Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán các rối loạn tăng sinh lympho sau ghép tạng

Rối loạn tăng sinh bạch huyết sau ghép (PTLD) là sự tăng sinh bạch huyết và/hoặc tế bào plasma xảy ra ở bệnh nhân được sử dụng thuốc ức chế miễn dịch mạn tính cho việc ghép cơ quan rắn hoặc ghép tế bào máu toàn bộ dị loại (NCT). PTԼDs là một trong những biến chứng nghiêm trọng nhất của việc ghép tạng.

PTLD bao gồm một phổ các rối loạn tăng sinh bạch huyết, bao gồm tăng sinh bạch huyết đa dòng lành tính về mặt hình thái; tăng sản g hoa thị; tăng sinh tế bào B đa dòng hoặc đơn dòng đa hình; và các rối loạn đơn dòng đáp ứng tiêu chuẩn của u lympho tế bào B, u lympho tế bào T, hoặc u lympho Hodgkin.

PTԼD sau ghép cơ quan rắn và ghép tế bào máu toàn bộ dị loại được xem xét trong chủ đề này.

Điều trị và phòng ngừa PTLD và sự phát triển của các khối u ác tính thứ phát khác sau ghép được thảo luận riêng:

Một số protein được mã hóa bởi EBV thúc đẩy các sự kiện truyền tín hiệu đóng góp trực tiếp vào sự tăng trưởng và sống sót của tế bào B. Hai protein màng, protein màng tiềm ẩn 1 (LMP-1 7-9) và protein màng tiềm ẩn 2A (LMP-2A 10), truyền tín hiệu mô phỏng một số khía cạnh của sự hoạt hóa tế bào B qua trung gian kháng nguyên. Chuột được biến đổi gen để biểu hiện LMP1 trong tế bào B phát triển rối loạn tăng sinh bạch huyết gây tử vong nếu chúng bị thiếu tế bào T 11. Hai protein EBV nhân khác, EBNA-2 và EBNA-LP, là các chất điều hòa phiên mã của các gen vật chủ, như MYC, và các gen chuyển đổi virus, như LMP-1 và LMP-2A 12,13. Kết hợp, các yếu tố được mã hóa bởi EBV này và các yếu tố khác biến đổi tế bào B thành các tế bào lymphoblastoid bất tử. Các đa hình trong gen cytokine cũng có thể góp phần vào tính nhạy cảm của vật chủ với PTLD 14. (Xem “Vi sinh vật học virus Epstein-Barr”.)

Các tế bào B bị nhiễm EBV gây ra PTLD có thể có nguồn gốc từ vật chủ (người nhận ghép) hoặc người hiến. Sau khi ghép cơ quan rắn, PTLD có nguồn gốc từ vật chủ là phổ biến nhất 15-18. Ví dụ, trong một nghiên cứu sử dụng đa hình tại locus D4S174 trên nhiễm sắc thể 4, 10/11 trường hợp có nguồn gốc từ tế bào vật chủ 15. Ở những người nhận ghép cơ quan rắn, PTLD có nguồn gốc từ vật chủ thường là bệnh đa hệ thống, trong khi PTLD có nguồn gốc từ người hiến thường giới hạn ở mô ghép hơn 16,17. Ngược lại, PTLD phát sinh sau khi ghép tế bào máu dị loài (NCT) thường có nguồn gốc từ người hiến và thường liên quan đến các vị trí hạch và ngoài hạch 6,19.

Các phương pháp điều trị tủy xương loại bỏ cả tế bào B và T trưởng thành (như loại bỏ lectin đậu nành) có tỷ lệ bệnh lympho tăng sinh do EBV sau khi ghép thấp hơn 20-22. Tuy nhiên, nếu tế bào T trưởng thành được loại bỏ khỏi mảnh ghép tủy (để giảm nguy cơ bệnh ghép chống vật chủ [GVHD]) nhưng tế bào B không được loại bỏ, thì các tế bào B bị biến đổi bởi EBV này có thể “thoát” khỏi sự giám sát của tế bào T độc tế bào, làm tăng khả năng mắc PTLD.

Một nghiên cứu hồi cứu đã so sánh tỷ lệ tái hoạt hóa EBV ở 85 người nhận ghép dị loại đã loại bỏ tế bào T (TCD-NCT) và 65 người nhận ghép dị loại chưa được thao tác, tất cả đều dương tính với EBV 21. Tái hoạt hóa được quan sát thấy thường xuyên hơn ở những người nhận ghép HCT loại bỏ tế bào T (65 so với 31 phần trăm), và PTLD liên quan đến EBV chỉ xảy ra ở những người nhận ghép HCT loại bỏ tế bào T. Ngoài ra, mức axit deoxyribonucleic (DNA) EBV cao trong huyết tương đã dự đoán sự phát triển của EBV-PTLD.

Ngoài nguy cơ do người hiến, người nhận ghép cũng có khả năng bị nhiễm EBV. Việc loại bỏ hệ thống miễn dịch của người nhận trước khi ghép cũng có thể loại bỏ đủ các tế bào độc tế bào để cho phép tăng sinh các tế bào B bị biến đổi từ người hiến, đặc biệt trong trường hợp ghép tế bào gốc máu cuống 23. Thiếu hụt sâu sắc miễn dịch qua trung gian tế bào T đặc hiệu EBV đã được ghi nhận trong giai đoạn sau ghép sớm, giai đoạn có nguy cơ cao nhất mắc PTLD 24,25.

Tỷ lệ mắc PTLD được báo cáo khác nhau giữa các trung tâm ghép tạng, có thể là do sự khác biệt về quần thể bệnh nhân, loại ghép tạng, và phác đồ ức chế miễn dịch. Như sẽ được mô tả trong phần tiếp theo, nguy cơ PTLD là cao nhất ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch rõ rệt. Điều này có thể giải thích một phần sự khác biệt về tỷ lệ mắc PTLD với các loại ghép khác nhau. Tỷ lệ tích lũy trong năm năm dao động từ 1 đến 2 phần trăm ở ghép HCT và gan, từ 1 đến 3 phần trăm ở ghép thận, từ 2 đến 6 phần trăm ở ghép tim, từ 2 đến 9 phần trăm ở ghép phổi, và từ 11 đến 33 phần trăm ở ghép ruột hoặc đa cơ quan 33-44. Hơn 80 phần trăm trường hợp PTLD xảy ra trong năm đầu tiên sau khi ghép. (Xem “Ung thư sau ghép cơ quan rắn”.)

Các nghiên cứu ban đầu về ghép tạng đặc đã chứng minh rằng nguy cơ phát triển PTLD tăng lên với mức độ ức chế miễn dịch, đặc biệt ở bệnh nhân nhi và những người tiếp xúc với các loại liệu pháp cảm ứng nhất định 37,38,41,47-52 hoặc liều cao kéo dài của tacrolimus 50,53-55. Ví dụ:

Giả thuyết cho rằng suy ức miễn dịch tổng thể tăng cao làm tăng nguy cơ ác tính đã bị thách thức bởi kết quả từ hai thử nghiệm lâm sàng về belatacept (một kháng thể anti-CTLA4) và efalizumab (một kháng thể anti-kháng nguyên chức năng bạch cầu-1) cho thấy khả năng tăng PTLD mặc dù hiệu quả tương đối thấp trong việc ngăn ngừa thải ghép 57-60. Các dữ liệu bổ sung đã xuất hiện cho thấy nguy cơ PTLD thay đổi tùy thuộc vào các tác nhân được sử dụng để ức chế miễn dịch. Nói chung, các tác nhân ức chế hoạt động của tế bào T dường như có liên quan đến nguy cơ PTLD tăng cao. Ví dụ, trong một nghiên cứu hồi cứu trên hơn 100.000 người nhận ghép thận, tỷ lệ mắc PTLD, so với quần thể không ghép tạng, lần lượt là 21,5, 4,9, 29,0, 21,6 và 7,8 đối với những người được điều trị bằng liệu pháp cảm ứng với ՕKT3, ATG, ATGAM, Thymoglobulin và chất đối kháng thụ thể interleukin-2, 51. ATG cũng được liên kết với nguy cơ PTLD tăng cao ở những người nhận HCT dị loài 33,61.

Trong số các bệnh nhân được cảm ứng và duy trì bằng OKT3, cả liều lượng và thời gian điều trị đều quan trọng 47. Ví dụ, trong một loạt bệnh nhân ghép tim, tỷ lệ mắc là 11 phần trăm ở những người được điều trị bằng ՕKT3 để cảm ứng và 36 phần trăm (5 trên 14) ở những bệnh nhân nhận hơn 75 mg OKT3 41. Vì những lý do này, ՕKT3 hiện không được sử dụng thường xuyên cho liệu pháp cảm ứng.

So với đó, việc sử dụng mycophenolate mofetil hoặc alemtuzumab (một kháng thể anti-CD52) có thể không liên quan đến nguy cơ tăng cao PTLD. Một nghiên cứu bệnh chứng sử dụng phân tích đa biến phù hợp đã báo cáo rằng nguy cơ PTLD là tương tự ở những người nhận ghép thận được điều trị bằng liệu pháp ức chế miễn dịch ba bằng hoặc không có mycophenolate 62. Tương tự, phân tích sổ đăng ký về alemtuzumab cho thấy nó không liên quan đến tỷ lệ PTLD cao như các tác nhân loại bỏ lymphocyte khác 63. Không rõ liệu việc sử dụng rituximab (một kháng thể anti-CD20) trong giai đoạn quanh ghép tạng có làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc PTLD sau đó hay không 64.

Vì hơn 90 phần trăm người hiến tạng trưởng thành dương tính với EBV, người nhận âm tính với EBV (R-) có khả năng nhận tạng dương tính với EBV và phát triển nhiễm trùng EBV trong giai đoạn sau phẫu thuật sớm. Người nhận ghép tạng đặc EBV D+/R- được ước tính có nguy cơ mắc PTLD suốt đời là 10 phần trăm, cao gấp 10 lần so với nguy cơ ở người nhận dương tính với EBV (R+) 65-69. Trong một nghiên cứu tại một cơ sở đơn lẻ về người nhận tạng đặc, tỷ lệ mắc PTLD là 9,4 phần trăm ở 149 bệnh nhân R- so với 1,3 phần trăm ở 3787 bệnh nhân R+ 70. Các nghiên cứu khác cũng báo cáo nguy cơ tăng mắc PTLD ở người nhận tạng đặc R- 42,48,65,71-73. Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu về người nhận ghép thận báo cáo tỷ lệ mắc PTLD là 22 phần trăm ở 104 bệnh nhân EBV D+/R- (ở mức trung vị 202 ngày sau ghép) so với không có trường hợp PTLD nào ở 312 bệnh nhân EBV R+ tương ứng 71.

Nguy cơ PTLD cũng thay đổi theo thời gian sau ghép. Điều này được thể hiện trong phân tích hồi cứu trên gần 90.000 bệnh nhân được đưa vào danh sách chờ ghép thận trong khoảng thời gian 10 năm, trong đó 357 trường hợp u lympho đã phát triển ở người nhận ghép 46. Tỷ lệ u lympho cao nhất được quan sát trong năm đầu sau ghép. Nguy cơ tăng cũng được ghi nhận ở những người dưới 25 tuổi và ở các quần thể người da trắng.

Sự kết hợp của các yếu tố nguy cơ làm tăng đáng kể nguy cơ tổng thể của PTLD. Ví dụ, trong loạt bài của Phòng khám Mayo, liệu pháp bằng ՕKT3 để điều trị thải ghép và sự không phù hợp huyết thanh CMV (tức là người nhận âm tính và người hiến tính dương tính) đã làm tăng thêm nguy cơ gấp bốn đến sáu lần so với những người nhận âm tính EBV 65. Sự hiện diện của cả ba yếu tố nguy cơ đã làm tăng tỷ lệ mắc PTLD gây tử vong và/hoặc hệ thần kinh trung ương lên gấp 654 lần, so với những bệnh nhân không có cả ba yếu tố này 65.

Nguy cơ PTLD đã được đánh giá ở 18.014 người nhận ghép tủy xương tại 235 trung tâm 33. Tỷ lệ mắc tích lũy là 1 phần trăm sau 10 năm, với 82 phần trăm xảy ra trong năm đầu tiên và nguy cơ cao nhất trong khoảng từ một đến năm tháng sau ghép, sau đó giảm mạnh (120 so với 5 trường hợp trên 10.000 bệnh nhân mỗi năm ở những người sống sót hơn một năm). Các yếu tố nguy cơ chính gây PTLD sớm trong nghiên cứu này là:

Nguy cơ do các yếu tố này gây ra là cộng dồn. Tỷ lệ PTLD tăng từ 8 phần trăm ở bệnh nhân có hai yếu tố nguy cơ chính, lên 22 phần trăm ở bệnh nhân có ba yếu tố nguy cơ trở lên.

Trong một nghiên cứu tương tự, PTLD xảy ra ở 127 trên 26.901 bệnh nhân (0,47 phần trăm) được ghép HCT đồng loài, với 83 phần trăm các trường hợp xảy ra trong vòng một năm sau ghép 61. Các yếu tố nguy cơ phát triển PTLD bao gồm loại bỏ tế bào T chọn lọc, điều trị bằng ATG, người hiến không liên quan hoặc người hiến không phù hợp HLA kèm theo loại bỏ tế bào T chọn lọc hoặc liệu pháp ATG, và tuổi ≥50 tại thời điểm HCT. Tỷ lệ mắc PTLD lần lượt là 0,2, 1,1, 3,6 và 8,1 phần trăm đối với những người có 0, 1, 2 hoặc ≥3 yếu tố nguy cơ.

Nguồn tế bào gốc có thể ảnh hưởng đến nguy cơ phát triển PTLD. Cho đến nay, vẫn chưa có nhiều gợi ý rằng việc sử dụng tủy xương giàu tế bào T so với tế bào tiền thân máu ngoại vi ảnh hưởng đến nguy cơ mắc các bệnh ác tính thứ phát sau ghép. Ngược lại, nguy cơ PTLD có thể tăng ở những người nhận ghép máu dây rốn. Một báo cáo sử dụng ghép máu dây rốn kép đã tìm thấy 18 bệnh ác tính thứ phát ở 98 bệnh nhân (18 phần trăm) với trung vị là 134 ngày sau ghép 19. Trong số những bệnh nhân phát triển bệnh ác tính thứ phát, 16 người mắc PTLD liên quan đến EBV.

Hơn một nửa số trường hợp PTLD biểu hiện bằng các khối u ngoài hạch 76. Các cơ quan bị ảnh hưởng bao gồm đường tiêu hóa (dạ dày, ruột), phổi, da, gan, hệ thần kinh trung ương và bản thân mảnh ghép. Cụ thể hơn, 20 đến 25 phần trăm mắc bệnh hệ thần kinh trung ương (hiếm gặp ở dân số chung), và tỷ lệ tương tự có tổn thương xâm lấn trong mảnh ghép 77. Sự ảnh hưởng đến mảnh ghép có thể dẫn đến rối loạn chức năng mảnh ghép, bao gồm suy thận, suy tim và rối loạn chức năng hô hấp 56,78-81.

Biểu hiện lâm sàng và diễn biến của PTLD dường như khác nhau tùy thuộc vào nguồn gốc của các tế bào lympho tăng sinh 16,17. Trong một báo cáo về 12 người nhận ghép thận, các tế bào lympho tăng sinh xuất phát từ người nhận ghép ở tám bệnh nhân, trong khi các tế bào lympho tăng sinh từ người hiến ở bốn bệnh nhân 16. PTLD nguồn gốc người nhận biểu hiện là bệnh đa hệ thống trung bình 76 tháng sau khi ghép; năm trên tám bệnh nhân mắc bệnh từ người nhận đã tử vong. Ngược lại, PTLD nguồn gốc người hiến chỉ giới hạn ở mảnh ghép, phát triển sau trung bình năm tháng sau khi ghép, và thuyên giảm sau khi giảm ức chế miễn dịch.

PTLD âm tính virus Epstein-Barr (EBV) dường như khác biệt về mặt lâm sàng so với các khối u liên quan đến EBV 26,82,83. Trong một nghiên cứu, bệnh cảnh lâm sàng và tỷ lệ sống sót của 11 người nhận ghép mắc u lympho tế bào B không do EBV được so sánh với 21 bệnh nhân mắc u lympho liên quan đến EBV 26. Các khối u không do EBV xuất hiện muộn hơn nhiều (6,4 so với 1,5 năm sau ghép), cho thấy tỷ lệ mắc bệnh của chúng có thể tăng theo thời gian. Ngoài ra, các khối u âm tính EBV hung hãn hơn nhiều (tỷ lệ sống sót trung vị là 1 so với 37 tháng).

Nhiều trung tâm ghép tạng đã đưa việc theo dõi EBV vào đánh giá thường quy của bệnh nhân có nguy cơ cao mắc PTLD. Các trung tâm khác nhau về định nghĩa bệnh nhân nguy cơ cao và ngưỡng được sử dụng để xác định tính dương tính của EBV. Do sử dụng các phương pháp khác nhau, các phép đo tải lượng virus EBV không thể so sánh giữa các cơ sở. Bộ mồi tối ưu, tầm quan trọng tương đối của EBV nội bào so với EBV huyết tương tự do, và hồ sơ cơ bản trong quần thể bệnh nhân ghép tạng vẫn cần được xác lập 87.

Vì phần lớn PTLD dương tính với EBV xảy ra trong năm đầu sau ghép tạng, nên việc theo dõi bệnh nhân nguy cơ cao thường xuyên hơn trong giai đoạn sau ghép tạng ban đầu và tăng khoảng thời gian giữa các mẫu khi thời gian từ khi ghép tạng tăng lên là hợp lý. Quyết định theo dõi ít thường xuyên hơn phải được cá nhân hóa và xem xét nhiều yếu tố bao gồm loại ghép, mức độ ức chế miễn dịch đang diễn ra, và xu hướng tải lượng virus EBV cho đến nay. Việc theo dõi cho người nhận ghép tế bào máu không biến chứng (NCT) có thể bắt đầu bằng sàng lọc vào ngày ghép tạng, theo dõi hàng tuần trong ba tháng đầu, sau đó là theo dõi hàng tháng ít nhất một năm 90. Ngược lại, việc theo dõi cho người nhận ghép thận không biến chứng có thể bắt đầu bằng sàng lọc trong tuần đầu tiên sau ghép tạng, tiếp theo là theo dõi hàng tháng trong ba đến sáu tháng tiếp theo và sau đó là ba tháng một lần trong phần còn lại của năm đầu tiên 91.

Có thể dự đoán sự phát triển của PTLD và theo dõi đáp ứng điều trị bằng cách sử dụng PCR để phát hiện và định lượng những thay đổi tuần tự về mức độ DNA-EBV trong huyết tương hoặc tế bào đơn nhân máu ngoại vi 21,84,92-98. Thường thì, PCR định lượng hữu ích hơn trong việc loại trừ hơn là chỉ ra sự hiện diện của PTLD. Ví dụ:

Các hướng dẫn của hội học khoa học khác nhau về khuyến nghị giám sát EBV sau ghép tạng. Một số khuyến nghị theo dõi EBV cho tất cả người nhận ghép tạng 90,91,99,100, trong khi những người khác giới hạn việc sử dụng cho trẻ em hoặc người lớn đã nhận NCT 101.

Những điều này được thảo luận chi tiết hơn ở các phần riêng. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và đánh giá ban đầu bệnh u lympho không tế bào B”, phần ‘Kết quả xét nghiệm bất thường’.)

Theo dõi sự hiện diện của protein đơn dòng dai dẳng trong huyết thanh hoặc nước tiểu có thể là một sàng lọc hữu ích, không tốn kém và không xâm lấn để phát hiện sự hiện diện, hoặc sự phát triển trong tương lai, của PTLD 102-104. Trong một nghiên cứu trên 201 bệnh nhân được ghép gan, protein đơn dòng đã được thấy ở năm trên bảy bệnh nhân (71 phần trăm) bị PTLD và ở 52 trên 194 bệnh nhân (27 phần trăm) không mắc biến chứng này 102.

Trong một nghiên cứu trên 911 bệnh nhân liên tiếp được ghép gan, protein đơn dòng có mặt ở 18 trên 21 bệnh nhân bị PTLD 104. Sự thuyên giảm, xảy ra ở 13 bệnh nhân, có liên quan đến sự biến mất của bệnh gammopathy ở 10 bệnh nhân. Đối với chẩn đoán thuyên giảm PTLD, giá trị tiên đoán dương tính và âm tính của sự biến mất của bệnh gammopathy lần lượt là 91 và 100 phần trăm.

Các đặc điểm mô học, miễn dịch kiểu hình và di truyền của mẫu sinh thiết là cần thiết để chẩn đoán và phân loại PTLDs.

Các loại PTLD bao gồm 6:

Các đặc điểm bệnh lý của từng thực thể này được mô tả trong các phần sau.

Các tuyên bố đồng thuận và hướng dẫn xuất bản đã nhận thấy những hạn chế liên quan đến việc dựa vào mô tả mô học của PTLD 91,101,105-107. Những điểm yếu cố hữu khi chỉ dựa vào phân loại mô học xuất phát từ việc không xem xét các biến số quan trọng sau:

PTLD đơn hình được phân loại thêm theo phân nhóm u lympho. Phần lớn các khối u này là u lympho tế bào B, phổ biến nhất là u lympho tế bào B lớn khu trú (DLBCL) và ít phổ biến hơn là u lympho Burkitt (BL) hoặc khối u tế bào plasma (ví dụ: myeloma hoặc plasmacytoma ngoài hạch) 108-111. U lympho có nguồn gốc từ tế bào T 112-117 hoặc tế bào NK 114 là hiếm gặp 118, nhưng khi được thấy, thường được phân loại là u lympho tế bào T ngoại vi, không xác định (PTCL, NOS), hoặc u lympho T/NK dương tính với EBV. Rất ít trường hợp PTLD tế bào T đã được báo cáo ở người nhận ghép thận 116. Chẩn đoán của từng phân nhóm u lympho này được mô tả ngắn gọn dưới đây và trình bày chi tiết hơn ở nơi khác.

Bằng chứng X quang về khối u hoặc sự hiện diện của các dấu ấn huyết thanh tăng cao (như mức lactate dehydrogenase [LDH] tăng) gợi ý PTLD, và việc chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) dương tính (có thể chỉ ra các khu vực hoạt động trao đổi chất) cũng ủng hộ chẩn đoán 120,121. Tải lượng virus Epstein-Barr (EBV) tăng cao cũng hỗ trợ chẩn đoán. Chẩn đoán và phân loại yêu cầu sinh thiết mô, tốt nhất là sinh thiết cắt bỏ có kích thước đủ để đảm bảo đặc trưng hóa đầy đủ tổn thương 105. Mô sinh thiết nên được xem xét bởi một bác sĩ bệnh học huyết học chuyên nghiệp và đánh giá về hình thái học, kiểu hình miễn dịch, sự hiện diện hay vắng mặt của EBV, di truyền tế bào và nghiên cứu sắp xếp lại gen thụ thể kháng nguyên 101.

Một nghiên cứu MRI với các tổn thương tăng cường gadolinium, phân tích dịch tủy sống dương tính với EBV bằng PCR, và mức tải EBV tăng cao trong máu ngoại vi rất gợi ý chẩn đoán này.

Tuy nhiên, chẩn đoán nên được xác nhận bằng sự hiện diện của bạch cầu lympho ác tính trong dịch não tủy hoặc bằng sinh thiết trực tiếp tổn thương 122. Việc sử dụng glucocorticoid, thứ có thể không thể tránh khỏi trong bối cảnh sau ghép tạng, có thể gây nhiễu các xét nghiệm này, vì các tác nhân này gây độc cho tế bào lympho và được biết là làm thay đổi đánh giá X quang và mô bệnh học thích hợp. (Xem “U lympho hệ thần kinh trung ương nguyên phát: Đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán và đánh giá mức độ bệnh”, phần ‘Chẩn đoán’.)

PTLD nên được nghi ngờ ở bệnh nhân đang được ức chế miễn dịch sau khi ghép cơ quan rắn hoặc ghép tế bào máu (NCT) và phát triển các triệu chứng toàn thân không rõ nguyên nhân (ví dụ: sốt, đổ mồ hôi, sụt cân), hạch to, rối loạn chức năng cơ quan, hoặc chèn ép các cấu trúc xung quanh.

Một mẫu sinh thiết đầy đủ là cần thiết để đánh giá hình thái tế bào, cấu trúc mô, tính đơn dòng, sắp xếp lại gen immunoglobulin và tình trạng virus Epstein-Barr (EBV), như đã mô tả ở trên. (Xem ‘Các đặc điểm bệnh lý’ ở trên.)

Có hai hệ thống phân loại hiện đại cho các khối u máu:

ICC 126 và WHO5 127 áp dụng các tiêu chí chẩn đoán tương tự, không thay đổi so với WHO4R 6. (Xem ‘Phân loại’ bên dưới.)

Các loại PTLD sau đây:

Các dạng PTLD sau đây được ICC xác định:

Các khối u lympho tế bào B nhỏ (ví dụ: u lympho g, u lympho tế bào lympho nhỏ) và u lympho vùng rìa (MALT) phát sinh trong bối cảnh sau ghép không được coi là PTԼD.

Nhiều trung tâm ghép tạng tích hợp theo dõi EBV vào đánh giá thường quy của bệnh nhân có nguy cơ cao mắc PTԼD để bệnh nhân có thể được xem xét quản lý phòng ngừa PTLD tại thời điểm tái hoạt động virus trước khi PTԼD xuất hiện rõ rệt. Điều này được thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Điều trị và phòng ngừa rối loạn tăng sinh lympho sau ghép”, phần ‘Điều trị phòng ngừa tái hoạt động virus’.)

Chẩn đoán phân biệt của PTԼD bao gồm các rối loạn khác có biểu hiện tương tự. Như đã mô tả ở trên, hầu hết bệnh nhân có các triệu chứng sốt không rõ nguyên nhân, đổ mồ hôi đêm nhiều, hoặc sụt cân (triệu chứng B toàn thân). Các triệu chứng này cũng có thể thấy trong nhiều nhiễm trùng cơ hội khác nhau, chẳng hạn như nhiễm trùng vi khuẩn hoặc nấm lan tỏa. Bệnh nhân có triệu chứng toàn thân nên được nuôi cấy máu để loại trừ nhiễm trùng vi khuẩn, vi thể, và nấm lan tỏa; chọc dịch não tủy khi có chỉ định lâm sàng; và những người có triệu chứng phổi nên được xét nghiệm đờm tìm trực khuẩn kháng acid, viêm phổi Pneumocystis carinii (jirovecii), và nhiễm nấm. (Xem “Tổng quan về nhiễm trùng sau ghép tế bào máu” và “Nhiễm trùng ở người nhận ghép cơ quan rắn”.)

Ở những người nhận ghép cơ quan rắn, PTLD liên quan đến allograft có thể có các đặc điểm bệnh lý về mặt hình thái học giống với những gì thấy ở tình trạng thải ghép. Vì các lựa chọn điều trị cho tình trạng thải ghép và PTLD khác biệt rõ rệt, cần phải thực hiện các nghiên cứu bổ sung để phân biệt hai khả năng này. Các nghiên cứu đặc biệt cung cấp thông tin bao gồm kiểu hình miễn dịch cho kháng nguyên tế bào B và T, bao gồm chuỗi nhẹ kappa và lambda, nghiên cứu phản ứng chuỗi polymerase đối với sự sắp xếp lại gen thụ thể kháng nguyên, lai tại chỗ cho các RNA nhân nhỏ mã hóa bởi virus Epstein-Barr (EBERs), và điện di protein huyết thanh và nước tiểu. Các nghiên cứu hình ảnh nên bao gồm cả bộ ghép, bụng, khung chậu và bất kỳ khu vực lâm sàng liên quan nào khác. Điều này được thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán thải ghép thận cấp”, phần ‘Chẩn đoán phân biệt’.)

1. Hanto DW. Classification of Epstein-Barr virus-associated posttransplant lymphoproliferative diseases: implications for understanding their pathogenesis and developing rational treatment strategies. Annu Rev Med 1995; 46:381.
2. Patton DF, Wilkowski CW, Hanson CA, et al. Epstein-Barr virus–determined clonality in posttransplant lymphoproliferative disease. Transplantation 1990; 49:1080.
3. Hanto DW, Frizzera G, Gajl-Peczalska KJ, et al. Epstein-Barr virus-induced B-cell lymphoma after renal transplantation: acyclovir therapy and transition from polyclonal to monoclonal B-cell proliferation. N Engl J Med 1982; 306:913.
4. Randhawa PS, Jaffe R, Demetris AJ, et al. Expression of Epstein-Barr virus-encoded small RNA (by the EBER-1 gene) in liver specimens from transplant recipients with post-transplantation lymphoproliferative disease. N Engl J Med 1992; 327:1710.
5. Kotton CN, Fishman JA. Viral infection in the renal transplant recipient. J Am Soc Nephrol 2005; 16:1758.
6. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, revised 4th edition, Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds), International Agency for Research on Cancer (IARC), Lyon 2017.
7. Mosialos G, Birkenbach M, Yalamanchili R, et al. The Epstein-Barr virus transforming protein LMP1 engages signaling proteins for the tumor necrosis factor receptor family. Cell 1995; 80:389.
8. Izumi KM, Kaye KM, Kieff ED. The Epstein-Barr virus LMP1 amino acid sequence that engages tumor necrosis factor receptor associated factors is critical for primary B lymphocyte growth transformation. Proc Natl Acad Sci U S A 1997; 94:1447.
9. Liebowitz D. Epstein-Barr virus and a cellular signaling pathway in lymphomas from immunosuppressed patients. N Engl J Med 1998; 338:1413.
10. Thorley-Lawson DA. Epstein-Barr virus: exploiting the immune system. Nat Rev Immunol 2001; 1:75.
11. Zhang B, Kracker S, Yasuda T, et al. Immune surveillance and therapy of lymphomas driven by Epstein-Barr virus protein LMP1 in a mouse model. Cell 2012; 148:739.
12. Kaiser C, Laux G, Eick D, et al. The proto-oncogene c-myc is a direct target gene of Epstein-Barr virus nuclear antigen 2. J Virol 1999; 73:4481.
13. Szymula A, Palermo RD, Bayoumy A, et al. Correction: Epstein-Barr virus nuclear antigen EBNA-LP is essential for transforming naïve B cells, and facilitates recruitment of transcription factors to the viral genome. PLoS Pathog 2019; 15:e1007403.
14. McAulay KA, Haque T, Crawford DH. Tumour necrosis factor gene polymorphism: a predictive factor for the development of post-transplant lymphoproliferative disease. Br J Cancer 2009; 101:1019.
15. Weissmann DJ, Ferry JA, Harris NL, et al. Posttransplantation lymphoproliferative disorders in solid organ recipients are predominantly aggressive tumors of host origin. Am J Clin Pathol 1995; 103:748.
16. Petit B, Le Meur Y, Jaccard A, et al. Influence of host-recipient origin on clinical aspects of posttransplantation lymphoproliferative disorders in kidney transplantation. Transplantation 2002; 73:265.
17. Hjelle B, Evans-Holm M, Yen TS, et al. A poorly differentiated lymphoma of donor origin in a renal allograft recipient. Transplantation 1989; 47:945.
18. Cheung AN, Chan AC, Chung LP, et al. Post-transplantation lymphoproliferative disorder of donor origin in a sex-mismatched renal allograft as proven by chromosome in situ hybridization. Mod Pathol 1998; 11:99.
19. Ballen KK, Cutler C, Yeap BY, et al. Donor-derived second hematologic malignancies after cord blood transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16:1025.
20. O'Reilly RJ, Small TN, Papadopoulos E, et al. Biology and adoptive cell therapy of Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders in recipients of marrow allografts. Immunol Rev 1997; 157:195.
21. van Esser JW, van der Holt B, Meijer E, et al. Epstein-Barr virus (EBV) reactivation is a frequent event after allogeneic stem cell transplantation (SCT) and quantitatively predicts EBV-lymphoproliferative disease following T-cell–depleted SCT. Blood 2001; 98:972.
22. Heslop HE. How I treat EBV lymphoproliferation. Blood 2009; 114:4002.
23. Brunstein CG, Weisdorf DJ, DeFor T, et al. Marked increased risk of Epstein-Barr virus-related complications with the addition of antithymocyte globulin to a nonmyeloablative conditioning prior to unrelated umbilical cord blood transplantation. Blood 2006; 108:2874.
24. Lucas KG, Small TN, Heller G, et al. The development of cellular immunity to Epstein-Barr virus after allogeneic bone marrow transplantation. Blood 1996; 87:2594.
25. Meij P, van Esser JW, Niesters HG, et al. Impaired recovery of Epstein-Barr virus (EBV)–specific CD8+ T lymphocytes after partially T-depleted allogeneic stem cell transplantation may identify patients at very high risk for progressive EBV reactivation and lymphoproliferative disease. Blood 2003; 101:4290.
26. Leblond V, Davi F, Charlotte F, et al. Posttransplant lymphoproliferative disorders not associated with Epstein-Barr virus: a distinct entity? J Clin Oncol 1998; 16:2052.
27. Craig FE, Johnson LR, Harvey SA, et al. Gene expression profiling of Epstein-Barr virus-positive and -negative monomorphic B-cell posttransplant lymphoproliferative disorders. Diagn Mol Pathol 2007; 16:158.
28. Kapelushnik J, Ariad S, Benharroch D, et al. Post renal transplantation human herpesvirus 8-associated lymphoproliferative disorder and Kaposi's sarcoma. Br J Haematol 2001; 113:425.
29. Dotti G, Fiocchi R, Motta T, et al. Primary effusion lymphoma after heart transplantation: a new entity associated with human herpesvirus-8. Leukemia 1999; 13:664.
30. Matsushima AY, Strauchen JA, Lee G, et al. Posttransplantation plasmacytic proliferations related to Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus. Am J Surg Pathol 1999; 23:1393.
31. Penn I. Cancers complicating organ transplantation. N Engl J Med 1990; 323:1767.
32. Adami J, Gäbel H, Lindelöf B, et al. Cancer risk following organ transplantation: a nationwide cohort study in Sweden. Br J Cancer 2003; 89:1221.
33. Curtis RE, Travis LB, Rowlings PA, et al. Risk of lymphoproliferative disorders after bone marrow transplantation: a multi-institutional study. Blood 1999; 94:2208.
34. Walker RC, Paya CV, Marshall WF, et al. Pretransplantation seronegative Epstein-Barr virus status is the primary risk factor for posttransplantation lymphoproliferative disorder in adult heart, lung, and other solid organ transplantations. J Heart Lung Transplant 1995; 14:214.
35. Penn I. Posttransplantation de novo tumors in liver allograft recipients. Liver Transpl Surg 1996; 2:52.
36. Styczynski J, Gil L, Tridello G, et al. Response to rituximab-based therapy and risk factor analysis in Epstein Barr Virus-related lymphoproliferative disorder after hematopoietic stem cell transplant in children and adults: a study from the Infectious Diseases Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Clin Infect Dis 2013; 57:794.
37. Opelz G, Henderson R. Incidence of non-Hodgkin lymphoma in kidney and heart transplant recipients. Lancet 1993; 342:1514.
38. Cockfield SM, Preiksaitis JK, Jewell LD, Parfrey NA. Post-transplant lymphoproliferative disorder in renal allograft recipients. Clinical experience and risk factor analysis in a single center. Transplantation 1993; 56:88.
39. Faull RJ, Hollett P, McDonald SP. Lymphoproliferative disease after renal transplantation in Australia and New Zealand. Transplantation 2005; 80:193.
40. Armitage JM, Kormos RL, Stuart RS, et al. Posttransplant lymphoproliferative disease in thoracic organ transplant patients: ten years of cyclosporine-based immunosuppression. J Heart Lung Transplant 1991; 10:877.
41. Swinnen LJ, Costanzo-Nordin MR, Fisher SG, et al. Increased incidence of lymphoproliferative disorder after immunosuppression with the monoclonal antibody OKT3 in cardiac-transplant recipients. N Engl J Med 1990; 323:1723.
42. Aris RM, Maia DM, Neuringer IP, et al. Post-transplantation lymphoproliferative disorder in the Epstein-Barr virus-naïve lung transplant recipient. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:1712.
43. Levine SM, Angel L, Anzueto A, et al. A low incidence of posttransplant lymphoproliferative disorder in 109 lung transplant recipients. Chest 1999; 116:1273.
44. Cockfield SM. Identifying the patient at risk for post-transplant lymphoproliferative disorder. Transpl Infect Dis 2001; 3:70.
45. Caillard S, Lelong C, Pessione F, et al. Post-transplant lymphoproliferative disorders occurring after renal transplantation in adults: report of 230 cases from the French Registry. Am J Transplant 2006; 6:2735.
46. Smith JM, Rudser K, Gillen D, et al. Risk of lymphoma after renal transplantation varies with time: an analysis of the United States Renal Data System. Transplantation 2006; 81:175.
47. Immunosuppression and Lymphoproliferative Disorders, Penn I (Ed), PRO/COM, University of Cincinnati Medical Center, 1992.
48. McDonald RA, Smith JM, Ho M, et al. Incidence of PTLD in pediatric renal transplant recipients receiving basiliximab, calcineurin inhibitor, sirolimus and steroids. Am J Transplant 2008; 8:984.
49. Bustami RT, Ojo AO, Wolfe RA, et al. Immunosuppression and the risk of post-transplant malignancy among cadaveric first kidney transplant recipients. Am J Transplant 2004; 4:87.
50. Opelz G, Döhler B. Lymphomas after solid organ transplantation: a collaborative transplant study report. Am J Transplant 2004; 4:222.
51. Opelz G, Naujokat C, Daniel V, et al. Disassociation between risk of graft loss and risk of non-Hodgkin lymphoma with induction agents in renal transplant recipients. Transplantation 2006; 81:1227.
52. Zimmermann H, Babel N, Dierickx D, et al. Immunosuppression Is Associated With Clinical Features and Relapse Risk of B Cell Posttransplant Lymphoproliferative Disorder: A Retrospective Analysis Based on the Prospective, International, Multicenter PTLD-1 Trials. Transplantation 2018; 102:1914.
53. Shapiro R, Scantlebury VP, Jordan ML, et al. FK506 in pediatric kidney transplantation–primary and rescue experience. Pediatr Nephrol 1995; 9 Suppl:S43.
54. Dharnidharka VR, Sullivan EK, Stablein DM, et al. Risk factors for posttransplant lymphoproliferative disorder (PTLD) in pediatric kidney transplantation: a report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (NAPRTCS). Transplantation 2001; 71:1065.
55. Dharnidharka VR, Ho PL, Stablein DM, et al. Mycophenolate, tacrolimus and post-transplant lymphoproliferative disorder: a report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study. Pediatr Transplant 2002; 6:396.
56. Rappaport DC, Chamberlain DW, Shepherd FA, Hutcheon MA. Lymphoproliferative disorders after lung transplantation: imaging features. Radiology 1998; 206:519.
57. Vincenti F, Larsen C, Durrbach A, et al. Costimulation blockade with belatacept in renal transplantation. N Engl J Med 2005; 353:770.
58. Vincenti F, Mendez R, Pescovitz M, et al. A phase I/II randomized open-label multicenter trial of efalizumab, a humanized anti-CD11a, anti-LFA-1 in renal transplantation. Am J Transplant 2007; 7:1770.
59. Durrbach A, Pestana JM, Pearson T, et al. A phase III study of belatacept versus cyclosporine in kidney transplants from extended criteria donors (BENEFIT-EXT study). Am J Transplant 2010; 10:547.
60. http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=c16ac648-d5d2-9f7d-8637-e2328572754e (Accessed on June 24, 2013).
61. Landgren O, Gilbert ES, Rizzo JD, et al. Risk factors for lymphoproliferative disorders after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood 2009; 113:4992.
62. Funch DP, Ko HH, Travasso J, et al. Posttransplant lymphoproliferative disorder among renal transplant patients in relation to the use of mycophenolate mofetil. Transplantation 2005; 80:1174.
63. Kirk AD, Cherikh WS, Ring M, et al. Dissociation of depletional induction and posttransplant lymphoproliferative disease in kidney recipients treated with alemtuzumab. Am J Transplant 2007; 7:2619.
64. Savani BN, Pohlmann PR, Jagasia M, et al. Does peritransplantation use of rituximab reduce the risk of EBV reactivation and PTLPD? Blood 2009; 113:6263.
65. Walker RC, Marshall WF, Strickler JG, et al. Pretransplantation assessment of the risk of lymphoproliferative disorder. Clin Infect Dis 1995; 20:1346.
66. Dharnidharka VR, Lamb KE, Gregg JA, Meier-Kriesche HU. Associations between EBV serostatus and organ transplant type in PTLD risk: an analysis of the SRTR National Registry Data in the United States. Am J Transplant 2012; 12:976.
67. Opelz G, Daniel V, Naujokat C, Döhler B. Epidemiology of pretransplant EBV and CMV serostatus in relation to posttransplant non-Hodgkin lymphoma. Transplantation 2009; 88:962.
68. Sampaio MS, Cho YW, Shah T, et al. Impact of Epstein-Barr virus donor and recipient serostatus on the incidence of post-transplant lymphoproliferative disorder in kidney transplant recipients. Nephrol Dial Transplant 2012; 27:2971.
69. Peters AC, Akinwumi MS, Cervera C, et al. The Changing Epidemiology of Posttransplant Lymphoproliferative Disorder in Adult Solid Organ Transplant Recipients Over 30 Years: A Single-center Experience. Transplantation 2018; 102:1553.
70. Heldman MR, Edlefsen KL, Pepper G, et al. Combined assessment of Epstein-Barr virus viral capsid antigen and Epstein-Barr virus nuclear antigen-1 serology for post-transplant lymphoproliferative disorder risk stratification in adult solid organ transplant recipients. Transpl Infect Dis 2022; 24:e13933.
71. Potluri VS, Zhang S, Schaubel DE, et al. The Association of Epstein-Barr Virus Donor and Recipient Serostatus With Outcomes After Kidney Transplantation : A Retrospective Cohort Study. Ann Intern Med 2025; 178:157.
72. Shahinian VB, Muirhead N, Jevnikar AM, et al. Epstein-Barr virus seronegativity is a risk factor for late-onset posttransplant lymphoroliferative disorder in adult renal allograft recipients. Transplantation 2003; 75:851.
73. Zangwill SD, Hsu DT, Kichuk MR, et al. Incidence and outcome of primary Epstein-Barr virus infection and lymphoproliferative disease in pediatric heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant 1998; 17:1161.
74. Caillard S, Dharnidharka V, Agodoa L, et al. Posttransplant lymphoproliferative disorders after renal transplantation in the United States in era of modern immunosuppression. Transplantation 2005; 80:1233.
75. Bakker NA, van Imhoff GW, Verschuuren EA, et al. HLA antigens and post renal transplant lymphoproliferative disease: HLA-B matching is critical. Transplantation 2005; 80:595.
76. Nalesnik MA, Jaffe R, Starzl TE, et al. The pathology of posttransplant lymphoproliferative disorders occurring in the setting of cyclosporine A-prednisone immunosuppression. Am J Pathol 1988; 133:173.
77. Penn I, Porat G. Central nervous system lymphomas in organ allograft recipients. Transplantation 1995; 59:240.
78. Eisen HJ, Hicks D, Kant JA, et al. Diagnosis of posttransplantation lymphoproliferative disorder by endomyocardial biopsy in a cardiac allograft recipient. J Heart Lung Transplant 1994; 13:241.
79. Hanto DW, Frizzera G, Gajl-Peczalska KJ, Simmons RL. Epstein-Barr virus, immunodeficiency, and B cell lymphoproliferation. Transplantation 1985; 39:461.
80. Randhawa PS, Yousem SA, Paradis IL, et al. The clinical spectrum, pathology, and clonal analysis of Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders in heart-lung transplant recipients. Am J Clin Pathol 1989; 92:177.
81. Kew CE 2nd, Lopez-Ben R, Smith JK, et al. Postransplant lymphoproliferative disorder localized near the allograft in renal transplantation. Transplantation 2000; 69:809.
82. Dotti G, Fiocchi R, Motta T, et al. Epstein-Barr virus-negative lymphoproliferate disorders in long-term survivors after heart, kidney, and liver transplant. Transplantation 2000; 69:827.
83. Dotti G, Fiocchi R, Motta T, et al. Lymphomas occurring late after solid-organ transplantation: influence of treatment on the clinical outcome. Transplantation 2002; 74:1095.
84. Wagner HJ, Wessel M, Jabs W, et al. Patients at risk for development of posttransplant lymphoproliferative disorder: plasma versus peripheral blood mononuclear cells as material for quantification of Epstein-Barr viral load by using real-time quantitative polymerase chain reaction. Transplantation 2001; 72:1012.
85. Stevens SJ, Verschuuren EA, Pronk I, et al. Frequent monitoring of Epstein-Barr virus DNA load in unfractionated whole blood is essential for early detection of posttransplant lymphoproliferative disease in high-risk patients. Blood 2001; 97:1165.
86. Green M, Bueno J, Rowe D, et al. Predictive negative value of persistent low Epstein-Barr virus viral load after intestinal transplantation in children. Transplantation 2000; 70:593.
87. Tsai DE, Douglas L, Andreadis C, et al. EBV PCR in the diagnosis and monitoring of posttransplant lymphoproliferative disorder: results of a two-arm prospective trial. Am J Transplant 2008; 8:1016.
88. Baldanti F, Rognoni V, Cascina A, et al. Post-transplant lymphoproliferative disorders and Epstein-Barr virus DNAemia in a cohort of lung transplant recipients. Virol J 2011; 8:421.
89. Shimizu H, Saitoh T, Koya H, et al. Discrepancy in EBV-DNA load between peripheral blood and cerebrospinal fluid in a patient with isolated CNS post-transplant lymphoproliferative disorder. Int J Hematol 2011; 94:495.
90. Styczynski J, Reusser P, Einsele H, et al. Management of HSV, VZV and EBV infections in patients with hematological malignancies and after SCT: guidelines from the Second European Conference on Infections in Leukemia. Bone Marrow Transplant 2009; 43:757.
91. EBPG Expert Group on Renal Transplantation. European best practice guidelines for renal transplantation. Section IV: Long-term management of the transplant recipient. IV.6.1. Cancer risk after renal transplantation. Post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD): prevention and treatment. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 Suppl 4:31.
92. van Esser JW, Niesters HG, Thijsen SF, et al. Molecular quantification of viral load in plasma allows for fast and accurate prediction of response to therapy of Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disease after allogeneic stem cell transplantation. Br J Haematol 2001; 113:814.
93. Hoshino Y, Kimura H, Tanaka N, et al. Prospective monitoring of the Epstein-Barr virus DNA by a real-time quantitative polymerase chain reaction after allogenic stem cell transplantation. Br J Haematol 2001; 115:105.
94. Lankester AC, van Tol MJ, Vossen JM, et al. Epstein-Barr virus (EBV)-DNA quantification in pediatric allogenic stem cell recipients: prediction of EBV-associated lymphoproliferative disease. Blood 2002; 99:2630.
95. Wagner HJ, Cheng YC, Huls MH, et al. Prompt versus preemptive intervention for EBV lymphoproliferative disease. Blood 2004; 103:3979.
96. Aalto SM, Juvonen E, Tarkkanen J, et al. Epstein-Barr viral load and disease prediction in a large cohort of allogeneic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2007; 45:1305.
97. Allen U, Hebert D, Petric M, et al. Utility of semiquantitative polymerase chain reaction for Epstein-Barr virus to measure virus load in pediatric organ transplant recipients with and without posttransplant lymphoproliferative disease. Clin Infect Dis 2001; 33:145.
98. Sirvent-Von Bueltzingsloewen A, Morand P, Buisson M, et al. A prospective study of Epstein-Barr virus load in 85 hematopoietic stem cell transplants. Bone Marrow Transplant 2002; 29:21.
99. Cincinnati Children's Hospital Medical Center. Evidence based clinical practice guideline for management of EBV-associated post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD) in solid organ transplant. Cincinnati (OH): Cincinnati Children's Hospital Medical Center; 2011 Jun. 18
100. Hunt S (chair). The international society of heart and lung transplantation guidelines for the care of heart transplant recipients. TASK FORCE 3: Long-term Care of Heart Transplant Recipients. August 6, 2010.
101. Parker A, Bowles K, Bradley JA, et al. Diagnosis of post-transplant lymphoproliferative disorder in solid organ transplant recipients – BCSH and BTS Guidelines. Br J Haematol 2010; 149:675.
102. Badley AD, Portela DF, Patel R, et al. Development of monoclonal gammopathy precedes the development of Epstein-Barr virus-induced posttransplant lymphoproliferative disorder. Liver Transpl Surg 1996; 2:375.
103. Pageaux GP, Bonnardet A, Picot MC, et al. Prevalence of monoclonal immunoglobulins after liver transplantation: relationship with posttransplant lymphoproliferative disorders. Transplantation 1998; 65:397.
104. Lemoine A, Pham P, Azoulay D, et al. Detection of gammopathy by serum protein electrophoresis for predicting and managing therapy of lymphoproliferative disorder in 911 recipients of liver transplants. Blood 2001; 98:1332.
105. Paya CV, Fung JJ, Nalesnik MA, et al. Epstein-Barr virus-induced posttransplant lymphoproliferative disorders. ASTS/ASTP EBV-PTLD Task Force and The Mayo Clinic Organized International Consensus Development Meeting. Transplantation 1999; 68:1517.
106. Green M, Avery RK, Preiksaitis J. Guidelines for the prevention and management of infectious complications of solid organ transplantation. Am J Transplant 2004; 4(Suppl)10:51.
107. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nhl.pdf (Accessed on May 16, 2012).
108. Caillard S, Agodoa LY, Bohen EM, Abbott KC. Myeloma, Hodgkin disease, and lymphoid leukemia after renal transplantation: characteristics, risk factors and prognosis. Transplantation 2006; 81:888.
109. Wang TF, Klein JL, Woodard PK, et al. Plasmacytoma-like post-transplantation lymphoproliferative disease occurring in a cardiac allograft: a case report and review of the literature. J Clin Oncol 2012; 30:e278.
110. Perry AM, Aoun P, Coulter DW, et al. Early onset, EBV(-) PTLD in pediatric liver-small bowel transplantation recipients: a spectrum of plasma cell neoplasms with favorable prognosis. Blood 2013; 121:1377.
111. Mbulaiteye SM, Clarke CA, Morton LM, et al. Burkitt lymphoma risk in U.S. solid organ transplant recipients. Am J Hematol 2013; 88:245.
112. Leblond V, Sutton L, Dorent R, et al. Lymphoproliferative disorders after organ transplantation: a report of 24 cases observed in a single center. J Clin Oncol 1995; 13:961.
113. Hanson MN, Morrison VA, Peterson BA, et al. Posttransplant T-cell lymphoproliferative disorders–an aggressive, late complication of solid-organ transplantation. Blood 1996; 88:3626.
114. Draoua HY, Tsao L, Mancini DM, et al. T-cell post-transplantation lymphoproliferative disorders after cardiac transplantation: a single institutional experience. Br J Haematol 2004; 127:429.
115. Ravat FE, Spittle MF, Russell-Jones R. Primary cutaneous T-cell lymphoma occurring after organ transplantation. J Am Acad Dermatol 2006; 54:668.
116. Rajakariar R, Bhattacharyya M, Norton A, et al. Post transplant T-cell lymphoma: a case series of four patients from a single unit and review of the literature. Am J Transplant 2004; 4:1534.
117. Jamali FR, Otrock ZK, Soweid AM, et al. An overview of the pathogenesis and natural history of post-transplant T-cell lymphoma (corrected and republished article originally printed in Leukemia & Lymphoma, June 2007; 48(6): 1237 – 1241). Leuk Lymphoma 2007; 48:1780.
118. Barba T, Bachy E, Maarek A, et al. Characteristics of T- and NK-cell Lymphomas After Renal Transplantation: A French National Multicentric Cohort Study. Transplantation 2021; 105:1858.
119. Kasiske BL, Vazquez MA, Harmon WE, et al. Recommendations for the outpatient surveillance of renal transplant recipients. American Society of Transplantation. J Am Soc Nephrol 2000; 11 Suppl 15:S1.
120. Bakker NA, Pruim J, de Graaf W, et al. PTLD visualization by FDG-PET: improved detection of extranodal localizations. Am J Transplant 2006; 6:1984.
121. Dierickx D, Tousseyn T, Requilé A, et al. The accuracy of positron emission tomography in the detection of posttransplant lymphoproliferative disorder. Haematologica 2013; 98:771.
122. Cavaliere R, Petroni G, Lopes MB, et al. Primary central nervous system post-transplantation lymphoproliferative disorder: an International Primary Central Nervous System Lymphoma Collaborative Group Report. Cancer 2010; 116:863.
123. Sibley RK, Olivari MT, Ring WS, Bolman RM. Endomyocardial biopsy in the cardiac allograft recipient. A review of 570 biopsies. Ann Surg 1986; 203:177.
124. Kowal-Vern A, Swinnen LJ, Shankey V, et al. Flow and image cytometric DNA analysis of postcardiac transplant lymphomas. Mod Pathol 1994; 7:332.
125. Montone KT, Budgeon LR, Brigati DJ. Detection of Epstein-Barr virus genomes by in situ DNA hybridization with a terminally biotin-labeled synthetic oligonucleotide probe from the EBV Not I and Pst I tandem repeat regions. Mod Pathol 1990; 3:89.
126. Campo E, Jaffe ES, Cook JR, et al. The International Consensus Classification of Mature Lymphoid Neoplasms: a report from the Clinical Advisory Committee. Blood 2022; 140:1229.
127. Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 2022; 36:1720.