Hội chứng Chediak-Higashi

Hội chứng Chediak-Higashi (CHS; MIM #214500) là một rối loạn di truyền lặn tự thể hiếm gặp, đặc trưng bởi các nhiễm trùng vi khuẩn tái phát bao gồm nhiễm trùng hoại tử, bạch tạng mắt và da ở mức độ khác nhau, các bất thường thần kinh tiến triển, các khiếm khuyết đông máu nhẹ và nguy cơ cao phát triển bệnh lymphohistiocytosis máu thực bào (HLH; trước đây được gọi là “giai đoạn tăng tốc” của bệnh) 1-6.

Chẩn đoán CHS được gợi ý bởi các hạt lớn trong tế bào chất đặc trưng trong bạch cầu và tiểu cầu trên phết máu ngoại biên và được xác nhận bằng việc xác định một biến thể gây bệnh trong gen điều hòa vận chuyển lysosome CHS1/ (LYST). Ghép tế bào máu tủy dị loài (HCT) là phương pháp điều trị được lựa chọn.

Chủ đề này xem xét cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán, điều trị và tiên lượng của CHS. Một cái nhìn tổng quan về các rối loạn chức năng thực bào nguyên phát được trình bày riêng. (Xem “Các rối loạn nguyên phát về số lượng và/hoặc chức năng thực bào: Tổng quan”.)

CHS là một rối loạn hiếm gặp, với tỷ lệ mắc ước tính <1 trên 1.000.000. Ít hơn 500 trường hợp đã được báo cáo trên toàn thế giới 7.

Gen gây ra CHS được gọi là “Beige” (Màu be) ở chuột vì nó được phát hiện lần đầu tiên trong mô hình chuột có màu lông “beige” bị thay đổi 7-10. Mô hình chuột này là nguồn thông tin quan trọng về bệnh. Gen chuột và gen người bị lỗi, được gọi là chất điều chỉnh vận chuyển lysosome (CHS1/LYST), là một phần của nhóm protein điều chỉnh vận chuyển túi (vesicle trafficking regulatory proteins) Beige và Chediak-Higashi (BEACH). Các nghiên cứu cũng đã mô hình hóa CHS ở Drosophila, cho thấy Mauve của Drosophila, một đối tác của LYST, ức chế các sự kiện hợp nhất túi với các giọt lipid 11.

Khiếm khuyết cơ bản trong CHS là sự vận chuyển protein bào quan bất thường, dẫn đến sự hợp nhất túi vận bất thường và thất bại trong việc vận chuyển lysosome đến vị trí hoạt động thích hợp 8. Khiếm khuyết này là do đột biến gen CHS1/LYST tại 1q42.1-2 (MIM #214500) 9,10. Hầu hết các đột biến được báo cáo là đột biến vô nghĩa hoặc đột biến mất chức năng, dẫn đến protein CHS1/LYST vắng mặt 1. Có vẻ như tồn tại mối quan hệ kiểu gen-kiểu hình, với các dạng CHS nhẹ hơn liên quan đến đột biến thay nghĩa có thể mã hóa một protein có chức năng còn sót lại 1.

Protein CHS1/LYST được biểu hiện rộng rãi trong cytosol 8. CHS rất quan trọng trong việc điều chỉnh kích thước và vận chuyển của lysosome bằng sự hợp nhất và phân chia màng. Các nghiên cứu cũng gợi ý rằng khiếm khuyết sinh hóa trong CHS là do giảm mức protein kinase C 12. Mật độ actin vỏ tế bào và kích thước hạt bất thường là (ít nhất một phần) nguyên nhân gây ra khiếm khuyết độc tế bào bằng cách ức chế giải phóng hạt tiêu thể 13. Một nghiên cứu đã mô hình hóa sự hình thành hạt khổng lồ trong tế bào tủy, khiếm khuyết tế bào đặc trưng của CHS, bằng cách sử dụng tế bào gốc vạn năng cảm ứng (iPSCs) có nguồn gốc từ bệnh nhân 14.

Các lysosome/hạt bị thay đổi được tìm thấy trong tất cả các loại tế bào trong CHS và là dấu hiệu đặc trưng của bệnh (hình 1):

Bệnh nhân thường được xác định khi còn trong giai đoạn sơ sinh hoặc thời thơ ấu khi họ có các triệu chứng bạch tạng mắt và da một phần loại 2 (OCA2) và nhiễm trùng pyogenic tái phát 7. Ít phổ biến hơn, bệnh nhân có thể xuất hiện với bệnh lymphohistiocytosis huyết bào thực bào (HLH; trước đây được gọi là “giai đoạn tăng tốc” của CHS).

Bệnh nhân HLH có các triệu chứng sốt, to gan lách và hạch bạch huyết tăng, cùng với tình trạng giảm đa cấp máu và chảy máu nặng hơn. Giai đoạn này xảy ra ở hơn 80 phần trăm bệnh nhân và thường gây tử vong. Giống như các dạng HLH do gen quy định khác (HLH nguyên phát/gia đình), sự khởi phát bệnh thường được kích hoạt bởi nhiễm virus, đặc biệt là virus Epstein-Barr 8,45,46. Sự thiếu chức năng tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) đặc trưng ở CHS, cũng như biểu hiện bề mặt bất thường của kháng nguyên liên kết với tế bào T gây độc 4 (CTLA-4) 47 và giảm độc tính của tế bào T gây độc (CTL) và tế bào NK 44, làm tăng nguy cơ phát triển HLH với nhiễm virus.

Neutropenia là một phát hiện xét nghiệm phổ biến và có thể là do sự phá hủy bạch cầu trung tính trong tủy xương 48. Bạch cầu trung tính và đơn nhân có phản ứng hóa hướng động giảm 20. Khả năng tiêu diệt vi khuẩn nội bào cũng bị suy giảm 49. Tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) có mặt, nhưng độc tính NK gần như vắng mặt 50. Độc tính tế bào phụ thuộc kháng thể cũng giảm 18. Chức năng tế bào B thường bình thường 51. Tăng globulin máu thường được thấy thứ phát sau các đợt nhiễm trùng thường xuyên 52.

Bệnh nhân mắc CHS có tình trạng kết tập tiểu cầu và thời gian chảy máu bất thường 21,22. Giảm tiểu cầu là phổ biến ở bệnh nhân mắc bệnh lymphohistiocytosis thực bào máu (HLH).

Teo lan tỏa của não và tủy sống được ghi nhận trên chụp cắt lớp vi tính (CT) và chụp cộng hưởng từ (MRI) 53. Ngoài ra còn có thời gian dẫn truyền thần kinh bị chậm rõ rệt trên điện cơ (EMG). Điện não đồ (EEG) có thể cho thấy hoạt động co giật.

Các hạt khổng lồ được thấy trong tế bào Schwann và tế bào cơ 38,54. Khám tế bào hắc tố da cho thấy các melanosome khổng lồ 15. Kính hiển vi quang học của thân tóc cho thấy các cụm sắc tố nhỏ tụ lại và phân bố đều đặn (hình 3) 55. Thân tóc xuất hiện sáng và đa sắc dưới kính hiển vi ánh sáng phân cực.

Chẩn đoán CHS thường được nghi ngờ ở bệnh nhân bị bạch tạng mắt và da một phần và nhiễm trùng pyogenic tái phát, và được thực hiện bằng cách kiểm tra phết máu ngoại biên để tìm các hạt azurophilic khổng lồ điển hình trong bạch cầu trung tính, bạch cầu ái toan và các bạch cầu hạt khác (hình 1 và hình 4). Các hạt lớn này được tìm thấy trong tất cả các tế bào chứa hạt, bao gồm tế bào máu ngoại vi và tủy xương, tế bào hắc tố, mô thần kinh ngoại biên và trung ương, biểu mô ống thận, nguyên bào sợi và niêm mạc dạ dày 56,57.

Chẩn đoán xác định dựa trên xét nghiệm di truyền tìm đột biến trong gen CHS1/LYST. Gen này lớn, và hầu hết các đột biến là độc nhất. Do đó, việc xác định đột biến chính xác và phân biệt các đột biến gây bệnh thực sự với các biến thể di truyền lành tính có thể là một thách thức.

Tiêu chí chẩn đoán CHS ở bệnh nhân mắc bệnh lymphohistiocytosis huyết tán (HLH) cũng giống như tiêu chí của HLH do các khiếm khuyết di truyền nguyên phát khác và bao gồm năm trong số tám tiêu chí sau: sốt; to lách; giảm tế bào máu ở ít nhất hai dòng trong máu ngoại vi; tăng triglyceride và/hoặc giảm fibrinogen; huyết tán trong tủy xương, lách hoặc hạch bạch huyết; hoạt động tế bào killer tự nhiên (NK) thấp hoặc vắng mặt; tăng ferritin máu; và mức thụ thể interleukin (IL) 2 hòa tan cao 58. Chẩn đoán HLH được xem xét chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Các đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán bệnh lymphohistiocytosis huyết tán”, phần ‘Chẩn đoán’.)

Đối với các bệnh di truyền khác, chẩn đoán trước sinh là có thể và thường được thực hiện bằng cách giải trình tự mao mạch của gen CHS1/LYST.

Có một số rối loạn hiếm gặp khác kết hợp cả bạch tạng một phần và suy giảm miễn dịch nằm trong chẩn đoán phân biệt. Những rối loạn này bao gồm hội chứng Griscelli và hội chứng Hermansky-Pudlak (HPS). Một số đặc điểm bao gồm các triệu chứng thần kinh trước khi khởi phát lymphohistiocytosis thực bào (HLH) (đặc biệt là bệnh thần kinh ngoại biên) và các hạt nội bào khổng lồ trong bạch cầu là đặc trưng của CHS nhưng không thấy trong các tình trạng khác này. Tuy nhiên, xét nghiệm di truyền được khuyến nghị mạnh mẽ để phân biệt các rối loạn hiếm gặp này vì chúng có sự chồng lấp kiểu hình một phần và phương pháp điều trị không giống nhau.

Chẩn đoán phân biệt ở bệnh nhân có HLH (giai đoạn tăng tốc) bao gồm một số tình trạng phổ biến gây sốt, giảm máu toàn bộ, bất thường gan hoặc các phát hiện thần kinh. Thiểu bào, mức ferritin rất cao và bất thường chức năng gan giúp phân biệt HLH với các tình trạng khác này. Chẩn đoán phân biệt của HLH được xem xét chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Các đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán lymphohistiocytosis thực bào”, phần ‘Chẩn đoán phân biệt’.)

Điều trị ban đầu cho CHS bao gồm kháng sinh dự phòng và liệu pháp tích cực cho các nhiễm trùng vi khuẩn cấp tính (xem “Các lỗi bẩm sinh về miễn dịch (thiếu máu miễn dịch nguyên phát): Tổng quan về quản lý”). Các liệu pháp tiền ghép khác bao gồm yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt (G-CSF) để điều chỉnh giảm bạch cầu trung tính và giảm nhiễm trùng 71 và interferon gamma, có thể phục hồi một phần chức năng của tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK). Ghép tế bào máu tạo máu dị loài (HCT), bao gồm ghép máu cuống rốn, là phương pháp điều trị được lựa chọn để điều chỉnh các biểu hiện miễn dịch và huyết học của CHS, mặc dù nó không ngăn ngừa sự suy thoái thần kinh tiến triển hoặc bạch tạng mắt và da 53,72,73.

Sự thiếu hụt hoặc suy giảm chức năng tế bào T độc tế bào có thể dẫn đến bệnh lymphohistiocytosis thực bào máu (HLH) và được sử dụng để xác định nhu cầu ghép HCT sớm 44. Điều trị HLH ở bệnh nhân CHS tuân theo các phác đồ lâm sàng tương tự cho HLH gia đình/nguyên phát, chẳng hạn như phác đồ HLH2004. Mặc dù thiếu dữ liệu hệ thống, người ta giả định rằng kết quả của HCT phụ thuộc vào các nhiễm trùng trước đó và liệu HLH có phát triển ở bệnh nhân cá nhân hay không. Do đó, HCT sớm, phòng ngừa được ưu tiên, đặc biệt khi có sẵn người hiến ruột thịt phù hợp hoặc người hiến không liên quan. HCT thành công với tái tạo miễn dịch của người hiến sẽ bình thường hóa nguy cơ HLH do nhiễm trùng. (Xem “Điều trị và tiên lượng của bệnh lymphohistiocytosis thực bào máu”.)

Ghép tủy có vẻ thành công nhất nếu sử dụng người hiến có kháng nguyên bạch cầu người (HLA) giống hệt và nếu việc ghép được thực hiện trước khi khởi phát HLH hoặc trong giai đoạn thuyên giảm. Tuy nhiên, ngay cả bệnh nhân mắc HLH cũng có thể được hưởng lợi từ việc ghép 74. Các bệnh nhân ghép thành công có chức năng tế bào NK được cải thiện, không bị nhiễm trùng đáng kể và không tiến triển hoặc tái phát HLH. Trong một báo cáo năm 2013 từ Nhật Bản, năm trên sáu bệnh nhân CHS sống sót sau khi ghép 75. HCT đã được thực hiện trước khi phát triển HLH ở tất cả sáu bệnh nhân. Ba trẻ em CHS bổ sung đã trải qua HCT thành công bằng máu cuống rốn 76. Một nghiên cứu trên nhóm nhỏ ba bệnh nhân cho thấy rằng điều kiện hóa cường độ giảm trước HCT là một phương pháp điều trị phù hợp 77; tuy nhiên, chưa có sự đồng thuận về phác đồ điều kiện hóa tốt nhất cho bệnh nhân CHS. (Xem “Ghép tế bào máu tạo máu cho các lỗi bẩm sinh về miễn dịch không phải SCID”.)

Corticoid liều cao và cắt lách đã được sử dụng với một số thành công để gây ra sự thuyên giảm tạm thời trong giai đoạn tăng tốc/HLH 78. Globulin miễn dịch tĩnh mạch , thuốc kháng virus (ví dụ: acyclovir), và hóa trị (ví dụ: etoposide, methotrexate, vincristine) cũng đã được sử dụng để gây ra sự thuyên giảm tạm thời của HLH 79. Tuy nhiên, điều trị bằng các tác nhân này không chữa khỏi, và HLH thường tái phát dưới dạng hung hãn và khó quản lý hơn.

Do tình trạng giảm sắc tố da, bệnh nhân CHS nên tránh mức độ bức xạ cực tím (UV) đáng kể (ví dụ: tiếp xúc với ánh nắng mặt trời) và sử dụng kem chống nắng để bảo vệ.

Hầu hết bệnh nhân CHS tử vong do nhiễm trùng pyogenic trước bảy tuổi nếu không được ghép tủy. Xuất huyết là nguyên nhân tử vong ít phổ biến hơn. Xác suất sống sót năm năm sau ghép tủy là 62 phần trăm trong một đánh giá 35 trẻ em mắc CHS 72. Tuy nhiên, hầu hết bệnh nhân được ghép tủy và một số ít bệnh nhân sống sót qua tuổi thơ mà không cần ghép tủy sẽ phát triển các khiếm khuyết thần kinh khi họ đến độ tuổi đầu 20 53. Những khiếm khuyết này bao gồm mất điều hòa tiểu não, khó đi lại và mất thăng bằng, run rẩy, bệnh thần kinh ngoại biên và khả năng nhận thức thấp. Những di chứng thần kinh này có thể rất suy nhược. (Xem ‘Rối loạn chức năng thần kinh tiến triển’ ở trên.)

1. Karim MA, Suzuki K, Fukai K, et al. Apparent genotype-phenotype correlation in childhood, adolescent, and adult Chediak-Higashi syndrome. Am J Med Genet 2002; 108:16.
2. Beguez-Cesar AB. Neutropenia cronica maligna familiar con granulaciones atipicas de los leucocitos. Bol Soc Cuba Pediatr 1943; 15:900.
3. CHEDIAK MM. [New leukocyte anomaly of constitutional and familial character]. Rev Hematol 1952; 7:362.
4. HIGASHI O. Congenital gigantism of peroxidase granules; the first case ever reported of qualitative abnormity of peroxidase. Tohoku J Exp Med 1954; 59:315.
5. SATO A. Chédiak and Higashi's disease: probable identity of a new leucocytal anomaly (Chédiak) and congenital gigantism of peroxidase granules (Higashi). Tohoku J Exp Med 1955; 61:201.
6. Talbert ML, Malicdan MCV, Introne WJ. Chediak-Higashi syndrome. Curr Opin Hematol 2023; 30:144.
7. Kaplan J, De Domenico I, Ward DM. Chediak-Higashi syndrome. Curr Opin Hematol 2008; 15:22.
8. Perou CM, Leslie JD, Green W, et al. The Beige/Chediak-Higashi syndrome gene encodes a widely expressed cytosolic protein. J Biol Chem 1997; 272:29790.
9. Barbosa MD, Nguyen QA, Tchernev VT, et al. Identification of the homologous beige and Chediak-Higashi syndrome genes. Nature 1996; 382:262.
10. Nagle DL, Karim MA, Woolf EA, et al. Identification and mutation analysis of the complete gene for Chediak-Higashi syndrome. Nat Genet 1996; 14:307.
11. Lattao R, Rangone H, Llamazares S, Glover DM. Mauve/LYST limits fusion of lysosome-related organelles and promotes centrosomal recruitment of microtubule nucleating proteins. Dev Cell 2021; 56:1000.
12. Ito M, Tanabe F, Takami Y, et al. Rapid down-regulation of protein kinase C in (Chediak-Higashi syndrome) beige mouse by phorbol ester. Biochem Biophys Res Commun 1988; 153:648.
13. Gil-Krzewska A, Saeed MB, Oszmiana A, et al. An actin cytoskeletal barrier inhibits lytic granule release from natural killer cells in patients with Chediak-Higashi syndrome. J Allergy Clin Immunol 2018; 142:914.
14. Oh S, Niwa A, Nagahashi A, et al. iPS cells from Chediak-Higashi syndrome patients recapitulate the giant granules in myeloid cells. Pediatr Int 2022; 64:e15390.
15. Zelickson AS, Windhorst DB, White JG, Good RA. The Chediak-Higashi syndrome: formation of giant melanosomes and the basis of hypopigmentation. J Invest Dermatol 1967; 49:575.
16. Zhao H, Boissy YL, Abdel-Malek Z, et al. On the analysis of the pathophysiology of Chediak-Higashi syndrome. Defects expressed by cultured melanocytes. Lab Invest 1994; 71:25.
17. Kjeldsen L, Calafat J, Borregaard N. Giant granules of neutrophils in Chediak-Higashi syndrome are derived from azurophil granules but not from specific and gelatinase granules. J Leukoc Biol 1998; 64:72.
18. Baetz K, Isaaz S, Griffiths GM. Loss of cytotoxic T lymphocyte function in Chediak-Higashi syndrome arises from a secretory defect that prevents lytic granule exocytosis. J Immunol 1995; 154:6122.
19. Stinchcombe JC, Page LJ, Griffiths GM. Secretory lysosome biogenesis in cytotoxic T lymphocytes from normal and Chediak Higashi syndrome patients. Traffic 2000; 1:435.
20. Clark RA, Kimball HR. Defective granulocyte chemotaxis in the Chediak-Higashi syndrome. J Clin Invest 1971; 50:2645.
21. Buchanan GR, Handin RI. Platelet function in the Chediak-Higashi syndrome. Blood 1976; 47:941.
22. Rendu F, Breton-Gorius J, Lebret M, et al. Evidence that abnormal platelet functions in human Chédiak-Higashi syndrome are the result of a lack of dense bodies. Am J Pathol 1983; 111:307.
23. Huynh C, Roth D, Ward DM, et al. Defective lysosomal exocytosis and plasma membrane repair in Chediak-Higashi/beige cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101:16795.
24. Ji X, Zhao L, Umapathy A, et al. Deficiency in Lyst function leads to accumulation of secreted proteases and reduced retinal adhesion. PLoS One 2022; 17:e0254469.
25. Barak Y, Nir E. Chediak-Higashi syndrome. Am J Pediatr Hematol Oncol 1987; 9:42.
26. Al-Khenaizan S. Hyperpigmentation in Chediak-Higashi syndrome. J Am Acad Dermatol 2003; 49:S244.
27. Creel D, Boxer LA, Fauci AS. Visual and auditory anomalies in Chediak-Higashi syndrome. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1983; 55:252.
28. Weary PE, Bender AS. Chediak-Higashi syndrome with severe cutaneous involvement. Occurrence in two brothers 14 and 15 years of age. Arch Intern Med 1967; 119:381.
29. Morimoto M, Nicoli ER, Kuptanon C, et al. Spectrum of LYST mutations in Chediak-Higashi syndrome: a report of novel variants and a comprehensive review of the literature. J Med Genet 2024; 61:212.
30. Delcourt-Debruyne EM, Boutigny HR, Hildebrand HF. Features of severe periodontal disease in a teenager with Chédiak-Higashi syndrome. J Periodontol 2000; 71:816.
31. Bailleul-Forestier I, Monod-Broca J, Benkerrou M, et al. Generalized periodontitis associated with Chédiak-Higashi syndrome. J Periodontol 2008; 79:1263.
32. de Arruda JAA, Sousa-Neto SS, Abreu LG, et al. Oral manifestations of Chediak-Higashi syndrome: A systematic review. Dis Mon 2023; 69:101356.
33. Thumbigere Math V, Rebouças P, Giovani PA, et al. Periodontitis in Chédiak-Higashi Syndrome: An Altered Immunoinflammatory Response. JDR Clin Trans Res 2018; 3:35.
34. Ishii E, Matui T, Iida M, et al. Chediak-Higashi syndrome with intestinal complication. Report of a case. J Clin Gastroenterol 1987; 9:556.
35. Hargis AM, Prieur DJ. Animal model: renal lesions in cats with Chediak-Higashi-Steinbrinck syndrome. Am J Med Genet 1987; 26:169.
36. de Chadarévian JP. Renal giant cytoplasmic inclusions in Chédiak-Higashi syndrome: first ultrastructural demonstration in a human biopsy. Ultrastruct Pathol 2011; 35:172.
37. Sung JH, Stadlan EM. Neuropathological changes in Chediak-Higashi disease. J Neuropathol Exp Neurol 1968; 27:156.
38. Sung JH, Meyers JP, Stadlan EM, et al. Neuropathological changes in Chédiak-Higashi disease. J Neuropathol Exp Neurol 1969; 28:86.
39. Misra VP, King RH, Harding AE, et al. Peripheral neuropathy in the Chediak-Higashi syndrome. Acta Neuropathol 1991; 81:354.
40. Uyama E, Hirano T, Ito K, et al. Adult Chédiak-Higashi syndrome presenting as parkinsonism and dementia. Acta Neurol Scand 1994; 89:175.
41. Mathis S, Cintas P, de Saint-Basile G, et al. Motor neuronopathy in Chediak-Higashi syndrome. J Neurol Sci 2014; 344:203.
42. Lozano ML, Rivera J, Sánchez-Guiu I, Vicente V. Towards the targeted management of Chediak-Higashi syndrome. Orphanet J Rare Dis 2014; 9:132.
43. Rosenzweig SD, Uzel G, Holland S. Phagocytic disorders. In: Immunologic disorders in infants and children, 5th ed, Stiehm ER, Ochs HD, Winkelstein JA (Eds), Elsevier Saunders, Philadelphia 2004. p.618.
44. Jessen B, Maul-Pavicic A, Ufheil H, et al. Subtle differences in CTL cytotoxicity determine susceptibility to hemophagocytic lymphohistiocytosis in mice and humans with Chediak-Higashi syndrome. Blood 2011; 118:4620.
45. Rubin CM, Burke BA, McKenna RW, et al. The accelerated phase of Chediak-Higashi syndrome. An expression of the virus-associated hemophagocytic syndrome? Cancer 1985; 56:524.
46. Merino F, Henle W, Ramírez-Duque P. Chronic active Epstein-Barr virus infection in patients with Chediak-Higashi syndrome. J Clin Immunol 1986; 6:299.
47. Barrat FJ, Le Deist F, Benkerrou M, et al. Defective CTLA-4 cycling pathway in Chediak-Higashi syndrome: a possible mechanism for deregulation of T lymphocyte activation. Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96:8645.
48. Blume RS, Bennett JM, Yankee RA, Wolff SM. Defective granulocyte regulation in the Chediak-Higashi syndrome. N Engl J Med 1968; 279:1009.
49. Root RK, Rosenthal AS, Balestra DJ. Abnormal bactericidal, metabolic, and lysosomal functions of Chediak-Higashi Syndrome leukocytes. J Clin Invest 1972; 51:649.
50. Brahmi Z. Nature of natural killer cell hyporesponsiveness in the Chediak-Higashi syndrome. Hum Immunol 1983; 6:45.
51. Klein M, Roder J, Haliotis T, et al. Chédiak-Higashi gene in humans. II. The selectivity of the defect in natural-killer and antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity function. J Exp Med 1980; 151:1049.
52. Introne W, Boissy RE, Gahl WA. Clinical, molecular, and cell biological aspects of Chediak-Higashi syndrome. Mol Genet Metab 1999; 68:283.
53. Tardieu M, Lacroix C, Neven B, et al. Progressive neurologic dysfunctions 20 years after allogeneic bone marrow transplantation for Chediak-Higashi syndrome. Blood 2005; 106:40.
54. Pettit RE, Berdal KG. Chédiak-Higashi syndrome. Neurologic appearance. Arch Neurol 1984; 41:1001.
55. Valente NY, Machado MC, Boggio P, et al. Polarized light microscopy of hair shafts aids in the differential diagnosis of Chédiak-Higashi and Griscelli-Prunieras syndromes. Clinics (Sao Paulo) 2006; 61:327.
56. Burkhardt JK, Wiebel FA, Hester S, Argon Y. The giant organelles in beige and Chediak-Higashi fibroblasts are derived from late endosomes and mature lysosomes. J Exp Med 1993; 178:1845.
57. Ostlund RE Jr, Tucker RW, Leung JT, et al. The cytoskeleton in Chediak-Higashi syndrome fibroblasts. Blood 1980; 56:806.
58. Henter JI, Horne A, Aricó M, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007; 48:124.
59. de Saint Basile. Chediak-Higashi and Griscelli syndromes. Immunol Allergy Clin North Am 2002; 22:301.
60. Di Pietro SM, Dell'Angelica EC. The cell biology of Hermansky-Pudlak syndrome: recent advances. Traffic 2005; 6:525.
61. Dell'Angelica EC, Shotelersuk V, Aguilar RC, et al. Altered trafficking of lysosomal proteins in Hermansky-Pudlak syndrome due to mutations in the beta 3A subunit of the AP-3 adaptor. Mol Cell 1999; 3:11.
62. Enders A, Zieger B, Schwarz K, et al. Lethal hemophagocytic lymphohistiocytosis in Hermansky-Pudlak syndrome type II. Blood 2006; 108:81.
63. Fontana S, Parolini S, Vermi W, et al. Innate immunity defects in Hermansky-Pudlak type 2 syndrome. Blood 2006; 107:4857.
64. Huizing M, Scher CD, Strovel E, et al. Nonsense mutations in ADTB3A cause complete deficiency of the beta3A subunit of adaptor complex-3 and severe Hermansky-Pudlak syndrome type 2. Pediatr Res 2002; 51:150.
65. Jung J, Bohn G, Allroth A, et al. Identification of a homozygous deletion in the AP3B1 gene causing Hermansky-Pudlak syndrome, type 2. Blood 2006; 108:362.
66. Badolato R, Prandini A, Caracciolo S, et al. Exome sequencing reveals a pallidin mutation in a Hermansky-Pudlak-like primary immunodeficiency syndrome. Blood 2012; 119:3185.
67. Ammann S, Schulz A, Krägeloh-Mann I, et al. Mutations in AP3D1 associated with immunodeficiency and seizures define a new type of Hermansky-Pudlak syndrome. Blood 2016; 127:997.
68. Pierson DM, Ionescu D, Qing G, et al. Pulmonary fibrosis in hermansky-pudlak syndrome. a case report and review. Respiration 2006; 73:382.
69. Tager AM, Sharma A, Mark EJ. Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 32-2009. A 27-year-old man with progressive dyspnea. N Engl J Med 2009; 361:1585.
70. Bohn G, Allroth A, Brandes G, et al. A novel human primary immunodeficiency syndrome caused by deficiency of the endosomal adaptor protein p14. Nat Med 2007; 13:38.
71. Baldus M, Zunftmeister V, Geibel-Werle G, et al. Chédiak-Higashi-Steinbrinck syndrome (CHS) in a 27-year-old woman–effects of G-CSF treatment. Ann Hematol 1999; 78:321.
72. Eapen M, DeLaat CA, Baker KS, et al. Hematopoietic cell transplantation for Chediak-Higashi syndrome. Bone Marrow Transplant 2007; 39:411.
73. Haddad E, Le Deist F, Blanche S, et al. Treatment of Chediak-Higashi syndrome by allogenic bone marrow transplantation: report of 10 cases. Blood 1995; 85:3328.
74. Sparber-Sauer M, Hönig M, Schulz AS, et al. Patients with early relapse of primary hemophagocytic syndromes or with persistent CNS involvement may benefit from immediate hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2009; 44:333.
75. Nagai K, Ochi F, Terui K, et al. Clinical characteristics and outcomes of chédiak-Higashi syndrome: a nationwide survey of Japan. Pediatr Blood Cancer 2013; 60:1582.
76. Thakor A, Geng B, Liebhaber M, et al. Successful stem cell transplantation in Chediak-Higashi syndrome. J Allergy Clin Immunol Pract 2015; 3:271.
77. Bidgoli A, Kunvarjee B, Scaradavou A, et al. Successful hematopoietic cell transplantation utilizing myeloablative reduced-toxicity conditioning in Chediak-Higashi syndrome. J Allergy Clin Immunol 2025; 155:659.
78. Aslan Y, Erduran E, Gedik Y, et al. The role of high dose methylprednisolone and splenectomy in the accelerated phase of Chédiak-Higashi syndrome. Acta Haematol 1996; 96:105.
79. Ayas M, Al-Ghonaium A. In patients with Chediak-Higashi syndrome undergoing allogeneic SCT, does adding etoposide to the conditioning regimen improve the outcome? Bone Marrow Transplant 2007; 40:603.