Bệnh u hạt mạn tính: Điều trị và tiên lượng

Bệnh hạt mạn tính (CGD) là một tình trạng dị hợp gen, đặc trưng bởi các nhiễm trùng vi khuẩn và nấm tái phát đe dọa tính mạng và hình thành hạt. CGD là do khiếm khuyết trong enzyme oxidase nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) của thực bào (phox). Các trụ cột trong quản lý CGD bao gồm phòng ngừa kháng khuẩn và điều chỉnh miễn dịch, chẩn đoán sớm và quản lý tích cực các biến chứng nhiễm trùng, quản lý cẩn thận các biến chứng viêm, và xem xét việc sửa chữa hoặc thay thế tế bào gốc tạo máu.

CGD ban đầu được gọi là “bệnh hạt chết người ở trẻ em” vì bệnh nhân hiếm khi sống sót qua thập kỷ đầu tiên trước khi có việc sử dụng thường quy các tác nhân kháng khuẩn dự phòng. Hiện tại, bệnh nhân trung bình sống sót ít nhất 40 năm. Nhìn chung, tỷ lệ sống sót tốt hơn ở nữ giới (lặn nhiễm sắc thể thường) so với nam giới (thường liên kết X), phản ánh mức độ nghiêm trọng hơn của CGD liên kết X.

Bài viết này sẽ xem xét điều trị và tiên lượng của CGD. Các bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán của CGD, cũng như tổng quan về các rối loạn chức năng thực bào nguyên phát, được thảo luận riêng. (Xem “Bệnh hạt mạn tính: Bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán” và “Rối loạn nguyên phát số lượng và/hoặc chức năng thực bào: Tổng quan”.)

Việc quản lý CGD tập trung vào chẩn đoán và điều trị tích cực các bệnh nhiễm trùng. Sự giảm tỷ lệ tử vong và bệnh tật được ghi nhận trong vài thập kỷ qua phần lớn là nhờ phòng ngừa kháng sinh và nhận biết, điều trị nhanh chóng các bệnh nhiễm trùng ở những bệnh nhân này 1-4.

Các nền tảng của việc quản lý CGD là 5:

Liệu pháp kết hợp này làm giảm đáng kể tỷ lệ nhiễm trùng nặng từ một trường hợp trên mỗi năm bệnh nhân xuống gần một trường hợp trên 10 năm bệnh nhân 1-3,5,6. Liệu pháp IFN-gamma ít được sử dụng bên ngoài Hoa Kỳ. (Xem ‘Liệu pháp điều biến miễn dịch bằng interferon-gamma’ bên dưới.)

Trong một trong những loạt nghiên cứu này, 11 bệnh nhân đã được theo dõi cả khi và khi không dùng phòng ngừa kháng khuẩn. TMP-ЅMX đã giảm tỷ lệ nhiễm trùng do vi khuẩn từ 15,8 trên 100 tháng bệnh nhân xuống còn 6,9 trên 100 tháng bệnh nhân ở bệnh nhân CGD liên kết X (n = 4) và từ 7,1 xuống 2,4 trên 100 tháng bệnh nhân ở bệnh nhân CGD tự nhiễm sắc thể (n = 7) 1. Phòng ngừa TMP-SMX không dẫn đến tăng nhiễm trùng nấm.

Trong thử nghiệm ngẫu nhiên, 39 bệnh nhân được chỉ định nhận giả dược hoặc itraconazole (100 mg uống mỗi ngày ở bệnh nhân từ 5 đến 12 tuổi; 200 mg uống mỗi ngày ở bệnh nhân ≥13 tuổi hoặc ≥50 kg) trong một năm 2. Sau đó, họ luân phiên giữa itraconazole và giả dược hàng năm. Tất cả bệnh nhân đều được dự phòng kháng khuẩn, và hầu hết nhận IFN-gamma dự phòng. Bảy trường hợp nhiễm nấm xâm lấn cần điều trị toàn thân đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng giả dược so với chỉ một trường hợp nhiễm nấm nghiêm trọng khi dùng itraconazole. (Bệnh nhân duy nhất này được báo cáo là không tuân thủ dự phòng kháng nấm.)

Trong một loạt nghiên cứu gồm 67 bệnh nhân trưởng thành, 24 trên 29 bệnh nhân bị nhiễm nấm hô hấp xâm lấn được báo cáo là đang dùng dự phòng itraconazole 14. Tuy nhiên, trong số bảy bệnh nhân được đo nồng độ itraconazole trong huyết thanh, năm người có mức thấp.

Bất chấp những điều không chắc chắn này, chúng tôi đề xuất IFN-gamma (50 mcg/m² tiêm dưới da ba lần mỗi tuần) là một phần của liệu pháp dự phòng cho CGD, đặc biệt đối với những người bị nhiễm trùng tái phát nặng hơn. Đối với trẻ em dưới 0,5 m², liều được đề xuất là 1,5 mcg/kg tiêm dưới da ba lần mỗi tuần. Sốt và đau cơ là các biến cố bất lợi phổ biến nhất liên quan đến IFN-gamma. Các tác dụng phụ này được giảm thiểu bằng cách dùng đồng thời acetaminophen và dùng liều IFN-gamma trước khi đi ngủ và thường tự cải thiện theo thời gian.

Một thử nghiệm ngẫu nhiên, đa trung tâm quốc tế đã nghiên cứu điều trị dự phòng bằng IFN-gamma 3. Một trăm hai mươi tám bệnh nhân mắc CGD (tuổi trung bình 15 tuổi, khoảng 4 đến 24 tuổi) đã được tiêm IFN-gamma 50 mcg/m² hoặc giả dược dưới da ba lần mỗi tuần trong thời gian trung bình 8,9 tháng. Bốn mươi sáu phần trăm bệnh nhân trong nhóm giả dược phát triển ít nhất một đợt nhiễm trùng nghiêm trọng trong thời gian theo dõi so với 22 phần trăm ở nhóm IFN-gamma. Mười hai tháng sau khi ngẫu nhiên hóa, 77±0,06 phần trăm (trung bình ± sai số chuẩn [SE]) bệnh nhân trong nhóm IFN-gamma chưa phát triển nhiễm trùng nghiêm trọng, trong khi chỉ 30±0,11 phần trăm bệnh nhân trong nhóm giả dược không bị nhiễm trùng nghiêm trọng. Sự cải thiện này độc lập với tuổi tác, kiểu gen CGD hoặc việc sử dụng đồng thời các tác nhân dự phòng khác. Tuy nhiên, không có sự cải thiện nào về sản xuất superoxide của các thực bào được điều trị. Ngoài ra, không chứng minh được sự giảm nhiễm Aspergillus.

Một hạn chế lớn của thử nghiệm ngẫu nhiên là các loại thuốc thử nghiệm khác, bao gồm itraconazole vào thời điểm đó, đã bị loại trừ. Kết quả từ các nghiên cứu quan sát trước đó về liệu pháp dự phòng IFN-gamma, trong đó hầu hết bệnh nhân không dùng itraconazole, phù hợp với thử nghiệm ngẫu nhiên. Ba nghiên cứu tiền cứu, nhãn mở, giai đoạn IV đã xác nhận tỷ lệ giảm nhiễm trùng nghiêm trọng, dao động từ 0,13 đến 0,4 ca/bệnh nhân-năm 6,18,19. Tuy nhiên, một nghiên cứu tiền cứu so sánh điều trị bằng trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-ЅMX) và itraconazole có hoặc không có IFN-gamma không tìm thấy sự thay đổi về tỷ lệ nhiễm trùng nặng (0,01 ca nhiễm trùng nặng trên bệnh nhân-năm ở cả hai nhóm) 20. Do đó, nhiều nghiên cứu cho thấy lợi ích của IFN-gamma dự phòng ngoài TMP-ЅMX. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ IFN-gamma dự phòng mang lại lợi ích bổ sung bao nhiêu, nếu có, ngoài TMP-ЅMX kết hợp với itraconazole.

Cơ chế lợi ích của IFN-gamma ở bệnh nhân CGD vẫn chưa rõ ràng. Cũng chưa rõ liệu tất cả bệnh nhân mắc CGD có được lợi ích như nhau hay không. Các nghiên cứu ban đầu chỉ ra rằng có một số bệnh nhân có khiếm khuyết dung nạp (permissive defects) phản ứng hơn với IFN-gamma trong ống nghiệm về mặt sản xuất superoxide. Một nhóm bệnh nhân CGD liên kết X có các khiếm khuyết vị trí nối (splice-site defects) phản ứng với IFN-gamma 21,22. Ở những bệnh nhân này, liệu pháp IFN-gamma đã cải thiện khả năng tạo ra superoxide. Cần nghiên cứu thêm để làm rõ liệu có các nhóm phụ bệnh nhân nào được hưởng lợi từ liệu pháp IFN-gamma và các nhóm khác thì không. Tuy nhiên, việc tăng cường superoxide thông qua oxidase nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) khó có thể là cơ chế quan trọng của tác động IFN-gamma, vì các nghiên cứu trước đó đã cho thấy hiệu quả ở hầu hết các nhóm phụ và IFN-gamma có hoạt tính trong mô hình chuột không có khả năng hoạt động của NADPH oxidase 3,23.

Việc sử dụng IFN-gamma trong bối cảnh nhiễm trùng cấp tính có giá trị không chắc chắn. Một số chuyên gia chỉ sử dụng IFN-gamma trong bối cảnh nhiễm trùng thay vì dự phòng, nhưng lý do cho điều này là không rõ 24. Chúng tôi đề xuất ngừng sử dụng IFN-gamma trong bối cảnh nhiễm trùng cấp tính vì các loại kháng sinh có giá trị lớn hơn nhiều trong bối cảnh này, và việc bổ sung IFN-gamma thường gây tăng nhiệt độ và cảm giác khó chịu, làm che khuất phản ứng lâm sàng.

Các tổn thương tắc nghẽn của đường tiêu hóa và tiết niệu và viêm đại tràng liên quan đến CGD thường đáp ứng với glucocorticoid 46,48-50. Prednisone đường uống (1 mg/kg/ngày) thường được bắt đầu sau khi xác nhận bằng sinh thiết các hạt và loại trừ nhiễm trùng hoạt động. Liều này có thể được giảm dần trong khoảng thời gian từ ba đến sáu tháng. Tuy nhiên, tái phát sau khi ngưng thuốc là phổ biến. Hơn 40 phần trăm bệnh nhân có thể cần liệu pháp prednisone liều thấp, dài hạn. Prednisone liều thấp (5 đến 10 mg hàng ngày) thường không liên quan đến các tác dụng phụ đáng kể, chẳng hạn như tăng nguy cơ nhiễm trùng, nhưng nó có thể ảnh hưởng đến tốc độ tăng trưởng và mật độ xương. (Xem “Các tác dụng phụ nghiêm trọng của glucocorticoid toàn thân”.)

Các liệu pháp tiết kiệm glucocorticoid bao gồm điều trị dài hạn bằng aspirin (ví dụ: sulfasalazine 46 hoặc mesalamine 51) hoặc các dẫn xuất mercaptopurine (ví dụ: azathioprine 52). Các chất kháng khuẩn, như ciprofloxacin (500 mg hai lần mỗi ngày) và metronidazole (500 mg hai lần mỗi ngày), cũng được sử dụng nhưng chưa được nghiên cứu. Infliximab và các chất ức chế khác của chức năng yếu tố hạt hoại tử khối u (TNF) alpha có hiệu quả trong việc gây thuyên giảm ở bệnh nhân phụ thuộc glucocorticoid, nhưng chúng làm tăng đáng kể nguy cơ nhiễm trùng nặng ở CGD hơn nhiều so với các tình trạng khác 46,53. Ngoài ra, việc đóng các fistula ruột-ruột khi điều trị bằng infliximab có thể dẫn đến sự phát triển hoặc làm nặng các ổ áp xe do tắc nghẽn các đường dẫn lưu 53. Chúng tôi tránh phong tỏa TNF-alpha ở bệnh nhân CGD vì nguy cơ nhiễm trùng nặng và tử vong đáng kể 53. Nếu việc phong tỏa TNF-alpha được coi là cần thiết, chúng tôi khuyến nghị dự phòng kháng nấm và kháng khuẩn tăng cường kết hợp với sự cảnh giác tích cực và thường xuyên đối với nhiễm trùng.

Các báo cáo ca bệnh cho thấy viêm đại tràng liên quan đến CGD có thể đáp ứng với yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt hoặc đại thực bào (G-CSF và GM-CSF, tương ứng) 54,55. Kết quả từ một loạt ca bệnh cho thấy các biểu hiện viêm có thể đáp ứng với thalidomide, một tác nhân điều biến miễn dịch có đặc tính đối kháng TNF-alpha 56. Trong loạt ca này, tám bệnh nhân mắc các tình trạng viêm kháng trị đã được điều trị bằng thalidomide (50 đến 100 mg/ngày bằng đường uống trước khi ngủ) và được theo dõi trung bình 30 tháng. Sự thuyên giảm bệnh sau sáu tháng được ghi nhận ở bốn trên sáu bệnh nhân bị viêm đại tràng, ba trên bốn bệnh nhân có biểu hiện phổi, một bệnh nhân bị bệnh da trung tính và một bệnh nhân bị viêm gan hạt. Một đáp ứng một phần được thấy ở hai bệnh nhân còn lại bị viêm loét. Thalidomide đã được ngưng ở hai bệnh nhân do bệnh thần kinh trục ở một bệnh nhân và huyết khối tĩnh mạch liên quan đến đường truyền tĩnh mạch trung tâm ở bệnh nhân khác.

Tự thực bào có thể bất thường ở CGD do giảm sản xuất các loài oxy phản ứng và tăng giải phóng interleukin (IL) 1-beta. Việc chặn IL-1 có thể giảm phơi nhiễm IL-1-beta và khôi phục tự thực bào bình thường. Hai bệnh nhân bị viêm đại tràng CGD được điều trị bằng chất đối kháng thụ thể IL-1 anakinra trong ba tháng được báo cáo là có sự cải thiện triệu chứng ngay lập tức và dai dẳng 57. Ngược lại, anakinra không hiệu quả ở năm bệnh nhân bị viêm đại tràng CGD 58.

Một trường hợp duy nhất viêm đại tràng CGD dạng fistula đã đáp ứng một phần với thalidomide đã được điều trị thành công bằng vedolizumab, một phân tử kháng-integrin được sử dụng trong bệnh Crohn 59.

Tuy nhiên, CGD có thể được chẩn đoán ở trẻ mới biết đi hoặc trẻ em muộn hơn so với các bệnh suy giảm miễn dịch nguyên phát khác thường được chẩn đoán khi còn trong giai đoạn sơ sinh. Ngoài ra, bệnh nhân CGD có thể được quản lý thành công tổng thể mà không cần ghép tủy, và tỷ lệ sống sót không ghép tủy tốt hơn đối với CGD so với nhiều bệnh suy giảm miễn dịch nguyên phát khác. Do đó, quyết định trải qua NCT phụ thuộc vào tiên lượng, sự sẵn có của người hiến, khả năng tiếp cận ghép tủy, và sở thích của bệnh nhân/gia đình.

Mặc dù kết quả có thể tốt hơn ở bệnh nhân trẻ tuổi hơn với ít di chứng CGD hơn, HCT cũng hữu ích và thành công ở bệnh nhân trưởng thành và những người bị nhiễm trùng nghiêm trọng tái phát mặc dù đã được dự phòng và/hoặc bệnh viêm khó điều trị nghiêm trọng 41,44,63. HCT đối với nhiễm trùng đang hoạt động chỉ nên được thực hiện tại các trung tâm có kinh nghiệm về thủ thuật này và điều trị nhiễm trùng CGD vì nguy cơ tử vong cao. Cách tiếp cận chung đối với HCT ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch nguyên phát và các phác đồ điều kiện hóa cho HCT được thảo luận chi tiết hơn ở các phần riêng. (Xem “Ghép tế bào máu tủy cho các lỗi bẩm sinh về miễn dịch không phải SCID” và “Các phác đồ chuẩn bị cho ghép tế bào máu tủy”.)

Các kết quả đầy hứa hẹn đã được báo cáo trong một loạt nghiên cứu gồm 27 bệnh nhân châu Âu, chủ yếu là nhi khoa, mắc CGD được ghép bằng ghép tủy chưa biến đổi từ anh chị em ruột có kháng nguyên bạch cầu người (HLA)-tương đồng (25 trên 27) hoặc người hiến không liên quan (2 trên 27) 64. Việc không có nhiễm trùng rõ rệt từ trước xuất hiện là yếu tố tiên lượng tốt nhất. Tất cả bệnh nhân không bị nhiễm trùng tại thời điểm ghép (18 trên 18) đều sống khỏe tại thời điểm xuất bản. Bốn trường hợp tử vong trong nghiên cứu xảy ra ở chín bệnh nhân bị nhiễm trùng không kiểm soát tại thời điểm thủ thuật. Ngoài ra, bốn trường hợp bệnh ghép chống vật chủ (GVHD) nghiêm trọng xảy ra ở những người có nhiễm trùng rõ rệt hoặc bệnh viêm cấp tính tại thời điểm ghép.

Các phát hiện tương tự đã được báo cáo trong một loạt nghiên cứu khác gồm 20 bệnh nhân, chủ yếu là nhi khoa, ở Vương quốc Anh, trong đó các biến chứng liên quan đến HCT chỉ giới hạn ở những người có nhiễm trùng hoặc viêm có sẵn 47. Một nửa số người hiến là anh chị em ruột phù hợp, và một nửa còn lại là người hiến không liên quan. Bệnh nhân nhận từ người hiến không liên quan đã được điều kiện hóa loại bỏ tủy xương bằng liệu pháp huyết thanh. Một bệnh nhân tử vong do suy đa cơ quan thứ phát sau nhiễm nấm lan tỏa sau điều kiện hóa nhưng trước khi NCT. Một bệnh nhân thứ hai tử vong sau khi xuất viện do các nguyên nhân do y tế liên quan đến nhiễm nấm lan tỏa trước đó. Hai bệnh nhân bị GVHD mạn tính đáng kể. Sự tái tạo tủy trung tính và sự dị hợp phù hợp đã được quan sát thấy ở tất cả các bệnh nhân được ghép. Tuy nhiên, hai bệnh nhân cần truyền tủy xương chưa điều kiện hóa từ người hiến ban đầu sau khi sự dị hợp trung tính giảm xuống mức không đủ sau lần ghép ban đầu. Viêm đại tràng đã được giải quyết, và sự tăng trưởng bù đã được thấy ở các bệnh nhân bị viêm đại tràng (n = 10) và suy tăng trưởng (n = 7) trước khi HCT.

Một số nghiên cứu khác đã kiểm tra việc sử dụng điều kiện hóa loại bỏ tủy xương bằng liệu pháp huyết thanh cho bệnh nhân có người hiến không liên quan. Một trung tâm đã thực hiện HCT từ người hiến không liên quan, phù hợp ở chín bệnh nhân mắc CGD 65. Bảy bệnh nhân sống khỏe sau 20 đến 79 tháng sau khi ghép. Hai bệnh nhân mắc bệnh phổi hạn chế đã phục hồi chức năng phổi bình thường. Một trung tâm khác báo cáo về NCT từ người hiến không liên quan, phù hợp ở bảy bệnh nhân mắc CGD, tất cả đều bị nhiễm trùng nghiêm trọng trước khi ghép 66. Tất cả bảy bệnh nhân đều có sự tái tạo tủy trung tính đầy đủ từ người hiến, duy trì mức độ bùng nổ oxy hóa bình thường, và sống khỏe ít nhất một năm sau ghép tại thời điểm báo cáo. Ba bệnh nhân bị GVHD cấp độ I ở da và đã đáp ứng với corticosteroid tại chỗ.

Các phác đồ điều kiện hóa cường độ giảm đã được thiết kế để tăng cường sự tái tạo và giảm độc tính cơ quan. Một phác đồ điều kiện hóa rút ngắn và ít độc tính hơn sử dụng tế bào gốc có nguồn gốc từ tủy xương đã được thử nghiệm trên ba bệnh nhân trưởng thành có nguy cơ cao mắc CGD 67. Các bệnh nhân đã được điều trị trước bằng kháng sinh và thuốc chống nấm tĩnh mạch trong ba tuần trước khi ghép. Những bệnh nhân này đã sống sót sau khi ghép với sự tái tạo đầy đủ từ người hiến và chức năng trung tính bình thường ở 12 đến 27 tháng.

Điều quan trọng đối với điều kiện hóa cường độ giảm thành công với busulfan là theo dõi thuốc mục tiêu và điều chỉnh liều lượng. Điều này đòi hỏi phải đo nồng độ busulfan trong huyết thanh và xác định diện tích dưới đường cong nồng độ. Cách tiếp cận cá nhân hóa này tối ưu hóa cả tính an toàn và hiệu quả của việc sử dụng busulfan vì quá trình chuyển hóa thay đổi theo tuổi tác và các yếu tố di truyền 68.

NCT loại bỏ tủy xương, nhằm mục đích loại bỏ tất cả quá trình tạo máu của người nhận, có nguy cơ mắc bệnh cao hơn so với phác đồ điều kiện hóa không loại bỏ tủy xương. Vì chỉ 20 phần trăm tế bào bình thường là đủ để ngăn ngừa và kiểm soát nhiễm trùng, như đã chỉ ra ở nữ giới được lyon hóa, các phương pháp mang lại sự dị hợp ổn định có thể hiệu quả. Tuy nhiên, một nghiên cứu sớm trong đó HCT không loại bỏ tủy xương được thực hiện ở 10 bệnh nhân mắc CGD để đạt được sự dị hợp máu mô học hỗn hợp đã cho kết quả kém 69. Bệnh nhân được ghép tế bào gốc tạo máu đã loại bỏ tế bào T từ anh chị em ruột có HLA-tương đồng. Tái tạo miễn dịch thành công ở tám bệnh nhân, nhưng ba bệnh nhân trưởng thành tử vong từ 8 đến 14 tháng sau thủ thuật ban đầu. Ở những bệnh nhân có sự tái tạo thành công, chỉ có bốn trường hợp nhiễm trùng nghiêm trọng xảy ra trong thời gian theo dõi (trung vị 17 tháng), và tất cả các tổn thương hạt tiền sử đã được giải quyết. (Xem “Bệnh hạt mạn tính: Sinh sự, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần về ‘Người mang liên kết X’.)

Trong một loạt nghiên cứu tiền cứu đa trung tâm, 56 bệnh nhân (tuổi trung bình 12,7 tuổi, khoảng 0 đến 40) đã được điều trị bằng phác đồ điều kiện hóa cường độ giảm bao gồm fludarabine liều cao, busulfan liều thấp hoặc mục tiêu, và liệu pháp huyết thanh (globulin kháng thymocyte, Thymoglobulin, hoặc alemtuzumab) trước khi NCT bằng tủy xương hoặc tế bào gốc máu ngoại vi chưa biến đổi từ người hiến liên quan, phù hợp HLA hoặc người hiến không liên quan, phù hợp HLA-9-of-10 hoặc HLA-10-of-10 (n = 21, n = 10, và n = 25, tương ứng) 44. Bốn mươi hai bệnh nhân bị nhiễm trùng khó điều trị và/hoặc bệnh viêm đang hoạt động, chẳng hạn như viêm đại tràng. Tỷ lệ sống sót chung là 93 phần trăm tại thời điểm theo dõi trung vị 21 tháng, và xác suất sống sót hai năm là 96 phần trăm, bao gồm cả các ca ghép được thực hiện trong bối cảnh nhiễm trùng và/hoặc bệnh viêm đang diễn ra. Tất cả các bệnh nhân sống sót đều có sự dị hợp tủy xương người hiến ổn định ít nhất 90 phần trăm và đã giải quyết tất cả các tình trạng nhiễm trùng và viêm. Tất cả sáu trường hợp GVHD cấp độ II trở lên và tất cả bốn trường hợp GVHD mạn tính xảy ra ở bệnh nhân có người hiến không liên quan, phù hợp HLA. Ba bệnh nhân tử vong do biến chứng liên quan đến GVHD. Một bệnh nhân bổ sung, người có người hiến liên quan, phù hợp HLA, bị suy ghép thứ phát ở tháng thứ chín và tử vong do sốc xuất huyết 10 ngày sau NCT thứ hai. Hai bệnh nhân sống sót đã có con.

Các lần ghép từ người hiến thay thế (ví dụ: người hiến máu cuống không liên quan, không phù hợp 70 hoặc người hiến có mức độ phù hợp dưới HLA-9-of-10 71 hoặc người hiến bán đồng hợp) đòi hỏi các trung tâm chuyên biệt và là đối tượng của các phương pháp tiếp cận thử nghiệm.

Các tế bào gốc máu ngoại vi từ năm bệnh nhân trưởng thành mắc CGD thiếu p47phox đã được chuyển gen ex vivo bằng retrovirus tái tổ hợp chứa gen p47phox bình thường và sau đó được truyền lại 72. Những bệnh nhân này không trải qua điều kiện hóa tiêu diệt tủy. Các bạch cầu hạt được sửa chữa chức năng có thể được phát hiện trong máu ngoại vi, nhưng tần suất đỉnh của chúng chỉ là 0,004 đến 0,05 phần trăm tổng số bạch cầu hạt ngoại vi, một mức thấp hơn nhiều so với số tối thiểu cần thiết cho hoạt động bảo vệ.

Sau đó, hai người trưởng thành mắc CGD liên kết với X đã được điều trị bằng liệu pháp gen dựa trên retrovirus với điều kiện hóa tủy xương không tiêu diệt tủy để cho phép các tế bào được sửa chữa có cơ hội tăng sinh 78. Cả hai bệnh nhân đều bị đơn giảm nhiễm sắc thể 7 thứ phát do hoạt hóa tích hợp virus ngoại nguồn tại vị trí 1 (EVI1) 79, và một bệnh nhân đã tử vong 27 tháng sau thủ thuật do nhiễm trùng. Trong một nghiên cứu khác, ba người trưởng thành mắc CGD liên kết với X đã trải qua liệu pháp gen 75. Cả ba bệnh nhân đều đạt được dấu ấn gen sớm (tương ứng 26, 5 và 4 phần trăm bạch cầu trung tính chứa gen được chuyển giao), và hai người duy trì mức độ sửa chữa thấp. Một bệnh nhân đã giải quyết được các bệnh nhiễm trùng, với dấu ấn 1,1 phần trăm sau 34 tháng điều trị, và người còn lại có dấu ấn 0,03 phần trăm sau 11 tháng sau liệu pháp gen, với kiểm soát nhiễm trùng một phần. Bệnh nhân thứ ba tử vong do nhiễm nấm xâm lấn khoảng sáu tháng sau điều trị sau khi mất hoàn toàn dấu ấn gen.

Các vector retroviral mới ít có khả năng kích hoạt oncogene và gây bệnh bạch cầu trong các tế bào được chuyển gen hiện đang được sử dụng trong liệu pháp gen. Một vector lentiviral tự bất hoạt (SIN), thiếu các yếu tố tăng cường retroviral mạnh và cho thấy tiềm năng tăng hoạt hóa giảm, đang được nghiên cứu để điều trị CGD liên kết với X 80. Vector SIN này được sử dụng trong một quy trình cũng kết hợp điều kiện hóa tiêu diệt tủy.

Việc huy động tế bào gốc CD34+ để liệu pháp gen ở bệnh nhân CGD thấp hơn một chút so với người hiến tặng bình thường, dẫn đến ít mục tiêu hơn để sửa chữa gen. Sự thiếu hụt trong việc tuyển mộ CD34+ này có thể được khắc phục bằng cách huy động bằng G-CSF và tác nhân giải phóng tủy plerixafor 81.

Chỉnh sửa DNA bằng lặp lại palindromic ngắn cách đều đặn liên kề/CRISPR-associated 9 (CRISPR/Cas9) có thể được sử dụng để sửa chữa các gen bị lỗi và đang được nghiên cứu trong CGD liên kết với X. Sử dụng công nghệ này, hơn 20 phần trăm HSPCs đã được sửa chữa gen cytochrome b-245, tiểu đơn vị beta (CYBB) được xác nhận trình tự, và các tế bào tủy có hoạt tính NAPDH oxidase chức năng trong ống nghiệm 82. Cấy ghép các HSPCs được sửa chữa này vào mô hình chuột mắc bệnh suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID) đã dẫn đến sản xuất các tế bào tủy và lympho người chức năng. Không phát hiện lỗi nào trong trình tự DNA xung quanh khu vực sửa chữa. Bất chấp những thách thức ban đầu, những tiến bộ trong liệu pháp gen cho bệnh nhân mắc CGD có thể mở rộng lựa chọn này cho liệu pháp xác định. Các thử nghiệm ban đầu tập trung vào CGD liên kết với X, nhưng tiến bộ trong công nghệ chỉnh sửa gen và phát triển vector rất có thể sẽ cho phép mở rộng liệu pháp gen trong tương lai sang các dạng CGD di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường 83.

Khi 92 bệnh nhân đầu tiên mắc “viêm hạt gây tử vong ở trẻ em” được báo cáo, 45 người đã qua đời, 34 người trong số đó trước khi đến bảy tuổi. Kể từ đó, tỷ lệ sống sót đã cải thiện đáng kể, và CGD hiện là một căn bệnh có thể sống sót rất tốt đến tuổi trưởng thành 17,20,24,26,84-86. Tỷ lệ sống sót tốt hơn ở các dạng CGD lặn tự thể so với CGD liên kết với nhiễm sắc thể X 14,26,87.

Bệnh nhân trung bình hiện sống được ít nhất 40 năm, phần lớn là nhờ việc sử dụng thường xuyên các thuốc kháng khuẩn dự phòng suốt đời. Thuốc dự phòng trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-ЅMX) trở nên phổ biến vào những năm 1980 và thuốc dự phòng itraconazole vào những năm 1990. Bệnh nhân được điều trị bằng các loại kháng sinh hoạt tính cao kể từ khi chẩn đoán và chưa đến 30 tuổi được kỳ vọng sẽ có tuổi thọ lớn hơn nữa. Tuy nhiên, nhiễm trùng nấm đường hô hấp (chủ yếu với các loài Aspergillus) vẫn là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu 26.

Trong một loạt nghiên cứu với ít hơn 100 bệnh nhân, tỷ lệ sống sót được công bố ở tuổi 20 dao động từ 73 đến 87 phần trăm, với mức sống sót trung bình khoảng 18 năm đối với bệnh nhân CGD liên kết với nhiễm sắc thể X và 36 năm đối với CGD lặn tự thể 24,85,86. Mức sống sót trung vị cao hơn (38 năm đối với CGD liên kết với nhiễm sắc thể X và 50 năm đối với CGD lặn tự thể) đã được ghi nhận trong một khảo sát châu Âu gồm 429 bệnh nhân, mặc dù chỉ 71 phần trăm bệnh nhân nhận được dự phòng kháng khuẩn và 53 phần trăm nhận được dự phòng kháng nấm 88. Tuổi trung vị tử vong đã tăng từ 15,5 năm trước năm 1990 lên 28,1 năm trong thập kỷ kết thúc vào năm 2012 trong một loạt 268 bệnh nhân từ một trung tâm duy nhất ở Hoa Kỳ 26. Tuy nhiên, mặc dù tỷ lệ sống sót đã được cải thiện, các biến chứng cơ quan cuối, bao gồm bệnh phổi mạn tính và bệnh gan, vẫn còn đáng kể ở người lớn 89.

Sự sản xuất dư thừa các chất trung gian oxy phản ứng (ROIs) có liên quan chặt chẽ đến việc tăng tỷ lệ sống sót, độc lập với gen cụ thể bị đột biến, trong một loạt 287 bệnh nhân 87. Mức sản xuất ROI dư thừa cao hơn được thấy ở bệnh nhân bị đột biến p47phox và đột biến thay nghĩa gp91phox ở 309 axit amin đầu tiên của phân tử gp91phox so với các đột biến khác gây ra CGD. Điều này quan trọng vì nó cung cấp một yếu tố xác định di truyền liên kết trực tiếp với xét nghiệm chức năng và với sự sống sót, loại bỏ nhu cầu xét nghiệm bạch cầu trung tính chức năng được thực hiện trong phòng thí nghiệm chuyên biệt.

Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân CGD cũng đã được cải thiện đáng kể. Cần có các liệu pháp tốt hơn cho một số biểu hiện của CGD, chẳng hạn như bệnh viêm ruột. Tuy nhiên, dự phòng kháng khuẩn bằng TMP-SMX (cotrimoxazole), itraconazole, và interferon (IFN) gamma, cũng như chẩn đoán sớm và điều trị tích cực các bệnh nhiễm trùng, đã làm giảm đáng kể tỷ lệ nhiễm trùng đe dọa tính mạng 12. Các quy trình ghép tế bào máu (ΗCT) đang được cải thiện, mang lại triển vọng điều chỉnh dứt điểm. Các phương pháp liệu pháp gen đang được phát triển và cuối cùng có thể thay thế HCT. Cho đến lúc đó, NCT là phương pháp điều trị chữa khỏi được khuyến nghị cho những người có người hiến tặng sẵn có. (Xem ‘Ghép tế bào máu’ ở trên và ‘Liệu pháp gen/sửa gen’ ở trên.)

1. Margolis DM, Melnick DA, Alling DW, Gallin JI. Trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis in the management of chronic granulomatous disease. J Infect Dis 1990; 162:723.
2. Gallin JI, Alling DW, Malech HL, et al. Itraconazole to prevent fungal infections in chronic granulomatous disease. N Engl J Med 2003; 348:2416.
3. A controlled trial of interferon gamma to prevent infection in chronic granulomatous disease. The International Chronic Granulomatous Disease Cooperative Study Group. N Engl J Med 1991; 324:509.
4. Sierre S, Lipsich J, Santos P, et al. Pulmonary fungal infection diagnosis in chronic granulomatous disease patients. Pediatr Pulmonol 2007; 42:851.
5. Seger RA. Modern management of chronic granulomatous disease. Br J Haematol 2008; 140:255.
6. Marciano BE, Wesley R, De Carlo ES, et al. Long-term interferon-gamma therapy for patients with chronic granulomatous disease. Clin Infect Dis 2004; 39:692.
7. Kobayashi Y, Amano D, Ueda K, et al. Treatment of seven cases of chronic granulomatous disease with sulfamethoxazole-trimethoprim (SMX-TMP). Eur J Pediatr 1978; 127:247.
8. Weening RS, Kabel P, Pijman P, Roos D. Continuous therapy with sulfamethoxazole-trimethoprim in patients with chronic granulomatous disease. J Pediatr 1983; 103:127.
9. Mouy R, Fischer A, Vilmer E, et al. Incidence, severity, and prevention of infections in chronic granulomatous disease. J Pediatr 1989; 114:555.
10. Petropoulou T, Liese J, Tintelnot K, et al. [Long-term treatment of patients with itraconazole for the prevention of Aspergillus infections in patients with chronic granulomatous disease (CGD)]. Mycoses 1994; 37 Suppl 2:64.
11. Mouy R, Veber F, Blanche S, et al. Long-term itraconazole prophylaxis against Aspergillus infections in thirty-two patients with chronic granulomatous disease. J Pediatr 1994; 125:998.
12. Cale CM, Jones AM, Goldblatt D. Follow up of patients with chronic granulomatous disease diagnosed since 1990. Clin Exp Immunol 2000; 120:351.
13. Beauté J, Obenga G, Le Mignot L, et al. Epidemiology and outcome of invasive fungal diseases in patients with chronic granulomatous disease: a multicenter study in France. Pediatr Infect Dis J 2011; 30:57.
14. Salvator H, Mahlaoui N, Catherinot E, et al. Pulmonary manifestations in adult patients with chronic granulomatous disease. Eur Respir J 2015; 45:1613.
15. Alsultan A, Williams MS, Lubner S, Goldman FD. Chronic granulomatous disease presenting with disseminated intracranial aspergillosis. Pediatr Blood Cancer 2006; 47:107.
16. Segal BH, Barnhart LA, Anderson VL, et al. Posaconazole as salvage therapy in patients with chronic granulomatous disease and invasive filamentous fungal infection. Clin Infect Dis 2005; 40:1684.
17. Liese J, Kloos S, Jendrossek V, et al. Long-term follow-up and outcome of 39 patients with chronic granulomatous disease. J Pediatr 2000; 137:687.
18. Weening RS, Leitz GJ, Seger RA. Recombinant human interferon-gamma in patients with chronic granulomatous disease–European follow up study. Eur J Pediatr 1995; 154:295.
19. Bemiller LS, Roberts DH, Starko KM, Curnutte JT. Safety and effectiveness of long-term interferon gamma therapy in patients with chronic granulomatous disease. Blood Cells Mol Dis 1995; 21:239.
20. Martire B, Rondelli R, Soresina A, et al. Clinical features, long-term follow-up and outcome of a large cohort of patients with Chronic Granulomatous Disease: an Italian multicenter study. Clin Immunol 2008; 126:155.
21. Condino-Neto A, Newburger PE. Interferon-gamma improves splicing efficiency of CYBB gene transcripts in an interferon-responsive variant of chronic granulomatous disease due to a splice site consensus region mutation. Blood 2000; 95:3548.
22. Ishibashi F, Mizukami T, Kanegasaki S, et al. Improved superoxide-generating ability by interferon gamma due to splicing pattern change of transcripts in neutrophils from patients with a splice site mutation in CYBB gene. Blood 2001; 98:436.
23. Jackson SH, Miller GF, Segal BH, et al. IFN-gamma is effective in reducing infections in the mouse model of chronic granulomatous disease (CGD). J Interferon Cytokine Res 2001; 21:567.
24. Jones LB, McGrogan P, Flood TJ, et al. Special article: chronic granulomatous disease in the United Kingdom and Ireland: a comprehensive national patient-based registry. Clin Exp Immunol 2008; 152:211.
25. Conti F, Lugo-Reyes SO, Blancas Galicia L, et al. Mycobacterial disease in patients with chronic granulomatous disease: A retrospective analysis of 71 cases. J Allergy Clin Immunol 2016; 138:241.
26. Marciano BE, Spalding C, Fitzgerald A, et al. Common severe infections in chronic granulomatous disease. Clin Infect Dis 2015; 60:1176.
27. Guide SV, Stock F, Gill VJ, et al. Reinfection, rather than persistent infection, in patients with chronic granulomatous disease. J Infect Dis 2003; 187:845.
28. Lublin M, Bartlett DL, Danforth DN, et al. Hepatic abscess in patients with chronic granulomatous disease. Ann Surg 2002; 235:383.
29. Leiding JW, Freeman AF, Marciano BE, et al. Corticosteroid therapy for liver abscess in chronic granulomatous disease. Clin Infect Dis 2012; 54:694.
30. Yamazaki-Nakashimada MA, Stiehm ER, Pietropaolo-Cienfuegos D, et al. Corticosteroid therapy for refractory infections in chronic granulomatous disease: case reports and review of the literature. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 97:257.
31. Straughan DM, McLoughlin KC, Mullinax JE, et al. The Changing Paradigm of Management of Liver Abscesses in Chronic Granulomatous Disease. Clin Infect Dis 2018; 66:1427.
32. Greenberg DE, Ding L, Zelazny AM, et al. A novel bacterium associated with lymphadenitis in a patient with chronic granulomatous disease. PLoS Pathog 2006; 2:e28.
33. Greenberg DE, Shoffner AR, Zelazny AM, et al. Recurrent Granulibacter bethesdensis infections and chronic granulomatous disease. Emerg Infect Dis 2010; 16:1341.
34. Sirinavin S, Techasaensiri C, Benjaponpitak S, et al. Invasive Chromobacterium violaceum infection in children: case report and review. Pediatr Infect Dis J 2005; 24:559.
35. Dorman SE, Guide SV, Conville PS, et al. Nocardia infection in chronic granulomatous disease. Clin Infect Dis 2002; 35:390.
36. Freeman AF, Marciano BE, Anderson VL, et al. Corticosteroids in the treatment of severe nocardia pneumonia in chronic granulomatous disease. Pediatr Infect Dis J 2011; 30:806.
37. Siddiqui S, Anderson VL, Hilligoss DM, et al. Fulminant mulch pneumonitis: an emergency presentation of chronic granulomatous disease. Clin Infect Dis 2007; 45:673.
38. Segal BH, DeCarlo ES, Kwon-Chung KJ, et al. Aspergillus nidulans infection in chronic granulomatous disease. Medicine (Baltimore) 1998; 77:345.
39. Yomtovian R, Abramson J, Quie P, McCullough J. Granulocyte transfusion therapy in chronic granulomatous disease. Report of a patient and review of the literature. Transfusion 1981; 21:739.
40. von Planta M, Ozsahin H, Schroten H, et al. Greater omentum flaps and granulocyte transfusions as combined therapy of liver abscess in chronic granulomatous disease. Eur J Pediatr Surg 1997; 7:234.
41. Ozsahin H, von Planta M, Müller I, et al. Successful treatment of invasive aspergillosis in chronic granulomatous disease by bone marrow transplantation, granulocyte colony-stimulating factor-mobilized granulocytes, and liposomal amphotericin-B. Blood 1998; 92:2719.
42. Ikincioğullari A, Dogu F, Solaz N, et al. Granulocyte transfusions in children with chronic granulomatous disease and invasive aspergillosis. Ther Apher Dial 2005; 9:137.
43. Marciano BE, Allen ES, Conry-Cantilena C, et al. Granulocyte transfusions in patients with chronic granulomatous disease and refractory infections: The NIH experience. J Allergy Clin Immunol 2017; 140:622.
44. Güngör T, Teira P, Slatter M, et al. Reduced-intensity conditioning and HLA-matched haemopoietic stem-cell transplantation in patients with chronic granulomatous disease: a prospective multicentre study. Lancet 2014; 383:436.
45. Parta M, Shah NN, Baird K, et al. Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for GATA2 Deficiency Using a Busulfan-Based Regimen. Biol Blood Marrow Transplant 2018; 24:1250.
46. Marciano BE, Rosenzweig SD, Kleiner DE, et al. Gastrointestinal involvement in chronic granulomatous disease. Pediatrics 2004; 114:462.
47. Soncini E, Slatter MA, Jones LB, et al. Unrelated donor and HLA-identical sibling haematopoietic stem cell transplantation cure chronic granulomatous disease with good long-term outcome and growth. Br J Haematol 2009; 145:73.
48. Chin TW, Stiehm ER, Falloon J, Gallin JI. Corticosteroids in treatment of obstructive lesions of chronic granulomatous disease. J Pediatr 1987; 111:349.
49. Quie PG, Belani KK. Corticosteroids for chronic granulomatous disease. J Pediatr 1987; 111:393.
50. Southwick FS, van der Meer JW. Recurrent cystitis and bladder mass in two adults with chronic granulomatous disease. Ann Intern Med 1988; 109:118.
51. Angelino G, De Angelis P, Faraci S, et al. Inflammatory bowel disease in chronic granulomatous disease: An emerging problem over a twenty years' experience. Pediatr Allergy Immunol 2017; 28:801.
52. Zanditenas D, Hagège H, Rosa I, et al. [Inflammatory colitis and chronic granulomatous disease, a steroid-dependent case report]. Gastroenterol Clin Biol 2004; 28:398.
53. Uzel G, Orange JS, Poliak N, et al. Complications of tumor necrosis factor-α blockade in chronic granulomatous disease-related colitis. Clin Infect Dis 2010; 51:1429.
54. Myrup B, Valerius NH, Mortensen PB. Treatment of enteritis in chronic granulomatous disease with granulocyte colony stimulating factor. Gut 1998; 42:127.
55. Wang J, Mayer L, Cunningham-Rundles C. Use of GM-CSF in the treatment of colitis associated with chronic granulomatous disease. J Allergy Clin Immunol 2005; 115:1092.
56. Noel N, Mahlaoui N, Blanche S, et al. Efficacy and safety of thalidomide in patients with inflammatory manifestations of chronic granulomatous disease: a retrospective case series. J Allergy Clin Immunol 2013; 132:997.
57. de Luca A, Smeekens SP, Casagrande A, et al. IL-1 receptor blockade restores autophagy and reduces inflammation in chronic granulomatous disease in mice and in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2014; 111:3526.
58. Hahn KJ, Ho N, Yockey L, et al. Treatment With Anakinra, a Recombinant IL-1 Receptor Antagonist, Unlikely to Induce Lasting Remission in Patients With CGD Colitis. Am J Gastroenterol 2015; 110:938.
59. Campbell N, Chapdelaine H. Treatment of chronic granulomatous disease-associated fistulising colitis with vedolizumab. J Allergy Clin Immunol Pract 2017; 5:1748.
60. Seger RA. Hematopoietic stem cell transplantation for chronic granulomatous disease. Immunol Allergy Clin North Am 2010; 30:195.
61. Kang EM, Marciano BE, DeRavin S, et al. Chronic granulomatous disease: overview and hematopoietic stem cell transplantation. J Allergy Clin Immunol 2011; 127:1319.
62. Connelly JA, Marsh R, Parikh S, Talano JA. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Chronic Granulomatous Disease: Controversies and State of the Art. J Pediatric Infect Dis Soc 2018; 7:S31.
63. Bielorai B, Toren A, Wolach B, et al. Successful treatment of invasive aspergillosis in chronic granulomatous disease by granulocyte transfusions followed by peripheral blood stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2000; 26:1025.
64. Seger RA, Gungor T, Belohradsky BH, et al. Treatment of chronic granulomatous disease with myeloablative conditioning and an unmodified hemopoietic allograft: a survey of the European experience, 1985-2000. Blood 2002; 100:4344.
65. Schuetz C, Hoenig M, Gatz S, et al. Hematopoietic stem cell transplantation from matched unrelated donors in chronic granulomatous disease. Immunol Res 2009; 44:35.
66. Martinez CA, Shah S, Shearer WT, et al. Excellent survival after sibling or unrelated donor stem cell transplantation for chronic granulomatous disease. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:176.
67. Güngör T, Halter J, Klink A, et al. Successful low toxicity hematopoietic stem cell transplantation for high-risk adult chronic granulomatous disease patients. Transplantation 2005; 79:1596.
68. Bartelink IH, Lalmohamed A, van Reij EM, et al. Association of busulfan exposure with survival and toxicity after haemopoietic cell transplantation in children and young adults: a multicentre, retrospective cohort analysis. Lancet Haematol 2016; 3:e526.
69. Horwitz ME, Barrett AJ, Brown MR, et al. Treatment of chronic granulomatous disease with nonmyeloablative conditioning and a T-cell-depleted hematopoietic allograft. N Engl J Med 2001; 344:881.
70. Morio T, Atsuta Y, Tomizawa D, et al. Outcome of unrelated umbilical cord blood transplantation in 88 patients with primary immunodeficiency in Japan. Br J Haematol 2011; 154:363.
71. Hoenig M, Niehues T, Siepermann K, et al. Successful HLA haploidentical hematopoietic SCT in chronic granulomatous disease. Bone Marrow Transplant 2014; 49:1337.
72. Malech HL, Maples PB, Whiting-Theobald N, et al. Prolonged production of NADPH oxidase-corrected granulocytes after gene therapy of chronic granulomatous disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1997; 94:12133.
73. Weil WM, Linton GF, Whiting-Theobald N, et al. Genetic correction of p67phox deficient chronic granulomatous disease using peripheral blood progenitor cells as a target for retrovirus mediated gene transfer. Blood 1997; 89:1754.
74. Dinauer MC, Li LL, Björgvinsdóttir H, et al. Long-term correction of phagocyte NADPH oxidase activity by retroviral-mediated gene transfer in murine X-linked chronic granulomatous disease. Blood 1999; 94:914.
75. Kang EM, Choi U, Theobald N, et al. Retrovirus gene therapy for X-linked chronic granulomatous disease can achieve stable long-term correction of oxidase activity in peripheral blood neutrophils. Blood 2010; 115:783.
76. Ott MG, Seger R, Stein S, et al. Advances in the treatment of Chronic Granulomatous Disease by gene therapy. Curr Gene Ther 2007; 7:155.
77. Sokolic R, Kesserwan C, Candotti F. Recent advances in gene therapy for severe congenital immunodeficiency diseases. Curr Opin Hematol 2008; 15:375.
78. Ott MG, Schmidt M, Schwarzwaelder K, et al. Correction of X-linked chronic granulomatous disease by gene therapy, augmented by insertional activation of MDS1-EVI1, PRDM16 or SETBP1. Nat Med 2006; 12:401.
79. Stein S, Ott MG, Schultze-Strasser S, et al. Genomic instability and myelodysplasia with monosomy 7 consequent to EVI1 activation after gene therapy for chronic granulomatous disease. Nat Med 2010; 16:198.
80. Santilli G, Almarza E, Brendel C, et al. Biochemical correction of X-CGD by a novel chimeric promoter regulating high levels of transgene expression in myeloid cells. Mol Ther 2011; 19:122.
81. Panch SR, Yau YY, Kang EM, et al. Mobilization characteristics and strategies to improve hematopoietic progenitor cell mobilization and collection in patients with chronic granulomatous disease and severe combined immunodeficiency. Transfusion 2015; 55:265.
82. De Ravin SS, Li L, Wu X, et al. CRISPR-Cas9 gene repair of hematopoietic stem cells from patients with X-linked chronic granulomatous disease. Sci Transl Med 2017; 9.
83. Keller MD, Notarangelo LD, Malech HL. Future of Care for Patients With Chronic Granulomatous Disease: Gene Therapy and Targeted Molecular Medicine. J Pediatric Infect Dis Soc 2018; 7:S40.
84. Winkelstein JA, Marino MC, Johnston RB Jr, et al. Chronic granulomatous disease. Report on a national registry of 368 patients. Medicine (Baltimore) 2000; 79:155.
85. Kobayashi S, Murayama S, Takanashi S, et al. Clinical features and prognoses of 23 patients with chronic granulomatous disease followed for 21 years by a single hospital in Japan. Eur J Pediatr 2008; 167:1389.
86. Wolach B, Gavrieli R, de Boer M, et al. Chronic granulomatous disease in Israel: clinical, functional and molecular studies of 38 patients. Clin Immunol 2008; 129:103.
87. Kuhns DB, Alvord WG, Heller T, et al. Residual NADPH oxidase and survival in chronic granulomatous disease. N Engl J Med 2010; 363:2600.
88. van den Berg JM, van Koppen E, Ahlin A, et al. Chronic granulomatous disease: the European experience. PLoS One 2009; 4:e5234.
89. Dunogué B, Pilmis B, Mahlaoui N, et al. Chronic Granulomatous Disease in Patients Reaching Adulthood: A Nationwide Study in France. Clin Infect Dis 2017; 64:767.