Bệnh u hạt mạn tính: Cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán

Bệnh hạt mạn tính (CGD) là một tình trạng có tính di truyền không đồng nhất, đặc trưng bởi các nhiễm trùng tái phát, đe dọa tính mạng do vi khuẩn và nấm, cùng với sự hình thành các hạt (granuloma). CGD là do khiếm khuyết trong phức hợp oxidase nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) của thực bào, cấu thành nên oxidase thực bào (phox). Những khiếm khuyết di truyền này dẫn đến việc thực bào (bạch cầu trung tính, đơn nhân và đại thực bào) không thể tiêu diệt được một số loại vi sinh vật nhất định. Chẩn đoán được thực hiện bằng xét nghiệm chức năng bạch cầu trung tính để sản xuất superoxide (giảm nitroblue tetrazolium hoặc xét nghiệm tế bào dòng chảy dihydrorhodamine [DHR] 123). Khiếm khuyết phân tử chính xác được xác định bằng kiểu gen.

Nhiễm trùng ở bệnh nhân CGD thường do các vi sinh vật dương tính với catalase gây ra (hầu hết vi khuẩn và tất cả các mầm bệnh nấm đều dương tính với catalase), nhưng catalase không cần thiết cũng không đủ để gây bệnh trong CGD. Các vị trí nhiễm trùng thường gặp là phổi, da, hạch bạch huyết và gan. Các biến chứng viêm như hình thành các hạt đặc biệt có vấn đề ở phổi và đường tiêu hóa cũng như đường tiết niệu. Viêm đại tràng liên quan đến CGD xảy ra ở 30 đến 40 phần trăm tất cả bệnh nhân CGD bất kể sản xuất superoxide và kiểu gen còn sót lại 1.

Bài viết này xem xét bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán của CGD. Điều trị và tiên lượng của CGD, cũng như tổng quan về các rối loạn chức năng thực bào nguyên phát, được thảo luận riêng. (Xem “Bệnh hạt mạn tính: Điều trị và tiên lượng” và “Rối loạn chức năng và/hoặc số lượng thực bào nguyên phát: Tổng quan”.)

Tần suất mắc bệnh CGD ở Hoa Kỳ xấp xỉ 1:200.000 trẻ sinh sống 2. Bệnh chủ yếu ảnh hưởng đến nam giới vì hơn 50 phần trăm các biến thể gây bệnh là liên kết với nhiễm sắc thể X. Tỷ lệ này gần như giống nhau ở các nhóm dân tộc và chủng tộc, với khoảng một phần ba các biến thể gây bệnh liên kết với X xảy ra mới. Tuy nhiên, ở các nền văn hóa mà hôn nhân cận huyết phổ biến, các dạng lặn nhiễm sắc thể thường của CGD phổ biến hơn các dạng liên kết với X, và tỷ lệ mắc chung có thể cao hơn 3.

CGD có thể xuất hiện bất cứ lúc nào từ sơ sinh đến tuổi trưởng thành muộn, nhưng phần lớn bệnh nhân được chẩn đoán là trẻ mới biết đi và trẻ em trước năm tuổi. Trong nhiều loạt nghiên cứu, tuổi trung vị khi chẩn đoán là từ 2,5 đến 3 tuổi 4-8. Ngày càng có nhiều bệnh nhân được chẩn đoán ở tuổi thơ muộn hoặc tuổi trưởng thành do một phần là nhận biết các trường hợp CGD lặn nhiễm sắc thể thường nhẹ hơn, cũng như chẩn đoán chậm ở một số bệnh nhân. Chẩn đoán cũng có thể bị trì hoãn do các loại kháng sinh mới, mạnh mẽ vô tình điều trị nhiều nhiễm trùng liên quan đến CGD, làm trì hoãn chẩn đoán cho đến khi các nhiễm trùng nghiêm trọng hơn chỉ ra CGD là nguyên nhân cơ bản. CGD liên kết với X có xu hướng khởi phát sớm hơn và nghiêm trọng hơn so với dạng lặn nhiễm sắc thể thường phổ biến nhất, là thiếu hụt p47phox 2.

Bạch cầu thực bào sử dụng enzyme NADPH oxidase (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) để tạo ra các loài oxy phản ứng. CGD phát sinh từ các biến thể gây bệnh dẫn đến mất hoặc bất hoạt chức năng của một trong sáu protein cần thiết để tạo thành phức hợp NADPH oxidase. Tất cả các protein này đều cần thiết cho việc tạo ra superoxide đúng cách. (Xem ‘Thiếu sót di truyền’ bên dưới.)

NADPH oxidase được lắp ráp hoàn chỉnh là một phức hợp năm protein. Ở trạng thái cơ bản, nó tồn tại dưới dạng hai thành phần 9:

Sự lắp ráp của cytochrome phụ thuộc vào một protein thứ sáu giúp ổn định năm protein còn lại trong màng lưới nội chất. Protein này được gọi là thiết yếu đối với các loài oxy phản ứng (EROS), được mã hóa bởi cytochrome b-245 chaperone 1 (CYBC1). Sự thiếu hụt protein này cũng có thể gây ra CGD 10.

Sự hoạt hóa và lắp ráp của enzyme oxidase chức năng cũng yêu cầu sự tham gia của Rac2, một protein liên kết guanosine triphosphate (GTP) nhỏ, và Rap1, một GTPase nhỏ.

Ba loại chất chủ vận chính có khả năng chuẩn bị bạch cầu trung tính:

Việc chuẩn bị có thể đạt được nhanh chóng, trong vài phút, hoặc chậm hơn, trong 30 phút, tùy thuộc vào bản chất của kích thích. Trạng thái đã được chuẩn bị là tạm thời, kéo dài đến vài giờ.

Nguồn chất tương đương khử cho enzyme oxidase bùng nổ hô hấp và con đường giải độc glutathione là NADPH 11-14. Hợp chất này được bổ sung từ NADP bởi glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) thông qua shunt hexose monophosphate.

Các biến thể gây bệnh trong gen của sáu protein (gp91phox, p47phox, p22phox, p67phox, p40phox, và thiết yếu cho các loài oxy phản ứng [EROS]) cần thiết để tạo phức hợp NADPH oxidase chiếm tất cả các trường hợp CGD đã biết. Có một dạng liên kết với nhiễm sắc thể X và năm dạng lặn trên nhiễm sắc thể thường của CGD 2:

Hội chứng suy giảm miễn dịch bạch cầu trung tính, một hội chứng có một số điểm chung với CGD về mặt sản xuất superoxide nhưng cũng có các khiếm khuyết khác biệt về hóa hướng bạch cầu trung tính và rối loạn chức năng tế bào T 39, là do một biến thể gây bệnh trội âm tính trong gen Ras-related C3 botulinum toxin substrate 2 (RAC2). Bệnh nhân có các biến thể trội âm tính trong RAC2 có thể bị suy giảm sản xuất superoxide, suy giảm hóa hướng và bám dính, vòng cắt thụ thể tế bào T thấp (TRECs), nhiễm trùng vi khuẩn nặng và lành vết thương kém 40,41. Ngược lại, các biến thể RAC2 hoạt hóa trội gây ra sản xuất superoxide quá mức với sự di chuyển bạch cầu trung tính suy giảm và giảm bạch cầu T và B nặng 42.

Phần lớn các biến thể gây bệnh được xác định trong các protein oxidase của thực bào (phox) dẫn đến sự vắng mặt hoàn toàn hoặc gần như hoàn toàn của protein. Một lượng protein bình thường từ các biến thể khác (thiểu số) sẽ được tạo ra. Các số trên (superscripts) ⁺, ^–, và ⁰ đã được sử dụng để chỉ mức protein bình thường, giảm hoặc vắng mặt, tương ứng 9.

Khiếm khuyết đặc hiệu đại thực bào trong biểu hiện gp91phox dường như có xu hướng mắc nhiễm Bacillus Calmette-Guérin (BCG) và lao (TB) tại chỗ hơn các nhiễm trùng khác thường thấy trong CGD 43. (Xem “Tính nhạy cảm Mendel đối với các bệnh u hạt do vi khuẩn: Các khiếm khuyết đặc hiệu”.)

Bệnh nhân mắc CGD thường có các bệnh nhiễm trùng tái phát hoặc nặng do vi khuẩn hoặc nấm gây ra. Các triệu chứng khác bao gồm chậm tăng trưởng, vết thương lành bất thường, tiêu chảy và viêm da hạt. Bệnh nhân mắc CGD có thể bị to gan, to lách hoặc viêm hạch 44 khi khám lâm sàng.

Nhiễm trùng do vi khuẩn ở bệnh nhân CGD có xu hướng có triệu chứng và thường liên quan đến sốt, đau ngực màng phổi và tăng dấu ấn viêm (ví dụ: protein C phản ứng [CRP]), nhưng chỉ tăng nhẹ số lượng bạch cầu 46. Ngược lại, nhiễm trùng do nấm thường liên quan đến sốt ít hoặc không sốt và tăng bạch cầu thấp hơn, do đó khó nhận biết lâm sàng hơn. Nhiễm trùng do nấm thường được phát hiện ở giai đoạn không triệu chứng trong quá trình sàng lọc nhiễm trùng thường quy 47 hoặc ở giai đoạn tiến triển. Ví dụ, bệnh nhân viêm xương tủy do nấm có thể không được chẩn đoán cho đến các giai đoạn muộn của bệnh, khi họ có tổn thương đa cơ quan 48.

Các loại nhiễm trùng nghiêm trọng thường gặp nhất (theo thứ tự giảm dần tần suất) bao gồm 45,49:

Viêm phổi là nhiễm trùng phổi phổ biến nhất, nhưng bệnh nhân cũng có thể bị áp xe phổi, tràn mủ màng phổi và hạch bạch huyết rốn phổi. Trái ngược với những gì xảy ra ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính, viêm phổi do nấm thường không bị khoang hóa ở CGD, trong khi các nhiễm trùng Nocardia thì có. Trong một loạt nghiên cứu trên người lớn mắc CGD, hơn một phần ba người bị nhiễm nấm phổi xâm lấn không có triệu chứng 50.

Các vị trí thường gặp nhất của áp xe là vùng hậu môn/trực tràng và gan. Viêm nướu, viêm miệng, viêm dạ dày ruột và viêm tai cũng là những tình trạng phổ biến 2,4-7,9.

Phần lớn các trường hợp nhiễm trùng nặng ở Bắc Mỹ là do năm loại tác nhân gây bệnh (tỷ lệ mắc nhiễm trùng nặng ước tính ở 268 bệnh nhân được theo dõi tại một trung tâm trong 40 năm được thể hiện) 45:

Một loạt nghiên cứu khác gồm 27 bệnh nhân được theo dõi tại một trung tâm khác ở Bắc Mỹ từ năm 1985 đến năm 2013 cho thấy các nguyên nhân phổ biến nhất gây nhiễm trùng nặng, theo thứ tự tần suất, là S. aureus, Serratia, Klebsiella, Aspergillus, và Burkholderia 49.

Ngoài Bắc Mỹ, Salmonella và Bacillus Calmette-Guérin (BCG) là những bệnh nhiễm trùng thường gặp và nên được xem xét chẩn đoán. Các tác nhân khác được phân lập ít thường xuyên hơn bao gồm các loài Streptococcus, Neisseria meningitidis, Acinetobacter junii, các loài Candida, Klebsiella pneumoniae và Klebsiella oxytoca, Mycobacterium tuberculosis, vi khuẩn mycobacteria không lao, các loài Proteus, Actinomyces 51, vi khuẩn methylotrophic 52, và các loài Leishmania 4,6,7.

B. cepacia complex, là nguyên nhân phổ biến gây viêm phổi chủ yếu với bệnh nội phế quản ở bệnh nhân xơ g (CF), có thể gây viêm phổi với các tổn thương thâm nhiễm dạng nốt ở bệnh nhân CGD, cũng như bệnh lymphohistiocytosis lưới hồng cầu (HLH) 53-56. Bệnh nhân CGD có xu hướng bị nhiễm trùng phổi tái phát với các chủng Burkholderia khác nhau, không giống như bệnh nhân CF, những người có xu hướng bị nhiễm trùng mạn tính với cùng một chủng 54.

Trẻ sơ sinh thường bị nhiễm trùng xương và mô mềm do Serratia marcescens 48. Nhiễm S. marcescens vẫn xảy ra ở trẻ lớn và người lớn mắc CGD, nhưng kiểu hình biểu hiện là khác 57. Viêm xương tủy hiếm gặp, nhưng áp xe lan tỏa và nhiễm trùng da với các vết loét lớn, khó lành là phổ biến.

Nhiễm mycobacteria chiếm gần 6 phần trăm các trường hợp viêm phổi trong các khảo sát CGD ở Mỹ vào năm 2000 và 2007 2,58. Tỷ lệ mắc bệnh lao (TB) cao đã được quan sát thấy ở bệnh nhân CGD sống ở các khu vực lưu hành bệnh lao 59,60. Các tổn thương da chảy dịch tại vị trí tiêm vắc-xin BCG được thấy ở bệnh nhân CGD, mặc dù những nhiễm trùng này thường không lan rộng như ở trẻ sơ sinh bị suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID). Tuy nhiên, sự lan rộng của BCG có thể phụ thuộc vào chủng vì nhiều trường hợp BCG lan tỏa ở CGD đã được báo cáo ở các quốc gia cụ thể nơi tìm thấy các chủng khác nhau 61.

Granulibacter bethesdensis là một sinh vật môi trường có thể gây sốt, sụt cân và viêm hạch pyogranulomatous hoại tử 62,63. Tình trạng nhiễm trùng huyết và viêm màng não gây tử vong cũng đã được báo cáo 64,65.

Nhiễm trùng huyết là hiếm gặp, nhưng khi xảy ra, nó thường là do các sinh vật sau:

Nhiễm trùng do các sinh vật âm catalase là hiếm gặp, nhưng đã có báo cáo về bệnh actinomycosis mạn tính tái phát và nặng 51. Tất cả bệnh nhân trong một loạt ca đều có tiền sử sốt kéo dài và các dấu hiệu lâm sàng nhiễm trùng mà không có ổ nhiễm trùng rõ ràng. Các vị trí nhiễm trùng là vùng cổ mặt, gan và/hoặc phổi 71.

Các sinh vật nấm vượt qua liệu pháp dự phòng azole thường kháng thuốc và đòi hỏi chẩn đoán và điều trị tích cực hơn. Một nhận định quan trọng là các sinh vật thường được xác định về mặt hình thái là Aspergillus fumigatus trên thực tế là các loài Aspergillus không phải fumigatus, tốt nhất được xác định bằng phân loại phân tử. Nhiều sinh vật này có độc lực cao hơn ở bệnh nhân CGD so với A. fumigatus, đòi hỏi liệu pháp kháng nấm kết hợp, và có thể cần quản lý bằng phẫu thuật 72,73. Tương tự, chẩn đoán hình thái có thể gây hiểu lầm đối với các sinh vật thường bị nhầm là Paecilomyces variotii nhưng thực chất là Geosmithia argillacea khó điều trị hơn 74,75.

Nhiễm nấm thường bắt đầu ở phổi sau khi hít phải bào tử hoặc sợi nấm. Bào tử nấm phổ biến trong không khí nói chung, nhưng việc tiếp xúc cụ thể lại gây vấn đề cho bệnh nhân CGD, chẳng hạn như làm vườn, làm sân, cắt cỏ, hốt lá và phủ rơm. Viêm phổi do nấm có thể lây lan tại chỗ đến xương sườn và cột sống hoặc di căn đến não. Aspergillus nidulans, một sinh vật gần như chỉ lây nhiễm cho bệnh nhân CGD, gây ra tỷ lệ viêm xương tủy và tử vong cao hơn đáng kể so với các loại nấm khác 47,76. Penicillium piceum là một loại nấm tương đối không gây bệnh có thể tạo ra các nốt phổi và viêm xương tủy ở bệnh nhân CGD 77. Ngược lại, bệnh nấm zygomycosis hiếm gặp ở bệnh nhân CGD và thường liên quan đến ức chế miễn dịch do y tế 78. Bệnh Histoplasmosis và Coccidioidomycosis chưa được báo cáo ở bệnh nhân CGD.

Sáu mươi lăm phần trăm bệnh nhân trong một loạt có liên quan đến tiêu hóa có các tổn thương đại tràng dạng hạt hoặc dạng loét 1. Bệnh Crohn và viêm loét đại tràng chỉ được chẩn đoán ở 20 phần trăm những người bị tổn thương ruột viêm. Kiểu gen CGD dường như làm tăng các nguy cơ di truyền tiêu chuẩn liên quan đến IBD 87. CGD nên được xem xét trong chẩn đoán phân biệt của IBD khởi phát sớm 88. Các hạt trong IBD CGD được đặc trưng bởi các cụm tế bào mô bào được xác định rõ với tình trạng viêm lympho bao quanh, khác với các hạt kém hình thành thấy trong bệnh Crohn. Tuy nhiên, khi nhuộm dấu ấn đại thực bào CD68, bệnh ruột CGD có mức độ nhuộm thấp hơn nhiều so với cả bệnh nhân bình thường hoặc bệnh nhân mắc bệnh Crohn không bị CGD 89. Điều này dường như liên quan đến biểu hiện CD68 vì các dấu ấn khác của số lượng đại thực bào là tương tự giữa bệnh Crohn và CGD. Mặc dù IBD phổ biến ở CGD, tỷ lệ CGD trong IBD nói chung chưa rõ; nó có thể chiếm khoảng 1 phần trăm các trường hợp. Các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen (GWAS) ở bệnh nhân IBD khởi phát sớm đã nhiều lần xác định các gen liên quan đến enzyme nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase 90.

Điều quan trọng là phải ghi nhớ viêm đại tràng dạng hạt CGD vì bệnh nhân CGD có kết quả kém hơn nhiều (và đôi khi gây tử vong) khi ức chế yếu tố hoại tử khối u (TNF) alpha (ví dụ: infliximab) so với bệnh nhân điển hình mắc bệnh Crohn 91,92. (Xem “Trình bày lâm sàng và chẩn đoán bệnh viêm ruột ở trẻ em” và “Tổng quan về quản lý bệnh Crohn ở trẻ em và thanh thiếu niên” và “Điều trị bệnh Crohn ở người lớn: Liều lượng và theo dõi chất ức chế yếu tố hoại tử khối u-alpha” và “Bệnh hạt mạn tính: Điều trị và tiên lượng”, phần ‘Điều trị các biểu hiện viêm’.)

Một thực thể lâm sàng đặc trưng của CGD là viêm phổi mùn, được gọi như vậy vì bệnh nhân CGD có thể phát triển hội chứng đặc trưng của khó thở, giảm oxy máu và sốt dẫn đến suy hô hấp và tử vong trong vòng 1 đến 10 ngày sau khi hít phải lượng lớn bào tử và sợi nấm, chẳng hạn như những loại được tìm thấy trong mùn, cỏ khô, rêu than bùn hoặc đất 99. Hội chứng này quan trọng cần được nhận biết vì nó được điều trị tốt nhất bằng việc dùng đồng thời glucocorticoid và thuốc kháng nấm.

Các sự kiện hô hấp có khả năng không nhiễm trùng (được định nghĩa là một vùng mờ phổi trên X-quang thường có kiểu viêm và không được chứng minh là do nhiễm trùng) là phổ biến ở người lớn mắc CGD, xảy ra ở 28 phần trăm người lớn trong một loạt nghiên cứu 50. Khoảng hai phần ba bệnh nhân này có các triệu chứng hô hấp, và hầu hết được điều trị bằng các liệu pháp điều biến miễn dịch, chẳng hạn như glucocorticoid toàn thân cùng với hoặc sau khi điều trị nhiễm trùng.

Cần đặc biệt cẩn thận khi truyền máu cho bệnh nhân mắc X-linked CGD/hội chứng McLeod để tránh truyền máu Kell(+) cho những bệnh nhân Kell(-) này 107,108. Tất cả bệnh nhân X-linked CGD nên được xét nghiệm kháng nguyên Kell. Những người xét nghiệm âm tính cần ghi chú điều này vào hồ sơ y tế và đeo đồ trang sức nhận dạng y tế ghi rõ rằng họ phải được truyền máu Kell(-) nếu cần truyền máu.

Chỉ cần 20 phần trăm tế bào có hoạt tính bùng nổ hô hấp bình thường là đủ để ngăn ngừa hầu hết các nhiễm trùng nghiêm trọng do vi khuẩn và nấm. Do đó, hầu hết những người mang gen CGD liên kết X gp91phox nữ không bị suy giảm khả năng xử lý nhiễm trùng. Tuy nhiên, những người mang gen có hoạt tính oxidase dưới 20 phần trăm bình thường do hiện tượng lyonization nhiễm sắc thể X lệch có thể có kiểu hình từ CGD nhẹ đến nặng 110-113. Trong một loạt lớn người mang gen liên kết X, những người có <20 phần trăm tế bào DHR+ đã gặp các biến chứng nhiễm trùng nghiêm trọng, trong khi tất cả người mang gen, bất kể phần trăm tế bào DHR+, đều có tỷ lệ biến chứng viêm và tự miễn tăng cao 114. Ngoài ra, sự lệch dần của sự bất hoạt nhiễm sắc thể X theo tuổi ở những người mang gen gp91phox null trước đây khỏe mạnh có thể dẫn đến các biểu hiện CGD khởi phát muộn 115. Phụ nữ có thể có các biểu hiện khác của việc mang gen dị hợp tử các biến thể CGD liên kết X, bao gồm lupus ban hình đĩa, loét miệng, tổn thương màng mạch võng mạc và nhạy cảm ánh sáng 116,117, những biểu hiện này không phụ thuộc vào mức độ lyonization mà dường như tương quan với bản thân hiện tượng lyonization 118.

Một số bất thường trong các xét nghiệm phòng thí nghiệm thông thường có liên quan đến bệnh, mặc dù chúng không cần thiết cho việc chẩn đoán:

Bệnh nhân nghi ngờ mắc CGD nên được thực hiện xét nghiệm chức năng bạch cầu trung tính ban đầu. Các phát hiện dương tính cần được xác nhận bằng kiểu gen. Điều quan trọng là phải hiểu rằng biến thể gây bệnh p47phox là do chuyển đổi pseudogene và do đó có thể không được phát hiện bằng phương pháp giải trình tự tiêu chuẩn. Trong những trường hợp này, có thể cần thực hiện miễn dịch đồ (immunoblot) hoặc xác định liều gen để xác nhận tình trạng thiếu hụt p47phox.

Tiền sử nhiễm trùng tái phát và/hoặc nghiêm trọng bất thường, đặc biệt là áp xe và nhiễm trùng do các mầm bệnh thường liên quan đến CGD, nên thúc đẩy sàng lọc chức năng hoặc di truyền. Sàng lọc sơ sinh hoặc sau sinh sớm là cần thiết đối với trẻ em có nguy cơ mắc bệnh và có tiền sử gia đình mắc CGD. (Xem ‘Nhiễm trùng’ ở trên.)

Hầu hết các nghiên cứu ưa chuộng xét nghiệm DHR vì tính khách quan, độ dễ sử dụng tương đối, khả năng phân biệt giữa các dạng CGD liên kết với X và tự thể, và khả năng phát hiện người mang gen gp91phox 121,122. Các xét nghiệm khác cũng có thể cung cấp chẩn đoán đáng tin cậy về CGD nhưng hoặc không thể phân biệt tình trạng mang gen hoặc yêu cầu kinh nghiệm vận hành đáng kể.

Các tình trạng khác ảnh hưởng đến sự bùng phát hô hấp của bạch cầu trung tính, gây ra kết quả xét nghiệm DHR bất thường nhưng các phép đo superoxide ngoại bào bình thường (ví dụ: khử cytochrome c hoặc xét nghiệm NBT), bao gồm thiếu myeloperoxidase và hội chứng viêm khớp, mụn trứng cá, viêm mủ, tăng cốt hóa và viêm xương (SAPHO) 124,125. Xét nghiệm DHR cũng có thể được sử dụng để xác định tình trạng chimera sau khi ghép tế bào máu 126,127. Nhiều phòng thí nghiệm tham chiếu ở Hoa Kỳ và trên toàn thế giới cung cấp các xét nghiệm này.

Xét nghiệm di truyền ngày càng quan trọng trong việc đánh giá nguy cơ của CGD. Các biến thể gây bệnh trong gen mã hóa gp91phox (CYBB) thường là biến thể thay nghĩa (missense) (thay thế axit amin đúng bằng axit amin sai nhưng vẫn duy trì tổng hợp protein) hoặc biến thể vô nghĩa (nonsense) (thay thế axit amin bằng codon dừng dẫn đến cắt protein và thường làm mất khả năng tổng hợp protein). Các biến thể vô nghĩa thường dẫn đến CGD nghiêm trọng hơn với khả năng sống sót giảm. Các biến thể thay nghĩa ở axit amin từ 1 đến 309 có liên quan đến sự hình thành superoxide còn sót lại, dương tính DHR nhẹ và khả năng sống sót tốt hơn. Ngược lại, các biến thể ở axit amin 310 trở đi ảnh hưởng đến các miền chức năng protein quan trọng và thường dẫn đến mất hoàn toàn hoạt tính DHR, CGD nghiêm trọng hơn và khả năng sống sót giảm 33. Do đó, giải trình tự gen có thể được sử dụng mà không cần các nghiên cứu chức năng thêm để dự đoán nguy cơ tử vong tương đối và tư vấn về ghép tủy xương hoặc liệu pháp gen.

Chẩn đoán phân biệt của CGD chủ yếu liên quan đến các rối loạn liên quan đến nhiễm trùng tái phát và/hoặc nghiêm trọng bất thường, đặc biệt là những nhiễm trùng do các mầm bệnh thường liên quan đến bệnh (xem ‘Nhiễm trùng’ ở trên). Tuy nhiên, thường có thể phân biệt giữa các bệnh này và CGD khi xem xét toàn bộ bức tranh lâm sàng. Chẩn đoán phân biệt có thể xem xét:

Bệnh nhân xơ g có thể mắc các nhiễm trùng phức hợp B. cepacia. Tuy nhiên, các nhiễm trùng ở bệnh nhân xơ g chỉ giới hạn ở phổi và thường xảy ra trong bối cảnh giãn phế quản đáng kể, điều này không phổ biến bằng ở bệnh nhân CGD. (Xem “Xơ g: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

Bệnh nhân hội chứng tăng immunoglobulin E phát triển các nhiễm trùng do tụ cầu và có thể mắc nhiễm trùng Aspergillus ở phổi. Tuy nhiên, nhiễm trùng Aspergillus chỉ xảy ra trong bối cảnh các g phổi có sẵn, điều này không phổ biến ở bệnh nhân CGD. Ngoài ra, bệnh nhân tăng immunoglobulin E có khuôn mặt đặc trưng và mức immunoglobulin E (IgE) tăng cao rõ rệt, trong khi bệnh nhân CGD thì không. (Xem “Hội chứng tăng immunoglobulin E trội nhiễm sắc thể tự thân”.)

Thiếu G6PD và thiếu GS ảnh hưởng đến sự bùng phát hô hấp của bạch cầu trung tính và làm tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng do vi khuẩn 128-131. Thiếu G6PD thường liên quan đến một mức độ thiếu máu tán huyết, trong khi CGD thì không. Thiếu GS nặng cũng liên quan đến thiếu máu tán huyết, ngoài ra còn có niệu 5-oxoprolin, toan máu và suy giảm trí tuệ. Các rối loạn này được xem xét riêng. (Xem “Thiếu myeloperoxidase và các khiếm khuyết enzyme khác của bạch cầu gây suy giảm miễn dịch”.)

Một báo cáo về thiếu protein kinase C (PKC) delta cho thấy nó nên được xem xét trong chẩn đoán phân biệt ở bệnh nhân trẻ tuổi có các biểu hiện lâm sàng giống CGD và kết quả xét nghiệm dihydrorhodamine (DHR) bất thường, ngay cả khi không có biểu hiện lâm sàng và sinh học của tự miễn 132.

Bệnh nhân mắc bệnh Crohn có các triệu chứng viêm ruột tương tự như trong viêm đại tràng CGD. Tuy nhiên, bệnh Crohn không liên quan đến các nhiễm trùng nặng, giống như CGD. Trong khi bệnh Crohn có thể ảnh hưởng đến bất kỳ phần nào của đường tiêu hóa và có thể có các biểu hiện ngoài ruột, viêm đại tràng CGD thường ở trực tràng và quanh trực tràng hơn và không liên quan đến các biểu hiện ngoài ruột. Về mặt mô bệnh học, sinh thiết ruột của bệnh nhân CGD có các đại thực bào chứa lipid, điều này không đặc trưng cho bệnh Crohn.

Trong ống nghiệm, sự bùng phát hô hấp cũng có thể bị ức chế bởi nhiều loại mầm bệnh khác nhau, bao gồm Legionella pneumophila, Toxoplasma gondii, Chlamydia, Entamoeba histolytica, và Ehrlichia risticii. Nhiễm trùng ehrlichiosis hạt người làm giảm sự bùng phát hô hấp bằng cách điều chỉnh giảm gp91phox 133. Hiệu ứng này không có ý nghĩa chẩn đoán.

1. Marciano BE, Rosenzweig SD, Kleiner DE, et al. Gastrointestinal involvement in chronic granulomatous disease. Pediatrics 2004; 114:462.
2. Winkelstein JA, Marino MC, Johnston RB Jr, et al. Chronic granulomatous disease. Report on a national registry of 368 patients. Medicine (Baltimore) 2000; 79:155.
3. Suliaman F, Amra N, Sheikh S, et al. Epidemiology of chronic granulomatous disease of childhood in Eastern Province, Saudi Arabia. Pediatr Asthma Allergy Immunol 2009; 22:21.
4. Jones LB, McGrogan P, Flood TJ, et al. Special article: chronic granulomatous disease in the United Kingdom and Ireland: a comprehensive national patient-based registry. Clin Exp Immunol 2008; 152:211.
5. Kobayashi S, Murayama S, Takanashi S, et al. Clinical features and prognoses of 23 patients with chronic granulomatous disease followed for 21 years by a single hospital in Japan. Eur J Pediatr 2008; 167:1389.
6. Martire B, Rondelli R, Soresina A, et al. Clinical features, long-term follow-up and outcome of a large cohort of patients with Chronic Granulomatous Disease: an Italian multicenter study. Clin Immunol 2008; 126:155.
7. Soler-Palacín P, Margareto C, Llobet P, et al. Chronic granulomatous disease in pediatric patients: 25 years of experience. Allergol Immunopathol (Madr) 2007; 35:83.
8. van den Berg JM, van Koppen E, Ahlin A, et al. Chronic granulomatous disease: the European experience. PLoS One 2009; 4:e5234.
9. Segal BH, Leto TL, Gallin JI, et al. Genetic, biochemical, and clinical features of chronic granulomatous disease. Medicine (Baltimore) 2000; 79:170.
10. Arnadottir GA, Norddahl GL, Gudmundsdottir S, et al. A homozygous loss-of-function mutation leading to CYBC1 deficiency causes chronic granulomatous disease. Nat Commun 2018; 9:4447.
11. Segal AW. The electron transport chain of the microbicidal oxidase of phagocytic cells and its involvement in the molecular pathology of chronic granulomatous disease. J Clin Invest 1989; 1057:281.
12. Dinauer MC. The respiratory burst oxidase and the molecular genetics of chronic granulomatous disease. Crit Rev Clin Lab Sci 1993; 30:329.
13. Borregaard N. Neutrophils, from marrow to microbes. Immunity 2010; 33:657.
14. Flannagan RS, Jaumouillé V, Grinstein S. The cell biology of phagocytosis. Annu Rev Pathol 2012; 7:61.
15. Reeves EP, Lu H, Jacobs HL, et al. Killing activity of neutrophils is mediated through activation of proteases by K+ flux. Nature 2002; 416:291.
16. Bode K, Hauri-Hohl M, Jaquet V, Weyd H. Unlocking the power of NOX2: A comprehensive review on its role in immune regulation. Redox Biol 2023; 64:102795.
17. Garay JA, Silva JE, Di Genaro MS, Davicino RC. The Multiple Faces of Nitric Oxide in Chronic Granulomatous Disease: A Comprehensive Update. Biomedicines 2022; 10.
18. McCann KJ, Christensen SM, Colby DH, et al. IFNγ regulates NAD+ metabolism to promote the respiratory burst in human monocytes. Blood Adv 2022; 6:3821.
19. Hartl D, Lehmann N, Hoffmann F, et al. Dysregulation of innate immune receptors on neutrophils in chronic granulomatous disease. J Allergy Clin Immunol 2008; 121:375.
20. Brinkmann V, Zychlinsky A. Beneficial suicide: why neutrophils die to make NETs. Nat Rev Microbiol 2007; 5:577.
21. Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science 2004; 303:1532.
22. Bianchi M, Niemiec MJ, Siler U, et al. Restoration of anti-Aspergillus defense by neutrophil extracellular traps in human chronic granulomatous disease after gene therapy is calprotectin-dependent. J Allergy Clin Immunol 2011; 127:1243.
23. Bianchi M, Hakkim A, Brinkmann V, et al. Restoration of NET formation by gene therapy in CGD controls aspergillosis. Blood 2009; 114:2619.
24. Miyabe Y, Yano M, Fukuchi M, et al. Neutrophil and eosinophil ETosis-mediated extracellular trap formation in a patient with chronic granulomatous disease. Allergol Int 2023; 72:176.
25. Brown KL, Bylund J, MacDonald KL, et al. ROS-deficient monocytes have aberrant gene expression that correlates with inflammatory disorders of chronic granulomatous disease. Clin Immunol 2008; 129:90.
26. van de Veerdonk FL, Smeekens SP, Joosten LA, et al. Reactive oxygen species-independent activation of the IL-1beta inflammasome in cells from patients with chronic granulomatous disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107:3030.
27. Meissner F, Seger RA, Moshous D, et al. Inflammasome activation in NADPH oxidase defective mononuclear phagocytes from patients with chronic granulomatous disease. Blood 2010; 116:1570.
28. van Bruggen R, Köker MY, Jansen M, et al. Human NLRP3 inflammasome activation is Nox1-4 independent. Blood 2010; 115:5398.
29. Fernandez-Boyanapalli RF, Frasch SC, McPhillips K, et al. Impaired apoptotic cell clearance in CGD due to altered macrophage programming is reversed by phosphatidylserine-dependent production of IL-4. Blood 2009; 113:2047.
30. Sanmun D, Witasp E, Jitkaew S, et al. Involvement of a functional NADPH oxidase in neutrophils and macrophages during programmed cell clearance: implications for chronic granulomatous disease. Am J Physiol Cell Physiol 2009; 297:C621.
31. Fernandez-Boyanapalli RF, Falcone EL, Zerbe CS, et al. Impaired efferocytosis in human chronic granulomatous disease is reversed by pioglitazone treatment. J Allergy Clin Immunol 2015; 136:1399.
32. Roos D, Kuhns DB, Maddalena A, et al. Hematologically important mutations: X-linked chronic granulomatous disease (third update). Blood Cells Mol Dis 2010; 45:246.
33. Kuhns DB, Alvord WG, Heller T, et al. Residual NADPH oxidase and survival in chronic granulomatous disease. N Engl J Med 2010; 363:2600.
34. Dekker J, de Boer M, Roos D. Gene-scan method for the recognition of carriers and patients with p47(phox)-deficient autosomal recessive chronic granulomatous disease. Exp Hematol 2001; 29:1319.
35. Roos D, Kuhns DB, Maddalena A, et al. Hematologically important mutations: the autosomal recessive forms of chronic granulomatous disease (second update). Blood Cells Mol Dis 2010; 44:291.
36. Matute JD, Arias AA, Wright NA, et al. A new genetic subgroup of chronic granulomatous disease with autosomal recessive mutations in p40 phox and selective defects in neutrophil NADPH oxidase activity. Blood 2009; 114:3309.
37. van de Geer A, Nieto-Patlán A, Kuhns DB, et al. Inherited p40phox deficiency differs from classic chronic granulomatous disease. J Clin Invest 2018; 128:3957.
38. Randzavola LO, Mortimer PM, Garside E, et al. EROS is a selective chaperone regulating the phagocyte NADPH oxidase and purinergic signalling. Elife 2022; 11.
39. Hsu AP. Not too little, not too much: the impact of mutation types in Wiskott-Aldrich syndrome and RAC2 patients. Clin Exp Immunol 2023; 212:137.
40. Kurkchubasche AG, Panepinto JA, Tracy TF Jr, et al. Clinical features of a human Rac2 mutation: a complex neutrophil dysfunction disease. J Pediatr 2001; 139:141.
41. Accetta D, Syverson G, Bonacci B, et al. Human phagocyte defect caused by a Rac2 mutation detected by means of neonatal screening for T-cell lymphopenia. J Allergy Clin Immunol 2011; 127:535.
42. Hsu AP, Donkó A, Arrington ME, et al. Dominant activating RAC2 mutation with lymphopenia, immunodeficiency, and cytoskeletal defects. Blood 2019; 133:1977.
43. Bustamante J, Arias AA, Vogt G, et al. Germline CYBB mutations that selectively affect macrophages in kindreds with X-linked predisposition to tuberculous mycobacterial disease. Nat Immunol 2011; 12:213.
44. Esfandbod M, Kabootari M. Images in clinical medicine. Chronic granulomatous disease. N Engl J Med 2012; 367:753.
45. Marciano BE, Spalding C, Fitzgerald A, et al. Common severe infections in chronic granulomatous disease. Clin Infect Dis 2015; 60:1176.
46. Dorman SE, Guide SV, Conville PS, et al. Nocardia infection in chronic granulomatous disease. Clin Infect Dis 2002; 35:390.
47. Segal BH, DeCarlo ES, Kwon-Chung KJ, et al. Aspergillus nidulans infection in chronic granulomatous disease. Medicine (Baltimore) 1998; 77:345.
48. Galluzzo ML, Hernandez C, Davila MT, et al. Clinical and histopathological features and a unique spectrum of organisms significantly associated with chronic granulomatous disease osteomyelitis during childhood. Clin Infect Dis 2008; 46:745.
49. Bortoletto P, Lyman K, Camacho A, et al. Chronic Granulomatous Disease: A Large, Single-center US Experience. Pediatr Infect Dis J 2015; 34:1110.
50. Salvator H, Mahlaoui N, Catherinot E, et al. Pulmonary manifestations in adult patients with chronic granulomatous disease. Eur Respir J 2015; 45:1613.
51. Reichenbach J, Lopatin U, Mahlaoui N, et al. Actinomyces in chronic granulomatous disease: an emerging and unanticipated pathogen. Clin Infect Dis 2009; 49:1703.
52. Falcone EL, Petts JR, Fasano MB, et al. Methylotroph Infections and Chronic Granulomatous Disease. Emerg Infect Dis 2016; 22:404.
53. Ramanuja S, Wolf KM, Sadat MA, et al. Newly diagnosed chronic granulomatous disease in a 53-year-old woman with Crohn disease. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 95:204.
54. Greenberg DE, Goldberg JB, Stock F, et al. Recurrent Burkholderia infection in patients with chronic granulomatous disease: 11-year experience at a large referral center. Clin Infect Dis 2009; 48:1577.
55. Valentine G, Thomas TA, Nguyen T, Lai YC. Chronic granulomatous disease presenting as hemophagocytic lymphohistiocytosis: a case report. Pediatrics 2014; 134:e1727.
56. Álvarez-Cardona A, Rodríguez-Lozano AL, Blancas-Galicia L, et al. Intravenous immunoglobulin treatment for macrophage activation syndrome complicating chronic granulomatous disease. J Clin Immunol 2012; 32:207.
57. Friend JC, Hilligoss DM, Marquesen M, et al. Skin ulcers and disseminated abscesses are characteristic of Serratia marcescens infection in older patients with chronic granulomatous disease. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:164.
58. Bustamante J, Aksu G, Vogt G, et al. BCG-osis and tuberculosis in a child with chronic granulomatous disease. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:32.
59. Lau YL, Chan GC, Ha SY, et al. The role of phagocytic respiratory burst in host defense against Mycobacterium tuberculosis. Clin Infect Dis 1998; 26:226.
60. Lee PP, Chan KW, Jiang L, et al. Susceptibility to mycobacterial infections in children with X-linked chronic granulomatous disease: a review of 17 patients living in a region endemic for tuberculosis. Pediatr Infect Dis J 2008; 27:224.
61. Ishikawa T, Okai M, Mochizuki E, et al. Bacillus Calmette-Guérin (BCG) Infections at High Frequency in Both AR-CGD and X-CGD Patients Following BCG Vaccination. Clin Infect Dis 2021; 73:e2538.
62. Greenberg DE, Ding L, Zelazny AM, et al. A novel bacterium associated with lymphadenitis in a patient with chronic granulomatous disease. PLoS Pathog 2006; 2:e28.
63. Greenberg DE, Shoffner AR, Zelazny AM, et al. Recurrent Granulibacter bethesdensis infections and chronic granulomatous disease. Emerg Infect Dis 2010; 16:1341.
64. López FC, de Luna FF, Delgado MC, et al. Granulibacter bethesdensis isolated in a child patient with chronic granulomatous disease. J Infect 2008; 57:275.
65. Rebelo M, Ding L, Cordeiro AI, et al. Fatal Meningitis in Patient with X-Linked Chronic Granulomatous Disease Caused by Virulent Granulibacter bethesdensis. Emerg Infect Dis 2019; 25:976.
66. Sirinavin S, Techasaensiri C, Pakakasama S, et al. Hemophagocytic syndrome and Burkholderia cepacia splenic microabscesses in a child with chronic granulomatous disease. Pediatr Infect Dis J 2004; 23:882.
67. Hisano M, Sugawara K, Tatsuzawa O, et al. Bacteria-associated haemophagocytic syndrome and septic pulmonary embolism caused by Burkholderia cepacia complex in a woman with chronic granulomatous disease. J Med Microbiol 2007; 56:702.
68. Lacy DE, Spencer DA, Goldstein A, et al. Chronic granulomatous disease presenting in childhood with Pseudomonas cepacia septicaemia. J Infect 1993; 27:301.
69. Macher AM, Casale TB, Fauci AS. Chronic granulomatous disease of childhood and Chromobacterium violaceum infections in the southeastern United States. Ann Intern Med 1982; 97:51.
70. Mailman TL, Schmidt MH. Francisella philomiragia adenitis and pulmonary nodules in a child with chronic granulomatous disease. Can J Infect Dis Med Microbiol 2005; 16:245.
71. Falcone EL, Holland SM. Streptococcal infections in patients with chronic granulomatous disease: case report and review of the literature. J Clin Immunol 2013; 33:310.
72. Vinh DC, Shea YR, Sugui JA, et al. Invasive aspergillosis due to Neosartorya udagawae. Clin Infect Dis 2009; 49:102.
73. Vinh DC, Shea YR, Jones PA, et al. Chronic invasive aspergillosis caused by Aspergillus viridinutans. Emerg Infect Dis 2009; 15:1292.
74. De Ravin SS, Challipalli M, Anderson V, et al. Geosmithia argillacea: an emerging cause of invasive mycosis in human chronic granulomatous disease. Clin Infect Dis 2011; 52:e136.
75. Machouart M, Garcia-Hermoso D, Rivier A, et al. Emergence of disseminated infections due to Geosmithia argillacea in patients with chronic granulomatous disease receiving long-term azole antifungal prophylaxis. J Clin Microbiol 2011; 49:1681.
76. Henriet SS, Verweij PE, Warris A. Aspergillus nidulans and chronic granulomatous disease: a unique host-pathogen interaction. J Infect Dis 2012; 206:1128.
77. Santos PE, Piontelli E, Shea YR, et al. Penicillium piceum infection: diagnosis and successful treatment in chronic granulomatous disease. Med Mycol 2006; 44:749.
78. Vinh DC, Freeman AF, Shea YR, et al. Mucormycosis in chronic granulomatous disease: association with iatrogenic immunosuppression. J Allergy Clin Immunol 2009; 123:1411.
79. Lugo Reyes SO, Suarez F, Herbigneaux RM, et al. Hodgkin lymphoma in 2 children with chronic granulomatous disease. J Allergy Clin Immunol 2011; 127:543.
80. Gilbert JA, Blaser MJ, Caporaso JG, et al. Current understanding of the human microbiome. Nat Med 2018; 24:392.
81. Sharma M, Dhaliwal M, Tyagi R, et al. Microbiome and Its Dysbiosis in Inborn Errors of Immunity. Pathogens 2023; 12.
82. Chandrasekaran P, Han Y, Zerbe CS, et al. Intestinal microbiome and metabolome signatures in patients with chronic granulomatous disease. J Allergy Clin Immunol 2023; 152:1619.
83. Davrandi M, Harris S, Smith PJ, et al. The Relationship Between Mucosal Microbiota, Colitis, and Systemic Inflammation in Chronic Granulomatous Disorder. J Clin Immunol 2022; 42:312.
84. Towbin AJ, Chaves I. Chronic granulomatous disease. Pediatr Radiol 2010; 40:657.
85. Rosenzweig SD. Inflammatory manifestations in chronic granulomatous disease (CGD). J Clin Immunol 2008; 28 Suppl 1:S67.
86. Khangura SK, Kamal N, Ho N, et al. Gastrointestinal Features of Chronic Granulomatous Disease Found During Endoscopy. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14:395.
87. Huang C, De Ravin SS, Paul AR, et al. Genetic Risk for Inflammatory Bowel Disease Is a Determinant of Crohn's Disease Development in Chronic Granulomatous Disease. Inflamm Bowel Dis 2016; 22:2794.
88. Lowe DM, Smith PJ, Moreira F, et al. Chronic Granulomatous Disorder-Associated Colitis Can Be Accurately Evaluated with MRI Scans and Fecal Calprotectin Level. J Clin Immunol 2019; 39:494.
89. Liu S, Russo PA, Baldassano RN, Sullivan KE. CD68 expression is markedly different in Crohn's disease and the colitis associated with chronic granulomatous disease. Inflamm Bowel Dis 2009; 15:1213.
90. Pazmandi J, Kalinichenko A, Ardy RC, Boztug K. Early-onset inflammatory bowel disease as a model disease to identify key regulators of immune homeostasis mechanisms. Immunol Rev 2019; 287:162.
91. Uzel G, Orange JS, Poliak N, et al. Complications of tumor necrosis factor-α blockade in chronic granulomatous disease-related colitis. Clin Infect Dis 2010; 51:1429.
92. Conrad A, Neven B, Mahlaoui N, et al. Infections in Patients with Chronic Granulomatous Disease Treated with Tumor Necrosis Factor Alpha Blockers for Inflammatory Complications. J Clin Immunol 2021; 41:185.
93. Feld JJ, Hussain N, Wright EC, et al. Hepatic involvement and portal hypertension predict mortality in chronic granulomatous disease. Gastroenterology 2008; 134:1917.
94. Straughan DM, McLoughlin KC, Mullinax JE, et al. The Changing Paradigm of Management of Liver Abscesses in Chronic Granulomatous Disease. Clin Infect Dis 2018; 66:1427.
95. Walther MM, Malech H, Berman A, et al. The urological manifestations of chronic granulomatous disease. J Urol 1992; 147:1314.
96. Siddiqui MR, Sanford T, Nair A, et al. Chronic Colovesical Fistula Leading to Chronic Urinary Tract Infection Resulting in End-Stage Renal Disease in a Chronic Granulomatous Disease Patient. Urol Case Rep 2017; 11:37.
97. Goldblatt D, Butcher J, Thrasher AJ, Russell-Eggitt I. Chorioretinal lesions in patients and carriers of chronic granulomatous disease. J Pediatr 1999; 134:780.
98. Wang Y, Marciano BE, Shen D, et al. Molecular identification of bacterial DNA in the chorioretinal scars of chronic granulomatous disease. J Clin Immunol 2013; 33:917.
99. Siddiqui S, Anderson VL, Hilligoss DM, et al. Fulminant mulch pneumonitis: an emergency presentation of chronic granulomatous disease. Clin Infect Dis 2007; 45:673.
100. Cohen MS, Leong PA, Simpson DM. Phagocytic cells in periodontal defense. Periodontal status of patients with chronic granulomatous disease of childhood. J Periodontol 1985; 56:611.
101. Oveisi M, Barzilay O, Hanafi AA. Periodontal Disease in Immunodeficient Patients: Clinical Guidelines for Diagnosis and Management. International Dental Journal of Student’s Research 2015; 3:95.
102. Manzi S, Urbach AH, McCune AB, et al. Systemic lupus erythematosus in a boy with chronic granulomatous disease: case report and review of the literature. Arthritis Rheum 1991; 34:101.
103. Cale CM, Morton L, Goldblatt D. Cutaneous and other lupus-like symptoms in carriers of X-linked chronic granulomatous disease: incidence and autoimmune serology. Clin Exp Immunol 2007; 148:79.
104. De Ravin SS, Naumann N, Cowen EW, et al. Chronic granulomatous disease as a risk factor for autoimmune disease. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:1097.
105. Buescher ES, Gallin JI. Stature and weight in chronic granulomatous disease. J Pediatr 1984; 104:911.
106. Soncini E, Slatter MA, Jones LB, et al. Unrelated donor and HLA-identical sibling haematopoietic stem cell transplantation cure chronic granulomatous disease with good long-term outcome and growth. Br J Haematol 2009; 145:73.
107. Marsh WL, Oyen R, Nichols ME, Allen FH Jr. Chronic granulomatous disease and the Kell blood groups. Br J Haematol 1975; 29:247.
108. Frey D, Mächler M, Seger R, et al. Gene deletion in a patient with chronic granulomatous disease and McLeod syndrome: fine mapping of the Xk gene locus. Blood 1988; 71:252.
109. Repine JE, Clawson CC, White JG, Holmes B. Spectrum of function of neutrophils from carriers of sex-linked chronic granulomatous disease. J Pediatr 1975; 87:901.
110. Anderson-Cohen M, Holland SM, Kuhns DB, et al. Severe phenotype of chronic granulomatous disease presenting in a female with a de novo mutation in gp91-phox and a non familial, extremely skewed X chromosome inactivation. Clin Immunol 2003; 109:308.
111. Wolach B, Scharf Y, Gavrieli R, et al. Unusual late presentation of X-linked chronic granulomatous disease in an adult female with a somatic mosaic for a novel mutation in CYBB. Blood 2005; 105:61.
112. Roesler J. Carriers of X-linked chronic granulomatous disease at risk. Clin Immunol 2009; 130:233; author reply 234.
113. Lewis EM, Singla M, Sergeant S, et al. X-linked chronic granulomatous disease secondary to skewed X chromosome inactivation in a female with a novel CYBB mutation and late presentation. Clin Immunol 2008; 129:372.
114. Marciano BE, Zerbe CS, Falcone EL, et al. X-linked carriers of chronic granulomatous disease: Illness, lyonization, and stability. J Allergy Clin Immunol 2018; 141:365.
115. Rösen-Wolff A, Soldan W, Heyne K, et al. Increased susceptibility of a carrier of X-linked chronic granulomatous disease (CGD) to Aspergillus fumigatus infection associated with age-related skewing of lyonization. Ann Hematol 2001; 80:113.
116. Brandrup F, Koch C, Petri M, et al. Discoid lupus erythematosus-like lesions and stomatitis in female carriers of X-linked chronic granulomatous disease. Br J Dermatol 1981; 104:495.
117. Kragballe K, Borregaard N, Brandrup F, et al. Relation of monocyte and neutrophil oxidative metabolism to skin and oral lesions in carriers of chronic granulomatous disease. Clin Exp Immunol 1981; 43:390.
118. Chiriaco M, Salfa I, Ursu GM, et al. Immunological Aspects of X-Linked Chronic Granulomatous Disease Female Carriers. Antioxidants (Basel) 2021; 10.
119. Bleesing JJ, Souto-Carneiro MM, Savage WJ, et al. Patients with chronic granulomatous disease have a reduced peripheral blood memory B cell compartment. J Immunol 2006; 176:7096.
120. Heltzer M, Jawad AF, Rae J, et al. Diminished T cell numbers in patients with chronic granulomatous disease. Clin Immunol 2002; 105:273.
121. Vowells SJ, Sekhsaria S, Malech HL, et al. Flow cytometric analysis of the granulocyte respiratory burst: a comparison study of fluorescent probes. J Immunol Methods 1995; 178:89.
122. Vowells SJ, Fleisher TA, Sekhsaria S, et al. Genotype-dependent variability in flow cytometric evaluation of reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase function in patients with chronic granulomatous disease. J Pediatr 1996; 128:104.
123. Donko A, Kuhns DB, Cousin MA, et al. Interpretation of Dihydrorhodamine-1,2,3 Flow Cytometry in Chronic Granulomatous Disease: an Atypical Exemplar. J Clin Immunol 2022; 42:986.
124. Mauch L, Lun A, O'Gorman MR, et al. Chronic granulomatous disease (CGD) and complete myeloperoxidase deficiency both yield strongly reduced dihydrorhodamine 123 test signals but can be easily discerned in routine testing for CGD. Clin Chem 2007; 53:890.
125. Ferguson PJ, Lokuta MA, El-Shanti HI, et al. Neutrophil dysfunction in a family with a SAPHO syndrome-like phenotype. Arthritis Rheum 2008; 58:3264.
126. Kim HY, Kim HJ, Ki CS, et al. Rapid determination of chimerism status using dihydrorhodamine assay in a patient with X-linked chronic granulomatous disease following hematopoietic stem cell transplantation. Ann Lab Med 2013; 33:288.
127. Almutairi A, Zaman F, Day-Lewis M, et al. Acetaminophen Inhibits the Neutrophil Oxidative Burst: Implications for Diagnostic Testing. J Allergy Clin Immunol Pract 2020; 8:3543.
128. Roos D, van Zwieten R, Wijnen JT, et al. Molecular basis and enzymatic properties of glucose 6-phosphate dehydrogenase volendam, leading to chronic nonspherocytic anemia, granulocyte dysfunction, and increased susceptibility to infections. Blood 1999; 94:2955.
129. Whitin JC, Cohen HJ. Disorders of respiratory burst termination. Hematol Oncol Clin North Am 1988; 2:289.
130. Ristoff E, Mayatepek E, Larsson A. Long-term clinical outcome in patients with glutathione synthetase deficiency. J Pediatr 2001; 139:79.
131. Sun B, Li Q, Dong X, et al. Severe G6PD deficiency leads to recurrent infections and defects in ROS production: Case report and literature review. Front Genet 2022; 13:1035673.
132. Neehus AL, Tuano K, Le Voyer T, et al. Chronic Granulomatous Disease-Like Presentation of a Child with Autosomal Recessive PKCδ Deficiency. J Clin Immunol 2022; 42:1244.
133. Banerjee R, Anguita J, Roos D, Fikrig E. Cutting edge: infection by the agent of human granulocytic ehrlichiosis prevents the respiratory burst by down-regulating gp91phox. J Immunol 2000; 164:3946.