dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

T-B-NK+ SCID: Xử trí

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Một dạng cực đoan của bệnh suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID) là kiểu hình T- (âm T), B- (âm B), NK+ (dương tế bào tiêu diệt tự nhiên) ЅCІD, chiếm khoảng một phần tư tất cả các trường hợp SCID 1. Trẻ em mắc T-B-NK+ ЅCІD xuất hiện các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng, suy dinh dưỡng, số lượng và chức năng tế bào T và B thấp đến vắng mặt, và số lượng tế bào NK bình thường. SCID điển hình, theo định nghĩa, dẫn đến tử vong sớm do nhiễm trùng quá mức trong năm đầu hoặc hai năm đầu đời nếu không có phương pháp điều trị dứt điểm.

Các khiếm khuyết lặn tự thể ở nhiều gen, tất cả đều liên quan đến tái tổ hợp V(D)J, ngẫu nhiên kết hợp các đoạn gen viable, diverse, và joining trong tế bào lympho, dẫn đến dạng SCID này. Một số protein được mã hóa bởi các gen này cũng liên quan đến sửa chữa axit deoxyribonucleic (DNA). Các khiếm khuyết ở tất cả các gen sửa chữa DNA được biểu hiện phổ biến có liên quan đến độ nhạy cảm với hóa trị bằng bức xạ/tác nhân alkyl hóa, và một số trong số chúng liên quan đến các bất thường về tăng trưởng và phát triển.

Quản lý T-B-NK+ SCID được xem xét tại đây. Phương pháp điều trị chính là ghép tế bào máu (HCT). Sinh bệnh học, khiếm khuyết gen, biểu hiện lâm sàng bao gồm cả độ nhạy cảm với bức xạ và chẩn đoán được thảo luận chi tiết riêng. Tổng quan về SCID và các dạng SCID khác nhau cũng được trình bày riêng. (Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan” và “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Khiếm khuyết cụ thể” và “T-B-NK+ SCID: Sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

QUẢN LÝ TRƯỚC CHẨN ĐOÁN VÀ CẤY TẠNG

Trẻ sơ sinh nghi ngờ suy giảm miễn dịch cần được chăm sóc và điều trị đặc biệt trước khi chẩn đoán xác định và điều chỉnh được thực hiện. Điều này bao gồm cách ly bảo vệ, tránh vắc xin sống và phòng ngừa nhiễm trùng (kháng sinh và liệu pháp thay thế globulin miễn dịch). Đối với những bệnh nhân nghi ngờ mắc SCID nhạy cảm với bức xạ (RS-SCID), việc tránh tiếp xúc với bức xạ không cần thiết cũng rất quan trọng. Các biện pháp này được thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan”, phần ‘Các biện pháp ngăn ngừa nhiễm trùng ban đầu’.)

PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ CUỐI CÙNG

SCID điển hình gây tử vong phổ quát ở trẻ sơ sinh nếu không có phương pháp điều trị dứt điểm. Những bệnh nhân này cần liệu pháp dứt điểm để có cơ hội sống sót. Ghép tế bào máu (HCT) là liệu pháp chữa khỏi đã được xác nhận duy nhất cho trẻ em mắc T-B-NK+ ЅCID (bảng 1), nhưng kết quả phụ thuộc vào loại người hiến và phương pháp điều kiện hóa được sử dụng 2-5. Liệu pháp gen (GT) cho T-B-NK+ ЅCID vẫn còn mang tính thử nghiệm và ở giai đoạn đầu của nghiên cứu lâm sàng. Chúng tôi khuyến nghị NCT với người hiến có kháng nguyên bạch cầu người (HLA) phù hợp và có quan hệ, nếu có, cho trẻ sơ sinh mắc T-B-NK+ SCID. Đối với bệnh nhân không có người hiến có quan hệ và phù hợp HLA, chúng tôi đề xuất HCT với người hiến thay thế, ưu tiên là người hiến không liên quan phù hợp hoặc, nếu không có, người hiến có quan hệ bán đồng hợp tử hoặc người hiến máu cuống không liên quan. Bệnh nhân không có người hiến có quan hệ phù hợp có thể đủ điều kiện tham gia thử nghiệm lâm sàng GT nếu họ mắc ЅCΙD thiếu Artemis (ART-ЅCІD; NCT03538899 hoặc NCT05071222) hoặc ЅCΙD thiếu gen hoạt hóa tái tổ hợp 1 (RAG1-ЅCΙD; NCT04797260) 6. (Xem bên dưới ‘Ghép tế bào máu’ và ‘Liệu pháp gen’.)

GHÉP TẾ BÀO TẠO MÁU

Kết quả

Tương tự như tất cả các người nhận ghép tế bào máu SCID (NCT), kết quả cho T-B-NK+ ЅCID là tốt nhất ở những người có người hiến tặng liên quan phù hợp kháng nguyên bạch cầu người (HLA), thường là anh chị em ruột 3,7,8. Tái tạo miễn dịch tế bào T và B có vẻ tốt hơn ở bệnh nhân SCID T-B-NK+ không nhạy cảm với bức xạ (tức là SCID gen hoạt hóa tái tổ hợp [RAG-ЅCІD]) và được điều trị bằng hóa trị tiêu diệt tủy hoặc điều kiện giảm cường độ. Tuy nhiên, kết quả không tốt bằng ở bệnh nhân ЅCІD nhạy cảm với bức xạ (RS-ЅCID), những người có tỷ lệ nhiễm trùng cao hơn, khả năng sống sót kém hơn và nhiều biến chứng lâu dài hơn khi được điều trị bằng liệu pháp alkylating và/hoặc bức xạ ion hóa so với những người mắc T-B-NK+ ЅCІD không nhạy cảm với bức xạ 9. Trên thực tế, có vẻ như những bệnh nhân có kiểu gen nhất định của RS-SCІD (ví dụ, thiếu hụt ligase IV) có kết quả kém hơn nếu được điều trị bằng điều kiện tiêu diệt tủy và giảm cường độ 9. (Xem “Ghép tế bào máu cho các bệnh suy giảm miễn dịch kết hợp nặng” và “SCID T-B-NK+: Sinh bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần về ‘SCID nhạy cảm với bức xạ do khiếm khuyết sửa chữa DNA’.)

Người hiến tủy có quan hệ và phù hợp HLA

Trong một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm trên 145 trẻ em mắc bệnh SCID T-B-NK+ thiếu hụt Artemis hoặc RAG 1- và 2- (ART-SCID hoặc RAG1/2-SCID), 88 phần trăm trong số 63 người nhận ghép từ người hiến tủy có quan hệ và phù hợp HLA mà không cần điều kiện hóa là những người sống sót lâu dài (thời gian theo dõi trung vị lần lượt là 51 tháng đối với Artemis và 32 tháng đối với khiếm khuyết RAG) 8. Kết quả tương tự đã được thấy trong một nghiên cứu trước đó trên 16 bệnh nhân mắc ART-SCID, những người có tỷ lệ sống sót lâu dài chung là 75 phần trăm (thời gian theo dõi trung vị bảy năm) 7. Bệnh nhân thường được ghép ở độ tuổi sớm (trung bình 2,3 tháng) và có khoảng thời gian tương đối ngắn giữa chẩn đoán và HCT (trung bình 1,5 tháng). Ví dụ, 7 trong số 16 trẻ sơ sinh được chẩn đoán trong tử cung hoặc khi sinh (do tiền sử gia đình dương tính), với việc ghép sớm trước khi khởi phát các nhiễm trùng nghiêm trọng. Việc sử dụng các phác đồ điều kiện hóa không gây tiêu hủy tủy ở 14 trên 16 ca ghép ban đầu cũng có khả năng góp phần vào việc không tử vong trong giai đoạn sau ghép ngay lập tức và sự sống sót lâu dài sau đó, mặc dù những bệnh nhân nhận liệu pháp alkyl hóa làm điều kiện hóa có các tác dụng muộn tăng lên và tỷ lệ sống sót kém hơn sau hai năm so với bệnh nhân mắc non-RS-SCID 8. (Xem ‘Phác đồ điều kiện hóa’ bên dưới.)

Người hiến không liên quan phù hợp HLA

Người hiến không liên quan phù hợp với các phác đồ điều kiện hóa khác nhau đã được sử dụng để điều trị SCID T-B-NK+. Bằng chứng giai thoại cho thấy những bệnh nhân này phản ứng tương tự với các kiểu gen SCID khác. Tuy nhiên, không có dữ liệu so sánh nào được công bố trong các tài liệu được bình duyệt để chỉ ra bất kỳ người hiến thay thế ưa thích nào cho SCID T-B-NK+. Như đã thảo luận bên dưới, mối quan tâm chính đối với loại SCID này, bất kể người hiến là ai, là điều kiện hóa và liệu bệnh nhân có nhạy cảm với bức xạ hay không. (Xem ‘Các phác đồ điều kiện hóa’ bên dưới.)

Người hiến tặng liên quan haploident

Tỷ lệ sống sót thấp hơn ở bệnh nhân không có người hiến tặng liên quan phù hợp HLA. Chỉ 52 phần trăm trong số 82 người nhận ghép từ người hiến tặng liên quan haploident trong nghiên cứu đầu tiên được thảo luận ở trên là những người sống sót lâu dài 8. Tỷ lệ sống sót trong nhóm ghép haploident là 67 phần trăm ở bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị tiêu hủy tủy.

Sự ghép thành công của các mảnh ghép nguồn haploident đã loại bỏ tế bào T bị giảm đáng kể ở trẻ em mắc SCID T-B-NK+ (trừ khi có hiện tượng chimera từ mẹ) so với những trẻ mắc SCID T-B+NK- 3,7,8. Điều này được cho là do sự hiện diện của các tế bào NK hoạt động bình thường, vốn được biết là trung gian kháng ghép.

Các phác đồ điều trị

Phương pháp tốt nhất để điều trị cho NCT ở trẻ em mắc ЅCID T-B-NK+ vẫn chưa được xác định, mặc dù các nghiên cứu đang diễn ra ở Bắc Mỹ bởi Hiệp hội Điều trị Thiếu hụt Miễn dịch Ban đầu (PIDTC), một hiệp hội gồm 47 trung tâm tập trung vào HCT, liệu pháp gen (GT) và liệu pháp thay thế enzyme cho trẻ em mắc ЅCΙD, sẽ giúp làm sáng tỏ vấn đề này 10.

Trong một phân tích 640 trẻ em ở Bắc Mỹ mắc ЅCΙD điển hình hoặc rò rỉ đã nhận HCT từ người hiến tặng thay thế (họ hàng tương hợp bán phần, người lớn không liên quan, hoặc máu cuống rốn) trong khoảng thời gian từ năm 1968 đến năm 2010, PIDTC nhận thấy rằng, nhìn chung, bệnh nhân mắc ЅCΙD có sự tái tạo miễn dịch tế bào T tốt nhất và có nhiều khả năng ngưng liệu pháp thay thế globulin miễn dịch khi họ nhận điều trị bằng phác đồ điều trị giảm cường độ hoặc tiêu diệt tủy thay vì không điều trị hoặc chỉ ức chế miễn dịch 3. Điều quan trọng là, những người mắc ART-ЅCΙD có tiên lượng kém hơn đáng kể về khả năng sống sót và tái tạo miễn dịch so với các kiểu gen khác như chuỗi gamma chung thụ thể interleukin 2 (IL2RG; X-SCID [X-SCID]), Janus kinase 3 (JAK3), chuỗi alpha thụ thể interleukin 7 (IL7RA), và RAG.

Trong một nghiên cứu hồi cứu lớn, đa trung tâm từ Châu Âu sử dụng sổ đăng ký Cấy ghép Tế bào gốc trong Thiếu hụt Miễn dịch Ban đầu ở Châu Âu (SCETIDE), 338 bệnh nhân mắc ЅCΙD đã trải qua HCT trong khoảng thời gian từ năm 2006 đến năm 2014 đã được đánh giá về khả năng sống sót chung và không biến cố trong hai năm 5; 34 trường hợp mắc ART-SCΙD và 76 trường hợp mắc ЅCΙD RAG1- hoặc RAG2-. Kết quả tương đối giống với báo cáo của PIDTC 3, mặc dù khả năng sống sót kém hơn ở nhóm phụ T-B-NK+ này so với các kiểu gen ЅCΙD khác không đạt ý nghĩa thống kê sau hai năm. Trong nghiên cứu của PIDTC, bệnh nhân mắc RAG-ЅCID có kết quả tốt hơn nhiều so với những người mắc ART-SCΙD, và ghép tủy cùng huyết thống tương hợp HLA đã không được đưa vào phân tích. Có thể việc không đạt được ý nghĩa thống kê trong nghiên cứu Châu Âu là do việc bao gồm người nhận cùng huyết thống tương hợp và việc gộp bệnh nhân ART-ЅCΙD với những người mắc RAG-ЅCΙD.

Các phác đồ chuẩn bị tiêu diệt tủy giúp tăng cường sự ghép tủy và tái tạo miễn dịch. Tuy nhiên, các phác đồ này cũng làm tăng đáng kể tỷ lệ mắc bệnh và tử vong sau ghép, đặc biệt ở trẻ sơ sinh mắc RS-ЅCІD. Ví dụ, bệnh nhân ART-SCID tiếp xúc với các tác nhân alkyl hóa có nguy cơ mắc các biến chứng muộn, chẳng hạn như xuất huyết phế g phổi, mất răng thứ cấp và các bất thường răng khác, bệnh nội tiết, bệnh ghép chống vật chủ mạn tính (GVND), thấp bé và giảm khả năng sống sót, những điều không thấy ở các dạng ЅCΙD khác 7,8,11. Bệnh nhân mắc các kiểu gen RS-ЅCΙD khác cũng có khả năng sống sót kém hơn khi tiếp xúc với liệu pháp alkyl hóa liều cao 12. Kinh nghiệm ở Bắc Mỹ với liệu pháp alkyl hóa để mở các hốc tủy cho bệnh nhân ЅCID trải qua NCT chủ yếu là với busulfan và, ở mức độ thấp hơn, melphalan 3. Ở Châu Âu, có vẻ như có kinh nghiệm ngày càng tăng với treosulfan, một tác nhân alkyl hóa khác tương tự busulfan nhưng dường như có ít tác dụng phụ ngắn hạn hơn 13. Việc tác nhân này có ảnh hưởng đến kết quả lâu dài cho bệnh nhân mắc RS-ЅCΙD hay không vẫn cần được xác định.

Phương pháp tiếp cận chung trong SCID T-B-NK+

Loại và mức độ điều trị tiền NCT ở bệnh nhân SCID T-B-NK+ phụ thuộc rất nhiều vào sự sẵn có của người hiến, sự hiện diện của chimera mẹ, và kiểu gen 3-5,7,8,14-17. Nói chung, liệu pháp điều kiện hóa không cần thiết để đạt được sự tái tạo tế bào T ít nhất khi có người hiến có HLA phù hợp liên quan, mặc dù tính bền vững của quá trình tạo tuyến ức có thể bị suy giảm so với bệnh nhân được điều kiện hóa. Một dạng ức chế miễn dịch để ngăn ngừa thải ghép và khử tủy để mở các hốc tủy bằng tác nhân alkylating thường là cần thiết cho việc ghép tủy với người hiến thay thế để đạt được sự tái tạo miễn dịch tế bào T và B đầy đủ và bền vững. Khi các tế bào mẹ có mặt ở bệnh nhân, việc thải ghép mô mẹ sẽ được loại bỏ. Tuy nhiên, điều này liên quan đến nguy cơ tăng cao mắc GVΗD 18.

Người hiến có HLA phù hợp

Không cần điều trị tiền ghép đối với việc ghép tạng bằng người hiến có HLA phù hợp và có quan hệ huyết thống (và có thể là người hiến không liên quan nhưng phù hợp hoàn hảo) để đạt được sự tái tạo tế bào T bền vững và, trong một số trường hợp hạn chế, tái tạo tế bào B. Người hiến có HLA phù hợp và có quan hệ huyết thống có thể được sử dụng mà không cần liệu pháp điều kiện hóa ngay cả khi có sự ghép mầm từ mẹ.

Tái tạo mô từ mẹ và không có người thân phù hợp HLA

Bệnh nhân có tái tạo mô từ mẹ đã dung nạp các tế bào của mẹ. Do đó, người mẹ nên được sử dụng làm người hiến nếu có tái tạo mô từ mẹ và không có người thân phù hợp HLA. Trong những trường hợp này, không cần điều kiện hóa, nhưng cần thực hiện loại bỏ tế bào T của ghép (bằng cách chọn tế bào CD34 hoặc loại bỏ thụ thể tế bào T [TCR] alpha/beta) cùng với việc tiêm huyết thanh trị liệu trước ghép bằng globulin kháng thymocyte (ATG) hoặc alemtuzumab để giảm thiểu nguy cơ GVΗD gây tử vong 18,19.

Không có người thân hoặc mẹ phù hợp HLA để ghép mô

Điều kiện ức chế miễn dịch thường được sử dụng cho những trẻ em không có sự ghép mô từ mẹ hoặc người thân phù hợp HLA, mặc dù trong một nghiên cứu, khoảng một phần ba trẻ em mắc SCID có NK+ mà không có sự ghép mô từ mẹ và không được điều trị bằng thuốc điều kiện đã được ghép mô từ người hiến tặng haploidentical 19. Do đó, việc thử ghép mô haploidentical mà không cần điều kiện là hợp lý trong một số trường hợp, chẳng hạn như khi tìm kiếm người hiến tặng không liên quan, và chỉ xem xét ức chế miễn dịch nếu mô bị thải ghép, đặc biệt nếu trẻ không có nhiễm trùng hoạt động. Trong một đánh giá hồi cứu trên 10 bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc SCID, 9 người trong số đó mắc SCID loại ART hoặc SCID loại RAG, đã sử dụng busulfan liều thấp (liều trung vị 5,9 mg/kg, khoảng 4,8 đến 9,1) cùng với các tác nhân không alkylating khác, mặc dù ba bệnh nhân mắc SCID không loại RS cũng được dùng thiotepa 10 mg/kg 20. Sáu trong số 10 bệnh nhân đã phục hồi đầy đủ tế bào T và B, bao gồm ba bệnh nhân mắc SCID loại ART.

Hầu hết các trung tâm ghép tủy ở Bắc Mỹ sử dụng các phác đồ busulfan hoặc melphalan với fludarabine để loại bỏ tủy khi không có người hiến tặng có quan hệ phù hợp HLA cho trẻ mắc SCID 19,21,22. Fludarabine (một tác nhân không alkylating) có hoạt tính ức chế miễn dịch tế bào T đặc hiệu hơn, mặc dù nó ít hoặc không ảnh hưởng đến tế bào NK. Ngoài ra, nó ít độc hơn cyclophosphamide, loại thuốc trước đây được chọn cho điều kiện ức chế miễn dịch 8. Các phác đồ loại bỏ tủy này có khả năng phục hồi tế bào B hơn 4, nhưng chúng cũng liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn so với các phác đồ ức chế miễn dịch hoặc không điều kiện, ít nhất là ở bệnh nhân mắc SCID loại RS có nhiễm trùng hoạt động tại thời điểm HCT 3,4,8,15.

Ví dụ, trong một nghiên cứu châu Âu, không có bệnh nhân SCID loại T-B- nào không được điều trị bằng busulfan đã phát triển chức năng tế bào B 23. Việc không phục hồi miễn dịch tế bào B ở SCID loại T-B-NK+ cho thấy một quá trình trưởng thành phức tạp hơn đối với dòng tế bào B và sự vắng mặt của lợi thế chọn lọc dường như tồn tại đối với tế bào T của người hiến tặng. Tỷ lệ tử vong cao hơn thấy được với việc loại bỏ tủy phần lớn là do trẻ em mắc SCID bị bệnh tại thời điểm chẩn đoán với các nhiễm trùng cơ hội và/hoặc suy dinh dưỡng dễ bị hóa trị độc hại 4. Có khả năng thay thế busulfan bằng treosulfan có thể giảm độc tính liên quan đến busulfan; tuy nhiên, điều này vẫn cần được ghi nhận 13. Tại một trung tâm, kinh nghiệm sơ bộ ở nhóm bệnh nhân này bao gồm cả trẻ sơ sinh cho thấy việc nhắm mục tiêu mức phơi nhiễm busulfan thấp hơn bằng cách sử dụng các mô hình dược động học ở trẻ sơ sinh dưới 10 kg có thể đạt được mức độ dị thể của tế bào gốc người hiến tặng đủ để phục hồi cả miễn dịch tế bào T và B đồng thời giảm độc tính 20,24.

Có một số bằng chứng ở bệnh nhân bị khiếm khuyết sửa chữa đứt gãy DNA mạch kép (DSB) khác với SCID loại ART cho thấy việc sử dụng fludarabine liều thông thường với cyclophosphamide liều giảm là hiệu quả trong việc khắc phục khả năng kháng ghép qua trung gian tế bào NK thấy được với fludarabine đơn thuần 3. Một phương pháp thay thế tiềm năng là sử dụng kháng thể đơn dòng (ví dụ: alemtuzumab) hoặc ATG liên kết với tế bào NK và gây ra apoptosis cũng như ức chế chức năng NK, do đó giảm khả năng kháng ghép qua trung gian tế bào NK 25,26. Tuy nhiên, cả alemtuzumab và ATG đều không tỏ ra đủ hiệu quả trong việc ức chế khả năng kháng ghép của tế bào NK ở nhóm bệnh nhân này. Tác nhân khác có vẻ hiệu quả đối với việc thải ghép qua trung gian tế bào NK là thiotepa. Mặc dù nó là một tác nhân alkylating, nó đã được sử dụng ở liều giảm (8 mg/kg) với busulfan liều phơi nhiễm thấp để phục hồi thành công miễn dịch tế bào T và B ở một số ít bệnh nhân mắc SCID loại ART 27. Tuy nhiên, các tác động lâu dài của sự kết hợp này vẫn cần được xác định.

Phương pháp tiếp cận trong SCID nhạy cảm với bức xạ

Các tác nhân alkyl hóa như cyclophosphamide độc hơn ở bệnh nhân SCID nhạy cảm với bức xạ (RS-SCID) (bảng 1), ngay cả khi không có nhiễm trùng từ trước và ở mọi lứa tuổi 8,9. Do đó, mục tiêu đối với những bệnh nhân này là giảm thiểu việc sử dụng các chất alkyl hóa và, nếu có thể, tránh sử dụng nhiều hơn một chất alkyl hóa và giảm liều dùng 7,9,12. Việc sử dụng chỉ điều kiện hóa không hoặc điều kiện hóa ức chế miễn dịch đơn thuần (ví dụ: cyclophosphamide liều thấp hoặc có thể là thiotepa) cho lần HCT ban đầu với người hiến tủy thay thế ở trẻ em mắc SCID loại T-B-NK+ không phải RAG1 hoặc RAG2 được đề xuất để giảm thiểu phơi nhiễm với các chất alkyl hóa. “Tăng cường” tủy người hiến hoặc NCT lặp lại với điều kiện hóa tiêu diệt tủy được dành cho những trường hợp mà thủ thuật ban đầu dẫn đến tái cấu trúc miễn dịch tế bào T không đầy đủ hoặc thất bại ghép. Có thể sử dụng sự kết hợp của fludarabine, cyclophosphamide liều thấp (hoặc thiotepa), và liệu pháp huyết thanh với ATG hoặc alemtuzumab (một kháng thể đơn dòng liên kết với CD52 trên tế bào lympho trưởng thành, dẫn đến sự phá hủy chúng) nếu cảm thấy cần thiết phải ức chế miễn dịch. Tuy nhiên, phác đồ này chưa được đánh giá chính thức ở bất kỳ mức độ nào ở bệnh nhân RS-SCID và do đó nên được sử dụng thận trọng. (Xem ‘Phương pháp tiếp cận chung trong T-B-NK+ SCID’ ở trên.)

Vẫn chưa rõ liệu người hiến không liên quan phù hợp có thể ghép được ở nhóm bệnh nhân này mà không cần liệu pháp điều kiện hóa ức chế miễn dịch nào. Dữ liệu đã công bố cho thấy loại ghép này có thể được thực hiện thành công trong một số dạng SCID, chủ yếu là X-SCID và SCID deaminase adenosine (ADA-SCID) 28. Kết quả chưa được công bố ở số lượng giới hạn bệnh nhân T-B-NK+ SCID là khác nhau, và cần có thêm các nghiên cứu ở nhóm bệnh nhân này. Nếu có thể đạt được tái cấu trúc tế bào T bằng cách ghép mà không cần điều kiện hóa, đặc biệt ở trẻ sơ sinh, thì có lựa chọn thực hiện ghép tăng cường với liệu pháp nhắm vào việc mở các hốc tủy khi trẻ lớn hơn và có thể ít nhạy cảm với các chất alkyl hóa hơn để đạt được tái cấu trúc tế bào B.

Các khiếm khuyết cụ thể

Khuyết tật RAG1/2

Bệnh nhân bị khuyết tật gen hoạt hóa tái tổ hợp (RAG) 1 hoặc 2 dung nạp các phác đồ điều trị mạnh hơn so với các loại SCID T-B-NK+ không phải do RAG1 hoặc RAG2 vì những người bị khuyết tật RAG1 hoặc RAG2 bị lỗi trong tái tổ hợp V(D)J của tế bào T và B nhưng không bị lỗi trong sửa chữa DNA mạch kép 8. Hầu hết các ca ghép cho hội chứng Omenn do các biến thể gây bệnh RAG hoặc các khuyết tật khác đã sử dụng điều trị ức chế tủy và ức chế miễn dịch, bất kể sự phù hợp giữa người hiến và người nhận hay nguồn gốc của người hiến 14,29-31. Điều này là do bệnh nhân hội chứng Omenn có tế bào T, một số tế bào này được kích hoạt và có thể gây ra phản ứng tự miễn và tăng viêm 32. Các phác đồ ức chế tủy với độc tính giảm, chẳng hạn như sử dụng busulfan và fludarabine có mục tiêu, có thể cải thiện đáng kể kết quả lâu dài cho những bệnh nhân này. Tuy nhiên, nếu việc thay thế miễn dịch của vật chủ bằng miễn dịch của người hiến là không hoàn chỉnh, có khả năng cao xảy ra các tác dụng muộn từ các phản ứng tự miễn và tăng viêm. (Xem “SCID T-B-NK+: Sinh bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Biến thể lâm sàng’.)

Khuyết tật DCLRE1C (Artemis)

Bệnh nhân mắc ART-SCID (do các biến thể gây bệnh trong protein sửa chữa liên kết chéo DNA 1C [DCԼRE1C], gen mã hóa Artemis) dễ bị các tác dụng phụ, đặc biệt là độc tính muộn, từ các phác đồ điều trị bao gồm liệu pháp alkyl hóa và/hoặc bức xạ ion hóa. Trong một loạt nghiên cứu, không có sự khác biệt về tỷ lệ sống sót hoặc tỷ lệ GVND cấp tính ở bệnh nhân ART-SCID, bất kể việc tiếp xúc với các chất alkyl hóa, mặc dù đã thấy tỷ lệ nhiễm trùng cao hơn. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân sống sót hơn hai năm sau HCT, có mối liên hệ đáng kể giữa thấp bé, phát triển răng bất thường bao gồm cả việc mất răng thứ phát, và các ảnh hưởng nội tiết muộn ở bệnh nhân ART-SCID đã nhận liệu pháp alkyl hóa liều cao trước khi ghép tủy. Ngoài ra, về mặt lý thuyết, những bệnh nhân này có nguy cơ cao hơn mắc bệnh ác tính thứ phát do xạ trị do khả năng sửa chữa DNA kém hiệu quả, mặc dù cho đến nay chưa có báo cáo nào về việc tăng tỷ lệ ác tính ở trẻ em mắc ART-ЅCІD 7,8. Hai bệnh nhân ART-ЅCID đã nhận cyclophosphamide liều cao trước khi ghép tủy anh chị em phù hợp đã tử vong ở tuổi 23 và 25 sau ghép tủy do xuất huyết phổi đa ổ và ung thư gan, tương ứng 27.

Việc điều trị bằng busulfan hoặc một tác nhân alkyl hóa khác giúp mở các hốc tủy dường như là cần thiết để tái tạo tế bào B đầy đủ ở trẻ em mắc ART-SCІD. Trong một nghiên cứu đã thảo luận trước đó, hai trong số ba bệnh nhân nói tiếng Athabascan mắc ART-SCΙD đạt được tái tạo tế bào B đã được điều trị bằng phác đồ điều trị tiêu hủy tủy 7. Thật không may, chỉ có một người sống sót lâu dài, với các biến chứng bao gồm thấp bé, nhiều bệnh nội tiết, và mất răng vĩnh viễn. Việc sử dụng phác đồ điều trị ức chế miễn dịch hoặc không điều trị đã dẫn đến tái tạo tế bào T, nhưng không phải tế bào B, ở 11 trên 12 lần ghép tủy ban đầu ở bệnh nhân ART-ЅCID nói tiếng Athabascan 7.

Khuyết tật sửa chữa đứt gãy DNA mạch kép không liên quan đến DCLRE1C

Các kết quả được báo cáo ở 87 bệnh nhân từ 38 trung tâm ở Châu Âu và Bắc Mỹ đã nhận HCT cho lỗi bẩm sinh về miễn dịch và/hoặc khối u ác tính liên quan đến các gen khiếm khuyết liên quan đến sửa chữa đứt gãy DNA mạch kép, bao gồm DNA ligase IV (LIG4), nibrin (NBN), yếu tố nối đầu không tương đồng 1 (NHEJ1), và kinase serine/threonine ATM (ATM) 12. Trong số 77 bệnh nhân bị thiếu hụt DNA ligase IV, thiếu hụt yếu tố giống Cernunnos-XRCC4 (XLF), hoặc hội chứng đứt gãy Nijmegen, tỷ lệ sống sót chỉ là 41 phần trăm đối với những người nhận điều kiện hóa tiêu diệt tủy (liệu pháp alkylator liều cao) so với 79 phần trăm đối với những người nhận điều kiện hóa cường độ giảm (bao gồm cyclophosphamide liều thấp). Tỷ lệ GVND cấp tính cao trong nhóm 87 bệnh nhân này, với 37 phần trăm mắc bệnh độ 3 đến 4 và 18 phần trăm mắc GVND mạn tính. Các kết quả dài hạn khác ngoài tỷ lệ sống sót và GVND mạn tính chưa được báo cáo trong nghiên cứu đa trung tâm hồi cứu này.

Tránh điều kiện hóa bằng các tác nhân alkylating là mục tiêu tối ưu trong điều trị tất cả bệnh nhân SCID và đặc biệt là những bệnh nhân SCID loại RS. Khả năng sử dụng kháng thể đơn dòng (anti-c-Kit) nhắm mục tiêu vào tế bào gốc tạo máu (HSCs) và mở các hốc tủy đang được thử nghiệm trong một thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra cho SCID (NCT02963064). Các kết quả sơ bộ ở bệnh nhân trước đây đã nhận HCT dị loài nhưng có sự tái tạo miễn dịch kém và được tăng cường sau khi truyền anti-c-Kit cho thấy phương pháp này an toàn, với sự tăng cường miễn dịch tế bào T ở một số bệnh nhân. Cần nghiên cứu thêm ở các bệnh nhân khác, bao gồm cả bệnh nhân mới được chẩn đoán SCID, để xác định xem sự ghép màng tế bào B có xảy ra hay không. Các nghiên cứu trên mô hình động vật cho thấy việc sử dụng immunotoxin nhắm mục tiêu vào tế bào CD45+ hoặc sự kết hợp của anti-c-Kit với kháng thể đơn dòng nhắm mục tiêu vào thụ thể “don’t eat me” trên các tế bào thực bào, CD47, cũng có thể hiệu quả 33.

LIỆU PHÁP GEN

Liệu pháp gen (GT) đã thành công đối với các dạng SCID khác như SCID liên kết X (X-SCID) và SCID do thiếu hụt adenosine deaminase (ADA-SCID), mặc dù việc sử dụng nó trong SCID T-B-NK+ đang tăng lên, đặc biệt đối với SCID thiếu Artemis (ART-SCID) và SCID gen kích hoạt tái tổ hợp 1 (RAG1-SCID). (Xem “Tổng quan về liệu pháp gen cho các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch”.)

Liệu pháp gen ART-SCID có thể mang lại lợi thế do kết quả ghép tủy dị loại tương đối kém đối với tình trạng này. Ngoài ra, liệu pháp gen tự thân chỉ yêu cầu điều kiện hóa liều thấp, điều này được dung nạp tốt hơn ở những bệnh nhân này so với điều kiện hóa tiêu diệt tủy do độ nhạy cảm của họ với bức xạ ion hóa và hóa trị alkyl hóa.

Một thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu về liệu pháp gen cho ART-SCID đang được tiến hành (NCT03538899). Mười trẻ sơ sinh mới được chẩn đoán đã nhận các tế bào gốc tạo máu CD34+ được chuyển gen Artemis tự thân sau khi điều kiện hóa bằng busulfan phơi nhiễm rất thấp (diện tích dưới đường cong tích lũy [cAUC] là 20 mg*giờ/L) 6. cAUC tiêu chuẩn cho liệu pháp tiêu diệt tủy là 70 đến 90 mg*giờ/L. Tất cả 10 bệnh nhân đều tạo tế bào T và B, với miễn dịch tế bào T tái lập ở sáu trên bảy bệnh nhân có thể đánh giá được trong vòng 24 tháng sau truyền. Ngoài ra, bốn bệnh nhân có sự tái lập tế bào B với đáp ứng kháng thể bình thường đối với vắc xin sống giảm độc lực và tiêu diệt và không còn cần thay thế globulin miễn dịch. Một số bệnh nhân khác đang tạo immunoglobulin M (IgM), với bằng chứng về sự trưởng thành bình thường của tế bào B. Không có biến cố bất lợi nào liên quan đến liệu pháp gen hoặc phơi nhiễm busulfan.

Đối với bệnh nhân bị thiếu hụt RAG, bao gồm hội chứng Omenn, liệu pháp gen thành công nên có tính chữa khỏi, mặc dù các nghiên cứu trên mô hình chuột cho thấy một quá trình phức tạp hơn so với ART-SCID 34. Một thử nghiệm lâm sàng châu Âu về liệu pháp chèn gen lentivirus cho bệnh nhân RAG1-SCID đang được tiến hành (NCT04797260).

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Quản lý ban đầu– Trẻ sơ sinh nghi ngờ mắc hội chứng suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID) cần được chăm sóc và điều trị đặc biệt trước khi thực hiện điều chỉnh dứt điểm, bao gồm cách ly bảo vệ, tránh vắc xin sống và phòng ngừa nhiễm trùng (thuốc kháng khuẩn và globulin miễn dịch thay thế). (Xem “Quản lý trước chẩn đoán và ghép tạng” ở trên và “Hội chứng suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan”, phần về ‘Các biện pháp ngăn ngừa nhiễm trùng ban đầu’.)

Liệu pháp xác định – SCID điển hình gây tử vong phổ quát ở trẻ sơ sinh nếu không có phương pháp điều trị xác định. Ghép tế bào máu (HCT) là liệu pháp chữa khỏi đã được xác nhận duy nhất cho trẻ em mắc SCID T- âm tính (T-) B âm tính (B-) tế bào killer tự nhiên dương tính (NK+) (bảng 1), nhưng kết quả phụ thuộc vào loại người hiến tặng có sẵn và chế độ điều kiện hóa được sử dụng. Liệu pháp gen (GT) cho SCID T-B-NK+ thiếu Artemis (ART-SCID) có vẻ đầy hứa hẹn. GT cho SCID gen hoạt hóa tái tổ hợp 1 (RAG1-SCID) vẫn còn mang tính thử nghiệm và đang trong giai đoạn điều tra lâm sàng ban đầu.

Chúng tôi khuyến nghị HCT với người hiến liên quan phù hợp kháng nguyên bạch cầu người (HLA), nếu có sẵn, đối với trẻ sơ sinh bị SCID T-B-NK+ (Grade 1B). Đối với bệnh nhân không có người hiến liên quan phù hợp HLA, chúng tôi đề xuất NCT với người hiến không liên quan phù hợp (Grade 2C). Các lựa chọn thay thế bao gồm NCT với người hiến liên quan haploidentical hoặc người hiến máu cuống rốn hoặc, ở bệnh nhân bị SCID ART, GT như một phần của thử nghiệm lâm sàng.

Ghép tế bào tạo máu – Đối với bệnh nhân có người hiến tặng có quan hệ và phù hợp HLA, tỷ lệ sống sót sau hai năm ghép xấp xỉ 75 đến 90 phần trăm. Tỷ lệ sống sót sau khi ghép không phù hợp HLA kém thuận lợi hơn (xấp xỉ 60 đến 70 phần trăm sau ba năm). (Xem ‘Kết quả’ ở trên.)

Các phác đồ chuẩn bị gây tiêu tủy tạo điều kiện cho sự ghép và tái lập miễn dịch. Tuy nhiên, các phác đồ này có thể làm tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong sau ghép, đặc biệt ở trẻ sơ sinh và những người nhạy cảm với bức xạ. Các nghiên cứu đang được tiến hành trên bệnh nhân ЅCІD (loại trừ ЅCІD nhạy cảm với bức xạ [RS-ЅCID]) để xác định mức độ tiêu tủy cần thiết nhằm đạt được sự tái lập miễn dịch đầy đủ và bền vững với mục tiêu giảm thiểu phơi nhiễm. Nói chung, liệu pháp điều kiện hóa không cần thiết để đạt được ít nhất sự tái lập tế bào T khi có sẵn người hiến tặng anh chị em phù hợp HLA. Khi sử dụng người hiến tặng thay thế, tùy thuộc vào kiểu gen, cần có một hình thức ức chế miễn dịch và tiêu tủy. Tuy nhiên, bệnh nhân RS-ЅCID có nguy cơ độc tính cao hơn từ các tác nhân alkyl hóa, và do đó, việc sử dụng các chất alkyl hóa nên được giảm thiểu tối đa ở những bệnh nhân này. (Xem “Phương pháp tiếp cận chung trong ЅCІD T-B-NK+” ở trên và “Phương pháp tiếp cận trong ЅCІD nhạy cảm với bức xạ” ở trên.)

Liệu pháp gen– Liệu pháp gen đã thành công đối với các dạng SCID khác như X-linked SCID (X-SCID) và SCID do thiếu hụt adenosine deaminase (ADA-SCID), và kinh nghiệm ban đầu trong ART-SCID là đáng khích lệ. Kết quả liệu pháp gen cho RAG1-SCID đang chờ. (Xem “Liệu pháp gen” ở trên và “Tổng quan về liệu pháp gen cho các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch”.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Dvorak CC, Haddad E, Buckley RH, et al. The genetic landscape of severe combined immunodeficiency in the United States and Canada in the current era (2010-2018). J Allergy Clin Immunol 2019; 143:405.
  2. Çağdaş D, Özgür TT, Asal GT, et al. Two SCID cases with Cernunnos-XLF deficiency successfully treated by hematopoietic stem cell transplantation. Pediatr Transplant 2012; 16:E167.
  3. Haddad E, Logan BR, Griffith LM, et al. Genotype, phenotype and T cell counts at one year predict survival and long term immune reconstitution after transplantation in severe combined immune deficiency (SCID)–The Primary Immune Deficiency Treatment Consortium (PIDTC). Biol Blood Marrow Transplant 2017; 23:S133.
  4. Pai SY, Logan BR, Griffith LM, et al. Transplantation outcomes for severe combined immunodeficiency, 2000-2009. N Engl J Med 2014; 371:434.
  5. Lankester AC, Neven B, Mahlaoui N, et al. Hematopoietic cell transplantation in severe combined immunodeficiency: The SCETIDE 2006-2014 European cohort. J Allergy Clin Immunol 2022; 149:1744.
  6. Cowan MJ, Yu J, Facchino J, et al. Lentiviral Gene Therapy for Artemis-Deficient SCID. N Engl J Med 2022; 387:2344.
  7. O'Marcaigh AS, DeSantes K, Hu D, et al. Bone marrow transplantation for T-B- severe combined immunodeficiency disease in Athabascan-speaking native Americans. Bone Marrow Transplant 2001; 27:703.
  8. Schuetz C, Neven B, Dvorak CC, et al. SCID patients with ARTEMIS vs RAG deficiencies following HCT: increased risk of late toxicity in ARTEMIS-deficient SCID. Blood 2014; 123:281.
  9. Cowan MJ, Gennery AR. Radiation-sensitive severe combined immunodeficiency: The arguments for and against conditioning before hematopoietic cell transplantation–what to do? J Allergy Clin Immunol 2015; 136:1178.
  10. Griffith LM, Cowan MJ, Notarangelo LD, et al. Primary Immune Deficiency Treatment Consortium (PIDTC) report. J Allergy Clin Immunol 2014; 133:335.
  11. Cole BO, Welbury RR, Bond E, Abinun M. Dental manifestations in severe combined immunodeficiency following bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2000; 25:1007.
  12. Slack J, Albert MH, Balashov D, et al. Outcome of hematopoietic cell transplantation for DNA double-strand break repair disorders. J Allergy Clin Immunol 2018; 141:322.
  13. Slatter MA, Rao K, Amrolia P, et al. Treosulfan-based conditioning regimens for hematopoietic stem cell transplantation in children with primary immunodeficiency: United Kingdom experience. Blood 2011; 117:4367.
  14. Lanfranchi A, Verardi R, Tettoni K, et al. Haploidentical peripheral blood and marrow stem cell transplantation in nine cases of primary immunodeficiency. Haematologica 2000; 85:41.
  15. Friedrich W, Müller SM. Allogeneic stem cell transplantation for treatment of immunodeficiency. Springer Semin Immunopathol 2004; 26:109.
  16. Friedrich W, Hönig M. HLA-haploidentical donor transplantation in severe combined immunodeficiency. Immunol Allergy Clin North Am 2010; 30:31.
  17. Müller SM, Kohn T, Schulz AS, et al. Similar pattern of thymic-dependent T-cell reconstitution in infants with severe combined immunodeficiency after human leukocyte antigen (HLA)-identical and HLA-nonidentical stem cell transplantation. Blood 2000; 96:4344.
  18. Wahlstrom JT, Dvorak CC, Cowan MJ. Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Severe Combined Immunodeficiency. Curr Pediatr Rep 2015; 3:1.
  19. Dvorak CC, Hung GY, Horn B, et al. Megadose CD34(+) cell grafts improve recovery of T cell engraftment but not B cell immunity in patients with severe combined immunodeficiency disease undergoing haplocompatible nonmyeloablative transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14:1125.
  20. Dvorak CC, Long-Boyle J, Dara J, et al. Low Exposure Busulfan Conditioning to Achieve Sufficient Multilineage Chimerism in Patients with Severe Combined Immunodeficiency. Biol Blood Marrow Transplant 2019; 25:1355.
  21. Veys P. Reduced intensity transplantation for primary immunodeficiency disorders. Pediatr Rep 2011; 3 Suppl 2:e11.
  22. Law J, Cowan MJ, Dvorak CC, et al. Busulfan, fludarabine, and alemtuzumab as a reduced toxicity regimen for children with malignant and nonmalignant diseases improves engraftment and graft-versus-host disease without delaying immune reconstitution. Biol Blood Marrow Transplant 2012; 18:1656.
  23. Haddad E, Landais P, Friedrich W, et al. Long-term immune reconstitution and outcome after HLA-nonidentical T-cell-depleted bone marrow transplantation for severe combined immunodeficiency: a European retrospective study of 116 patients. Blood 1998; 91:3646.
  24. Savic RM, Cowan MJ, Dvorak CC, et al. Effect of weight and maturation on busulfan clearance in infants and small children undergoing hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2013; 19:1608.
  25. Condiotti R, Nagler A. Campath-1G impairs human natural killer (NK) cell-mediated cytotoxicity. Bone Marrow Transplant 1996; 18:713.
  26. Stauch D, Dernier A, Sarmiento Marchese E, et al. Targeting of natural killer cells by rabbit antithymocyte globulin and campath-1H: similar effects independent of specificity. PLoS One 2009; 4:e4709.
  27. Cowan MJ, University of California San Francisco, 2021, personal communication.
  28. Dvorak CC, Hassan A, Slatter MA, et al. Comparison of outcomes of hematopoietic stem cell transplantation without chemotherapy conditioning by using matched sibling and unrelated donors for treatment of severe combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2014; 134:935.
  29. Tsuji Y, Imai K, Kajiwara M, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for 30 patients with primary immunodeficiency diseases: 20 years experience of a single team. Bone Marrow Transplant 2006; 37:469.
  30. Rossi G, Zecca M, Giorgiani G, et al. Non-myeloablative stem cell transplantation for severe combined immunodeficiency–Omenn syndrome. Br J Haematol 2004; 125:406.
  31. Nahum A, Reid B, Grunebaum E, Roifman CM. Matched unrelated bone marrow transplant for Omenn syndrome. Immunol Res 2009; 44:25.
  32. Bosticardo M, Pala F, Notarangelo LD. RAG deficiencies: Recent advances in disease pathogenesis and novel therapeutic approaches. Eur J Immunol 2021; 51:1028.
  33. Cowan MJ, Kiem HP. Devouring the Hematopoietic Stem Cell: Setting the Table for Marrow Cell Transplantation. Mol Ther 2016; 24:1892.
  34. Lagresle-Peyrou C, Yates F, Malassis-Séris M, et al. Long-term immune reconstitution in RAG-1-deficient mice treated by retroviral gene therapy: a balance between efficiency and toxicity. Blood 2006; 107:63.