Thiếu hụt Purine nucleoside phosphorylase

Thiếu hụt purine nucleoside phosphorylase (PNP) (MІM #613179) là một lỗi miễn dịch bẩm sinh, lặn tự thể, hiếm gặp (IEΙ) 1-3. Nó được đặc trưng bởi các bất thường miễn dịch tiến triển, từ suy giảm miễn dịch kết hợp từ nặng đến không nặng (bảng 1) và các triệu chứng thần kinh bao gồm mất điều hòa, chậm phát triển và co cứng. Tự miễn dịch, đặc biệt là thiếu máu tán huyết tự miễn, cũng thường xuất hiện.

Chủ đề này xem xét dịch tễ học, sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và điều trị thiếu hụt PNP. Thiếu hụt miễn dịch liên quan, thiếu hụt adenosine deaminase (ADA), cũng ảnh hưởng đến quá trình phân hủy purine, được thảo luận riêng. (Xem “Thiếu hụt adenosine deaminase: Sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán” và “Thiếu hụt adenosine deaminase: Điều trị và tiên lượng”.)

Thiếu hụt PNP chiếm khoảng 1 đến 2 phần trăm tất cả các tình trạng suy giảm miễn dịch kết hợp. Một đánh giá tài liệu năm 2011 đã tìm thấy 67 bệnh nhân từ 49 gia đình 4, và một bản cập nhật vào cuối năm 2014 báo cáo rằng có gần 80 bệnh nhân 1,5-13. Sau đó, các bệnh nhân bổ sung đã được mô tả 14,15. Nhận thức cao hơn kết hợp với việc sử dụng giải trình tự thế hệ tiếp theo cho bệnh nhân nghi ngờ các rối loạn bẩm sinh của miễn dịch (ΙEI) đã dẫn đến việc xác định ngày càng nhiều bệnh nhân bị thiếu hụt PNP 16-22.

Thiếu hụt PNP là do các biến thể gây bệnh trong gen PNP (MIM #164050) tại 14q13.1 (hình 1) 9-13,23-30. Gen này mã hóa protein PNP, một trong những enzyme phổ biến tham gia vào con đường tái chế purine 31. Adenosine deaminase (ADA) khử amin adenosine để tạo ra inosine, sau đó được PNP chuyển hóa thành hypoxanthine. PNP cũng chuyển đổi guanosine thành guanine.

Một số chất chuyển hóa tăng cao trong huyết tương và nước tiểu ở bệnh thiếu hụt PNP, bao gồm deoxyguanosine và deoxyinosine. Có sự tích tụ nội bào các hợp chất deoxy triphosphate của chúng, đặc biệt là deoxyguanosine triphosphate (dGTP). Chất sau có độc tính đối với tế bào T, một đặc tính tương tự như deoxyadenosine triphosphate trong bệnh thiếu hụt ADA 32-34. (Xem “Thiếu hụt Adenosine deaminase: Sinh lý bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

Số lượng và chức năng của tế bào B trong bệnh thiếu hụt PNP ít bị ảnh hưởng nghiêm trọng hơn so với tế bào T và thường là bình thường. Điều này có thể là do độc tính chọn lọc và sự biến đổi của sự tích tụ nội bào dGTP trong các mô khác nhau. Người ta đã giả thuyết rằng tỷ lệ apoptosis cao của thymocyte tạo ra mức dGTP tăng đáng kể trong môi trường tuyến ức, điều này có thể giải thích cho sự tiêu hủy chủ yếu của các tế bào này.

Chuột thiếu hụt PNP cho thấy sự biệt hóa thymocyte bị suy giảm, cũng như giảm số lượng thymocyte trưởng thành, đặc biệt là các tế bào double-positive, và tế bào T ngoại vi 33,35. Đáp ứng mitogenic và allogeneic của tế bào T ở những con chuột này bị giảm, apoptosis của tế bào T tăng lên trong cơ thể sống (in vivo), và độ nhạy cảm cao hơn với bức xạ được thấy trong ống nghiệm (in vitro). Sự suy giảm thymocyte và biệt hóa thymocyte bị suy giảm phụ thuộc vào tuổi cũng được thấy ở những con chuột này 36. Từ mô hình chuột này, người ta còn giả thuyết rằng có sự ức chế sửa chữa deoxyribonucleic acid (DNA) ty thể do tích tụ dGTP trong ty thể. Những phát hiện tương tự đã được quan sát thấy ở bệnh nhân thiếu hụt PNP và hình thái tủy xương loạn sản 33,34. Mô và tế bào lympho của bệnh nhân này cho thấy tình trạng quá nhạy cảm với bức xạ tương tự như được quan sát thấy ở chuột thiếu hụt PNP.

Chuột thiếu hụt PNP thể hiện các bất thường thần kinh gợi nhớ đến những gì được quan sát thấy ở bệnh nhân 37. Chuột thiếu hụt PNP cũng được tìm thấy có tiểu não nhỏ hơn bình thường với số lượng tế bào Purkinje apoptotic tăng lên. Bằng cách sử dụng tế bào gốc vạn năng cảm ứng từ trẻ sơ sinh bị thiếu hụt PNP được biệt hóa thành tế bào thần kinh, người ta đã xác định được sự gia tăng apoptosis nội tại tự phát và cảm ứng cũng như biểu hiện p53, có thể giải thích một số bất thường thần kinh được quan sát thấy ở bệnh nhân 38.

Tất cả bệnh nhân bị thiếu hụt PNP đều có triệu chứng, mặc dù sự khởi phát triệu chứng có thể bị trì hoãn trong nhiều năm, với độ tuổi khi xuất hiện dao động từ bốn tháng đến sáu tuổi 6. Sự khởi phát triệu chứng có thể muộn hơn nhiều ở bệnh nhân thiếu hụt PNP một phần 22.

Tính biến đổi lâm sàng có thể phụ thuộc một phần vào việc các biến thể gây bệnh có cho phép mức độ biểu hiện và chức năng protein còn sót lại hay không. Tuy nhiên, mối tương quan rõ ràng giữa kiểu gen và kiểu hình vẫn chưa được thiết lập. Các trường hợp nặng có thể được phát hiện bằng sàng lọc sơ sinh bệnh thiếu máu miễn dịch kết hợp nặng (SCID) bằng xét nghiệm vòng cắt thụ thể tế bào T (TREC) 39, hiện được sử dụng rộng rãi để xác định giảm bạch cầu tế bào T sơ sinh 40. (Xem “Sàng lọc sơ sinh các lỗi bẩm sinh về miễn dịch”, phần ‘Sàng lọc SCID và các khiếm khuyết tế bào T khác’.)

Bệnh nhân thường mắc các bệnh nhiễm trùng vi khuẩn, vi-rút và cơ hội thường xuyên. Nhiễm trùng xoang-phổi là phổ biến nhất, nhưng bệnh nhân cũng có thể bị áp xe gan và viêm hạch. Bệnh nhân đặc biệt dễ mắc bệnh varicella lan tỏa và vaccinia tiến triển. Lao phổi do nhiễm Bacillus Calmette-Guérin (BCG) lan tỏa sau tiêm chủng và bệnh bạch biến khu trú tiến triển do nhiễm polyomavirus JC (virus JC) đã được báo cáo 9,41.

Suy dinh dưỡng được báo cáo trong hầu hết các trường hợp 9,12. Mô amidan thường vắng mặt và các hạch bạch huyết không sờ thấy. Một số bệnh nhân bị to lách.

Khoảng hai phần ba bệnh nhân cũng có các triệu chứng thần kinh tiến triển, bao gồm chậm phát triển, co cứng cơ, mất điều hòa và hội chứng mất cân bằng với dấu hiệu tháp. 6,29,42-44. Mất điều hòa có thể là triệu chứng khởi phát ban đầu.

Có sự gia tăng tỷ lệ mắc các rối loạn tự miễn 6. Chúng bao gồm thiếu máu tán huyết, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, viêm tuyến giáp, viêm mạch não và viêm đường mật xơ hóa. Lupus ban đỏ hệ thống cũng đã được báo cáo 17,20, cho thấy bệnh interferonopathy liên quan ở một số bệnh nhân thiếu hụt PNP 16. Hoặc, bệnh tự miễn có thể là do tín hiệu thụ thể Toll-like 7 bị suy giảm ở tế bào B và đại thực bào 45. (Xem “Tự miễn ở bệnh nhân mắc lỗi bẩm sinh về miễn dịch/thiếu máu miễn dịch nguyên phát”.)

Sự tăng sinh tế bào huyết học không kiểm soát có thể dẫn đến bệnh lymphohistiocytosis thực bào máu 16,46 và u lympho 18,47, thường liên quan đến nhiễm virus Epstein-Barr (EBV), được thấy thường xuyên hơn ở bệnh nhân thiếu hụt PNP. (Xem “Khối u trong các lỗi bẩm sinh về miễn dịch”.)

Hoạt tính PNP thường dưới 5 phần trăm mức bình thường hoặc vắng mặt trong hồng cầu, bạch cầu và nguyên bào sợi 7,8,29. Trong một gia đình bị thiếu hụt PNP một phần, hoạt tính enzyme trong các tế bào khác nhau là 8 đến 11 phần trăm mức bình thường 22.

Nếu bệnh nhân gần đây được truyền hồng cầu, việc đo hoạt tính PNP nên được trì hoãn ba đến bốn tháng, hoặc nên được thực hiện trên bạch cầu tách ra từ máu của bệnh nhân. Người mang gen có mức PNP xấp xỉ một nửa mức bình thường. Giảm mức axit uric trong huyết tương và nước tiểu cũng là đặc điểm.

Thường có tình trạng giảm bạch cầu đáng kể với số lượng tế bào T thấp (tế bào CD3+, CD4+, CD8+), đặc biệt là tế bào T ngây thơ. Số lượng tế bào B CD19+ thường bình thường, mặc dù đã có báo cáo về bệnh nhân bị thiếu hoặc không có tế bào B 17,48. Phản ứng quá mẫn muộn là vắng mặt đối với nhiều kháng nguyên khác nhau, chẳng hạn như Candida, uốn ván, sởi và trichophyton. Phản ứng tăng sinh của bạch cầu đối với nhiều mitogen và kháng nguyên khác nhau ban đầu có thể bình thường nhưng giảm và trở nên bất thường theo thời gian. Globulin miễn dịch huyết thanh thường bình thường hoặc tăng cao với tiêu đề kháng thể đặc hiệu bình thường, mặc dù đôi khi chúng thấp hoặc vắng mặt.

Tủy xương loạn sản được ghi nhận ở một bệnh nhân 34, và một vài bệnh nhân có biểu hiện giảm bạch cầu trung tính 10.

Chẩn đoán thiếu hụt PNP nên được nghi ngờ ở những bệnh nhân mắc nhiều loại bất thường miễn dịch. Chúng bao gồm trẻ sơ sinh được đánh giá tình trạng suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID), trẻ mới biết đi được đánh giá về khả năng nhạy cảm tăng với nhiễm trùng do vi-rút, hoặc thanh thiếu niên và người lớn có thể bị suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến (CVID) 22,49. Khả năng thiếu hụt PNP cũng nên được xem xét trong các nguyên nhân gây ra các biểu hiện tự miễn, đặc biệt là giảm tế bào máu, do tần suất rối loạn điều hòa miễn dịch cao. Ngoài ra, thiếu hụt PNP nên được xem xét ở trẻ sơ sinh và trẻ em bị thiếu hụt thần kinh tiến triển, chẳng hạn như co cứng hoặc mất điều hòa. Sự kết hợp giữa tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng và giảm bạch huyết cùng với các bất thường thần kinh là một manh mối quan trọng. Các lỗi bẩm sinh về miễn dịch (ΙEΙ) liên quan đến các biểu hiện thần kinh bao gồm hội chứng DiGeorge (DGS), bệnh mất điều hòa-telangiectasia (AT), thiếu hụt adenosine deaminase (ADA), và thiếu hụt DNA ligase IV (LIG4) nên được loại trừ 50.

Các nghiên cứu sàng lọc ban đầu ở những bệnh nhân này nên bao gồm việc đếm tế bào T, đánh giá chức năng tế bào T (phản ứng tăng sinh với mitogen và kháng nguyên), và axit uric huyết thanh, cũng như các xét nghiệm để loại trừ các chẩn đoán thay thế. Axit uric thấp (<2 mg/dL) kèm theo thiếu hụt tế bào T liên quan gợi ý thiếu hụt PNP 51 và nên được theo dõi bằng việc đo hoạt tính enzyme PNP hoặc giải trình tự gen PNP. Ít phòng thí nghiệm thực hiện đo hoạt tính PNP, trong khi nhiều nhà cung cấp thương mại cung cấp giải trình tự gen 52. Chẩn đoán trước sinh có sẵn nếu tình trạng này đã được chẩn đoán ở người thân.

Sàng lọc trẻ sơ sinh bằng vòng cắt tế bào T (TREC) có thể xác định các trường hợp nặng nhưng không xác định các bệnh nhân khởi phát muộn. Phổ khối lượng tandem (TMS) có thể được thiết lập để phát hiện mức tăng của purine nucleosides và 2′-deoxy-nucleosides trong các mẫu máu khô 53. Tuy nhiên, chỉ một vài chương trình sàng lọc trẻ sơ sinh bao gồm đánh giá thiếu hụt PNP như một xét nghiệm cấp độ chính 54.

Chẩn đoán phân biệt cho tình trạng thiếu hụt PNP là rộng, với các bất thường miễn dịch dao động từ các dạng suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID) khác đến agammaglobulinemia và suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến (CVID). Độ tuổi xuất hiện có thể giúp định hướng chẩn đoán phân biệt (SCID ở trẻ sơ sinh; CVID ở trẻ lớn hơn hoặc người lớn). Sự kết hợp của các bất thường miễn dịch và thần kinh giúp thu hẹp chẩn đoán phân biệt hơn nữa và bao gồm hội chứng DiGeorge (DGS), bệnh mất điều hòa-telangiectasia (AT), thiếu hụt adenosine deaminase (ADA), và thiếu hụt DNA ligase IV (LIG4). Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm có thể giúp phân biệt các rối loạn này với thiếu hụt PNP, và chẩn đoán sau đó có thể được xác nhận bằng hoạt tính enzyme PNP, xét nghiệm di truyền, hoặc cả hai.

Bệnh nhân bị thiếu hụt PNP được hưởng lợi từ chăm sóc hỗ trợ, bao gồm phòng ngừa viêm phổi Pneumocystis jirovecii (PJP), thay thế globulin miễn dịch khi có bằng chứng sản xuất kháng thể bất thường, và tránh các loại vắc xin sống và vắc xin Bacillus Calmette-Guérin (BCG). Ghép tế bào máu tủy dị loại (ΗCT) là lựa chọn duy nhất để khắc phục khiếm khuyết miễn dịch trong thiếu hụt PNP và ngày càng được thực hiện. Tuy nhiên, thông tin chi tiết về HCT chỉ được báo cáo ở dưới 30 bệnh nhân. Sự thiếu hụt dữ liệu này hạn chế việc đánh giá chính xác các lợi ích miễn dịch và thần kinh tiềm năng từ NCT ở bệnh nhân thiếu hụt PNP, cũng như hướng dẫn rõ ràng về các phác đồ điều kiện hóa tối ưu. Tuy nhiên, sự thành công của ΗCT trong thiếu hụt PNP nên thúc đẩy việc thảo luận về các thủ thuật này ở tất cả bệnh nhân.

Phần lớn bệnh nhân đã nhận HCT từ các thành viên gia đình khớp kháng nguyên bạch cầu người (HLA) hoặc không khớp một kháng nguyên 15,16,21,43,44,55-60. Một số ít bệnh nhân nhận HCT mà không cần điều kiện hóa do nhiễm vi-rút herpes lan tỏa hoặc cytomegalovirus (CMV) 15,55. Theo dõi những bệnh nhân này cho thấy tỷ lệ ghép tế bào T của người hiến tặng lớn hơn 90% ở một số người. Tuy nhiên, những người khác lại cần tăng cường và ghép tế bào gốc nhiều lần. Một số ít bệnh nhân bị thiếu hụt PNP nhận HCT từ người hiến tặng gia đình haploidentical HLA 6,61,62. Kết quả thường kém, với chỉ hai bệnh nhân được báo cáo là đạt được sự ghép lâu dài và sống sót. HCT với người hiến tặng không liên quan khớp HLA hoặc khớp gần đang được sử dụng với tần suất ngày càng tăng đối với tình trạng thiếu hụt PNP 62.

Thất bại ghép xảy ra ở một bệnh nhân nhận ghép từ người hiến không liên quan, phù hợp HLA sau điều trị tiền ghép bằng fludarabine, melphalan, và alemtuzumab 63. Ghép lại bằng cùng người hiến với điều trị tiền ghép bằng fludarabine, treosulfan, và alemtuzumab đã dẫn đến sự dị hợp dòng tế bào T hỗn hợp nhưng ổn định 63. Tương tự, điều trị tiền ghép bằng fludarabine, busulfan, và alemtuzumab trước NCT với tủy xương từ người hiến không liên quan có 9/10 locus HLA giống nhau đã dẫn đến số lượng và phân nhóm tế bào lympho bình thường sau 21 tháng 5.

Điều trị tiền ghép cường độ giảm bao gồm fludarabine, melphalan, và globulin kháng tế bào thymocyte, tiếp theo là ghép tế bào CD34+ máu ngoại vi từ người hiến không liên quan phù hợp HLA, đã dẫn đến sự ghép mầm hoàn toàn của tế bào hiến 64. Hai bệnh nhân đã nhận tế bào máu dây rốn từ người hiến không liên quan. Một bệnh nhân qua đời ba tháng sau khi ghép máu dây rốn không liên quan, phù hợp HLA, được thực hiện sau khi bệnh nhân thất bại trong lần ghép bán đồng hợp tử trước đó 61. Bệnh nhân thứ hai đạt được sự dị hợp mầm hiến hoàn toàn và cải thiện số lượng cũng như chức năng dòng tế bào T sau khi ghép máu dây rốn với điều trị tiền ghép bằng busulfan, cyclophosphamide, và globulin kháng tế bào thymocyte 65.

HCT nên được thực hiện khi bệnh nhân còn trẻ và tốt nhất là trước khi phát triển tổn thương không hồi phục do nhiễm trùng. Tuy nhiên, thành công cũng đã được báo cáo khi HCT được thực hiện trong thập kỷ thứ hai của cuộc đời 64. Ngoài việc đảo ngược thiếu hụt miễn dịch, HCT có thể có lợi cho các bất thường thần kinh liên quan đến thiếu hụt PNP 5,21. Tình trạng thần kinh có thể cải thiện ở một số bệnh nhân sau khi ghép tủy thành công, bao gồm cả việc đạt được các cột mốc phát triển mới, có thể là do tình trạng lâm sàng tốt hơn 44,56,60. Ở những bệnh nhân khác, sự suy giảm thần kinh và chậm phát triển hơn nữa có thể được ngăn chặn 43.

Việc truyền máu thường xuyên bằng hồng cầu, vốn giàu PNP, đã được chứng minh là cải thiện chức năng trao đổi chất và miễn dịch ở bệnh nhân thiếu hụt PNP 66. Tuy nhiên, lợi ích chỉ là tạm thời, và các biến chứng từ việc truyền máu đã hạn chế việc sử dụng lâu dài phương pháp điều trị này. Các nghiên cứu trên chuột thiếu PNP cũng chỉ ra rằng việc điều chỉnh quá trình chuyển hóa purine từ sớm trong đời có thể ngăn ngừa sự phát triển của các bất thường thần kinh 37. Những phát hiện này đã thúc đẩy việc sử dụng truyền máu thay thế hồng cầu ở trẻ sơ sinh được chẩn đoán thiếu PNP khi sinh làm biện pháp tạm thời cho đến khi có thể thực hiện HCT 62.

Liệu pháp gen cho tình trạng thiếu hụt PNP đang được nghiên cứu. Các nghiên cứu sơ bộ trên người in vitro và nghiên cứu trên chuột in vivo sử dụng vector lentiviral đã cho thấy sự tăng biểu hiện PNP và sửa chữa một phần một số bất thường liên quan đến tình trạng thiếu hụt PNP 67. Tuy nhiên, hiệu quả này chỉ là tạm thời. (Xem “Tổng quan về liệu pháp gen cho các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch”.)

Liệu pháp thay thế enzyme cũng đang được nghiên cứu cho thiếu hụt PNP 68,69. Ghép tuyến ức và yếu tố truyền không chữa khỏi 2, mặc dù việc phê duyệt ghép tuyến ức cho bệnh nhân bị vô tuyến bẩm sinh 70 làm dấy lên khả năng rằng một sự kết hợp giữa NCT và ghép tuyến ức có thể mang lại lợi ích cho bệnh nhân lớn tuổi bị thiếu hụt PNP.

Nếu không được ghép tạng thành công, bệnh nhân thường tử vong trong thập kỷ đầu tiên hoặc thứ hai của cuộc đời do các nhiễm trùng vi-rút, nấm hoặc vi khuẩn tái phát 6. Có một báo cáo về bệnh nhân bị thiếu hụt PNP chỉ nhận chăm sóc hỗ trợ và sinh ra một đứa con khỏe mạnh ở tuổi 21 14.

1. Giblett ER, Ammann AJ, Wara DW, et al. Nucleoside-phosphorylase deficiency in a child with severely defective T-cell immunity and normal B-cell immunity. Lancet 1975; 1:1010.
2. Stoop JW, Eijsvoogel VP, Zegers BJ, et al. Selective severe cellular immunodeficiency. Effect of thymus transplantation and transfer factor administration. Clin Immunol Immunopathol 1976; 6:289.
3. Snyderman R, Altman LC, Frankel A, Blaese RM. Defective mononuclear leukocyte chemotaxis: a previously unrecognized immune dysfunction. Studies in a patient with chronic mucocutaneous candidiasis. Ann Intern Med 1973; 78:509.
4. Walker PL, Corrigan A, Arenas M, et al. Purine nucleoside phosphorylase deficiency: a mutation update. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2011; 30:1243.
5. Brodszki N, Svensson M, van Kuilenburg AB, et al. Novel Genetic Mutations in the First Swedish Patient with Purine Nucleoside Phosphorylase Deficiency and Clinical Outcome After Hematopoietic Stem Cell Transplantation with HLA-Matched Unrelated Donor. JIMD Rep 2015; 24:83.
6. Markert ML. Purine nucleoside phosphorylase deficiency. Immunodefic Rev 1991; 3:45.
7. Hershfield MS, Mitchell BS. Immunodeficiency diseases caused by adenosine deaminase deficiency and purine nucleoside phosphorylase deficiency. In: The metabolic and molecular bases of inherited disease, 8th ed, Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (Eds), McGraw-Hill, New York 2001.
8. Osborne WRA, Ochs HD. Immunodeficiency disease due to deficiency of purine nucleoside phosphorylase. In: Primary immunodeficiency diseases: A molecular and genetic approach, Ochs HD, Smith CIE, Puck JM (Eds), Oxford University Press, Oxford 1999.
9. Aytekin C, Dogu F, Tanir G, et al. Purine nucleoside phosphorylase deficiency with fatal course in two sisters. Eur J Pediatr 2010; 169:311.
10. Alangari A, Al-Harbi A, Al-Ghonaium A, et al. Purine nucleoside phosphorylase deficiency in two unrelated Saudi patients. Ann Saudi Med 2009; 29:309.
11. Parvaneh N, Teimourian S, Jacomelli G, et al. Novel mutations of NP in two patients with purine nucleoside phosphorylase deficiency. Clin Biochem 2008; 41:350.
12. Ozkinay F, Pehlivan S, Onay H, et al. Purine nucleoside phosphorylase deficiency in a patient with spastic paraplegia and recurrent infections. J Child Neurol 2007; 22:741.
13. Markert ML, Finkel BD, McLaughlin TM, et al. Mutations in purine nucleoside phosphorylase deficiency. Hum Mutat 1997; 9:118.
14. Martin J, Sharma R, Nelson RP, et al. The First Report of a Pregnancy in a Patient with Purine Nucleoside Phosphorylase Deficiency. Fetal Pediatr Pathol 2016; 35:120.
15. Yeates L, Slatter MA, Gennery AR. Infusion of Sibling Marrow in a Patient with Purine Nucleoside Phosphorylase Deficiency Leads to Split Mixed Donor Chimerism and Normal Immunity. Front Pediatr 2017; 5:143.
16. Arduini A, Marasco E, Marucci G, et al. An unusual presentation of purine nucleoside phosphorylase deficiency mimicking systemic juvenile idiopathic arthritis complicated by macrophage activation syndrome. Pediatr Rheumatol Online J 2019; 17:25.
17. Fekrvand S, Yazdani R, Abolhassani H, et al. The First Purine Nucleoside Phosphorylase Deficiency Patient Resembling IgA Deficiency and a Review of the Literature. Immunol Invest 2019; 48:410.
18. Kiykim A, Eker N, Surekli O, et al. Malignancy and lymphoid proliferation in primary immune deficiencies; hard to define, hard to treat. Pediatr Blood Cancer 2020; 67:e28091.
19. Shah N, Lingappa L, Konanki R, et al. Immunodeficiency, Motor Delay, and Hypouricemia Caused by a Novel Mutation of Purine Nucleoside Phosphorylase Gene in an Indian Infant. Ann Indian Acad Neurol 2019; 22:231.
20. Al-Saud B, Al Alawi Z, Hussain FB, et al. A Case with Purine Nucleoside Phosphorylase Deficiency Suffering from Late-Onset Systemic Lupus Erythematosus and Lymphoma. J Clin Immunol 2020; 40:833.
21. Schejter YD, Even-Or E, Shadur B, et al. The Broad Clinical Spectrum and Transplant Results of PNP Deficiency. J Clin Immunol 2020; 40:123.
22. Grunebaum E, Campbell N, Leon-Ponte M, et al. Partial Purine Nucleoside Phosphorylase Deficiency Helps Determine Minimal Activity Required for Immune and Neurological Development. Front Immunol 2020; 11:1257.
23. Aust MR, Andrews LG, Barrett MJ, et al. Molecular analysis of mutations in a patient with purine nucleoside phosphorylase deficiency. Am J Hum Genet 1992; 51:763.
24. Williams SR, Gekeler V, McIvor RS, Martin DW Jr. A human purine nucleoside phosphorylase deficiency caused by a single base change. J Biol Chem 1987; 262:2332.
25. Andrews LG, Markert ML. Exon skipping in purine nucleoside phosphorylase mRNA processing leading to severe immunodeficiency. J Biol Chem 1992; 267:7834.
26. Pannicke U, Tuchschmid P, Friedrich W, et al. Two novel missense and frameshift mutations in exons 5 and 6 of the purine nucleoside phosphorylase (PNP) gene in a severe combined immunodeficiency (SCID) patient. Hum Genet 1996; 98:706.
27. Sasaki Y, Iseki M, Yamaguchi S, et al. Direct evidence of autosomal recessive inheritance of Arg24 to termination codon in purine nucleoside phosphorylase gene in a family with a severe combined immunodeficiency patient. Hum Genet 1998; 103:81.
28. Dalal I, Grunebaum E, Cohen A, Roifman CM. Two novel mutations in a purine nucleoside phosphorylase (PNP)-deficient patient. Clin Genet 2001; 59:430.
29. Moallem HJ, Taningo G, Jiang CK, et al. Purine nucleoside phosphorylase deficiency: a new case report and identification of two novel mutations (Gly156A1a and Val217Ile), only one of which (Gly156A1a) is deleterious. Clin Immunol 2002; 105:75.
30. Grunebaum E, Zhang J, Roifman CM. Novel mutations and hot-spots in patients with purine nucleoside phosphorylase deficiency. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2004; 23:1411.
31. Nyhan WL. Disorders of purine and pyrimidine metabolism. Mol Genet Metab 2005; 86:25.
32. Cohen SR, Herndon RM, McKhann GM. Radioimmunoassay of myelin basic protein in spinal fluid. An index of active demyelination. N Engl J Med 1976; 295:1455.
33. Arpaia E, Benveniste P, Di Cristofano A, et al. Mitochondrial basis for immune deficiency. Evidence from purine nucleoside phosphorylase-deficient mice. J Exp Med 2000; 191:2197.
34. Dror Y, Grunebaum E, Hitzler J, et al. Purine nucleoside phosphorylase deficiency associated with a dysplastic marrow morphology. Pediatr Res 2004; 55:472.
35. Papinazath T, Min W, Sujiththa S, et al. Effects of purine nucleoside phosphorylase deficiency on thymocyte development. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:854.
36. Snyder FF, Jenuth JP, Mably ER, et al. Purine nucleoside phosphorylase deficient mice exhibit both an age dependent attrition of thymocytes and impaired thymocyte differentiation. Adv Exp Med Biol 1998; 431:515.
37. Mansouri A, Min W, Cole CJ, et al. Cerebellar abnormalities in purine nucleoside phosphorylase deficient mice. Neurobiol Dis 2012; 47:201.
38. Tsui M, Biro J, Chan J, et al. Purine nucleoside phosphorylase deficiency induces p53-mediated intrinsic apoptosis in human induced pluripotent stem cell-derived neurons. Sci Rep 2022; 12:9084.
39. Martín-Nalda A, Rivière JG, Català-Besa M, et al. Early Diagnosis and Treatment of Purine Nucleoside Phosphorylase (PNP) Deficiency through TREC-Based Newborn Screening. Int J Neonatal Screen 2021; 7.
40. Kwan A, Abraham RS, Currier R, et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency in 11 screening programs in the United States. JAMA 2014; 312:729.
41. Parvaneh N, Ashrafi MR, Yeganeh M, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy in purine nucleoside phosphorylase deficiency. Brain Dev 2007; 29:124.
42. Tabarki B, Yacoub M, Tlili K, et al. Familial spastic paraplegia as the presenting manifestation in patients with purine nucleoside phosphorylase deficiency. J Child Neurol 2003; 18:140.
43. Baguette C, Vermylen C, Brichard B, et al. Persistent developmental delay despite successful bone marrow transplantation for purine nucleoside phosphorylase deficiency. J Pediatr Hematol Oncol 2002; 24:69.
44. Classen CF, Schulz AS, Sigl-Kraetzig M, et al. Successful HLA-identical bone marrow transplantation in a patient with PNP deficiency using busulfan and fludarabine for conditioning. Bone Marrow Transplant 2001; 28:93.
45. Abt ER, Rashid K, Le TM, et al. Purine nucleoside phosphorylase enables dual metabolic checkpoints that prevent T cell immunodeficiency and TLR7-associated autoimmunity. J Clin Invest 2022; 132.
46. Grunebaum E, Roifman CM. Gene abnormalities in patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Isr Med Assoc J 2002; 4:366.
47. Watson AR, Evans DI, Marsden HB, et al. Purine nucleoside phosphorylase deficiency associated with a fatal lymphoproliferative disorder. Arch Dis Child 1981; 56:563.
48. Somech R, Lev A, Grisaru-Soen G, et al. Purine nucleoside phosphorylase deficiency presenting as severe combined immune deficiency. Immunol Res 2013; 56:150.
49. Fleischman A, Hershfield MS, Toutain S, et al. Adenosine deaminase deficiency and purine nucleoside phosphorylase deficiency in common variable immunodeficiency. Clin Diagn Lab Immunol 1998; 5:399.
50. Dehkordy SF, Aghamohammadi A, Ochs HD, Rezaei N. Primary immunodeficiency diseases associated with neurologic manifestations. J Clin Immunol 2012; 32:1.
51. Wilcox WD. Abnormal serum uric acid levels in children. J Pediatr 1996; 128:731.
52. Gene tests https://www.genetests.org/disorders/?disid=30626 (Accessed on August 01, 2017).
53. la Marca G, Canessa C, Giocaliere E, et al. Diagnosis of immunodeficiency caused by a purine nucleoside phosphorylase defect by using tandem mass spectrometry on dried blood spots. J Allergy Clin Immunol 2014; 134:155.
54. Ricci S, Guarnieri V, Capitanini F, et al. Expanded Newborn Screening for Inborn Errors of Immunity: The Experience of Tuscany. J Allergy Clin Immunol Pract 2024; 12:1622.
55. Aytekin C, Yuksek M, Dogu F, et al. An unconditioned bone marrow transplantation in a child with purine nucleoside phosphorylase deficiency and its unique complication. Pediatr Transplant 2008; 12:479.
56. Delicou S, Kitra-Roussou V, Peristeri J, et al. Successful HLA-identical hematopoietic stem cell transplantation in a patient with purine nucleoside phosphorylase deficiency. Pediatr Transplant 2007; 11:799.
57. Broome CB, Graham ML, Saulsbury FT, et al. Correction of purine nucleoside phosphorylase deficiency by transplantation of allogeneic bone marrow from a sibling. J Pediatr 1996; 128:373.
58. Carpenter PA, Ziegler JB, Vowels MR. Late diagnosis and correction of purine nucleoside phosphorylase deficiency with allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1996; 17:121.
59. Torun B, Bilgin A, Orhan D, et al. Combined immunodeficiency due to purine nucleoside phosphorylase deficiency: Outcome of three patients. Eur J Med Genet 2022; 65:104428.
60. Karaaslan BG, Turan I, Aydemir S, et al. Neurologic Status of Patients with Purine Nucleoside Phosphorylase Deficiency Before and After Hematopoetic Stem Cell Transplantation. J Clin Immunol 2023; 43:2062.
61. Isoyama K, Ohnuma K, Ikuta K, et al. Unrelated cord blood transplantation for second hemopoietic stem cell transplantation. Pediatr Int 2003; 45:268.
62. Eichinger A, von Bernuth H, Dedieu C, et al. Upfront Enzyme Replacement via Erythrocyte Transfusions for PNP Deficiency. J Clin Immunol 2021; 41:1112.
63. Singh V. Cross correction following haemopoietic stem cell transplant for purine nucleoside phosphorylase deficiency: engrafted donor-derived white blood cells provide enzyme to residual enzyme-deficient recipient cells. JIMD Rep 2012; 6:39.
64. Celmeli F, Turkkahraman D, Uygun V, et al. A successful unrelated peripheral blood stem cell transplantation with reduced intensity-conditioning regimen in a patient with late-onset purine nucleoside phosphorylase deficiency. Pediatr Transplant 2015; 19:E47.
65. Myers LA, Hershfield MS, Neale WT, et al. Purine nucleoside phosphorylase deficiency (PNP-def) presenting with lymphopenia and developmental delay: successful correction with umbilical cord blood transplantation. J Pediatr 2004; 145:710.
66. Rich KC, Majias E, Fox IH. Purine nucleoside phosphorylase deficiency: improved metabolic and immunologic function with erythrocyte transfusions. N Engl J Med 1980; 303:973.
67. Liao P, Toro A, Min W, et al. Lentivirus gene therapy for purine nucleoside phosphorylase deficiency. J Gene Med 2008; 10:1282.
68. Toro A, Grunebaum E. TAT-mediated intracellular delivery of purine nucleoside phosphorylase corrects its deficiency in mice. J Clin Invest 2006; 116:2717.
69. Park M, Xu X, Min W, et al. Intracellular Delivery of Human Purine Nucleoside Phosphorylase by Engineered Diphtheria Toxin Rescues Function in Target Cells. Mol Pharm 2018; 15:5217.
70. Markert ML, Gupton SE, McCarthy EA. Experience with cultured thymus tissue in 105 children. J Allergy Clin Immunol 2022; 149:747.