Thiếu hụt ZAP-70

Kinase protein liên kết với chuỗi zeta 70 kD (ZAP-70) tham gia vào tín hiệu thụ thể T (TCR) và rất quan trọng đối với sự biệt hóa và chức năng của tế bào T. Thiếu ZAP-70 gây ra suy giảm miễn dịch kết hợp (CID). Trẻ bị ảnh hưởng có tiền sử nhiễm trùng tái phát trong vòng hai năm đầu đời, tương tự như trẻ sơ sinh bị suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID). Tuy nhiên, việc chẩn đoán có thể bị trì hoãn vì hầu hết bệnh nhân thiếu ZAP-70 vẫn có mô lympho có thể phát hiện và số lượng tế bào lympho bình thường. Phương pháp điều trị được lựa chọn là ghép tế bào máu (HCT).

Bài đánh giá về thiếu ZAP-70 (MIM +176947) được thảo luận tại đây. Các bài đánh giá liên quan đến các CID khác được trình bày riêng. Các rối loạn SCID cũng được thảo luận riêng. (Xem “Rối loạn phức hợp thụ thể T/CD3 gây suy giảm miễn dịch” và “Suy giảm miễn dịch kết hợp: Tổng quan” và “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan” và “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Các khiếm khuyết cụ thể”.)

Di truyền, cấu trúc, sinh học và tín hiệu của TCR cũng được đề cập chi tiết ở các phần riêng. (Xem “SCID T-B-NK+: Sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Sự tạo thụ thể tế bào T’ và “Đáp ứng miễn dịch tế bào thích ứng: Tế bào T và cytokine”, phần ‘Kích hoạt và chức năng của tế bào T’ và “Rối loạn phức hợp thụ thể T/CD3 gây suy giảm miễn dịch”, phần ‘Tổng quan về sinh học thụ thể tế bào T’ và “Tín hiệu thụ thể tế bào T”.)

Tín hiệu thụ thể tế bào T (TCR) ở tế bào T ngây thơ được khởi phát bằng cách TCR liên kết với phức hợp peptide-histocompatibility chính (MHC) được biểu hiện trên bề mặt các tế bào trình diện kháng nguyên (hình 1 và hình 2). Sự liên kết này dẫn đến việc kích hoạt nhiều con đường, cuối cùng dẫn đến phản ứng của tế bào T. Kinase tyrosine protein họ Src, Lck, được kích hoạt trước bằng quá trình phosphoryl hóa các motif được gọi là motif hoạt hóa dựa trên tyrosine của thụ thể miễn dịch (ITAMs). Các ITAMs được phosphoryl hóa trên CD3 zeta đóng vai trò là vị trí liên kết cho ZAP-70. ZAP-70 cũng được kích hoạt bằng quá trình tự phosphoryl hóa. Vai trò của kinase này trong tín hiệu TCR đã được làm sáng tỏ bằng cách nghiên cứu con người bị thiếu hụt ZAP-70. ZAP-70 được kích hoạt phosphoryl hóa nhiều phân tử hạ nguồn, dẫn đến huy động canxi, sắp xếp lại bộ khung tế bào actin, và kích hoạt Ras guanosine triphosphate hydrolase (GTPase). Những sự kiện này dẫn đến việc kích hoạt nhiều yếu tố phiên mã, dẫn đến sự tăng sinh và biệt hóa của tế bào T. (Xem “tín hiệu thụ thể tế bào T”.)

Thiếu hụt ZAP-70 là một hội chứng suy giảm miễn dịch kết hợp (CІD) hiếm gặp với kiểu di truyền lặn tự thể. Bệnh này lần đầu tiên được mô tả vào năm 1989 ở một bệnh nhân có nguồn gốc Mennonite với tình trạng giảm bạch cầu CD8 1. Các biến thể gây bệnh trong ZAP-70 ban đầu được xác định ở các dòng họ Mennonite và sau đó ở các dân tộc khác bao gồm bệnh nhân gốc Tây Ban Nha, Nhật Bản, Thổ Nhĩ Kỳ, Da trắng, Bồ Đào Nha, Ấn Độ, Iran và Trung Quốc 2-11.

ZAP-70 đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển và chức năng của tế bào T, mặc dù các cơ chế chính xác vẫn chưa được hiểu đầy đủ 12,13. Tuyến ức không bị loạn sản ở bệnh nhân thiếu hụt ZAP-70, không giống như các trường hợp điển hình của suy giảm miễn dịch kết hợp (CID) hoặc suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID). Cấu trúc và tính tế bào của tuyến ức được bảo tồn, cũng như số lượng và kích thước của các thể Hassall. Sự biểu hiện bình thường của các tế bào ức ơ hai dương tính CD3/CD4/CD8 ở vỏ và các tế bào T đơn dương tính CD3/CD4, nhưng không phải CD8, có mặt ở vùng tủy như được thấy trên hóa mô miễn dịch.

Phéno kiểu của các bệnh nhân bị ảnh hưởng cho thấy ZAP-70 rất quan trọng đối với sự chọn lọc tế bào T CD8 và chức năng tế bào T CD4 và CD8 ngoại vi, nhưng không cần thiết cho sự chọn lọc CD4 trong tuyến ức. Một lời giải thích khả thi cho sự hiện diện của số lượng bình thường các tế bào T CD4+ ngoại vi là Syk, được biểu hiện ở mức cao hơn trong tuyến ức so với trong máu ở người, có thể cứu vãn sự chọn lọc CD4 khi không có ZAP-70 14,15. Khả năng khác biệt của Syk trong việc thay thế ZAP-70 trong các sự kiện chọn lọc CD4 so với CD8 có thể liên quan đến sự liên kết ưu tiên của Lck với coreceptor CD4. Sự liên kết ưu tiên này sẽ tạo điều kiện cho sự chọn lọc CD4 nếu Syk không thể thay thế hoàn toàn cho sự mất chức năng ZAP-70 trong quá trình biệt hóa tế bào ức ơ. Sự giảm biểu hiện bình thường hoạt động của Syk ở tế bào T trưởng thành sẽ làm mất tín hiệu thụ thể tế bào T (TCR) hoàn toàn và dẫn đến suy giảm miễn dịch CD4 và CD8 kết hợp ở bệnh nhân thiếu hụt ZAP-70, nhưng các nghiên cứu cho đến nay vẫn còn gây tranh cãi 14-18.

Các nghiên cứu khác cho thấy ZAP-70 có thể ảnh hưởng đến quá trình tạo tuyến ức ở giai đoạn sớm hơn so với trước đây. Đánh giá các sự kiện sắp xếp lại gen đại diện cho các giai đoạn tuần tự của sự trưởng thành tế bào ức ơ cho thấy sự giảm, nhưng không phải là sự chặn hoàn toàn, sự phát triển tế bào T trong quá trình chuyển từ tế bào âm tính kép sang dương tính kép 19. Điều này có thể giải thích mức thấp của các vòng cắt thụ thể tế bào T (TRECs) được tìm thấy trong các tế bào CD4+ ngoại vi, phù hợp với số lượng tế bào ngây thơ tương đối thấp. Tuy nhiên, mô hình này không thể giải thích sự chọn lọc ưu tiên của các tế bào T CD4+ đơn dương tính. Sự tăng sinh và sống sót của các tế bào T CD4+ trong tuần hoàn có thể được giải thích bằng khả năng giảm khả năng tự apoptotic của chúng 19.

ZAP-70 cũng rất quan trọng đối với chức năng tế bào T. Các tế bào T ngoại vi từ bệnh nhân thiếu hụt ZAP-70 cho thấy tín hiệu qua trung gian TCR bị khiếm khuyết, nhưng chúng có khả năng tiết interleukin (IL) 2 và tăng sinh nếu được kích thích bằng phorbol myristate acetate (PMA) và ionomycin, những chất này bỏ qua nhu cầu về các sự kiện sớm qua trung gian TCR 2,4,5. Các tế bào T này là đa nhân dòng, với sự đại diện đầy đủ của bộ tái tổ hợp TCR, mặc dù các tế bào CD4 không biệt hóa thành tế bào T hỗ trợ 2 (Th2) và thiếu các cơ chế kiểm soát ức chế, chẳng hạn như IL-10 và yếu tố hoại tử khối u (TNF) beta 19. Phéno kiểu này mang các dấu hiệu của một dấu ấn tự miễn. Thật vậy, một số bệnh nhân đã được chẩn đoán mắc các rối loạn tự miễn rõ rệt.

Thiếu ZAP-70 là do các biến thể gây bệnh lặn tự thể trong gen ZAP70, nằm trên nhiễm sắc thể 2q12 5. Nhiều biến thể riêng biệt trong gen ZAP70 đã được xác định 2,4-6,16-18,20,21. Hầu hết các biến thể xảy ra trong miền kinase của protein ZAP-70 và ảnh hưởng đáng kể đến cả độ ổn định protein và hoạt tính xúc tác (hình 3). Có một báo cáo về biến thể dẫn đến biểu hiện ZAP-70 bị phân hủy nhanh 22 và một báo cáo khác về khiếm khuyết dẫn đến protein được biểu hiện nhưng không có chức năng 16. Một biến thể giảm chức năng (hypomorphic) trong intron không mã hóa dẫn đến giảm biểu hiện protein và kiểu hình nhẹ hơn đã được mô tả 23. Ngoài ra, một gia đình có hai anh chị em dị hợp tử phức hợp cho cả biến thể giảm chức năng trong miền Src-homology 2 (SH2) thứ nhất và biến thể hoạt hóa trong miền kinase đã có một tập hợp các kiểu hình tự miễn dịch độc đáo bao gồm pemphigoid bóng nước liên quan đến tự kháng thể 21.

Một số trẻ bị thiếu hụt ZAP-70 xuất hiện trong vòng hai năm đầu đời với tiền sử nhiễm trùng tái phát, tương tự như trẻ sơ sinh bị suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (ЅCΙD). Tuy nhiên, không giống như những bệnh nhân đó, bệnh nhân thiếu hụt ZAP-70 có thể xuất hiện muộn hơn trong thời thơ ấu và luôn có các hạch bạch huyết sờ thấy được, amidan nhìn thấy được và bóng tuyến ức trên hình ảnh (hình ảnh 1) 3. (Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan” và “Suy giảm miễn dịch kết hợp: Tổng quan”.)

Các phát hiện khác cũng hơi khác ở bệnh nhân thiếu hụt ZAP-70 so với trẻ sơ sinh bị SCΙD. Viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (trước đây là carinii), viêm phổi và viêm phổi do cytomegalovirus (CMV) ít phổ biến hơn. Những nhiễm trùng này có thể xuất hiện muộn hơn sáu tháng tuổi, và, ít nhất ban đầu, chúng đáp ứng tốt với điều trị bằng kháng sinh hoặc kháng virus. Tương tự, tiêu chảy mạn tính và suy dinh dưỡng ít thường xuyên hơn và chỉ xuất hiện ở chưa đến một nửa số bệnh nhân được báo cáo.

Tự miễn hoặc các biểu hiện của rối loạn điều hòa miễn dịch như viêm loét đại tràng và giảm tế bào máu được báo cáo 24. Các biểu hiện độc đáo như tổn thương da mụn mủ từ khi sinh, các nốt dưới da 6, u lympho 20, và bệnh tự kháng thể đa hệ thống 21 cũng được thấy. Trong một gia đình có hồ sơ biến thể gây bệnh độc đáo, hai trẻ em bị pemphigoid bóng nước, hội chứng thận hư, bệnh máu khó đông tự miễn và bệnh viêm ruột 21. Ngoài ra, các trường hợp có đặc điểm viêm bất thường như hội chứng Omenn và bệnh lymphohistiocytosis lưới bào máu (HLH) đã được mô tả 7. (Xem “Điều trị và tiên lượng bệnh lymphohistiocytosis lưới bào máu” và “Tự miễn ở bệnh nhân mắc lỗi bẩm sinh về miễn dịch/suy giảm miễn dịch nguyên phát” và “SCID T-B-NK+: Sinh bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần về ‘phénotype hội chứng Omenn’.)

Bệnh nhân thiếu ZAP-70 có số lượng lympho bào lưu thông bình thường đến tăng (khoảng: 4000 đến 20.000 x tế bào/microliter) 2,4-6,16-18,20, trái ngược với tình trạng giảm bạch cầu (lymphopenia) thấy ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCІD) hoặc các dạng suy giảm miễn dịch kết hợp khác (CΙD).

Phân tích kiểu hình của lympho bào máu ngoại vi thiếu ZAP-70 cho thấy tỷ lệ tế bào T CD3 (38 đến 80 phần trăm) và CD4 (37 đến 75 phần trăm) bình thường đến tăng do thiếu tế bào T CD8 (0 đến 5 phần trăm) 2,4,5. Sự biểu hiện của các protein bề mặt tế bào T khác ngoài CD8 là bình thường. Tế bào T ngoại vi thiếu ZAP-70 là đa dòng (polyclonal) và không có nguồn gốc từ mẹ theo phân tích phân tử 2,19. Số lượng và hoạt động của tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) (1 đến 10 phần trăm) và (20 đến 30 phần trăm) tương đối bình thường 25. Tất cả bệnh nhân đều có số lượng tế bào B bình thường (13 đến 41 phần trăm) 2,4,5. Mô học tuyến ức nổi bật với cấu trúc bình thường, bao gồm ranh giới vỏ-tủy bình thường và sự hiện diện của thể Hassall. Hóa mô miễn dịch cho thấy sự biểu hiện CD4 được bảo tồn trên tế bào T ở cả vùng vỏ và vùng tủy, nhưng biểu hiện CD8 chọn lọc trên tế bào T chỉ ở vỏ chứ không phải ở tủy 2,3.

Việc biểu hiện của ZAP-70 có thể gây ra thách thức chẩn đoán. Thiếu hụt ZAP-70 nên được xem xét ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ bị nhiễm trùng vi khuẩn hoặc cơ hội tái phát mặc dù có hạch bạch huyết sờ thấy, bóng tuyến ức đáng chú ý và số lượng tế bào lympho bình thường. Nó cũng nên được nghi ngờ ở bệnh nhân mắc bệnh tự miễn khởi phát sớm và u lympho. Đánh giá ban đầu nên bao gồm việc đếm các phân nhóm tế bào T và tế bào B trong máu ngoại vi, immunoglobulin huyết thanh, và phản ứng của tế bào T với mitogen trong ống nghiệm.

Chẩn đoán được gợi ý bởi sự hiện diện của số lượng lympho bào máu ngoại vi tương đối bình thường (>3.5 x 10⁹/L) và tổng số tế bào T bình thường hoặc chỉ giảm nhẹ (>1.2 x 10⁹/L) nhưng thiếu tế bào T CD8 (<5 phần trăm) trong tuần hoàn. Phân tích vòng cắt thụ thể tế bào T (TRECs) cũng có thể có giá trị vì mức độ này dường như giảm dần trong năm đầu đời ở bệnh nhân thiếu hụt ZAP-70 19,26. Sự thiếu tăng sinh tế bào T đối với các kích thích qua trung gian thụ thể tế bào T (TCR), chẳng hạn như phytohemagglutinin (PHA), kháng thể đơn dòng CD3, hoặc đối với alloantigen trong nuôi cấy tế bào lympho hỗn hợp, xác nhận chẩn đoán thiếu hụt miễn dịch tế bào.

Bệnh nhân rất có thể bị thiếu hụt ZAP-70 nếu đánh giá thêm cho thấy sự tăng sinh tế bào T trong ống nghiệm đối với PMA cộng ionomycin (bỏ qua nhu cầu tín hiệu sớm) tương đương với tế bào T bình thường. Biểu hiện protein bằng immunoblot có thể hỗ trợ chẩn đoán nếu ZAP-70 bị thiếu hoặc giảm. Giải trình tự axit deoxyribonucleic bổ sung (cDNA) hoặc DNA bộ gen để xác định các biến thể gây bệnh trong gen ZAP70 xác nhận chẩn đoán.

Sàng lọc trẻ sơ sinh dựa trên định lượng số lượng TRECs không thể tin cậy để phát hiện thiếu hụt ZAP-70, bởi vì mức TREC là bình thường ở trẻ sơ sinh bị thiếu hụt miễn dịch này 19,27, mặc dù chúng giảm theo thời gian 26. Khuyết tật trong tín hiệu TCR trong thiếu hụt ZAP-70 xảy ra sau giai đoạn phát triển của việc sắp xếp lại tế bào T, là quá trình tạo ra TRECs. (Xem “Sàng lọc trẻ sơ sinh các lỗi bẩm sinh về miễn dịch”, phần ‘Các bệnh được xác định bằng xét nghiệm TREC’.)

Chẩn đoán phân biệt bao gồm các tình trạng suy giảm miễn dịch sâu khác biểu hiện với số lượng tế bào lympho lưu thông bình thường và giảm tế bào lympho CD8 (xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp: Tổng quan” và “Rối loạn phức hợp thụ thể tế bào T CD3 gây suy giảm miễn dịch”, phần ‘Tổng quan về sinh học thụ thể tế bào T’ và “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Các khiếm khuyết cụ thể” và “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan”):

Việc quản lý chung bệnh nhân mắc hội chứng suy giảm miễn dịch kết hợp nguyên phát (CID), bao gồm phòng ngừa nhiễm trùng; tiêm chủng bằng vắc xin đã tiêu diệt nhưng không phải vắc xin sống; dự phòng kháng sinh; các sản phẩm máu đã khử CMV, giảm bạch cầu, chiếu xạ; và thay thế globulin miễn dịch, được thảo luận riêng. (Xem “Các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch (suy giảm miễn dịch nguyên phát): Tổng quan về quản lý”.)

Bệnh nhân thiếu hụt ZAP-70 cần ghép tế bào máu (NCT) để chữa khỏi CID của họ 2,4,5,7,16. Việc điều kiện hóa bằng busulfan và cyclophosphamide có hoặc không có globulin kháng tế bào lympho là phổ biến trước khi HCT. Tủy xương từ anh chị em cùng trứng phù hợp kháng nguyên bạch cầu người (HLA) là lựa chọn tối ưu, với khả năng sống sót tuyệt vời, cũng như tái tạo miễn dịch lâu dài 28. Tuy nhiên, hầu hết bệnh nhân không có lựa chọn này. Trong những trường hợp như vậy, có thể sử dụng các nguồn hiến tặng tương thích mô khác, mặc dù việc đánh giá cẩn thận khả năng sống sót và tái tạo miễn dịch lâu dài là khan hiếm 8. (Xem “Ghép tế bào máu cho các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch không phải SCID” và “Các phác đồ chuẩn bị cho ghép tế bào máu” và “Liệu pháp globulin miễn dịch trong các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch”.)

Liệu pháp gen chưa được thử nghiệm đối với thiếu hụt ZAP-70, mặc dù các nghiên cứu sơ bộ *in vitro* trên tế bào người 29,30 và các nghiên cứu trên mô hình chuột 31,32 đã được thực hiện.

Hầu hết các bệnh nhân bị thiếu hụt ZAP-70 tử vong trong vòng hai năm đầu đời do nhiễm trùng nếu họ không trải qua ghép tế bào máu (HCT).

1. Rao N, Lupher ML Jr, Ota S, et al. The linker phosphorylation site Tyr292 mediates the negative regulatory effect of Cbl on ZAP-70 in T cells. J Immunol 2000; 164:4616.
2. Arpaia E, Shahar M, Dadi H, et al. Defective T cell receptor signaling and CD8+ thymic selection in humans lacking zap-70 kinase. Cell 1994; 76:947.
3. Roifman CM, Hummel D, Martinez-Valdez H, et al. Depletion of CD8+ cells in human thymic medulla results in selective immune deficiency. J Exp Med 1989; 170:2177.
4. Elder ME, Lin D, Clever J, et al. Human severe combined immunodeficiency due to a defect in ZAP-70, a T cell tyrosine kinase. Science 1994; 264:1596.
5. Chan AC, Kadlecek TA, Elder ME, et al. ZAP-70 deficiency in an autosomal recessive form of severe combined immunodeficiency. Science 1994; 264:1599.
6. Katamura K, Tai G, Tachibana T, et al. Existence of activated and memory CD4+ T cells in peripheral blood and their skin infiltration in CD8 deficiency. Clin Exp Immunol 1999; 115:124.
7. Turul T, Tezcan I, Artac H, et al. Clinical heterogeneity can hamper the diagnosis of patients with ZAP70 deficiency. Eur J Pediatr 2009; 168:87.
8. Fagioli F, Biasin E, Berger M, et al. Successful unrelated cord blood transplantation in two children with severe combined immunodeficiency syndrome. Bone Marrow Transplant 2003; 31:133.
9. Aluri J, Desai M, Gupta M, et al. Clinical, Immunological, and Molecular Findings in 57 Patients With Severe Combined Immunodeficiency (SCID) From India. Front Immunol 2019; 10:23.
10. Shirkani A, Shahrooei M, Azizi G, et al. Novel Mutation of ZAP-70-related Combined Immunodeficiency: First Case from the National Iranian Registry and Review of the Literature. Immunol Invest 2017; 46:70.
11. Liu Q, Wang YP, Liu Q, et al. Novel compound heterozygous mutations in ZAP70 in a Chinese patient with leaky severe combined immunodeficiency disorder. Immunogenetics 2017; 69:199.
12. Wang H, Kadlecek TA, Au-Yeung BB, et al. ZAP-70: an essential kinase in T-cell signaling. Cold Spring Harb Perspect Biol 2010; 2:a002279.
13. Fischer A, Picard C, Chemin K, et al. ZAP70: a master regulator of adaptive immunity. Semin Immunopathol 2010; 32:107.
14. Chan AC, van Oers NS, Tran A, et al. Differential expression of ZAP-70 and Syk protein tyrosine kinases, and the role of this family of protein tyrosine kinases in TCR signaling. J Immunol 1994; 152:4758.
15. Mallick-Wood CA, Pao W, Cheng AM, et al. Disruption of epithelial gamma delta T cell repertoires by mutation of the Syk tyrosine kinase. Proc Natl Acad Sci U S A 1996; 93:9704.
16. Elder ME, Skoda-Smith S, Kadlecek TA, et al. Distinct T cell developmental consequences in humans and mice expressing identical mutations in the DLAARN motif of ZAP-70. J Immunol 2001; 166:656.
17. Noraz N, Schwarz K, Steinberg M, et al. Alternative antigen receptor (TCR) signaling in T cells derived from ZAP-70-deficient patients expressing high levels of Syk. J Biol Chem 2000; 275:15832.
18. Toyabe S, Watanabe A, Harada W, et al. Specific immunoglobulin E responses in ZAP-70-deficient patients are mediated by Syk-dependent T-cell receptor signalling. Immunology 2001; 103:164.
19. Roifman CM, Dadi H, Somech R, et al. Characterization of ζ-associated protein, 70 kd (ZAP70)-deficient human lymphocytes. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:1226.
20. Newell A, Dadi H, Goldberg R, et al. Diffuse large B-cell lymphoma as presenting feature of Zap-70 deficiency. J Allergy Clin Immunol 2011; 127:517.
21. Chan AY, Punwani D, Kadlecek TA, et al. A novel human autoimmune syndrome caused by combined hypomorphic and activating mutations in ZAP-70. J Exp Med 2016; 213:155.
22. Matsuda S, Suzuki-Fujimoto T, Minowa A, et al. Temperature-sensitive ZAP70 mutants degrading through a proteasome-independent pathway. Restoration of a kinase domain mutant by Cdc37. J Biol Chem 1999; 274:34515.
23. Picard C, Dogniaux S, Chemin K, et al. Hypomorphic mutation of ZAP70 in human results in a late onset immunodeficiency and no autoimmunity. Eur J Immunol 2009; 39:1966.
24. Parry DE, Blumenthal J, Tomer RH, et AL. A 3-year-old boy with ZAP-70 deficiency, Thrombocytopenia and Ulcerative Colitis. J Allergy Clin Immunol 1996; 97:390.
25. Elder ME, Hope TJ, Parslow TG, et al. Severe combined immunodeficiency with absence of peripheral blood CD8+ T cells due to ZAP-70 deficiency. Cell Immunol 1995; 165:110.
26. Suresh S, Dadi H, Reid B, et al. Time-dependent decline of T-cell receptor excision circle levels in ZAP-70 deficiency. J Allergy Clin Immunol Pract 2020; 8:806.
27. Puck JM, University of California, San Francisco, 2016, personal communication.
28. Griffith LM, Cowan MJ, Kohn DB, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for primary immune deficiency diseases: current status and critical needs. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:1087.
29. Steinberg M, Swainson L, Schwarz K, et al. Retrovirus-mediated transduction of primary ZAP-70-deficient human T cells results in the selective growth advantage of gene-corrected cells: implications for gene therapy. Gene Ther 2000; 7:1392.
30. Kofler DM, Büning H, Mayr C, et al. Engagement of the B-cell antigen receptor (BCR) allows efficient transduction of ZAP-70-positive primary B-CLL cells by recombinant adeno-associated virus (rAAV) vectors. Gene Ther 2004; 11:1416.
31. Irla M, Saade M, Kissenpfennig A, et al. ZAP-70 restoration in mice by in vivo thymic electroporation. PLoS One 2008; 3:e2059.
32. Adjali O, Marodon G, Steinberg M, et al. In vivo correction of ZAP-70 immunodeficiency by intrathymic gene transfer. J Clin Invest 2005; 115:2287.