Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Các khiếm khuyết cụ thể

Hội chứng suy giảm miễn dịch kết hợp bao gồm một nhóm rối loạn không đồng nhất, đang phát triển nhanh chóng, được xác định cả về mặt lâm sàng và di truyền, phát sinh từ sự rối loạn phát triển và chức năng của cả nhánh tế bào T và tế bào B (tế bào và thể dịch) của hệ miễn dịch thích ứng (hình 1 và bảng 1). Những rối loạn này được gọi là “nặng” (ví dụ: suy giảm miễn dịch kết hợp nặng [SCID]) khi không có chức năng tế bào T hoàn toàn, dẫn đến tử vong sớm do nhiễm trùng quá mức, thường là trong năm đầu đời, mà không có phương pháp điều trị xác định 1.

Các bản tóm tắt ngắn gọn được cung cấp cho các loại SCID phân tử được thảo luận chi tiết ở các phần riêng:

Tổng quan chung về SCID cũng được trình bày riêng. (Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan”.)

Các suy giảm miễn dịch kết hợp không được coi là “nặng” được thảo luận riêng:

Các biến thể gây bệnh của một gen cụ thể có thể dẫn đến ЅCΙD hoặc suy giảm miễn dịch nhẹ hơn, tùy thuộc vào việc khiếm khuyết đó là hoàn toàn hay một phần. Các khiếm khuyết gen dẫn đến chức năng một phần của sản phẩm gen được gọi là “hypomorphic,” trong khi các khiếm khuyết hoàn toàn được gọi là “null” hoặc “amorphic.” Dựa trên báo cáo năm 2022 của Liên đoàn Quốc tế các Hội Miễn dịch học (IUIS), có 18 dạng ЅCΙD được xác định về mặt di truyền, thường được phân loại dựa trên sự hiện diện hay vắng mặt của tế bào B và/hoặc tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) ngoài việc thiếu tế bào T 2. Hiệp hội Điều trị Thiếu máu Miễn dịch Nguyên phát (PIDTC) đã công bố hướng dẫn chẩn đoán cập nhật cho ЅCΙD vào năm 2023 3.

Mặc dù các phần dưới đây nhóm các kiểu gen ЅCΙD theo kiểu hình cổ điển của chúng liên quan đến các quần thể tế bào T, B và NK, nhưng nhận thức về sự đa dạng kiểu hình trong một kiểu gen đang ngày càng tăng. Do đó, xét nghiệm di truyền rộng rãi là rất quan trọng để xác định bệnh nhân mắc dạng ЅCΙD di truyền nào, thay vì chỉ dựa vào phân kiểu hình tế bào lympho hoặc xét nghiệm di truyền tập trung hẹp. Nhận thức về kiểu gen có ý nghĩa đối với liệu pháp hỗ trợ tức thời, các cân nhắc về phương pháp tiếp cận liệu pháp dứt điểm, nguy cơ các tác dụng muộn sau liệu pháp dứt điểm, và ý nghĩa đối với việc lập kế hoạch gia đình/tư vấn di truyền sau này.

Các biến thể gây bệnh gen ảnh hưởng đến tính toàn vẹn của con đường tín hiệu gamma-c/Janus kinase 3 (ЈAK3) dẫn đến SCID T-B+NK- (âm T, dương B, âm NK) và bao gồm SCID liên kết X và thiếu hụt ЈAK3.

Các hội chứng SCID âm T, dương B, dương tế bào killer tự nhiên (T-B+NK+) bao gồm các khiếm khuyết ở chuỗi alpha thụ thể IL-7 (ΙL7RA; còn được gọi là CD127); CD45 (còn được gọi là protein phosphatase tyrosine, kiểu thụ thể, C [PTPRC]); các chuỗi CD3: CD3 delta (CD3D), CD3 epsilon (CD3E), và CD3 zeta (CD3Z); liên kết kích hoạt tế bào T (LAT); và coronin 1A (CՕRO1A).

Các khiếm khuyết di truyền làm gián đoạn sự phát triển của cả tế bào T và tế bào B nhưng vẫn bảo tồn các tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) dẫn đến SCID âm tính tế bào T, âm tính tế bào B, dương tính tế bào NK (SCID T-B+NK+). Các hội chứng SCID này bao gồm các khiếm khuyết tái tổ hợp V(D)J do các khiếm khuyết lặn tự thể ở gen hoạt hóa tái tổ hợp 1 và 2 (RAG1 và RAG2). Tuy nhiên, các kiểu gen khác trong nhóm kiểu hình này có SCID liên quan đến nhạy cảm bức xạ. Chúng bao gồm protein sửa chữa liên kết chéo DNA 1C (DCLRE1C, gen của Artemis); kinase protein, hoạt hóa DNA, tiểu đơn vị xúc tác (PRKDC, còn gọi là tiểu đơn vị xúc tác kinase protein DNA [DNA-PKcs]); yếu tố nối đầu không tương đồng 1 (NHEJ1, còn gọi là Cernunnos hoặc yếu tố giống XRCC4 [XLF]); và DNA ligase IV (LIG4). Bệnh nhân mắc các dạng SCID nhạy cảm bức xạ có nguy cơ tử vong thấp hơn, các biến chứng do tiếp xúc với các tác nhân alkyl hóa trong quá trình điều trị tiền định, và nguy cơ cao hơn các biến chứng y tế muộn liên quan đến cả liệu pháp và bệnh di truyền tiềm ẩn 18-20. Các khiếm khuyết này được xem xét ngắn gọn ở đây và thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “SCID T-B-NK+: Sinh sự, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán” và “SCID T-B-NK+: Quản lý”.)

Các hội chứng SCID (T-B-NK-) âm tính tế bào T, âm tính tế bào B, âm tính tế bào killer tự nhiên bao gồm thiếu hụt adenosine deaminase (ADA) và loạn sản mạng lưới.

1. Kwan A, Abraham RS, Currier R, et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency in 11 screening programs in the United States. JAMA 2014; 312:729.
2. Bousfiha A, Moundir A, Tangye SG, et al. The 2022 Update of IUIS Phenotypical Classification for Human Inborn Errors of Immunity. J Clin Immunol 2022; 42:1508.
3. Dvorak CC, Haddad E, Heimall J, et al. The diagnosis of severe combined immunodeficiency (SCID): The Primary Immune Deficiency Treatment Consortium (PIDTC) 2022 Definitions. J Allergy Clin Immunol 2023; 151:539.
4. Kohn LA, Kohn DB. Gene Therapies for Primary Immune Deficiencies. Front Immunol 2021; 12:648951.
5. Roifman CM, Zhang J, Chitayat D, Sharfe N. A partial deficiency of interleukin-7R alpha is sufficient to abrogate T-cell development and cause severe combined immunodeficiency. Blood 2000; 96:2803.
6. Puel A, Leonard WJ. Mutations in the gene for the IL-7 receptor result in T(-)B(+)NK(+) severe combined immunodeficiency disease. Curr Opin Immunol 2000; 12:468.
7. Puel A, Ziegler SF, Buckley RH, Leonard WJ. Defective IL7R expression in T(-)B(+)NK(+) severe combined immunodeficiency. Nat Genet 1998; 20:394.
8. Villa A, Notarangelo LD, Roifman CM. Omenn syndrome: inflammation in leaky severe combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:1082.
9. Kung C, Pingel JT, Heikinheimo M, et al. Mutations in the tyrosine phosphatase CD45 gene in a child with severe combined immunodeficiency disease. Nat Med 2000; 6:343.
10. Tchilian EZ, Wallace DL, Wells RS, et al. A deletion in the gene encoding the CD45 antigen in a patient with SCID. J Immunol 2001; 166:1308.
11. Roberts JL, Buckley RH, Luo B, et al. CD45-deficient severe combined immunodeficiency caused by uniparental disomy. Proc Natl Acad Sci U S A 2012; 109:10456.
12. Shiow LR, Roadcap DW, Paris K, et al. The actin regulator coronin 1A is mutant in a thymic egress-deficient mouse strain and in a patient with severe combined immunodeficiency. Nat Immunol 2008; 9:1307.
13. Shiow LR, Paris K, Akana MC, et al. Severe combined immunodeficiency (SCID) and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) associated with a Coronin-1A mutation and a chromosome 16p11.2 deletion. Clin Immunol 2009; 131:24.
14. Moshous D, Martin E, Carpentier W, et al. Whole-exome sequencing identifies Coronin-1A deficiency in 3 siblings with immunodeficiency and EBV-associated B-cell lymphoproliferation. J Allergy Clin Immunol 2013; 131:1594.
15. Mace EM, Orange JS. Lytic immune synapse function requires filamentous actin deconstruction by Coronin 1A. Proc Natl Acad Sci U S A 2014; 111:6708.
16. Stray-Pedersen A, Jouanguy E, Crequer A, et al. Compound heterozygous CORO1A mutations in siblings with a mucocutaneous-immunodeficiency syndrome of epidermodysplasia verruciformis-HPV, molluscum contagiosum and granulomatous tuberculoid leprosy. J Clin Immunol 2014; 34:871.
17. Punwani D, Pelz B, Yu J, et al. Coronin-1A: immune deficiency in humans and mice. J Clin Immunol 2015; 35:100.
18. Haddad E, Logan BR, Griffith LM, et al. SCID genotype and 6-month posttransplant CD4 count predict survival and immune recovery. Blood 2018; 132:1737.
19. Abd Hamid IJ, Slatter MA, McKendrick F, et al. Long-Term Health Outcome and Quality of Life Post-HSCT for IL7Rα-, Artemis-, RAG1- and RAG2-Deficient Severe Combined Immunodeficiency: a Single Center Report. J Clin Immunol 2018; 38:727.
20. Eissa H, Thakar MS, Shah AJ, et al. Posttransplantation late complications increase over time for patients with SCID: A Primary Immune Deficiency Treatment Consortium (PIDTC) landmark study. J Allergy Clin Immunol 2024; 153:287.
21. Hsu AP, Donkó A, Arrington ME, et al. Dominant activating RAC2 mutation with lymphopenia, immunodeficiency, and cytoskeletal defects. Blood 2019; 133:1977.
22. Lougaris V, Chou J, Beano A, et al. A monoallelic activating mutation in RAC2 resulting in a combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2019; 143:1649.
23. Sharapova SO, Haapaniemi E, Sakovich IS, et al. Heterozygous activating mutation in RAC2 causes infantile-onset combined immunodeficiency with susceptibility to viral infections. Clin Immunol 2019; 205:1.
24. Smits BM, Lelieveld PHC, Ververs FA, et al. A dominant activating RAC2 variant associated with immunodeficiency and pulmonary disease. Clin Immunol 2020; 212:108248.
25. de VAAL O, SEYNHAEVE V. Reticular dysgenesia. Lancet 1959; 2:1123.
26. GITLIN D, VAWTER G, CRAIG JM. THYMIC ALYMPHOPLASIA AND CONGENITAL ALEUKOCYTOSIS. Pediatrics 1964; 33:184.
27. Ownby DR, Pizzo S, Blackmon L, et al. Severe combined immunodeficiency with leukopenia (reticular dysgenesis) in siblings: immunologic and histopathologic findings. J Pediatr 1976; 89:382.
28. Español T, Compte J, Alvarez C, et al. Reticular dysgenesis: report of two brothers. Clin Exp Immunol 1979; 38:615.
29. Levinsky RJ, Tiedeman K. Successful bone-marrow transplantation for reticular dysgenesis. Lancet 1983; 1:671.
30. Small TN, Wall DA, Kurtzberg J, et al. Association of reticular dysgenesis (thymic alymphoplasia and congenital aleukocytosis) with bilateral sensorineural deafness. J Pediatr 1999; 135:387.
31. Bertrand Y, Müller SM, Casanova JL, et al. Reticular dysgenesis: HLA non-identical bone marrow transplants in a series of 10 patients. Bone Marrow Transplant 2002; 29:759.
32. Reubsaet LL, Boelens JJ, Rademaker C, et al. Successful cord blood transplantation in a premature and dysmature neonate of 1700 g with reticular dysgenesis. Bone Marrow Transplant 2007; 39:307.
33. Pannicke U, Hönig M, Hess I, et al. Reticular dysgenesis (aleukocytosis) is caused by mutations in the gene encoding mitochondrial adenylate kinase 2. Nat Genet 2009; 41:101.
34. Al-Zahrani D, Al-Ghonaium A, Al-Mousa H, et al. Skeletal abnormalities and successful hematopoietic stem cell transplantation in patients with reticular dysgenesis. J Allergy Clin Immunol 2013; 132:993.
35. Hoenig M, Lagresle-Peyrou C, Pannicke U, et al. Reticular dysgenesis: international survey on clinical presentation, transplantation, and outcome. Blood 2017; 129:2928.
36. Hoenig M, Pannicke U, Gaspar HB, Schwarz K. Recent advances in understanding the pathogenesis and management of reticular dysgenesis. Br J Haematol 2018; 180:644.