dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Ghép thận ở người lớn: Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán thải ghép thận cấp

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Sự thải ghép thận là nguyên nhân chính gây rối loạn chức năng ghép thận. Một số thận không phục hồi chức năng ngay cả khi được điều trị kháng thải tối đa.

Đã có sự giảm đáng kể tỷ lệ thải ghép cấp tính nhờ việc giới thiệu các loại thuốc ức chế miễn dịch mạnh trong ba thập kỷ qua. Tuy nhiên, việc tối ưu hóa ức chế miễn dịch để vừa ngăn ngừa thải ghép thận vừa giảm thiểu độc tính của thuốc, đái tháo đường sau ghép, rối loạn lipid máu, nhiễm trùng và ác tính vẫn là một thách thức.

Chủ đề này sẽ xem xét các đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán của thải ghép thận cấp tính. Việc điều trị thải ghép cấp tính và đánh giá chung về rối loạn chức năng ghép thận sẽ được trình bày riêng.

(Xem “Ghép thận ở người lớn: Điều trị thải ghép qua trung gian tế bào T cấp tính”.)

(Xem “Ghép thận ở người lớn: Phòng ngừa và điều trị thải ghép qua trung gian kháng thể”.)

(Xem “Ghép thận ở người lớn: Đánh giá và chẩn đoán rối loạn chức năng ghép thận cấp tính”.)

ĐỊNH NGHĨA

Các thuật ngữ sau đây sẽ được sử dụng trong toàn bộ bài đánh giá chủ đề này:

Từ chối cấp tính – Từ chối ghép thận cấp tính được định nghĩa là sự suy giảm cấp tính chức năng ghép thận, liên quan đến những thay đổi bệnh lý cụ thể trong ghép thận. Có hai dạng chính của từ chối cấp tính:

Từ chối qua trung gian tế bào T cấp tính (TCMR) – Điều này được đặc trưng bởi sự xâm nhập của tế bào lympho vào các ống thận, mô kẽ và, trong một số trường hợp, nội mạc động mạch. TCMR cấp tính là do các tế bào T phản ứng với các kháng nguyên lạ, phổ biến nhất là kháng nguyên tương hợp mô người của người hiến, có mặt trong các ống thận, mô kẽ, mạch máu và cầu thận của ghép thận. Tuy nhiên, các tế bào tiêu diệt tự nhiên, đại thực bào và các tế bào khác cũng có thể đóng góp. (Xem ‘Từ chối qua trung gian tế bào T (tế bào)’ bên dưới.)

Từ chối qua trung gian kháng thể hoạt động (ABMR) – Chẩn đoán ABMR được thiết lập bằng bằng chứng hình thái học về tổn thương mô cấp tính, bằng chứng về kháng thể đặc hiệu người hiến lưu thông (DSA), và bằng chứng về tương tác kháng thể-tế bào nội mô (như lắng đọng C4d trong ghép thận). Tuy nhiên, chẩn đoán ABMR có thể được thực hiện mà không cần DSA hoặc C4d.

ABMR được cho là do sự liên kết của các kháng thể lưu thông với các alloantigen của người hiến trên tế bào nội mô của ghép thận, dẫn đến viêm, tổn thương tế bào và cuối cùng là rối loạn chức năng ghép thận. Các kháng nguyên này phổ biến nhất bao gồm kháng nguyên leukocyte người (HLA) lớp I và lớp II và, ở những người nhận ghép không tương thích nhóm máu ABO, kháng nguyên nhóm máu ABO; các alloantigen khác không thuộc phức hợp tương hợp mô chính (MHC) trên nội mô cũng có thể bị nhắm mục tiêu 1-4. (Xem ‘Từ chối qua trung gian kháng thể hoạt động’ bên dưới.)

TCMR và ABMR cấp tính có thể cùng tồn tại trong ghép thận (tức là, từ chối cấp tính hỗn hợp). Từ chối cấp tính cũng có thể cùng tồn tại với từ chối mạn tính. (Xem ‘Từ chối cấp tính hỗn hợp’ bên dưới.)

Từ chối mạn tính – Từ chối mạn tính được đặc trưng bởi sự suy giảm chậm chức năng ghép thận, liên quan đến mức độ protein niệu và tăng huyết áp khác nhau và là yếu tố đóng góp quan trọng gây mất ghép muộn. Nó thường xảy ra sau năm đầu tiên ghép tạng và có thể xảy ra dù có hay không có viêm hoạt động. Ba loại hiện được công nhận là ABMR mạn tính hoạt động, ABMR mạn tính không hoạt động và TCMR mạn tính hoạt động 5,6. (Xem ‘Từ chối mạn tính’ bên dưới.)

Từ chối dưới lâm sàng – Từ chối dưới lâm sàng được định nghĩa là sự hiện diện của bằng chứng mô học về từ chối cấp tính trên sinh thiết mà không có sự tăng nồng độ creatinine huyết thanh 7-16. Từ chối dưới lâm sàng được phát hiện bằng sinh thiết giám sát, hoặc sinh thiết theo phác đồ, được thực hiện tại một thời điểm xác định trước theo phác đồ sau khi ghép tạng hoặc khi phát hiện DSA mới 17 thay vì vì một chỉ định như rối loạn chức năng ghép thận. Hầu hết các báo cáo về từ chối dưới lâm sàng liên quan đến TCMR 7-14. Tuy nhiên, có các báo cáo về ghép thận có biểu hiện mô học của ABMR mà không có sự suy giảm chức năng thận 17,18. (Xem ‘Từ chối dưới lâm sàng’ bên dưới.)

DỊCH TỄ HỌC

Tỷ lệ mắc

Tỷ lệ thải ghép cấp tính trong năm đầu sau ghép đã giảm đáng kể trong ba thập kỷ qua với sự ra đời của các loại thuốc ức chế miễn dịch mạnh hơn. Đối với các ca ghép thận được thực hiện vào năm 2020, tỷ lệ thải ghép cấp tính trong năm đầu sau ghép là 9,3 phần trăm đối với người nhận từ 18 đến 34 tuổi, 7,6 phần trăm đối với người nhận từ 35 đến 49 tuổi, 6,1 phần trăm đối với người nhận từ 50 đến 64 tuổi, và 5,3 phần trăm đối với người nhận từ ≥65 tuổi (figure 1) 19. So sánh, từ 50 đến 60 phần trăm người nhận ghép thận vào những năm 1980 đã trải qua ít nhất một đợt thải ghép cấp tính 20.

Nhìn chung, tỷ lệ thải ghép cấp tính trong năm đầu sau ghép thấp hơn từ 1 đến 2 phần trăm đối với người nhận ghép thận từ người hiến sống so với người nhận ghép thận từ người hiến đã mất. Sự khác biệt này có thể liên quan đến sự phù hợp tốt hơn trong các ca ghép từ người hiến sống và thời gian thiếu máu lạnh ít hơn.

Dữ liệu về tỷ lệ mắc thải ghép qua trung gian tế bào T cấp tính (TCMR) và thải ghép qua trung gian kháng thể (ABMR) chủ yếu đến từ các nghiên cứu của các trung tâm thực hiện sinh thiết giám sát/quy trình, và do đó, chúng có thể khác với các ước tính quốc gia về thải ghép cấp tính được trích dẫn ở trên.

Trong một đánh giá hệ thống bao gồm 12 nghiên cứu về bệnh nhân dùng tacrolimus và mycophenolate, tỷ lệ mắc TCMR cấp tính (lớn hơn giới hạn Banff) là 16 phần trăm trong năm đầu sau ghép 21.

Trong một đánh giá hệ thống khác về 28 nghiên cứu đoàn hệ, tỷ lệ mắc ABMR hoạt động dao động từ 1,1 đến 21,5 phần trăm mặc dù hầu hết các nghiên cứu báo cáo tỷ lệ mắc từ 3 đến 12 phần trăm trong năm đầu sau ghép 22. Tỷ lệ mắc ABMR mạn tính dao động từ 7,5 đến 20,1 phần trăm sau tối đa 10 năm theo dõi.

Các yếu tố nguy cơ

Bệnh nhân có một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ sau được coi là có nguy cơ miễn dịch cao bị thải ghép cấp tính 23 (xem “Ghép thận ở người lớn: Liệu pháp ức chế miễn dịch cảm ứng”, phần ‘Đánh giá nguy cơ miễn dịch’):

Một hoặc nhiều sự không phù hợp kháng nguyên bạch cầu người (HLA)

Tuổi người nhận trẻ hơn và tuổi người hiến lớn hơn

Sự hiện diện của kháng thể đặc hiệu người hiến (DSA)

Không tương thích nhóm máu

Chậm khởi phát chức năng ghép

Thời gian thiếu máu lạnh lớn hơn 24 giờ

Tiền sử thải ghép

Nhận ghép lần thứ hai trở lên

Không tuân thủ thuốc

Trong lịch sử, nồng độ kháng thể phản ứng bảng tính tiền ghép (cPRA) tăng cao được coi là yếu tố nguy cơ gây thải ghép cấp tính và mất ghép 23. Điều này dựa trên các nghiên cứu sử dụng công nghệ cũ hơn, kém nhạy và kém đặc hiệu hơn để xét nghiệm PRA. Với công nghệ mới hơn để xét nghiệm PRA bằng cách sử dụng xét nghiệm hạt kháng nguyên đơn và đối chiếu chéo ảo, nồng độ cPRA tăng cao (một thước đo khả năng hình thành kháng thể anti-HLA) khi không có DSA không liên quan đến tỷ lệ sống sót ghép hoặc ABMR kém trong thời hiện đại 24-26. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Tổng quan về nhạy cảm HLA và xét nghiệm đối chiếu chéo”, phần ‘Xác định mức độ nhạy cảm của bệnh nhân’.)

Tác động lâm sàng

Các đợt thải ghép cấp tính thường liên quan đến giảm tỷ lệ sống sót của ghép tạng lâu dài, mặc dù không phải tất cả các đợt thải ghép đều có tác động như nhau đến chức năng ghép lâu dài. Các yếu tố như thời điểm thải ghép, mức độ và số lượng thải ghép cấp tính, và mức độ phục hồi chức năng sau điều trị đều ảnh hưởng đến kết quả lâu dài 27. Nếu chức năng thận trở lại mức cơ bản, thải ghép cấp tính không nhất thiết gây tổn thương không thể phục hồi hoặc ảnh hưởng đến tỷ lệ sống sót của ghép lâu dài 28,29. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Các yếu tố nguy cơ gây thất bại ghép”.)

Mặc dù tỷ lệ thải ghép cấp tính đã giảm đáng kể trong thập kỷ qua, nhưng tỷ lệ sống sót của ghép tạng lâu dài vẫn chưa cải thiện tương tự. Các lý do cơ bản cho điều này vẫn chưa rõ ràng. Các khả năng bao gồm:

Bệnh nhân có nguy cơ cao bị thải ghép mô thận (TCMR) cũng có nguy cơ cao bị thải ghép mô cơ bản (ABMR). Mặc dù việc sử dụng các tác nhân cảm ứng mạnh có thể ngăn ngừa TCMR cấp tính ở những người nhận có tiền sử, nhưng những bệnh nhân này có thể phát triển xơ hóa kẽ/teo ống (IF/TA) sớm do kháng thể trung gian và khó chẩn đoán hoặc điều trị 30.

Những lợi ích của việc giảm tỷ lệ thải ghép cấp tính bị bù đắp bởi các tác dụng phụ độc thận của chất ức chế calcineurin và ức chế miễn dịch quá mức 31.

Liệu pháp cảm ứng mạnh hơn có thể ngăn ngừa các đợt thải ghép cấp tính vốn sẽ đáp ứng tốt với điều trị. Điều này để lại ABMR và TCMR/ABMR hỗn hợp thường không đáp ứng tốt.

Một tỷ lệ đáng kể (39 phần trăm) TCMR được chứng minh bằng sinh thiết vẫn tồn tại ngay cả sau khi điều trị bằng liệu pháp chống thải ghép 21. Tuy nhiên, hầu hết các đợt thải ghép này chỉ được điều trị bằng glucocorticoid xung.

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

Biểu hiện lâm sàng

Hầu hết các đợt thải ghép cấp tính xảy ra trong vòng sáu tháng đầu sau khi ghép tạng, nhiều trường hợp xảy ra sớm sau phẫu thuật. Thải ghép sau 12 tháng thường là do không tuân thủ hoặc giảm ức chế miễn dịch quá mức.

Hầu hết bệnh nhân bị thải ghép cấp tính đều không có triệu chứng. Tuy nhiên, bệnh nhân hiếm khi xuất hiện các triệu chứng sốt, cảm giác khó chịu và đau/nhạy cảm tại chỗ ghép 32. Các biểu hiện này không phổ biến với các phác đồ thuốc ức chế miễn dịch hiện đại, đặc biệt là những phác đồ bao gồm chất ức chế calcineurin, trừ khi việc ức chế miễn dịch bị ngưng hoàn toàn. Vì hầu hết bệnh nhân không có triệu chứng, thải ghép cấp tính thường được gợi ý bằng các xét nghiệm phòng thí nghiệm bất thường. (Xem ‘Kết quả xét nghiệm’ bên dưới.)

Các phát hiện xét nghiệm

Các phát hiện xét nghiệm có thể quan sát thấy ở bệnh nhân bị thải ghép thận bao gồm những điều sau:

Creatinin huyết thanh tăng cao – Tăng đột ngột creatinin huyết thanh là phát hiện xét nghiệm phổ biến nhất ở bệnh nhân bị thải ghép cấp tính. Tuy nhiên, mức creatinin huyết thanh tăng lên không đặc hiệu cho thải ghép cấp tính. Đây là một diễn biến tương đối muộn trong quá trình thải ghép và thường cho thấy sự hiện diện của tổn thương mô học đáng kể.

Protein niệu mới hoặc nặng hơn – Protein niệu mới hoặc tăng hơn 1 g/ngày có thể được thấy trong bối cảnh thải ghép qua trung gian kháng thể hoạt động (ABMR) hoặc ABMR mạn tính. Tuy nhiên, protein niệu sau khi ghép cũng có thể do xơ hóa cầu thận hoặc xơ hóa ống gian kẽ từ thải ghép mạn tính, bệnh cầu thận tái phát, bệnh thận do ghép mạn tính và các bệnh cầu thận mới xuất hiện.

Bạch cầu niệu – Bạch cầu niệu có thể hiện diện ở bệnh nhân bị thải ghép cấp tính nhưng cũng có thể được thấy trong bối cảnh nhiễm trùng đường tiết niệu. (Xem “Nhiễm trùng đường tiết niệu ở người nhận ghép thận”.)

Mức DNA tự do không tế bào có nguồn gốc từ người hiến trong huyết tương tăng cao – DNA tự do không tế bào có nguồn gốc từ người hiến (dd-cfDNA) được giải phóng vào máu bởi các tế bào chết trong mô ghép bị tổn thương. Mức dd-cfDNA huyết tương phân đoạn >1 phần trăm hoặc mức tăng liên tục có liên quan đến các đợt thải ghép cấp tính 33-41. Trong một nghiên cứu đo mức dd-cfDNA huyết tương ở 102 người nhận ghép thận với tăng creatinin huyết thanh cấp tính, mức dd-cfDNA huyết tương >1 phần trăm có giá trị tiên đoán dương tính (PPV) và giá trị tiên đoán âm tính (NPV) cho thải ghép cấp tính (thải ghép qua trung gian tế bào T [TCMR] hoặc ABMR) lần lượt là 61 và 84 phần trăm 33.

Các nghiên cứu khác đã đề xuất các ngưỡng cắt thấp hơn như >0,75 hoặc >0,5 phần trăm, trong đó một nghiên cứu cho thấy ngưỡng cắt 0,5 phần trăm tốt hơn trong việc phát hiện thải ghép ranh giới và TCMR sớm 38,41. Nói chung, dd-cfDNA là một con số liên tục. Phần trăm càng cao, PPV cho thải ghép càng cao, và phần trăm càng thấp, NPV cho việc không thải ghép càng cao. Mức dd-cfDNA không thể được sử dụng để phân biệt giữa TCMR và ABMR.

Kháng thể đặc hiệu người hiến (DSA) mới xuất hiện hoặc mức DSA tăng cao – Sự phát triển của kháng thể huyết thanh mới hướng tới kháng nguyên HLA của người hiến (tức là DSA) hoặc tăng nồng độ DSA ở bệnh nhân đã có DSA trước đó có thể xảy ra ở bệnh nhân bị thải ghép cấp tính và có liên quan đến ABMR 42-44. Trong một đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp của bảy nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu (1119 bệnh nhân), sự hiện diện của DSA được phát hiện bằng xét nghiệm pha rắn, mặc dù kết quả đối chiếu bằng tế bào dòng chảy là âm tính, có liên quan đến nguy cơ ABMR gần gấp đôi (nguy cơ tương đối [RR] 1,98, 95% CI 1,36-2,89) và nguy cơ thất bại ghép tạng cao hơn (RR 1,76, 95% CI 1,13-2,74) 44.

DSA đối với kháng nguyên không phải HLA cũng đã được mô tả ở bệnh nhân bị ABMR. Các kháng nguyên không phải HLA này bao gồm thụ thể angiotensin II 1, trình tự liên quan polypeptide lớp I MHC (MICA) 45,46, và kháng nguyên tế bào nội mô 45. Các kháng nguyên khác đã được xác định trong môi trường nghiên cứu nhưng hiện chưa được xét nghiệm trong môi trường lâm sàng thường quy 3,47.

DSA âm tính không loại trừ chẩn đoán ABMR. Ví dụ, trong một nghiên cứu trên 280 sinh thiết thận từ 272 người nhận ghép thận, DSA âm tính trong 56 phần trăm trường hợp ABMR được chẩn đoán thông qua kiểu hình phân tử và 51 phần trăm trường hợp ABMR được chẩn đoán thông qua đánh giá mô học của sinh thiết 48. (Xem “Thải ghép qua trung gian kháng thể hoạt động” bên dưới.)

Không phải tất cả các DSA đều có mức độ gây bệnh như nhau. Trong một nghiên cứu, kháng thể gắn bổ thể (tức là DSA gắn C1q) có liên quan đến tỷ lệ ABMR tăng và tỷ lệ sống sót của ghép tạng kém hơn so với DSA không gắn bổ thể 49. Tuy nhiên, việc xét nghiệm DSA gắn C1q không được thực hiện rộng rãi, và có khả năng có các DSA không gắn bổ thể có liên quan lâm sàng và không được phát hiện bằng xét nghiệm này. Các vấn đề này được thảo luận ở nơi khác. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Tổng quan về nhạy cảm HLA và xét nghiệm đối chiếu”, phần ‘Xét nghiệm gắn C1q’ và “Ghép thận ở người lớn: Yếu tố nguy cơ thất bại ghép tạng”, phần ‘Nhạy cảm’.)

Thảo luận về các xét nghiệm được sử dụng để phát hiện DSA được trình bày riêng. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Tổng quan về nhạy cảm HLA và xét nghiệm đối chiếu”, phần ‘Xét nghiệm đối chiếu kháng thể đặc hiệu người hiến’.)

Kết quả chẩn đoán hình ảnh

Các nghiên cứu hình ảnh không nhạy cũng không đặc hiệu đối với thải ghép cấp tính và thường không được sử dụng để chẩn đoán thải ghép. Tuy nhiên, chúng có thể được thực hiện để loại trừ các nguyên nhân khác gây rối loạn chức năng allograft cấp tính. Siêu âm có thể cho thấy kích thước graft tăng, mất đường nối vỏ-tủy, các chóp hạ âm nổi bật, và giảm độ vang của xoang thận 32. Siêu âm Doppler Duplex có thể cho thấy chỉ số kháng lực tăng cao, nhưng phát hiện này cũng có thể được quan sát thấy với tắc nghẽn niệu quản, hoại tử ống thận cấp tính, tắc tĩnh mạch thận, viêm thận bể thận, và độc tính cyclosporine 50,51. Quét thận bằng y học hạt nhân có thể cho thấy hình ảnh thận bị chậm.

GIÁM SÁT BỆNH NHÂN KHÔNG TRIỆU CHỨNG

Vì nhiều người nhận ghép thận với tình trạng thải ghép cấp tính là không triệu chứng, phương tiện giám sát chính để phát hiện thải ghép là xét nghiệm trong phòng thí nghiệm. Tần suất giám sát phòng thí nghiệm phụ thuộc vào thời gian kể từ khi ghép và có thể khác nhau giữa các trung tâm ghép tạng. (Xem “Tổng quan về chăm sóc người nhận ghép thận trưởng thành”, mục ‘Theo dõi định kỳ và giám sát phòng thí nghiệm’.)

Giám sát phòng thí nghiệm định kỳ – Các xét nghiệm máu sau đây được thực hiện tại mỗi lần khám phòng thí nghiệm để theo dõi chức năng allograft (xem ‘Kết quả xét nghiệm’ ở trên):

Creatinin huyết thanh

Tổng phân tích nước tiểu kèm, nếu có, xét nghiệm cặn lắng

Tỷ lệ protein/creatinine nước tiểu tại chỗ (một số chuyên gia thực hiện que thử nước tiểu trước và đo tỷ lệ protein/creatinine nước tiểu tại chỗ nếu que thử cho thấy albumin niệu nhiều hơn mức vết)

Kháng thể đặc hiệu người hiến (DSA) – Chưa có sự đồng thuận về thời điểm xét nghiệm DSA khi không có rối loạn chức năng allograft. Tần suất giám sát DSA khác nhau giữa các trung tâm ghép tạng và phụ thuộc vào nguy cơ miễn dịch của bệnh nhân. Một số trung tâm ghép tạng thực hiện xét nghiệm DSA định kỳ hàng năm ở những người nhận ghép ổn định.

Theo dõi sau ghép để phát hiện DSA có thể cho phép phát hiện sớm thải ghép qua trung gian kháng thể (ABMR) và rối loạn chức năng allograft, đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ cao. Trong một nghiên cứu tiền cứu tại một trung tâm về 49 người nhận ghép, phần lớn bệnh nhân bị ABMR đã phát triển DSA trước hoặc đồng thời với sự kiện ABMR 52. So sánh, chỉ 3 trên 41 người không bị ABMR phát triển DSA. Tuy nhiên, việc giám sát DSA định kỳ ở bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch thấp có thể có tác động hạn chế hơn trong việc phát hiện ABMR sớm 53.

Sự hiện diện của DSA lưu thông tự nó không chỉ ra thải ghép đang hoạt động; tuy nhiên, nó xác định bệnh nhân có nguy cơ cao hơn bị ABMR. Các thông số lâm sàng và xét nghiệm khác cần được đánh giá song song với việc xét nghiệm DSA. Trong trường hợp DSA tăng hoặc mới xuất hiện nhưng không có các chỉ số nào khác của thải ghép cấp tính hoặc sinh thiết allograft thận bình thường, hầu hết các trung tâm ghép tạng sẽ chỉ tăng cường ức chế miễn dịch duy trì. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Liệu pháp ức chế miễn dịch duy trì”.)

DNA tự do không nguồn gốc từ người hiến (dd-cfDNA) – Một số trung tâm định kỳ theo dõi mức dd-cfDNA ở những bệnh nhân có nguy cơ cao tại các thời điểm xác định (ví dụ: ở 1, 3, 6, 9 và 12 tháng), với lý do rằng việc giám sát sẽ cho phép chẩn đoán sớm thải ghép cấp tính. Tuy nhiên, thực hành rất khác nhau, và một số trung tâm không định kỳ theo dõi mức dd-cfDNA, trong khi những trung tâm khác có thể chỉ theo dõi mức dd-cfDNA ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị thải ghép, những bệnh nhân có nguy cơ cao gặp biến chứng liên quan đến sinh thiết, hoặc những bệnh nhân đã được điều trị thải ghép cấp tính. Việc giám sát dd-cfDNA định kỳ đã được chứng minh là phát hiện mức dd-cfDNA tăng cao từ ba đến bốn tháng trước khi thải ghép rõ ràng về mặt lâm sàng 54. Tuy nhiên, không có dữ liệu nào cho thấy việc giám sát định kỳ cải thiện khả năng sống sót của thận. Tại nhiều trung tâm ghép tạng, việc theo dõi dd-cfDNA đã thay thế sinh thiết theo phác đồ.

Các nghiên cứu sau đây đã chứng minh lợi ích của việc theo dõi dd-cfDNA ở người nhận ghép thận:

Trong một nghiên cứu đa trung tâm về 1092 người nhận ghép thận trưởng thành được theo dõi bằng dd-cfDNA như một phần của quy trình chăm sóc tiêu chuẩn, mức tăng dd-cfDNA (≥0,5 phần trăm) có liên quan đến sự suy giảm eGFR đáng kể sau ba năm ghép, và mức dd-cfDNA tăng cao dai dẳng (hơn một kết quả ≥0,5 phần trăm) gần như tăng gấp đôi nguy cơ giảm 25 phần trăm eGFR 54. Mức dd-cfDNA tăng cao cũng có liên quan đến nguy cơ DSA de novo trong tương lai tăng gần gấp ba lần trong vòng hai năm theo dõi.

Trong một nghiên cứu đa trung tâm khác bao gồm 280 mẫu sinh thiết ghép thận, khoảng một nửa tất cả các trường hợp ABMR là âm tính DSA; tuy nhiên, dd-cfDNA đã tăng ở những bệnh nhân bị ABMR âm tính và dương tính DSA 48. dd-cfDNA ≥1 phần trăm dự đoán ABMR tốt hơn tính dương tính DSA (diện tích dưới đường cong [AUC] 0,85 so với 0,66, tương ứng).

Trong một nghiên cứu dựa trên quần thể đa quốc gia về 1134 người nhận ghép thận trưởng thành với sinh thiết allograft thận và đánh giá dd-cfDNA đồng thời, mức dd-cfDNA có liên quan đáng kể đến thải ghép allograft (tỷ số chênh 2,275, KTC 95% 1,902-2,739), độc lập với các thông số giám sát bệnh nhân theo quy trình chăm sóc tiêu chuẩn (ví dụ: eGFR, protein niệu, anti-HLA DSA) 55. Việc bổ sung dd-cfDNA vào mô hình dự đoán chăm sóc tiêu chuẩn đã cải thiện khả năng phân biệt của nó trong việc phát hiện thải ghép (diện tích dưới đường cong 0,777 [KTC 95% 0,741-0,811] lên 0,821 [KTC 95% 0,784-0,852]). Những phát hiện này đã được xác nhận trong một nhóm đối tượng bên ngoài gồm 1748 bệnh nhân trưởng thành và nhi khoa bao gồm 439 bệnh nhân người Mỹ gốc Phi.

Hồ sơ biểu hiện gen máu ngoại vi – Xét nghiệm biểu hiện gen máu là một dấu ấn sinh học khác đã được một số trung tâm sử dụng để giám sát sức khỏe allograft thận 56,57. Xét nghiệm này được phát triển dưới dạng xét nghiệm dựa trên microarray, phân tích hồ sơ biểu hiện gen (GEP) trong máu ngoại vi. Kết quả của xét nghiệm được thể hiện dưới dạng Transplant eXcellence (TX; creatinin huyết thanh ổn định, kết quả sinh thiết bình thường) so với không-TX. TX đề cập đến khả năng cao của tình trạng tĩnh lặng miễn dịch và khả năng thấp của thải ghép mô học; không-TX đề cập đến nguy cơ kích hoạt miễn dịch cao hơn và khả năng thải ghép cao hơn.

Trong một nghiên cứu quan sát về 208 người nhận ghép với 428 mẫu sinh thiết giám sát, kết quả không-TX trên xét nghiệm GEP có giá trị tiên đoán dương tính (PPV) là 47 phần trăm và giá trị tiên đoán âm tính (NPV) là 82 phần trăm đối với chẩn đoán thải ghép dưới lâm sàng 58. So sánh, dd-cfDNA dương tính (được xác định là >0,7 phần trăm) có PPV là 56 phần trăm và NPV là 84 phần trăm. Kết hợp dd-cfDNA dương tính và kết quả không-TX trên xét nghiệm GEP đã tăng PPV lên 81 phần trăm.

Sinh thiết giám sát/theo phác đồ – Một tỷ lệ nhỏ (khoảng 17 phần trăm) các trung tâm ghép tạng thực hiện sinh thiết thận giám sát (hoặc theo phác đồ) tại các thời điểm xác định sau khi ghép 59. Sinh thiết giám sát/theo phác đồ thường được thực hiện để xác định thải ghép dưới lâm sàng, được đặc trưng bởi những thay đổi mô học của thải ghép cấp tính mà không có sự tăng nồng độ creatinin huyết thanh. Không có dữ liệu nào về tính hữu ích của sinh thiết giám sát/theo phác đồ trong kỷ nguyên hiện đại với sự sẵn có của các dấu ấn sinh học ít xâm lấn hơn như dd-cfDNA và các bảng biểu hiện gen. Sinh thiết tốn kém, bất tiện, liên quan đến biến chứng và lỗi lấy mẫu, và hiếm khi có sự đồng thuận về cách giải thích, ngay cả giữa các nhà bệnh học chuyên nghiệp. Tuy nhiên, sinh thiết theo phác đồ có thể có vai trò hạn chế trong các thử nghiệm lâm sàng được thiết kế cẩn thận. (Xem ‘Thải ghép dưới lâm sàng’ bên dưới.)

CHẨN ĐOÁN

Khi nào nghi ngờ thải ghép

Cần nghi ngờ thải ghép cấp tính ở bệnh nhân có một hoặc nhiều dấu hiệu sau:

Tăng creatinine huyết thanh mới ≥25 phần trăm so với mức cơ bản hoặc creatinine huyết thanh cao hơn mức dự kiến (ví dụ, ở bệnh nhân mới ghép mà creatinine huyết thanh ngừng giảm sớm hơn dự kiến sau khi ghép). Tuy nhiên, ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị thải ghép qua trung gian kháng thể (ABMR) (ví dụ: bệnh nhân có độ nhạy cao, người nhận ghép thận dị loại không tương thích ABO, bệnh nhân có kháng thể đặc hiệu người hiến [DSAs], và bệnh nhân suy giảm ức chế miễn dịch không đầy đủ), bất kỳ sự gia tăng nhỏ nào của creatinine huyết thanh cũng nên làm tăng nghi ngờ về khả năng thải ghép cấp tính.

Protein niệu mới hoặc tăng >1 g/ngày.

Tăng huyết áp xấu đi. (Xem “Tăng huyết áp sau ghép thận”, mục ‘Rối loạn chức năng allograft’.)

DNA tự do trong huyết tương có nguồn gốc từ người hiến (dd-cfDNA) >1 phần trăm hoặc xu hướng tăng trong các lần đo dd-cfDNA liên tiếp. (Xem ‘Các phát hiện trong phòng thí nghiệm’ ở trên và ‘Theo dõi bệnh nhân không triệu chứng’ ở trên.)

Kết quả không TX trên xét nghiệm hồ sơ biểu hiện gen máu ngoại vi (GEP) kết hợp với dd-cfDNA >1 phần trăm. (Xem ‘Theo dõi bệnh nhân không triệu chứng’ ở trên.)

Tất cả các bệnh nhân nhận ghép thận bị nghi ngờ thải ghép cấp tính nên được đánh giá để loại trừ các nguyên nhân tiềm ẩn khác gây rối loạn chức năng allograft cấp tính. Việc đánh giá rối loạn chức năng allograft thận cấp tính được thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Đánh giá và chẩn đoán rối loạn chức năng allograft thận cấp tính”, mục ‘Đánh giá rối loạn chức năng allograft cấp tính’.)

Thiết lập chẩn đoán

Chẩn đoán thải ghép cấp tính hiện được xác định bằng mô học qua sinh thiết ghép thận. Không có kết quả xét nghiệm cụ thể nào có thể chẩn đoán chính xác tình trạng thải ghép cấp tính. Sinh thiết ghép thận là cần thiết để phân biệt giữa thải ghép qua trung gian tế bào T (TCMR) và ABMR, để đánh giá chính xác mức độ nghiêm trọng của thải ghép, và để xác định mức độ tổn thương thận không hồi phục (xơ hóa kẽ/teo ống [IF/TA]). Sinh thiết ghép thận cũng có thể tiết lộ các nguyên nhân khác gây viêm và tổn thương thận, bao gồm bệnh cytomegalovirus (CMV), bệnh thận liên quan đến polyomavirus BK (BKPyVAN), viêm thận kẽ, viêm bể thận, bệnh cầu thận mới hoặc tái phát, và bệnh lympho tăng sinh sau ghép (PTLD). (Xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới.)

Một hệ thống phân loại cho TCMR và ABMR đã được phát triển và sửa đổi bởi một hội đồng chuyên gia bao gồm các nhà bệnh học, miễn dịch học, bác sĩ, phẫu thuật viên và miễn dịch di truyền học để tiêu chuẩn hóa các tiêu chí mô học để chẩn đoán và đánh giá mức độ nghiêm trọng của thải ghép (ví dụ: phân loại Banff) 5,60-67.

Có thể khó phân biệt giữa ABMR hoạt động và TCMR cấp tính nặng, và hai quá trình này cũng có thể cùng tồn tại. Trên thực tế, chẩn đoán ABMR và TCMR là một phần của một phổ liên tục đại diện cho các biểu hiện khác nhau của phản ứng miễn dịch dị loại. Trong tối đa 25 phần trăm trường hợp rối loạn chức năng ghép thận được quy cho, ít nhất một phần, là do ABMR, các phát hiện mô học chỉ gợi ý TCMR hoặc tổn thương ống cấp tính 68. Điều quan trọng là phải xác định ABMR, nếu có thể, vì ABMR khó điều trị hơn và, trừ khi được điều trị đầy đủ, thường dẫn đến mất ghép thận 69.

Các phương pháp khác được sử dụng để hỗ trợ chẩn đoán thải ghép thận cấp tính là trọng tâm của nhiều nhà nghiên cứu và được thảo luận chi tiết riêng. (Xem “Các phương pháp nghiên cứu trong chẩn đoán thải ghép thận cấp tính”.)

Từ chối tế bào (tế bào) qua trung gian T cấp tính

Chẩn đoán TCMR cấp tính được xác định bằng mô học qua sự hiện diện của một số đặc điểm bệnh lý trong sinh thiết ghép thận, bao gồm (hình 1) 60:

Xâm nhập kẽ với các tế bào đơn nhân, phần lớn là tế bào lympho. Các tế bào đơn nhân, tế bào plasma và thỉnh thoảng là eosinophil cũng có thể hiện diện. Bạch cầu trung tính hiếm gặp và gợi ý chẩn đoán nhiễm trùng hoặc ABMR.

Viêm ống (tức là viêm tiểu quản), trong đó các tế bào lympho và đơn nhân xâm nhập băng qua màng đáy ống và lan vào thành và lòng ống. Viêm tiểu quản phải được ghi nhận ở các ống trông bình thường, không teo. Sự hiện diện của các khu vực xâm nhập tế bào đơn nhân loang lổ mà không có viêm tiểu quản không phải là hiếm gặp ở các mảnh ghép thận chức năng bình thường và tự nó không đủ để chẩn đoán TCMR cấp tính.

Viêm mạch máu, trong đó các tế bào lympho, đơn nhân và tế bào bọt xâm nhập nội mạc động mạch nhưng hiếm khi lan vào lớp cơ (tức là viêm nội mạc động mạch). Viêm nội mạc động mạch cũng có thể thấy trong ABMR.

Mức độ nghiêm trọng của TCMR cấp tính được phân loại bằng hệ thống phân loại Banff, đánh giá ba đặc điểm cụ thể này (viêm kẽ [i], viêm tiểu quản [t], và viêm nội mạc động mạch [v]) và chấm điểm chúng trên thang điểm từ một đến ba 67:

Biên giới – Các ổ viêm tiểu quản (t1, t2 hoặc t3) với viêm kẽ nhẹ (i1), hoặc viêm tiểu quản nhẹ (t1) với viêm kẽ từ trung bình đến nặng (i2 hoặc i3).

IA – Viêm kẽ đáng kể (>25 phần trăm nhu mô vỏ không xơ hóa; i2 hoặc i3) và các ổ viêm tiểu quản trung bình (t2).

IB – Viêm kẽ đáng kể (>25 phần trăm nhu mô vỏ không xơ hóa; i2 hoặc i3) và các ổ viêm tiểu quản nặng (t3).

IIA – Viêm nội mạc động mạch nhẹ đến trung bình (v1) có hoặc không có viêm kẽ và viêm tiểu quản.

IIB – Viêm nội mạc động mạch nặng chiếm >25 phần trăm diện tích lòng mạch (v2) có hoặc không có viêm kẽ và viêm tiểu quản.

III – Viêm động mạch xuyên thành và/hoặc thay đổi fibrinoid động mạch và hoại tử tế bào cơ trơn lớp giữa kèm theo viêm lympho (v3).

Chẩn đoán TCMR cấp tính yêu cầu điểm mô học ít nhất là t2 và i2; tổn thương v không bắt buộc để chẩn đoán TCMR. Bất kỳ điểm nào thấp hơn điều này (ví dụ: i1+t2 hoặc i2+t1) được coi là biên giới. Tầm quan trọng của việc chỉ có viêm nội mạc động mạch (ví dụ: v1) là gây tranh cãi nhưng vẫn cho phép chẩn đoán TCMR.

Việc điều trị TCMR cấp tính được thảo luận ở nơi khác. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Điều trị từ chối tế bào qua trung gian T cấp tính”.)

Tổn thương do kháng thể hoạt tính trung gian (Active antibody-mediated rejection)

Chẩn đoán ABMR hoạt tính được xác lập bằng sự hiện diện của ba tiêu chí sau (bảng 1) 67:

Bằng chứng mô học về tổn thương mô cấp tính – Sinh thiết ghép thận phải cho thấy bằng chứng mô học về tổn thương mô cấp tính. Các phát hiện trong ABMR có thể rất đa dạng, từ tổn thương ống thận cấp tính, viêm vi mạch (ví dụ: thâm nhiễm tế bào lympho và các tế bào miễn dịch khác vào mao mạch cầu và mao mạch quanh ống, còn được gọi là viêm mao mạch) đến viêm động mạch lớp nội mạc hoặc xuyên thành, hoặc bệnh lý vi mạch huyết khối cấp tính (hình 2 và hình 3). Các tổn thương ít phổ biến khác có thể bao gồm viêm nội mạc, hoại tử fibrinoid, hoặc viêm xuyên thành.

Bằng chứng tương tác kháng thể hiện tại/gần đây với nội mạc mạch máu – Điều này được xác định bằng sự hiện diện của ít nhất một trong các yếu tố sau:

Nhuộm miễn dịch huỳnh quang hoặc hóa mô miễn dịch tuyến tính cho C4d (sản phẩm thoái hóa của con đường bổ thể cổ điển) ở mao mạch quanh ống (PTCs). C4d liên kết cộng hóa trị với màng nền nội mô và collagen, do đó đóng vai trò là dấu vết miễn dịch của hoạt động bổ thể và tổn thương trung gian kháng thể. Ở thận bình thường, C4d có thể được phát hiện trong trung mô cầu và tại cực mạch máu. Sự lắng đọng C4d ở PTCs chỉ được mô tả trong ghép thận và đại diện cho hoạt động bổ thể hướng vào kháng nguyên của người hiến tặng (hình 4) 70. Trong một nghiên cứu, nhuộm C4d ở PTCs có độ nhạy 95 phần trăm và độ đặc hiệu 96 phần trăm đối với chẩn đoán ABMR 68.

Tăng biểu hiện các bản ghi/phân loại gen trong mô sinh thiết có liên quan chặt chẽ đến ABMR. (Xem “Các phương pháp điều tra trong chẩn đoán thải ghép thận cấp tính”, phần ‘Kính hiển vi phân tử’.)

Viêm vi mạch ít nhất ở mức độ vừa trong sinh thiết ghép thận.

Bằng chứng huyết thanh học về DSA lưu hành – Sự hiện diện của kháng thể huyết thanh hướng vào kháng nguyên HLA lớp I và lớp II của người hiến tặng (tức là DSA) hỗ trợ chẩn đoán ABMR (xem ‘Kết quả xét nghiệm’ ở trên). Nếu xét nghiệm DSA âm tính, sự hiện diện của nhuộm C4d ở PTCs và/hoặc biểu hiện các bảng gen được xác nhận liên quan chặt chẽ đến ABMR có thể thay thế cho DSA trong chẩn đoán ABMR 5.

Nếu cả ba tiêu chí này được đáp ứng, bệnh nhân được chẩn đoán mắc ABMR. Tuy nhiên, có những tình huống lâm sàng nhất định mà bệnh nhân mắc ABMR nhưng không đáp ứng cả ba tiêu chí:

Bệnh nhân mắc ABMR âm tính C4d – Một số bệnh nhân có bằng chứng mô học của ABMR (viêm vi tuần hoàn) và DSA dương tính nhưng có ít hoặc không có nhuộm C4d ở PTCs, một thực thể được công nhận là ABMR âm tính C4d 71,72. Trong ABMR âm tính C4d, DSA liên kết với tế bào nội mô có thể gây tổn thương thông qua các cơ chế độc lập với bổ thể. Trong một nghiên cứu về người lớn năm 2006 trải qua ghép thận từ năm 2004 đến 2014, 10,3 phần trăm phát triển ABMR; khoảng một phần tư các trường hợp này là âm tính C4d 73.

Bệnh nhân mắc ABMR âm tính C4d được điều trị bằng phương pháp tương tự như bệnh nhân mắc ABMR dương tính C4d. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Phòng ngừa và điều trị thải ghép trung gian kháng thể”, phần ‘Bệnh nhân mắc ABMR âm tính C4d’.)

Bệnh nhân không có DSA phát hiện được – Như đã thảo luận ở trên, xét nghiệm DSA có thể âm tính ở bệnh nhân mắc ABMR (xem ‘Kết quả xét nghiệm’ ở trên). Bệnh nhân mắc ABMR mà không có DSA lưu hành phát hiện được có thể không được hưởng lợi từ các liệu pháp giảm kháng thể được sử dụng để điều trị ABMR (như lọc huyết tương).

Một số bệnh nhân có xét nghiệm kháng thể anti-HLA âm tính có thể có kháng thể chống lại các kháng nguyên không phải HLA. Nếu xét nghiệm kháng thể anti-HLA âm tính nhưng bệnh nhân có bằng chứng tổn thương mô cấp tính và tương tác kháng thể với nội mạc mạch máu, có thể xem xét xét nghiệm kháng thể không phải HLA. Tuy nhiên, không có xét nghiệm lâm sàng nào được thiết lập hoặc xác nhận phổ quát để phát hiện các kháng thể này. Do đó, xét nghiệm kháng thể không phải HLA có tiện ích hạn chế. (Xem ‘Kết quả xét nghiệm’ ở trên.)

Các trường hợp nhuộm C4d dương tính nhưng không phát hiện được DSA cũng có thể là do DSA ở dưới mức phát hiện do sự hấp phụ miễn dịch của mảnh ghép. Phát hiện kháng thể HLA trong dịch rửa từ mẫu sinh thiết ghép thận có thể giúp khắc phục thách thức này 74 nhưng không phải là một phần của thực hành lâm sàng hiện tại.

Phòng ngừa và điều trị ABMR được thảo luận ở nơi khác. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Phòng ngừa và điều trị thải ghép trung gian kháng thể”.)

Từ chối cấp tính hỗn hợp

Chẩn đoán từ chối cấp tính hỗn hợp được xác lập khi cả TCMR cấp tính và ABMR cùng tồn tại trong cùng một mảnh ghép thận. Các tiêu chí chẩn đoán TCMR và ABMR đã được thảo luận ở trên. (Xem ‘Từ chối tế bào T (tế bào) cấp tính’ ở trên tại ‘Từ chối tế bào T (tế bào) cấp tính’ và ‘Từ chối qua trung gian kháng thể hoạt động’ ở trên tại ‘Từ chối qua trung gian kháng thể hoạt động’.)

Bệnh nhân bị từ chối cấp tính hỗn hợp có thể bị chẩn đoán nhầm là chỉ bị TCMR hoặc ABMR, điều này có thể dẫn đến việc bệnh nhân được điều trị dưới mức hoặc điều trị không chính xác.

Việc điều trị từ chối cấp tính hỗn hợp được thảo luận ở nơi khác. (Xem phần ‘Bệnh nhân bị từ chối cấp tính hỗn hợp’ trong tài liệu “Ghép thận ở người lớn: Phòng ngừa và điều trị từ chối qua trung gian kháng thể” tại “Ghép thận ở người lớn: Phòng ngừa và điều trị từ chối qua trung gian kháng thể”.)

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Như đã mô tả ở trên, hầu hết bệnh nhân bị thải ghép cấp tính là không triệu chứng và chỉ có nồng độ creatinine tăng 32. Ở những bệnh nhân có các triệu chứng sốt, khó chịu toàn thân, oliguria (tiểu ít), và/hoặc đau hoặc nhạy cảm tại chỗ ghép, cần xem xét chẩn đoán nhiễm trùng, rò niệu, và tắc nghẽn. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán tắc nghẽn đường tiết niệu (UTO) và thận ứ nước”.)

Đối với người nhận ghép thận, nguyên nhân gây tăng nồng độ creatinine huyết thanh thay đổi theo thời gian sau ghép và thường được phân loại là rối loạn chức năng ghép thận giai đoạn tức thì, giai đoạn sớm và giai đoạn muộn. Việc đánh giá và chẩn đoán phân biệt rối loạn chức năng ghép thận được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Đánh giá và chẩn đoán rối loạn chức năng ghép thận cấp tính”.)

Các bệnh khác, chẳng hạn như bệnh lympho tăng sinh sau ghép (PTLD), bệnh cytomegalovirus (CMV), bệnh thận do polyomavirus BK (BKPyVAN), viêm thận kẽ, và viêm đài bể thận, có thể có các phát hiện mô học tương tự như thải ghép:

Nhiễm CMV – CMV có thể biểu hiện bằng việc tăng creatinine huyết thanh, với hình thái mô học sinh thiết thận tương tự như thải ghép. Nhiễm CMV có thể được phân biệt bằng sự hiện diện của các thể bao thể virus trong tế bào chất hoặc nhân và nhuộm hóa mô miễn dịch đặc hiệu CMV trên sinh thiết thận. Trong một nghiên cứu, việc điều trị CMV thay vì điều trị chống thải ghép có liên quan đến “sự đảo ngược” của thải ghép và cải thiện chức năng ghép ở 17 trên 21 bệnh nhân 75. Nói chung, xét nghiệm tải lượng virus CMV trong máu toàn phần hoặc huyết tương sẽ xác định bệnh nhân bị bệnh CMV hoạt động.

BKPyVAN – Hình thái mô học của BKPyVAN có thể mô phỏng viêm tiểu quản và/hoặc viêm động mạch thường gặp liên quan đến thải ghép 76. Ở những bệnh nhân như vậy, việc cố gắng phân biệt BKPyVAN với thải ghép là cực kỳ quan trọng, vì hai phương pháp điều trị này đối lập nhau và tăng ức chế miễn dịch trong bối cảnh BKPyVAN sẽ dẫn đến sự nhân lên virus hơn nữa và nguy cơ mất ghép. Tuy nhiên, việc phân biệt BKPyVAN với thải ghép cấp tính dựa trên mô học không phải lúc nào cũng khả thi, và ở một số bệnh nhân, hai chẩn đoán này có thể chồng lấn đồng thời.

Ở tất cả các bệnh nhân, nên thực hiện nhuộm đặc biệt cho BKPyV trên mẫu sinh thiết nếu có lo ngại về BKPyVAN, ngay cả khi không có thể bao thể virus điển hình trên sinh thiết. Điều cần thiết là phải có mô tủy để phân tích vì BKPyV có xu hướng gây bệnh hơn ở tiểu quản tủy hơn là tiểu quản vỏ. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Bệnh thận do polyomavirus BK”.)

Viêm thận kẽ do thuốc hoặc nhiễm trùng – Viêm thận kẽ do thuốc hoặc nhiễm trùng cũng có thể mô phỏng thải ghép. Bạch cầu ái toan ngoại vi có thể gợi ý viêm thận kẽ cấp do thuốc, mặc dù sự vắng mặt của nó không loại trừ chẩn đoán.

Viêm đài bể thận sau ghép – Viêm đài bể thận sau ghép có thể gây tăng creatinine huyết thanh cũng như các thâm nhiễm kẽ và tiểu quản. Tuy nhiên, thâm nhiễm chủ yếu bao gồm các tế bào đa nhân trung tính hơn là tế bào lympho. Cấy nước tiểu thường dương tính với các vi sinh vật gram âm, mặc dù vi khuẩn gram dương có thể gây nhiễm trùng đường tiết niệu trong những trường hợp hiếm gặp. (Xem “Nhiễm trùng đường tiết niệu ở người nhận ghép thận”, phần ‘Vi sinh vật học’.)

PTLD – PTLD được gợi ý bởi sự thâm nhiễm tế bào lympho lan tỏa với mức độ nghiêm trọng đến mức khó quan sát kiến trúc tiểu quản, tình trạng này đôi khi có thể được quan sát thấy ở bệnh nhân bị thải ghép qua trung gian tế bào T nặng (TCMR) (thường là thứ phát do không tuân thủ ức chế miễn dịch).

Vì các lựa chọn điều trị cho thải ghép và PTLD khác biệt rõ rệt, cần thực hiện các nghiên cứu bổ sung để phân biệt hai khả năng này. Các nghiên cứu bao gồm nhuộm đặc biệt cho các quần thể tế bào T và B, kháng nguyên virus Epstein-Barr (EBV), và chuỗi nhẹ đơn dòng, cũng như phản ứng chuỗi polymerase EBV định lượng và điện di protein huyết thanh và nước tiểu. Chụp ảnh ghép cũng nên bao gồm bụng, vùng chậu và bất kỳ khu vực lâm sàng liên quan nào khác (xem “Điều trị và phòng ngừa rối loạn lympho tăng sinh sau ghép”). Phát hiện các dấu ấn tế bào cụ thể cho tế bào T, tế bào B, tế bào plasma và monocyte cũng có thể hữu ích để hướng dẫn liệu pháp thải ghép trong bối cảnh thâm nhiễm tế bào đáng kể với rối loạn chức năng ghép.

TỪ CHỐI DƯỚI LÂM SÀNG

Từ chối dưới lâm sàng là khi các thay đổi mô học của tình trạng từ chối cấp tính được quan sát thấy mà không có sự tăng nồng độ creatinine huyết thanh 7-14. Từ chối dưới lâm sàng thường được phát hiện bằng sinh thiết giám sát (hoặc sinh thiết theo phác đồ). (Xem ‘Theo dõi bệnh nhân không triệu chứng’ ở trên.)

Tỷ lệ từ chối dưới lâm sàng trong sáu tháng đầu sau khi ghép thận rất khác nhau và phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm mức độ phù hợp kháng nguyên bạch cầu người (HLA), sự hiện diện của kháng thể đặc hiệu từ (DSAs), phác đồ ức chế miễn dịch, và tỷ lệ chức năng ghép chậm 11.

Nhiều 7,8,10,77-82, mặc dù không phải tất cả 9,12, nghiên cứu đã chứng minh mối liên hệ giữa từ chối dưới lâm sàng được xác định bằng sinh thiết theo phác đồ và giảm khả năng sống sót và/hoặc chức năng của ghép thận. Bệnh nhân bị từ chối kháng thể dưới lâm sàng (ABMR) dường như có chức năng ghép kém hơn so với những người bị từ chối tế bào dưới lâm sàng (TCMR). Trong một nghiên cứu, tỷ lệ sống sót của ghép thận sau tám năm ở bệnh nhân bị ABMR dưới lâm sàng (được định nghĩa là chức năng thận ổn định với các đặc điểm mô học của viêm mao mạch và/hoặc viêm cầu thận và bằng chứng DSA) được phát hiện bằng sinh thiết theo phác đồ sau một năm ghép là 56 phần trăm, so với 88 phần trăm ở những người bị TCMR dưới lâm sàng 15. Bệnh nhân bị TCMR dưới lâm sàng đã được điều trị có tỷ lệ sống sót của ghép thận tương tự những người không bị từ chối (90 phần trăm sau tám năm).

Vẫn chưa rõ liệu việc điều trị cho bệnh nhân bị từ chối dưới lâm sàng có cải thiện kết quả lâm sàng hay không. Điều này được thảo luận ở nơi khác. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Điều trị từ chối tế bào (tế bào) cấp tính”, phần ‘Từ chối biên và dưới lâm sàng’.)

TÁCH TỔN THƯƠNG MÃN

Tách tổn thương mạn tính đề cập đến tình trạng thải ghép thường xảy ra sau năm đầu tiên sau ghép, khi không có độc tính thận của chất ức chế calcineurin và các nguyên nhân khác gây rối loạn chức năng allograft. Nó có thể xảy ra mà không có bằng chứng mô học về viêm. Tách tổn thương allograft thận mạn tính được phân loại là thải ghép T cell hoạt động mạn tính (TCMR), thải ghép kháng thể hoạt động mạn tính (ABMR), và ABMR không hoạt động mạn tính.

TCMR hoạt động mạn tính – TCMR hoạt động mạn tính được đặc trưng bởi sự hiện diện của các thâm nhiễm viêm ở các khu vực xơ hóa kẽ và teo ống (IF/TA) trong allograft thận 5,67. Giống như TCMR cấp tính, mức độ nghiêm trọng của TCMR mạn tính cũng được phân loại bằng hệ thống phân loại Banff 67.

ABMR mạn tính – ABMR mạn tính đề cập đến tổn thương vi mạch mạn tính dẫn đến tái cấu trúc mao mạch cầu thận hoặc quanh ống. ABMR mạn tính được phân loại thêm thành các loại phụ hoạt động mạn tính và không hoạt động mạn tính:

ABMR hoạt động mạn tính – ABMR hoạt động mạn tính thường phát triển muộn (>6 tháng sau ghép) và có thể xảy ra ở bệnh nhân có hoặc không có tiền sử ABMR hoạt động 83. Sự khác biệt duy nhất giữa tiêu chí chẩn đoán của ABMR hoạt động mạn tính và ABMR hoạt động là yêu cầu bằng chứng mô học về tổn thương mô mạn tính, được xác định bằng các tổn thương mô học nhất định như bệnh cầu thận ghép (viền kép của thành mao mạch cầu thận (hình 5 và hình 6)), lớp nền mao mạch quanh ống nhiều lớp nặng, và/hoặc xơ hóa nội mạc động mạch; nếu không, hai tiêu chí còn lại là giống nhau 67. (Xem ‘Tách tổn thương kháng thể hoạt động’ ở trên.)

ABMR không hoạt động mạn tính – ABMR không hoạt động mạn tính được đặc trưng bởi bằng chứng mô học về tổn thương mô mạn tính (ví dụ: bệnh cầu thận ghép và/hoặc lớp nền mao mạch quanh ống nhiều lớp), không có viêm vi mạch và không có bằng chứng tương tác kháng thể hiện tại/gần đây với nội mô (ví dụ: không có lắng đọng C4d trong mao mạch quanh ống) 67. Bệnh nhân mắc ABMR không hoạt động mạn tính có chẩn đoán trước đó về ABMR hoạt động hoặc ABMR hoạt động mạn tính và/hoặc bằng chứng trước đó được ghi nhận về kháng thể đặc hiệu người hiến (DSA).

Việc điều trị ABMR mạn tính được thảo luận ở nơi khác. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Phòng ngừa và điều trị thải ghép kháng thể”, phần ‘Điều trị thải ghép kháng thể mạn tính’.)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Định nghĩa – Từ chối ghép thận cấp tính được định nghĩa là sự suy giảm cấp tính chức năng ghép thận, liên quan đến những thay đổi bệnh lý cụ thể trong ghép thận. Có hai dạng chính là từ chối qua trung gian tế bào T cấp tính (TCMR) và từ chối qua trung gian kháng thể hoạt động (ABMR). ABMR và TCMR cấp tính có thể cùng tồn tại trong ghép thận. (Xem ‘Định nghĩa’ ở trên.)

Các đặc điểm lâm sàng

Bày tỏ lâm sàng – Hầu hết các đợt từ chối cấp tính xảy ra trong vòng sáu tháng đầu sau khi ghép, nhiều trường hợp xảy ra sớm sau phẫu thuật. Bệnh nhân chủ yếu không có triệu chứng nhưng đôi khi có thể xuất hiện sốt, cảm giác khó chịu, oliguria (tiểu ít), và đau/nhạy cảm tại chỗ ghép. (Xem ‘Bày tỏ lâm sàng’ ở trên.)

Kết quả xét nghiệm – Tăng creatinine huyết thanh cấp tính là kết quả xét nghiệm phổ biến nhất trong từ chối cấp tính. Có thể có protein niệu hoặc pyuria mới hoặc nặng hơn. Mức độ DNA tự do không tế bào có nguồn gốc từ người hiến (dd-cfDNA) phân số >1 phần trăm hoặc mức tăng liên tục có liên quan đến từ chối cấp tính. Sự phát triển của kháng thể huyết thanh de novo chống lại kháng nguyên HLA của người hiến (ví dụ: kháng thể đặc hiệu người hiến [DSA]) hoặc tăng nồng độ DSA ở bệnh nhân đã có DSA trước đó cũng có thể xảy ra ở bệnh nhân bị từ chối cấp tính. (Xem ‘Kết quả xét nghiệm’ ở trên.)

Kết quả chẩn đoán hình ảnh – Hầu hết các phát hiện thu được bằng chẩn đoán hình ảnh thận là không đặc hiệu, và các nghiên cứu này thường được thực hiện để loại trừ các nguyên nhân khác gây tổn thương thận cấp tính. (Xem ‘Kết quả chẩn đoán hình ảnh’ ở trên.)

Theo dõi bệnh nhân không triệu chứng – Vì nhiều người nhận ghép thận bị từ chối cấp tính không có triệu chứng, phương tiện chính để theo dõi từ chối là xét nghiệm trong phòng thí nghiệm. Tần suất theo dõi xét nghiệm phụ thuộc vào thời gian kể từ khi ghép và có thể khác nhau giữa các trung tâm ghép tạng. (Xem ‘Theo dõi bệnh nhân không triệu chứng’ ở trên.)

Chẩn đoán

Khi nào nghi ngờ từ chối – Nghi ngờ từ chối cấp tính ở bệnh nhân có một hoặc nhiều dấu hiệu sau (xem ‘Khi nào nghi ngờ từ chối’ ở trên):

Tăng creatinine huyết thanh mới ≥25 phần trăm so với mức cơ bản hoặc creatinine huyết thanh cao hơn mức dự kiến. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị ABMR, bất kỳ sự gia tăng nào về creatinine huyết thanh đều nên làm tăng nghi ngờ về khả năng từ chối cấp tính.

Protein niệu mới hoặc tăng >1 g/ngày.

Tăng huyết áp nặng hơn.

dd-cfDNA huyết tương >1 phần trăm hoặc xu hướng tăng trong các lần đo dd-cfDNA liên tiếp.

Thiết lập chẩn đoán – Chẩn đoán từ chối cấp tính hiện được thiết lập bằng sinh thiết ghép thận. Sinh thiết ghép thận là cần thiết để phân biệt giữa TCMR và ABMR, đánh giá chính xác mức độ nghiêm trọng của từ chối, và xác định mức độ tổn thương thận không hồi phục (xơ hóa kẽ/teo ống [IF/TA]). Sinh thiết ghép thận cũng có thể tiết lộ các nguyên nhân khác gây viêm và tổn thương thận, bao gồm bệnh cytomegalovirus (CMV), bệnh thận liên quan đến polyomavirus BK (BKPyVAN), viêm thận kẽ, viêm đài bể thận, bệnh cầu thận de novo hoặc tái phát, và bệnh lympho tăng sinh sau ghép. (Xem ‘Thiết lập chẩn đoán’ ở trên và ‘Chẩn đoán phân biệt’ ở trên.)

Từ chối mạn tính – Từ chối mạn tính được đặc trưng bởi sự suy giảm chậm chức năng ghép thận và là yếu tố đóng góp quan trọng gây mất ghép muộn. Nó thường xảy ra sau năm đầu tiên ghép và có thể xảy ra dù có hoặc không có viêm hoạt động. Ba loại cổ điển là ABMR hoạt động mạn tính, ABMR không hoạt động mạn tính, và TCMR hoạt động mạn tính. (Xem ‘Từ chối mạn tính’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Dragun D, Müller DN, Bräsen JH, et al. Angiotensin II type 1-receptor activating antibodies in renal-allograft rejection. N Engl J Med 2005; 352:558.
  2. Tiriveedhi V, Angaswamy N, Brand D, et al. A shift in the collagen V antigenic epitope leads to T helper phenotype switch and immune response to self-antigen leading to chronic lung allograft rejection. Clin Exp Immunol 2012; 167:158.
  3. Rose ML. Role of anti-vimentin antibodies in allograft rejection. Hum Immunol 2013; 74:1459.
  4. Cardinal H, Dieudé M, Brassard N, et al. Antiperlecan antibodies are novel accelerators of immune-mediated vascular injury. Am J Transplant 2013; 13:861.
  5. Haas M, Loupy A, Lefaucheur C, et al. The Banff 2017 Kidney Meeting Report: Revised diagnostic criteria for chronic active T cell-mediated rejection, antibody-mediated rejection, and prospects for integrative endpoints for next-generation clinical trials. Am J Transplant 2018; 18:293.
  6. Hara S. Current pathological perspectives on chronic rejection in renal allografts. Clin Exp Nephrol 2017; 21:943.
  7. Rush DN, Henry SF, Jeffery JR, et al. Histological findings in early routine biopsies of stable renal allograft recipients. Transplantation 1994; 57:208.
  8. Shapiro R, Jordan ML, Scantlebury VP, et al. Renal allograft rejection with normal renal function in simultaneous kidney/pancreas recipients: does dissynchronous rejection really exist? Transplantation 2000; 69:440.
  9. Roberts IS, Reddy S, Russell C, et al. Subclinical rejection and borderline changes in early protocol biopsy specimens after renal transplantation. Transplantation 2004; 77:1194.
  10. Kee TY, Chapman JR, O'Connell PJ, et al. Treatment of subclinical rejection diagnosed by protocol biopsy of kidney transplants. Transplantation 2006; 82:36.
  11. Nankivell BJ, Chapman JR. The significance of subclinical rejection and the value of protocol biopsies. Am J Transplant 2006; 6:2006.
  12. Scholten EM, Rowshani AT, Cremers S, et al. Untreated rejection in 6-month protocol biopsies is not associated with fibrosis in serial biopsies or with loss of graft function. J Am Soc Nephrol 2006; 17:2622.
  13. Serón D, Moreso F. Protocol biopsies in renal transplantation: prognostic value of structural monitoring. Kidney Int 2007; 72:690.
  14. Thaunat O, Legendre C, Morelon E, et al. To biopsy or not to biopsy? Should we screen the histology of stable renal grafts? Transplantation 2007; 84:671.
  15. Loupy A, Vernerey D, Tinel C, et al. Subclinical Rejection Phenotypes at 1 Year Post-Transplant and Outcome of Kidney Allografts. J Am Soc Nephrol 2015; 26:1721.
  16. Loupy A, Suberbielle-Boissel C, Hill GS, et al. Outcome of subclinical antibody-mediated rejection in kidney transplant recipients with preformed donor-specific antibodies. Am J Transplant 2009; 9:2561.
  17. Yamamoto T, Watarai Y, Takeda A, et al. De Novo Anti-HLA DSA Characteristics and Subclinical Antibody-Mediated Kidney Allograft Injury. Transplantation 2016; 100:2194.
  18. Mengel M, Bogers J, Bosmans JL, et al. Incidence of C4d stain in protocol biopsies from renal allografts: results from a multicenter trial. Am J Transplant 2005; 5:1050.
  19. Lentine KL, Smith JM, Miller JM, et al. OPTN/SRTR 2021 Annual Data Report: Kidney. Am J Transplant 2023; 23:S21.
  20. Cecka, JM, Terasaki, PI. Early rejection episodes. In: Clinical Transplants, Terasaki, PI (Eds), UCLA Tissue Typing Laboratory, Los Angeles 1989. p.425.
  21. Ho J, Okoli GN, Rabbani R, et al. Effectiveness of T cell-mediated rejection therapy: A systematic review and meta-analysis. Am J Transplant 2022; 22:772.
  22. Hart A, Singh D, Brown SJ, et al. Incidence, risk factors, treatment, and consequences of antibody-mediated kidney transplant rejection: A systematic review. Clin Transplant 2021; 35:e14320.
  23. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant 2009; 9 Suppl 3:S1.
  24. Wehmeier C, Hönger G, Cun H, et al. Donor Specificity but Not Broadness of Sensitization Is Associated With Antibody-Mediated Rejection and Graft Loss in Renal Allograft Recipients. Am J Transplant 2017; 17:2092.
  25. Bray RA, Nolen JD, Larsen C, et al. Transplanting the highly sensitized patient: The emory algorithm. Am J Transplant 2006; 6:2307.
  26. Lan JH, Kadatz M, Chang DT, et al. Pretransplant Calculated Panel Reactive Antibody in the Absence of Donor-Specific Antibody and Kidney Allograft Survival. Clin J Am Soc Nephrol 2021; 16:275.
  27. Opelz G, Döhler B, Collaborative Transplant Study Report. Influence of time of rejection on long-term graft survival in renal transplantation. Transplantation 2008; 85:661.
  28. Madden RL, Mulhern JG, Benedetto BJ, et al. Completely reversed acute rejection is not a significant risk factor for the development of chronic rejection in renal allograft recipients. Transpl Int 2000; 13:344.
  29. Vereerstraeten P, Abramowicz D, de Pauw L, Kinnaert P. Absence of deleterious effect on long-term kidney graft survival of rejection episodes with complete functional recovery. Transplantation 1997; 63:1739.
  30. Gaston RS, Cecka JM, Kasiske BL, et al. Evidence for antibody-mediated injury as a major determinant of late kidney allograft failure. Transplantation 2010; 90:68.
  31. Meier-Kriesche HU, Schold JD, Srinivas TR, Kaplan B. Lack of improvement in renal allograft survival despite a marked decrease in acute rejection rates over the most recent era. Am J Transplant 2004; 4:378.
  32. Pham, PTT, Nast, et al. Diagnosis and therapy of graft dysfunction. In: Chronic kidney disease, dialysis and transplantation, 2, Periera, BJG, Sayegh, MH, Blake, P (Eds), Elsevier Saunders, Philadelphia 2005. p.641.
  33. Bloom RD, Bromberg JS, Poggio ED, et al. Cell-Free DNA and Active Rejection in Kidney Allografts. J Am Soc Nephrol 2017; 28:2221.
  34. Lo YM, Tein MS, Pang CC, et al. Presence of donor-specific DNA in plasma of kidney and liver-transplant recipients. Lancet 1998; 351:1329.
  35. Snyder TM, Khush KK, Valantine HA, Quake SR. Universal noninvasive detection of solid organ transplant rejection. Proc Natl Acad Sci U S A 2011; 108:6229.
  36. Hurkmans DP, Verhoeven JGHP, de Leur K, et al. Donor-derived cell-free DNA detects kidney transplant rejection during nivolumab treatment. J Immunother Cancer 2019; 7:182.
  37. Oellerich M, Shipkova M, Asendorf T, et al. Absolute quantification of donor-derived cell-free DNA as a marker of rejection and graft injury in kidney transplantation: Results from a prospective observational study. Am J Transplant 2019; 19:3087.
  38. Huang E, Sethi S, Peng A, et al. Early clinical experience using donor-derived cell-free DNA to detect rejection in kidney transplant recipients. Am J Transplant 2019; 19:1663.
  39. Sigdel TK, Archila FA, Constantin T, et al. Optimizing Detection of Kidney Transplant Injury by Assessment of Donor-Derived Cell-Free DNA via Massively Multiplex PCR. J Clin Med 2018; 8.
  40. Jordan SC, Bunnapradist S, Bromberg JS, et al. Donor-derived Cell-free DNA Identifies Antibody-mediated Rejection in Donor Specific Antibody Positive Kidney Transplant Recipients. Transplant Direct 2018; 4:e379.
  41. Stites E, Kumar D, Olaitan O, et al. High levels of dd-cfDNA identify patients with TCMR 1A and borderline allograft rejection at elevated risk of graft injury. Am J Transplant 2020; 20:2491.
  42. Scornik JC, Guerra G, Schold JD, et al. Value of posttransplant antibody tests in the evaluation of patients with renal graft dysfunction. Am J Transplant 2007; 7:1808.
  43. Zhang R. Donor-Specific Antibodies in Kidney Transplant Recipients. Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13:182.
  44. Mohan S, Palanisamy A, Tsapepas D, et al. Donor-specific antibodies adversely affect kidney allograft outcomes. J Am Soc Nephrol 2012; 23:2061.
  45. Sun Q, Liu Z, Yin G, et al. Detectable circulating antiendothelial cell antibodies in renal allograft recipients with C4d-positive acute rejection: a report of three cases. Transplantation 2005; 79:1759.
  46. Carapito R, Aouadi I, Verniquet M, et al. The MHC class I MICA gene is a histocompatibility antigen in kidney transplantation. Nat Med 2022; 28:989.
  47. Angaswamy N, Klein C, Tiriveedhi V, et al. Immune responses to collagen-IV and fibronectin in renal transplant recipients with transplant glomerulopathy. Am J Transplant 2014; 14:685.
  48. Halloran PF, Reeve J, Madill-Thomsen KS, et al. Antibody-mediated Rejection Without Detectable Donor-specific Antibody Releases Donor-derived Cell-free DNA: Results From the Trifecta Study. Transplantation 2023; 107:709.
  49. Loupy A, Lefaucheur C, Vernerey D, et al. Complement-binding anti-HLA antibodies and kidney-allograft survival. N Engl J Med 2013; 369:1215.
  50. Schaub S, Rush D, Wilkins J, et al. Proteomic-based detection of urine proteins associated with acute renal allograft rejection. J Am Soc Nephrol 2004; 15:219.
  51. Desvaux D, Schwarzinger M, Pastural M, et al. Molecular diagnosis of renal-allograft rejection: correlation with histopathologic evaluation and antirejection-therapy resistance. Transplantation 2004; 78:647.
  52. Zhang Q, Liang LW, Gjertson DW, et al. Development of posttransplant antidonor HLA antibodies is associated with acute humoral rejection and early graft dysfunction. Transplantation 2005; 79:591.
  53. Salhi S, Congy-Jolivet N, Hebral AL, et al. Utility of Routine Post Kidney Transplant Anti-HLA Antibody Screening. Kidney Int Rep 2024; 9:1343.
  54. Bu L, Gupta G, Pai A, et al. Clinical outcomes from the Assessing Donor-derived cell-free DNA Monitoring Insights of kidney Allografts with Longitudinal surveillance (ADMIRAL) study. Kidney Int 2022; 101:793.
  55. Aubert O, Ursule-Dufait C, Brousse R, et al. Cell-free DNA for the detection of kidney allograft rejection. Nat Med 2024; 30:2320.
  56. Marsh CL, Kurian SM, Rice JC, et al. Application of TruGraf v1: A Novel Molecular Biomarker for Managing Kidney Transplant Recipients With Stable Renal Function. Transplant Proc 2019; 51:722.
  57. Friedewald JJ, Kurian SM, Heilman RL, et al. Development and clinical validity of a novel blood-based molecular biomarker for subclinical acute rejection following kidney transplant. Am J Transplant 2019; 19:98.
  58. Park S, Guo K, Heilman RL, et al. Combining Blood Gene Expression and Cellfree DNA to Diagnose Subclinical Rejection in Kidney Transplant Recipients. Clin J Am Soc Nephrol 2021; 16:1539.
  59. Mehta R, Cherikh W, Sood P, Hariharan S. Kidney allograft surveillance biopsy practices across US transplant centers: A UNOS survey. Clin Transplant 2017; 31.
  60. Solez K, Axelsen RA, Benediktsson H, et al. International standardization of criteria for the histologic diagnosis of renal allograft rejection: the Banff working classification of kidney transplant pathology. Kidney Int 1993; 44:411.
  61. Racusen LC, Solez K, Colvin RB, et al. The Banff 97 working classification of renal allograft pathology. Kidney Int 1999; 55:713.
  62. Mengel M, Sis B, Haas M, et al. Banff 2011 Meeting report: new concepts in antibody-mediated rejection. Am J Transplant 2012; 12:563.
  63. Solez K, Colvin RB, Racusen LC, et al. Banff 07 classification of renal allograft pathology: updates and future directions. Am J Transplant 2008; 8:753.
  64. Racusen LC, Colvin RB, Solez K, et al. Antibody-mediated rejection criteria – an addition to the Banff 97 classification of renal allograft rejection. Am J Transplant 2003; 3:708.
  65. Solez K, Colvin RB, Racusen LC, et al. Banff '05 Meeting Report: differential diagnosis of chronic allograft injury and elimination of chronic allograft nephropathy ('CAN'). Am J Transplant 2007; 7:518.
  66. Haas M, Sis B, Racusen LC, et al. Banff 2013 meeting report: inclusion of c4d-negative antibody-mediated rejection and antibody-associated arterial lesions. Am J Transplant 2014; 14:272.
  67. Loupy A, Haas M, Roufosse C, et al. The Banff 2019 Kidney Meeting Report (I): Updates on and clarification of criteria for T cell- and antibody-mediated rejection. Am J Transplant 2020; 20:2318.
  68. Mauiyyedi S, Crespo M, Collins AB, et al. Acute humoral rejection in kidney transplantation: II. Morphology, immunopathology, and pathologic classification. J Am Soc Nephrol 2002; 13:779.
  69. Lefaucheur C, Loupy A, Vernerey D, et al. Antibody-mediated vascular rejection of kidney allografts: a population-based study. Lancet 2013; 381:313.
  70. Feucht HE, Felber E, Gokel MJ, et al. Vascular deposition of complement-split products in kidney allografts with cell-mediated rejection. Clin Exp Immunol 1991; 86:464.
  71. Haas M. C4d-negative antibody-mediated rejection in renal allografts: evidence for its existence and effect on graft survival. Clin Nephrol 2011; 75:271.
  72. Sis B, Jhangri GS, Bunnag S, et al. Endothelial gene expression in kidney transplants with alloantibody indicates antibody-mediated damage despite lack of C4d staining. Am J Transplant 2009; 9:2312.
  73. Orandi BJ, Alachkar N, Kraus ES, et al. Presentation and Outcomes of C4d-Negative Antibody-Mediated Rejection After Kidney Transplantation. Am J Transplant 2016; 16:213.
  74. Martin L, Guignier F, Bocrie O, et al. Detection of anti-HLA antibodies with flow cytometry in needle core biopsies of renal transplants recipients with chronic allograft nephropathy. Transplantation 2005; 79:1459.
  75. Reinke P, Fietze E, Ode-Hakim S, et al. Late-acute renal allograft rejection and symptomless cytomegalovirus infection. Lancet 1994; 344:1737.
  76. McGilvray ID, Lajoie G, Humar A, Cattral MS. Polyomavirus infection and acute vascular rejection in a kidney allograft: coincidence or mimicry? Am J Transplant 2003; 3:501.
  77. Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL, et al. Natural history, risk factors, and impact of subclinical rejection in kidney transplantation. Transplantation 2004; 78:242.
  78. Shishido S, Asanuma H, Nakai H, et al. The impact of repeated subclinical acute rejection on the progression of chronic allograft nephropathy. J Am Soc Nephrol 2003; 14:1046.
  79. Cosio FG, Grande JP, Wadei H, et al. Predicting subsequent decline in kidney allograft function from early surveillance biopsies. Am J Transplant 2005; 5:2464.
  80. Choi BS, Shin MJ, Shin SJ, et al. Clinical significance of an early protocol biopsy in living-donor renal transplantation: ten-year experience at a single center. Am J Transplant 2005; 5:1354.
  81. Moreso F, Ibernon M, Gomà M, et al. Subclinical rejection associated with chronic allograft nephropathy in protocol biopsies as a risk factor for late graft loss. Am J Transplant 2006; 6:747.
  82. Mengel M, Gwinner W, Schwarz A, et al. Infiltrates in protocol biopsies from renal allografts. Am J Transplant 2007; 7:356.
  83. Regele H, Böhmig GA, Habicht A, et al. Capillary deposition of complement split product C4d in renal allografts is associated with basement membrane injury in peritubular and glomerular capillaries: a contribution of humoral immunity to chronic allograft rejection. J Am Soc Nephrol 2002; 13:2371.