Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng liên kết nhiễm sắc thể X (X-SCID)

Thiếu hụt miễn dịch kết hợp nặng liên kết X (X-SCID; còn được gọi là SCID-X1) là do khiếm khuyết trong chuỗi gamma chung (gamma-c) (gamma thụ thể interleukin 2 [ΙԼ2RG]). Rối loạn này thường gây tử vong trong hai năm đầu đời nếu không được điều trị dứt điểm.

X-SCΙD được thảo luận tại đây. Tổng quan về các dạng SCІD cụ thể và tổng quan chung về ЅCІD được trình bày riêng. Các chủ đề bổ sung bao gồm các rối loạn SCΙD cụ thể khác. (Xem “Thiếu hụt miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Các khiếm khuyết cụ thể” và “Thiếu hụt miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan”.)

X-SCID (MIM #300400) là kiểu gen SCID phổ biến nhất, ngoại trừ ở những khu vực có hiệu ứng sáng lập hoặc mức độ cùng dòng máu cao 1. Các đánh giá từ nghiên cứu sàng lọc sơ sinh (NBS) tại 11 chương trình NBS ở Hoa Kỳ liên quan đến ba triệu trẻ sinh sống cho thấy khoảng 22 phần trăm trẻ sơ sinh mắc SCID điển hình có dạng liên kết X 1. Con số này được hỗ trợ bởi một nghiên cứu NBS ở California, cho thấy trong 2,5 triệu trẻ sơ sinh được sàng lọc, 29 phần trăm trẻ được xác định mắc SCID có dạng liên kết X 2. (Xem “Sàng lọc sơ sinh các rối loạn bẩm sinh của miễn dịch”, phần ‘Sàng lọc SCID và các khiếm khuyết tế bào T khác’.)

X-ЅCID là kết quả của các khiếm khuyết trong một gen trên nhiễm sắc thể X mã hóa tiểu đơn vị thụ thể cytokine gamma-c (chuỗi gamma chung của thụ thể interleukin [IL2RG]) 3,4. Tiểu đơn vị thụ thể này được chia sẻ bởi ít nhất sáu phức hợp thụ thể cytokine khác nhau: các thụ thể cho interleukins (IL) 2, 4, 7, 9, 15 và 21 5. Các biến thể gây bệnh trong gen này dẫn đến rối loạn sâu sắc hệ thống miễn dịch thông qua việc phong tỏa nhiều con đường cytokine quan trọng đối với sự phát triển và chức năng của tế bào lympho, dẫn đến thiếu tế bào T và tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) cùng với tế bào B không chức năng (T-B+NK- SCІD) 6.

Tiểu đơn vị gamma-c cũng tham gia vào tín hiệu thụ thể hormone tăng trưởng 7. Do đó, tình trạng suy tăng trưởng thấy ở một số trẻ em mắc X-ЅCID có thể là do cả khiếm khuyết di truyền cơ bản và/hoặc do các tác động muộn từ điều trị tiền thân, nhiễm trùng tái phát, hoặc thiếu hụt dinh dưỡng 8. Điều này có thể giải thích tại sao một số bệnh nhân vẫn tiếp tục bị suy tăng trưởng và thấp bé sau khi sửa chữa một phần khiếm khuyết bằng ghép tế bào máu (HCT). (Xem ‘Điều trị’ bên dưới.)

Hầu hết bệnh nhân SCID sinh ra ở các khu vực có sàng lọc sơ sinh (NBS) đều không có triệu chứng khi được chẩn đoán, trừ khi họ mắc bệnh ghép chống vật chủ (GVHD) do mẹ qua trung gian tế bào T của mẹ qua nhau thai hoặc nhiễm cytomegalovirus (CMV) mắc phải từ mẹ trong quá trình sinh hoặc khi cho con bú. Những trường hợp không được chẩn đoán qua NBS thường xuất hiện trong năm đầu đời với các bệnh nhiễm trùng cơ hội tái phát, tiêu chảy mạn tính, nấm miệng, viêm tai giữa và suy dinh dưỡng. (Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan”, phần ‘Các đặc điểm lâm sàng’.)

Một số bệnh nhân có các biến thể gen hypomorphic và SCID rò rỉ có thể xuất hiện muộn hơn trong đời (nếu không được chẩn đoán qua NBS) với bệnh phổi mạn tính, mụn cóc và các nhiễm trùng mạn tính khác hoặc có biểu hiện không điển hình trong giai đoạn sơ sinh, chẳng hạn như hội chứng Omenn. Có các trường hợp báo cáo về X-SCID trong đó các quần thể con của tế bào T có sự hồi quy soma của biến thể mầm bệnh thụ thể gamma interleukin 2 (ІԼ2RG) dẫn đến biểu hiện kiểu hình biến thể, bao gồm bệnh giảm nhẹ ở một số bệnh nhân 9. (Xem “T-B-NK+ SCID: Sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘T-B-NK+ SCID không nhạy cảm với bức xạ do khiếm khuyết RAG (bao gồm hầu hết các trường hợp hội chứng Omenn)’ và “T-B-NK+ SCID: Sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Kiểu hình hội chứng Omenn’.)

Ở bệnh nhân mắc X-SCID được phát hiện qua sàng lọc sơ sinh (NBS), mức độ giảm/vắng mặt các vòng cắt thụ thể tế bào T (TRECs) phản ánh tình trạng giảm bạch cầu nghiêm trọng thấy ở rối loạn này 10. TRECs rất thấp ngay cả khi có sự chuyển giao tế bào T của mẹ qua nhau thai, vốn được tìm thấy ở phần lớn bệnh nhân X-SCID vì các tế bào của mẹ chủ yếu là tế bào T trí nhớ. Phần lớn bệnh nhân X-SCID có kiểu hình T-B+NK-. Tế bào T vắng mặt hoặc rất thấp (dưới 300 tế bào/microL), với < 20 phần trăm tế bào T CD4+ ngây thơ (CD4/CD45RA); tế bào B có mặt, thường ở số lượng bình thường; và tế bào killer tự nhiên (NK) thường vắng mặt hoặc thấp (bảng 1). (Xem “Đánh giá bằng tế bào dòng chảy để chẩn đoán các lỗi bẩm sinh về miễn dịch” và “Đánh giá phòng thí nghiệm hệ thống miễn dịch”.)

Một số bệnh nhân X-SCID điển hình có thể có số lượng tế bào T khác nhau do sự chuyển giao lympho bào của mẹ trong tử cung 11. Đánh giá sự đa dạng vùng beta của thụ thể tế bào T (TCR-V-beta) cho thấy sự lệch pha với tình trạng ít hoặc đơn dòng ở các bệnh nhân X-SCID mới được chẩn đoán có tế bào T có thể phát hiện được. Điều này cũng đúng đối với bệnh nhân có các biến thể gây bệnh kiểu giảm hình thái và kiểu hình X-SCID rò rỉ với một số tế bào T tự thân có mặt 11. Cũng có các báo cáo về bệnh nhân có kiểu hình X-SCID rò rỉ và các đặc điểm của hội chứng Omenn 12.

Hầu hết bệnh nhân X-SCID có phản ứng tăng sinh bạch cầu rất thấp đến vắng mặt đối với phytohemagglutinin (PHA; <10 phần trăm giới hạn dưới bình thường đối với phòng thí nghiệm). (Xem “Đánh giá phòng thí nghiệm hệ thống miễn dịch”, phần về ‘Phản ứng với mitogen’.)

Liên quan đến miễn dịch tế bào B ở X-SCID, mức độ immunoglobulin thấp, ngoại trừ IgG qua nhau thai trong những tháng đầu đời, mặc dù có sự hiện diện của số lượng tế bào B bình thường. Điều này là do các tế bào B tự thân vốn dĩ bị bất thường ở bệnh nhân X-SCID. Bệnh nhân X-SCID vẫn bị thiếu hụt miễn dịch tế bào B ngay cả sau khi ghép tế bào máu thành công (HCT) trong đó miễn dịch tế bào T được tái lập nhưng tế bào B của người hiến tặng không thể bám rễ 13.

Chỉ thảo luận các xét nghiệm đặc hiệu cho X-SCID ở đây. Chẩn đoán SCID nói chung được xem xét chi tiết riêng (bảng 2). (Xem “Sàng lọc sơ sinh các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch”, phần ‘Sàng lọc SCID và các khiếm khuyết tế bào T khác’ và “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan”, phần ‘Chẩn đoán’ và “Đánh giá phòng thí nghiệm hệ miễn dịch” và “Phân tích tế bào dòng chảy để chẩn đoán các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch”.)

Chẩn đoán X-SCID nên được nghi ngờ ở nam giới có kiểu hình SCID T-B+NK-. (bảng 3). Chẩn đoán được xác nhận bằng cách xác định một biến thể gây bệnh dị hợp tử trong gen ΙL2RG bằng giải trình tự thế hệ mới, có sẵn tại các phòng thí nghiệm thương mại và nghiên cứu. SCID T-B+NK- ở nam giới phải được phân biệt với thiếu hụt Janus kinase 3 (JAK3) lặn trên nhiễm sắc thể thường, tình trạng này không thể phân biệt về mặt lâm sàng và miễn dịch ngoại trừ việc cả nam và nữ đều bị ảnh hưởng. Hầu hết các trung tâm đang sử dụng một bộ gen SCID bao gồm cả IԼ2RG và JAK3. Nếu bộ gen này không có sẵn, nam giới được sàng lọc các khiếm khuyết ΙL2RG trước và sau đó là JAK3 nếu sàng lọc ΙL2RG âm tính (nữ giới chỉ được sàng lọc các khiếm khuyết JAK3 ). (Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID) với thiếu hụt JAK3”.)

Mặc dù hầu hết bệnh nhân X-SCID có kiểu hình T-B+NK-, một số ít có thể có tế bào T và/hoặc tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) tùy thuộc vào vị trí của biến thể gây bệnh và/hoặc các hồi quy có thể xảy ra. Do đó, bệnh nhân nam mắc SCID có tế bào T và/hoặc tế bào NK nên được đánh giá X-SCID (hoặc JAK3-SCID) nếu các nguyên nhân khác, có khả năng hơn của kiểu hình này đã được loại trừ. Ví dụ, hai bệnh nhân được báo cáo có biến thể gây bệnh liên kết với X trên chuỗi gamma chung (gamma-c) dẫn đến số lượng tế bào T, B và NK bình thường và mức immunoglobulin bình thường nhưng không có đáp ứng kháng thể với các kháng nguyên cụ thể 14. Những đứa trẻ này bị nhiễm trùng nặng trong năm đầu đời. Một sự thay thế axit amin đơn lẻ đã được xác định ở phần ngoại bào của chuỗi gamma-c.

Chẩn đoán X-SCID cũng có thể được thiết lập bằng cách chứng minh sự vắng mặt của chuỗi gamma-c (CD132) trên bề mặt tế bào lympho bằng phân tích tế bào dòng chảy, phương pháp này có thời gian trả kết quả tương đối nhanh so với xét nghiệm di truyền. Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp, gamma-c không chức năng có thể được biểu hiện. Chẩn đoán X-SCID cũng có thể được thiết lập bằng kiểu mẫu không đồng đều của việc bất hoạt nhiễm sắc thể X ở tế bào T của mẹ, nhưng kiểu mẫu này không thể phát hiện 30 phần trăm trường hợp do các biến thể gây bệnh tự phát. Vẫn nên thực hiện xét nghiệm di truyền để xác nhận chẩn đoán.

Xét nghiệm phosphoryl hóa tyrosine của nhân tố phiên mã và hoạt hóa tín hiệu chức năng 5 (STAT5) cũng có thể được sử dụng để đánh giá các biến thể SCID đã biết và chưa biết có thể xảy ra trong con đường này, bao gồm ІL2RG và JAK3 15. Sự hiện diện của STAT5 được phosphoryl hóa tyrosine, được phát hiện bằng phân tích tế bào dòng chảy sau khi kích thích bằng interleukin (IL) 2, cho thấy một con đường truyền tín hiệu IL-2/JAK-3 chức năng; sự vắng mặt của nó cho thấy một khiếm khuyết trong con đường này. Mặc dù không còn được sử dụng thường quy để chẩn đoán SCID liên quan đến ΙԼ2RG- hoặc JAK3-, xét nghiệm nghiên cứu này có thể được sử dụng để khám phá thêm con đường tín hiệu tế bào lympho quan trọng này trong các tình huống tương đối hiếm gặp mà một biến thể gen trong ІL2RG hoặc JAK3 đã được loại trừ ở bệnh nhân có kiểu hình SCID T-B+NK-.

SCID T-B+NK- duy nhất khác là thiếu hụt Janus kinase 3 (JAK3) lặn tự thể. Như đã lưu ý ở trên, tình trạng này chỉ có thể được phân biệt với X-ЅCID bằng xét nghiệm di truyền vì các rối loạn này về cơ bản là giống hệt nhau. Chẩn đoán phân biệt của ЅCІD được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Chẩn đoán” ở trên và “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan”, phần ‘Chẩn đoán phân biệt’.)

Liệu pháp dứt điểm cho X-ЅCΙD là ghép tế bào máu (HCT) dị dòng. Liệu pháp gen cũng là một lựa chọn cho bệnh nhân không có người hiến tặng anh chị em phù hợp kháng nguyên bạch cầu người (HLA), nhưng chỉ có sẵn thông qua các thử nghiệm lâm sàng. NCT và liệu pháp gen cho X-SCID được thảo luận ngắn gọn ở đây và chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Ghép tế bào máu cho suy giảm miễn dịch kết hợp nặng”, phần về ‘IL2RG và JAK3’.)

Trong một nghiên cứu hợp tác hồi cứu từ các trung tâm Hoa Kỳ, Canada và Châu Âu, bệnh nhân mắc X-ЅCΙD nhận từ anh chị em ruột phù hợp HLA đã được so sánh với những người nhận từ người hiến không liên quan phù hợp chặt chẽ mà không điều kiện hóa 18. Không có sự khác biệt đáng kể nào về số lượng CD3 hoặc CD4 tại lần theo dõi cuối cùng giữa hai nhóm. Tuy nhiên, 80 phần trăm bệnh nhân có thể đánh giá được mắc interleukin 2 receptor gamma (ΙL2RG) hoặc Janus kinase 3 (JAK3) tại lần theo dõi cuối cùng đã ngừng liệu pháp thay thế globulin miễn dịch; trong số 16 người nhận từ người hiến không liên quan, chỉ 25 phần trăm ngừng liệu pháp thay thế globulin miễn dịch. Ngoài ra, bệnh ghép chống vật chủ (GVHD) cao hơn đáng kể ở nhóm người nhận từ người hiến không liên quan. Do đó, khi sử dụng các nguồn hiến thay thế như người hiến liên quan hoặc không liên quan phù hợp bán phần (bao gồm máu cuống rốn), có thể cần một mức độ điều kiện hóa tiêu diệt tủy để tăng cơ hội tái lập miễn dịch tế bào B và NK. Tuy nhiên, tế bào B của người hiến đã phát triển ở một phần ba bệnh nhân mắc X-ЅCΙD nhận ghép tủy xương không tiêu diệt, phù hợp bán phần, đã loại bỏ tế bào T tại một trung tâm, và những bệnh nhân này không cần liệu pháp thay thế globulin miễn dịch 13. (Xem “Liệu pháp globulin miễn dịch trong các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch” và “Ghép tế bào tạo máu cho các suy giảm miễn dịch kết hợp nặng”, phần ‘IL2RG và JAK3’.)

Trong một phân tích hồi cứu của Hiệp hội Điều trị Thiếu máu Miễn dịch Nguyên phát (PIDTC) trên 662 bệnh nhân mắc ЅCID nhận HCT đồng loài từ năm 1982 đến năm 2012 tại Hoa Kỳ và Canada, tỷ lệ sống sót chung cho toàn bộ nhóm là 71 phần trăm, với những người nhận ghép từ anh chị em ruột phù hợp HLA có kết quả tốt nhất là sống sót >95 phần trăm sau 10 năm điều trị. Không tìm thấy sự khác biệt đáng kể nào về tỷ lệ sống sót giữa các loại nguồn hiến thay thế khác nhau. Kiểu gen là một yếu tố quan trọng trong kết quả khi sử dụng nguồn hiến thay thế. Bệnh nhân có các biến thể gây bệnh ΙL2RG hoặc JAK3 có tỷ lệ sống sót chung tốt nhất khoảng 80 phần trăm sau 10 năm. Về mặt tái lập miễn dịch, bệnh nhân X-ЅCΙD và JAK3-ЅCΙD nhận HCT đồng loài sau nguồn hiến thay thế có tỷ lệ tái lập tế bào T cao nhất trong khoảng hai đến năm năm sau ghép, nhưng những bệnh nhân này có tỷ lệ tái lập tế bào B thấp nhất (có khả năng ngừng liệu pháp thay thế globulin miễn dịch) so với một số kiểu gen khác (ví dụ: IL7R, thụ thể CD3, CD45, hoặc ЅCІD adenosine deaminase [ADA]) 17.

Khoảng 60 bệnh nhân mắc X-SCID đã được điều trị bằng liệu pháp gen ở Mỹ và Châu Âu từ cuối những năm 1990 19. Các nghiên cứu ban đầu ở Anh và Pháp đã điều trị cho 21 bệnh nhân bằng vector gamma-retroviral (thế hệ đầu tiên) chứa trình tự DNA bổ sung (cDNA) của gen IL2RG. Trong số 20 bệnh nhân được phục hồi bằng phương pháp điều trị này, năm người bị bệnh bạch cầu do đột biến chèn của vector đã kích hoạt một gen ung thư lân cận (LMO2). Một bệnh nhân tử vong vì bệnh bạch cầu, nhưng bốn bệnh nhân khác đã được chữa khỏi bệnh bạch cầu 19. Một bệnh nhân thứ sáu bị đột biến chèn sau khi xuất bản, làm tăng tỷ lệ mắc lên 30 phần trăm 20. Các kết quả kể từ đó sử dụng vector gamma-retroviral tự bất hoạt thế hệ thứ hai đã cho thấy miễn dịch tế bào T được điều chỉnh ổn định mà không có bệnh bạch cầu cho đến nay với khoảng 7,5 năm theo dõi 21. Trong các nghiên cứu ban đầu này, phần lớn bệnh nhân đã không phục hồi được miễn dịch tế bào B và vẫn phải dùng liệu pháp thay thế globulin miễn dịch. (Xem “Liệu pháp globulin miễn dịch trong các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch”.)

Một vector lentiviral thế hệ thứ ba chứa gen IL2RG ban đầu được nghiên cứu để điều trị cho bệnh nhân X-SCID lớn tuổi đã thất bại với việc ghép tủy dị loại trước đó 22. Vector này sau đó được sử dụng để điều trị cho trẻ sơ sinh mới được chẩn đoán mắc X-SCID 23. Thử nghiệm trên bệnh nhân lớn tuổi đã kết hợp điều kiện hóa không tiêu diệt tủy bằng liều busulfan liều thấp, chỉ bằng khoảng 40 đến 50 phần trăm liều tiêu diệt tủy được sử dụng trong ghép tủy dị loại. Trong báo cáo ban đầu, năm bệnh nhân đã được điều trị, và tất cả đều cho thấy sự truyền gen đa dòng (tế bào T, B, NK và tủy) và tái lập miễn dịch tế bào T 24. Bảy trên tám bệnh nhân được điều trị cho đến nay đã sống sót với các tế bào T, B, NK và tủy được truyền gen. Những bệnh nhân xa nhất với việc điều trị đã có thể ngừng liệu pháp thay thế globulin miễn dịch. Bệnh nhân tử vong mắc bệnh phổi mạn tính nặng trước liệu pháp gen, tình trạng này tiến triển mặc dù đã tái lập miễn dịch. Hiện đang có các nghiên cứu về liệu pháp gen cho bệnh nhân X-SCID mới được chẩn đoán bằng cách sử dụng busulfan liều thấp có mục tiêu, tương đương với liều được sử dụng cho liệu pháp gen ADA-SCID. Trong một nghiên cứu này, số lượng tế bào T và NK đã trở lại bình thường trong vòng ba đến bốn tháng sau khi truyền ở bảy trên tám bệnh nhân, và số lượng tế bào T đã trở lại bình thường ở bệnh nhân cuối cùng sau khi tăng cường các tế bào đã được chỉnh sửa gen; các nhiễm trùng có sẵn đã được loại bỏ; và sự phát triển là bình thường trong thời gian theo dõi trung bình là 16,4 tháng 23. Bốn bệnh nhân đã có thể ngưng thay thế globulin miễn dịch, và ba trong số bốn người này đã đáp ứng với vắc-xin tại thời điểm xuất bản. Các tác dụng phụ chính được ghi nhận là giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu thoáng qua do busulfan. Hai bệnh nhân bị viêm niêm mạc nhẹ. Chưa có bằng chứng về đột biến chèn. Vẫn cần theo dõi dài hạn hơn để xác định mức độ phục hồi miễn dịch tế bào T, B và NK và để theo dõi bệnh nhân về nguy cơ đột biến chèn.

1. Kwan A, Abraham RS, Currier R, et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency in 11 screening programs in the United States. JAMA 2014; 312:729.
2. Amatuni GS, Currier RJ, Church JA, et al. Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency and T-cell Lymphopenia in California, 2010-2017. Pediatrics 2019; 143.
3. Noguchi M, Yi H, Rosenblatt HM, et al. Interleukin-2 receptor gamma chain mutation results in X-linked severe combined immunodeficiency in humans. Cell 1993; 73:147.
4. Puck JM, Deschênes SM, Porter JC, et al. The interleukin-2 receptor gamma chain maps to Xq13.1 and is mutated in X-linked severe combined immunodeficiency, SCIDX1. Hum Mol Genet 1993; 2:1099.
5. Rochman Y, Spolski R, Leonard WJ. New insights into the regulation of T cells by gamma(c) family cytokines. Nat Rev Immunol 2009; 9:480.
6. Shearer WT, Rosenblatt HM, Gelman RS, et al. Lymphocyte subsets in healthy children from birth through 18 years of age: the Pediatric AIDS Clinical Trials Group P1009 study. J Allergy Clin Immunol 2003; 112:973.
7. Adriani M, Garbi C, Amodio G, et al. Functional interaction of common gamma-chain and growth hormone receptor signaling apparatus. J Immunol 2006; 177:6889.
8. Allewelt H, El-Khorazaty J, Mendizabal A, et al. Late Effects after Umbilical Cord Blood Transplantation in Very Young Children after Busulfan-Based, Myeloablative Conditioning. Biol Blood Marrow Transplant 2016; 22:1627.
9. Fuchs S, Rensing-Ehl A, Erlacher M, et al. Patients with T⁺/low NK⁺ IL-2 receptor γ chain deficiency have differentially-impaired cytokine signaling resulting in severe combined immunodeficiency. Eur J Immunol 2014; 44:3129.
10. Chan K, Puck JM. Development of population-based newborn screening for severe combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2005; 115:391.
11. Müller SM, Ege M, Pottharst A, et al. Transplacentally acquired maternal T lymphocytes in severe combined immunodeficiency: a study of 121 patients. Blood 2001; 98:1847.
12. Wada T, Yasui M, Toma T, et al. Detection of T lymphocytes with a second-site mutation in skin lesions of atypical X-linked severe combined immunodeficiency mimicking Omenn syndrome. Blood 2008; 112:1872.
13. Buckley RH, Win CM, Moser BK, et al. Post-transplantation B cell function in different molecular types of SCID. J Clin Immunol 2013; 33:96.
14. Somech R, Roifman CM. Mutation analysis should be performed to rule out gammac deficiency in children with functional severe combined immune deficiency despite apparently normal immunologic tests. J Pediatr 2005; 147:555.
15. Walshe D, Gaspar HB, Thrasher AJ, et al. Signal transducer and activator of transcription 5 tyrosine phosphorylation for the diagnosis and monitoring of patients with severe combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2009; 123:505.
16. Pai SY, Logan BR, Griffith LM, et al. Transplantation outcomes for severe combined immunodeficiency, 2000-2009. N Engl J Med 2014; 371:434.
17. Haddad E, Logan BR, Griffith LM, et al. SCID genotype and 6-month posttransplant CD4 count predict survival and immune recovery. Blood 2018; 132:1737.
18. Dvorak CC, Hassan A, Slatter MA, et al. Comparison of outcomes of hematopoietic stem cell transplantation without chemotherapy conditioning by using matched sibling and unrelated donors for treatment of severe combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2014; 134:935.
19. Cavazzana-Calvo M, Fischer A. Gene therapy for severe combined immunodeficiency: are we there yet? J Clin Invest 2007; 117:1456.
20. Cowan MJ, University of California, San Francisco, 2018, personal communication.
21. Hacein-Bey-Abina S, Pai SY, Gaspar HB, et al. A modified γ-retrovirus vector for X-linked severe combined immunodeficiency. N Engl J Med 2014; 371:1407.
22. Greene MR, Lockey T, Mehta PK, et al. Transduction of human CD34+ repopulating cells with a self-inactivating lentiviral vector for SCID-X1 produced at clinical scale by a stable cell line. Hum Gene Ther Methods 2012; 23:297.
23. Mamcarz E, Zhou S, Lockey T, et al. Lentiviral Gene Therapy Combined with Low-Dose Busulfan in Infants with SCID-X1. N Engl J Med 2019; 380:1525.
24. De Ravin SS, Wu X, Moir S, et al. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy for X-linked severe combined immunodeficiency. Sci Transl Med 2016; 8:335ra57.