều trị ban đầu cho đến khi xác định được bệnh interferonopathy cụ thể. Ban đầu, bệnh nhân trong tình trạng nguy kịch có thể được điều trị bằng methylprednisolone liều xung (30 mg/kg/ngày, tối đa 1000 mg). Ngay khi thích hợp về mặt lâm sàng, các tác nhân chống viêm cụ thể hơn sẽ được bổ sung để cho phép giảm liều glucocorticoid. Ví dụ, đối với hội chứng viêm da neutrophil không điển hình mạn tính kèm loạn dưỡng mỡ và tăng thân nhiệt (CANDLE), methotrexate có thể mang lại một số hiệu ứng tiết kiệm steroid, nhưng việc phong tỏa interleukin (IL) 1 và IL-6 phần lớn là không hiệu quả 41. Với vai trò của tín hiệu Janus kinase (JAK)/signal transducer and activator of transcription (STAT) hạ nguồn của thụ thể IFN-alpha (IFNAR), các chất ức chế JAK hiện là phương pháp điều trị chính cho các bệnh interferonopathy 46.

Trong một nghiên cứu, 18 bệnh nhân mắc bệnh interferonopathy đã được dùng chất ức chế JAK1/2 baricitinib trong trung bình ba năm 17. Kết quả như sau:

Đáp ứng lâm sàng với baricitinib tương quan với các dấu hiệu của tín hiệu IFN suy giảm, bao gồm cải thiện chữ ký IFN máu ngoại vi, phosphoryl hóa STAT1, và mức độ CXCL10 (một loại chemokine) lưu thông. Tương ứng, tín hiệu IFN dư thừa được kiểm soát dễ dàng hơn ở CANDLE so với SAVІ. Các độc tính quan sát được bao gồm nhiễm trùng đường hô hấp trên, zona thần kinh (hai bệnh nhân), và viêm huyết do polyomavirus BK (chín bệnh nhân). Cũng có các báo cáo ca bệnh về cải thiện lâm sàng sau khi điều trị bằng các chất ức chế JAK ruxolitinib (chất ức chế JAK1/2) và tofacitinib (chất ức chế JAK1/3) 47-51. Các chất ức chế STING phân tử nhỏ đang được phát triển, cũng như các chất ức chế tyrosine kinase (TYK) 2, có thể mang lại tính chọn lọc bổ sung bằng cách chặn tín hiệu IFN loại I nhưng không chặn loại II hoặc loại III IFN 8,52.

Tái hoạt động virus BK đã được báo cáo ở bệnh nhân mắc bệnh interferon được điều trị bằng chất ức chế JAK, gây ra nguy cơ tiềm ẩn mắc bệnh thận BK. Hướng dẫn khuyến nghị đo tải lượng virus BK trong máu và nước tiểu tại đường cơ sở và mỗi lần tái khám, cùng với xét nghiệm nước tiểu và đánh giá BUN/creatinine máu, đồng thời cân nhắc hạn chế ức chế miễn dịch để điều trị bất kỳ tình trạng tăng vi huyết nào được phát hiện 46. Các bệnh interferon có thể ảnh hưởng trực tiếp đến thận hoặc cộng hưởng với các yếu tố nhiễm trùng hoặc di truyền khác (đặc biệt là các kiểu gen nguy cơ cao apolipoprotein L1 di truyền [APOL1)]), càng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc theo dõi chức năng thận ở những bệnh nhân này 53.

Các phương pháp thử nghiệm khác cho các bệnh interferonopati bao gồm việc sử dụng chất ức chế transcriptase ngược để giảm biểu hiện của các retrovirus nội sinh và tăng tốc độ loại bỏ axit nucleic bào tương qua trung gian tự thực (autophagy) bằng cách ức chế mTOR (target of rapamycin) ở động vật có vú 12. Vai trò của liệu pháp gen và ghép tế bào máu vẫn chưa được biết rõ, mặc dù đã có báo cáo về việc ghép thành công 36.

1. Nigrovic PA, Lee PY, Hoffman HM. Monogenic autoinflammatory disorders: Conceptual overview, phenotype, and clinical approach. J Allergy Clin Immunol 2020; 146:925.
2. Crow YJ. Type I interferonopathies: a novel set of inborn errors of immunity. Ann N Y Acad Sci 2011; 1238:91.
3. Crow YJ, Stetson DB. The type I interferonopathies: 10 years on. Nat Rev Immunol 2022; 22:471.
4. Schoggins JW. Interferon-Stimulated Genes: What Do They All Do? Annu Rev Virol 2019; 6:567.
5. Lazear HM, Schoggins JW, Diamond MS. Shared and Distinct Functions of Type I and Type III Interferons. Immunity 2019; 50:907.
6. Alspach E, Lussier DM, Schreiber RD. Interferon γ and Its Important Roles in Promoting and Inhibiting Spontaneous and Therapeutic Cancer Immunity. Cold Spring Harb Perspect Biol 2019; 11.
7. Dinarello CA. Cytokines as endogenous pyrogens. J Infect Dis 1999; 179 Suppl 2:S294.
8. Schnepf D, Crotta S, Thamamongood T, et al. Selective Janus kinase inhibition preserves interferon-λ-mediated antiviral responses. Sci Immunol 2021; 6.
9. Rusinova I, Forster S, Yu S, et al. Interferome v2.0: an updated database of annotated interferon-regulated genes. Nucleic Acids Res 2013; 41:D1040.
10. Rice GI, Forte GM, Szynkiewicz M, et al. Assessment of interferon-related biomarkers in Aicardi-Goutières syndrome associated with mutations in TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, and ADAR: a case-control study. Lancet Neurol 2013; 12:1159.
11. Kim H, de Jesus AA, Brooks SR, et al. Development of a Validated Interferon Score Using NanoString Technology. J Interferon Cytokine Res 2018; 38:171.
12. Uggenti C, Lepelley A, Crow YJ. Self-Awareness: Nucleic Acid-Driven Inflammation and the Type I Interferonopathies. Annu Rev Immunol 2019; 37:247.
13. Takaoka A, Yamada T. Regulation of signaling mediated by nucleic acid sensors for innate interferon-mediated responses during viral infection. Int Immunol 2019; 31:477.
14. Motwani M, Pesiridis S, Fitzgerald KA. DNA sensing by the cGAS-STING pathway in health and disease. Nat Rev Genet 2019; 20:657.
15. Muskardin TLW, Niewold TB. Type I interferon in rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol 2018; 14:214.
16. Lee-Kirsch MA, Gong M, Chowdhury D, et al. Mutations in the gene encoding the 3'-5' DNA exonuclease TREX1 are associated with systemic lupus erythematosus. Nat Genet 2007; 39:1065.
17. Sanchez GAM, Reinhardt A, Ramsey S, et al. JAK1/2 inhibition with baricitinib in the treatment of autoinflammatory interferonopathies. J Clin Invest 2018; 128:3041.
18. Tsui JL, Estrada OA, Deng Z, et al. Analysis of pulmonary features and treatment approaches in the COPA syndrome. ERJ Open Res 2018; 4.
19. Rodero MP, Decalf J, Bondet V, et al. Detection of interferon alpha protein reveals differential levels and cellular sources in disease. J Exp Med 2017; 214:1547.
20. de Jesus AA, Hou Y, Brooks S, et al. Distinct interferon signatures and cytokine patterns define additional systemic autoinflammatory diseases. J Clin Invest 2020; 130:1669.
21. Liu Y, Jesus AA, Marrero B, et al. Activated STING in a vascular and pulmonary syndrome. N Engl J Med 2014; 371:507.
22. Moretti J, Roy S, Bozec D, et al. STING Senses Microbial Viability to Orchestrate Stress-Mediated Autophagy of the Endoplasmic Reticulum. Cell 2017; 171:809.
23. Luksch H, Stinson WA, Platt DJ, et al. STING-associated lung disease in mice relies on T cells but not type I interferon. J Allergy Clin Immunol 2019; 144:254.
24. Omoyinmi E, Melo Gomes S, Nanthapisal S, et al. Stimulator of interferon genes-associated vasculitis of infancy. Arthritis Rheumatol 2015; 67:808.
25. Frémond ML, Hadchouel A, Berteloot L, et al. Overview of STING-Associated Vasculopathy with Onset in Infancy (SAVI) Among 21 Patients. J Allergy Clin Immunol Pract 2021; 9:803.
26. Watkin LB, Jessen B, Wiszniewski W, et al. COPA mutations impair ER-Golgi transport and cause hereditary autoimmune-mediated lung disease and arthritis. Nat Genet 2015; 47:654.
27. Deng Z, Chong Z, Law CS, et al. A defect in COPI-mediated transport of STING causes immune dysregulation in COPA syndrome. J Exp Med 2020; 217.
28. Lepelley A, Martin-Niclós MJ, Le Bihan M, et al. Mutations in COPA lead to abnormal trafficking of STING to the Golgi and interferon signaling. J Exp Med 2020; 217.
29. Deng Z, Law CS, Ho FO, et al. A Defect in Thymic Tolerance Causes T Cell-Mediated Autoimmunity in a Murine Model of COPA Syndrome. J Immunol 2020; 204:2360.
30. Crow YJ, Black DN, Ali M, et al. Cree encephalitis is allelic with Aicardi-Goutiéres syndrome: implications for the pathogenesis of disorders of interferon alpha metabolism. J Med Genet 2003; 40:183.
31. Lamborn IT, Jing H, Zhang Y, et al. Recurrent rhinovirus infections in a child with inherited MDA5 deficiency. J Exp Med 2017; 214:1949.
32. Ahmad S, Mu X, Yang F, et al. Breaching Self-Tolerance to Alu Duplex RNA Underlies MDA5-Mediated Inflammation. Cell 2018; 172:797.
33. Jang MA, Kim EK, Now H, et al. Mutations in DDX58, which encodes RIG-I, cause atypical Singleton-Merten syndrome. Am J Hum Genet 2015; 96:266.
34. Rodero MP, Tesser A, Bartok E, et al. Type I interferon-mediated autoinflammation due to DNase II deficiency. Nat Commun 2017; 8:2176.
35. Dhir A, Dhir S, Borowski LS, et al. Mitochondrial double-stranded RNA triggers antiviral signalling in humans. Nature 2018; 560:238.
36. Poli MC, Ebstein F, Nicholas SK, et al. Heterozygous Truncating Variants in POMP Escape Nonsense-Mediated Decay and Cause a Unique Immune Dysregulatory Syndrome. Am J Hum Genet 2018; 102:1126.
37. Kitamura A, Maekawa Y, Uehara H, et al. A mutation in the immunoproteasome subunit PSMB8 causes autoinflammation and lipodystrophy in humans. J Clin Invest 2011; 121:4150.
38. Brehm A, Liu Y, Sheikh A, et al. Additive loss-of-function proteasome subunit mutations in CANDLE/PRAAS patients promote type I IFN production. J Clin Invest 2015; 125:4196.
39. Agarwal AK, Xing C, DeMartino GN, et al. PSMB8 encoding the β5i proteasome subunit is mutated in joint contractures, muscle atrophy, microcytic anemia, and panniculitis-induced lipodystrophy syndrome. Am J Hum Genet 2010; 87:866.
40. Arima K, Kinoshita A, Mishima H, et al. Proteasome assembly defect due to a proteasome subunit beta type 8 (PSMB8) mutation causes the autoinflammatory disorder, Nakajo-Nishimura syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 2011; 108:14914.
41. Liu Y, Ramot Y, Torrelo A, et al. Mutations in proteasome subunit β type 8 cause chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature with evidence of genetic and phenotypic heterogeneity. Arthritis Rheum 2012; 64:895.
42. Seifert U, Bialy LP, Ebstein F, et al. Immunoproteasomes preserve protein homeostasis upon interferon-induced oxidative stress. Cell 2010; 142:613.
43. Basters A, Knobeloch KP, Fritz G. USP18 – a multifunctional component in the interferon response. Biosci Rep 2018; 38.
44. Meuwissen ME, Schot R, Buta S, et al. Human USP18 deficiency underlies type 1 interferonopathy leading to severe pseudo-TORCH syndrome. J Exp Med 2016; 213:1163.
45. Dzimianski JV, Scholte FEM, Bergeron É, Pegan SD. ISG15: It's Complicated. J Mol Biol 2019; 431:4203.
46. Cetin Gedik K, Lamot L, Romano M, et al. The 2021 European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology Points to Consider for Diagnosis and Management of Autoinflammatory Type I Interferonopathies: CANDLE/PRAAS, SAVI, and AGS. Arthritis Rheumatol 2022; 74:735.
47. Frémond ML, Rodero MP, Jeremiah N, et al. Efficacy of the Janus kinase 1/2 inhibitor ruxolitinib in the treatment of vasculopathy associated with TMEM173-activating mutations in 3 children. J Allergy Clin Immunol 2016; 138:1752.
48. Kothur K, Bandodkar S, Chu S, et al. An open-label trial of JAK 1/2 blockade in progressive IFIH1-associated neuroinflammation. Neurology 2018; 90:289.
49. Briand C, Frémond ML, Bessis D, et al. Efficacy of JAK1/2 inhibition in the treatment of chilblain lupus due to TREX1 deficiency. Ann Rheum Dis 2019; 78:431.
50. König N, Fiehn C, Wolf C, et al. Familial chilblain lupus due to a gain-of-function mutation in STING. Ann Rheum Dis 2017; 76:468.
51. Seo J, Kang JA, Suh DI, et al. Tofacitinib relieves symptoms of stimulator of interferon genes (STING)-associated vasculopathy with onset in infancy caused by 2 de novo variants in TMEM173. J Allergy Clin Immunol 2017; 139:1396.
52. Haag SM, Gulen MF, Reymond L, et al. Targeting STING with covalent small-molecule inhibitors. Nature 2018; 559:269.
53. Lodi L, Mastrolia MV, Bello F, et al. Type I interferon-related kidney disorders. Kidney Int 2022; 101:1142.