dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Điều trị và phòng ngừa các rối loạn tăng sinh lympho sau ghép tạng

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Rối loạn tăng sinh bạch huyết sau ghép (PTԼD) là các quá trình tăng sinh bạch huyết và/hoặc tương bào xảy ra trong bối cảnh ghép cơ quan rắn hoặc ghép tế bào máu dị loại do ức chế miễn dịch. Chúng là một trong những biến chứng nghiêm trọng và có khả năng gây tử vong nhất của việc ghép tạng. Mặc dù phần lớn có liên quan đến sự hiện diện của virus Epstein-Barr (EBV), bệnh không có EBV vẫn xảy ra. Ba loại chung của PTLD đã được mô tả ở người nhận ghép:

Tổn thương sớm (tức là, tăng sản tương bào và PTLD giống bệnh đơn nhân nhiễm trùng) – Điều này biểu hiện dưới dạng bệnh cấp tính kiểu đơn nhân nhiễm trùng, đặc trưng bởi sự tăng sinh tế bào B đa dòng mà không có bằng chứng nào cho thấy sự chuyển dạng ác tính.

PTԼD đa hình thái – PTLD đa hình thái là các thâm nhiễm bạch huyết đa dòng hoặc đơn dòng cho thấy bằng chứng chuyển dạng ác tính nhưng không đáp ứng tất cả các tiêu chí cho một trong các loại u lympho tế bào B hoặc T/NK được công nhận ở bệnh nhân có khả năng miễn dịch.

PTԼD đơn hình thái – PTLD đơn hình thái là các tăng sinh bạch huyết đơn dòng đáp ứng tiêu chí cho một trong các loại u lympho tế bào B hoặc T/NK được công nhận ở bệnh nhân có khả năng miễn dịch.

Các tình trạng này nằm trên một liên tục của bệnh và được phân loại bởi hệ thống phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2008 là PTLD 1. Điều quan trọng cần lưu ý là các khối u lympho tế bào B nhỏ (ví dụ: u lympho g, u lympho tế bào lympho nhỏ) và u lympho vùng rìa (MALT) phát sinh trong bối cảnh sau ghép không được coi là PTLD.

Bài viết này sẽ xem xét việc điều trị và phòng ngừa PTLD sau ghép cơ quan rắn và ghép tế bào máu dị loại. Chẩn đoán PTLD và sự phát triển của các khối u ác tính thứ phát khác sau ghép được thảo luận riêng. (Xem “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán rối loạn tăng sinh bạch huyết sau ghép” và “Ung thư thứ phát sau ghép tế bào máu” và “Khối u ác tính sau ghép cơ quan rắn”.)

PHÒNG NGỪA

Vì sự phát triển của PTLD liên quan đến mức độ suy giảm miễn dịch và nhiễm virus Epstein-Barr (EBV) và cytomegalovirus (CMV), việc phòng ngừa chủ yếu dựa vào việc hạn chế phơi nhiễm của bệnh nhân với các phác đồ ức chế miễn dịch mạnh, rút hoặc giảm liều nhanh các tác nhân cần thiết để chấp nhận ghép, và dự phòng kháng vi-rút. Chú ý đến các biện pháp này có thể làm giảm tỷ lệ mắc PTLD. Ngoài ra, nhiều trung tâm ghép tạng đã tích hợp theo dõi EBV vào đánh giá thường quy của bệnh nhân có nguy cơ cao mắc PTLD, và điều trị dự phòng PTLD tại thời điểm tái hoạt động của vi-rút bằng liệu pháp kháng thể đơn dòng chống tế bào B. Đối với người nhận ghép tế bào máu âm huyết thanh, việc tránh các nguồn hiến tặng dương tính huyết thanh khi có nhiều lựa chọn hiến tặng khác cũng có thể giảm nguy cơ PTLD. (Xem “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán rối loạn tăng sinh bạch huyết sau ghép”, phần ‘Đo tải lượng virus EBV’.)

Giảm liều liệu pháp ức chế miễn dịch

Liệu pháp ức chế miễn dịch duy trì được sử dụng trong môi trường ghép tạng để giúp ngăn ngừa từ chối cấp tính, mất ghép và bệnh ghép chống vật chủ. Mặc dù mức độ ức chế miễn dịch cần thiết và thời điểm ngưng ức chế miễn dịch khác nhau tùy thuộc vào bối cảnh lâm sàng, nhưng có sự đồng thuận chung rằng việc giảm liều ức chế miễn dịch một cách tích cực xuống nồng độ mục tiêu duy trì có liên quan đến tỷ lệ mắc PTLD thấp hơn. Tuy nhiên, đôi khi cách tiếp cận này không thực tế và cần có các giải pháp thay thế.

Ví dụ, tỷ lệ PTLD tương đối cao đã được tìm thấy khi giới thiệu tacrolimus (FK506) cho người nhận ghép thận. Do đó, việc giảm liều mạnh mẽ tác nhân này có thể hạn chế sự phát triển của rối loạn này. Trong một đánh giá về 82 trẻ em nhận ghép thận bằng các phác đồ dựa trên tacrolimus, tỷ lệ PTLD là 17 phần trăm (5 trên 29 bệnh nhân) ở những bệnh nhân được ghép giữa năm 1989 và 1992 2. Tỷ lệ này giảm xuống còn 4 phần trăm (2 trên 53 trường hợp) đối với những người được ghép từ đầu năm 1993 đến năm 1996, một phát hiện một phần được cho là do chính sách giảm liều mạnh mẽ tacrolimus (và corticosteroid) xuống nồng độ trough mục tiêu duy trì thấp hơn từ 5 đến 9 ng/mL 3.

Các chi tiết liên quan đến việc sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch sau ghép được trình bày riêng. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Liệu pháp ức chế miễn dịch duy trì” và “Ghép tim ở người lớn: Cảm ứng và duy trì liệu pháp ức chế miễn dịch” và “Ức chế miễn dịch duy trì sau ghép phổi” và “Phòng ngừa bệnh ghép chống vật chủ” và “Điều trị bệnh ghép chống vật chủ mạn tính”.)

Phòng ngừa kháng virus

Mặc dù ganciclovir ức chế sự nhân lên của EBV trong ống nghiệm, nó không được sử dụng thường quy như biện pháp phòng ngừa ở người nhận ghép tế bào máu do dữ liệu hạn chế về hiệu quả của nó trong việc ngăn ngừa PTLD và các lo ngại về ức chế tủy xương ở nhóm dân số này. Dữ liệu về hiệu quả của phòng ngừa kháng virus trong việc ngăn ngừa PTLD ở người nhận cơ quan rắn cũng còn hạn chế. Nhiều người nhận cơ quan rắn được dùng acyclovir để phòng ngừa virus herpes simplex (HSV) và valganciclovir hoặc ganciclovir để phòng ngừa cytomegalovirus (CMV) trong môi trường sau ghép. Một nghiên cứu đoàn hệ đối chứng khớp đã chỉ ra rằng cứ mỗi 30 ngày sử dụng acyclovir thì tỷ số chênh phát triển PTLD là 0,83, và cứ mỗi 30 ngày sử dụng ganciclovir thì tỷ số chênh phát triển PTLD là 0,62 4. (Xem “Phòng ngừa nhiễm trùng virus ở người nhận ghép tế bào máu” và “Phòng ngừa nhiễm trùng cytomegalovirus ở người nhận ghép phổi”, phần ‘Phòng ngừa toàn diện’ và “Phòng ngừa nhiễm trùng trong ghép cơ quan rắn”, phần ‘Cytomegalovirus’.)

Tỷ lệ mắc PTLD cao ở những người nhận cơ quan từ người hiến có kháng thể EBV dương tính nhưng bản thân lại âm tính với EBV cho thấy khả năng ức chế nhiễm EBV nguyên phát và/hoặc phát hiện và điều trị sớm nhiễm trùng có thể giảm thiểu sự phát triển PTLD sau này 4-7. Bằng chứng ủng hộ việc sử dụng phòng ngừa kháng virus trong việc ngăn ngừa PTLD đến từ các nghiên cứu hồi cứu và các nghiên cứu tiền cứu một nhóm được mô tả dưới đây.

Hiệu quả của cả việc sử dụng phòng ngừa các thuốc kháng virus và việc phát hiện sớm nhiễm EBV nguyên phát bằng phản ứng chuỗi polymerase (PCR) sau đó là liệu pháp kháng virus và giảm chế độ ức chế miễn dịch đã được đánh giá ở 40 trẻ em nhận ghép gan 5. Lịch trình phòng ngừa kháng virus được xác định dựa trên nguy cơ phát triển PTLD như sau:

Bệnh nhân nguy cơ cao (ví dụ: EBV dương tính ở người hiến, EBV âm tính ở người nhận) được dùng tối thiểu 100 ngày ganciclovir tĩnh mạch (6 đến 10 mg/kg mỗi ngày).

Bệnh nhân nguy cơ thấp (ví dụ: EBV âm tính ở người hiến, EBV dương tính hoặc âm tính ở người nhận; EBV dương tính ở cả người hiến và người nhận) chỉ được dùng ganciclovir tĩnh mạch trong thời gian nằm viện, sau đó là acyclovir uống (40 mg/kg mỗi ngày).

Mức tacrolimus mục tiêu được giảm xuống 2 đến 5 ng/mL ở những bệnh nhân được phát hiện tăng số lượng bản sao virus bằng PCR thực hiện mỗi tháng. PTLD, được định nghĩa là bằng chứng mô học về sự tăng sinh tế bào B, được điều trị bằng việc tái lập ganciclovir tĩnh mạch và ngừng tacrolimus. Tại thời điểm theo dõi trung bình khoảng 260 ngày, các kết quả sau đã được báo cáo:

Trong số 18 trẻ em nguy cơ cao, không có trường hợp PTLD và một trường hợp nhiễm EBV (đã tự khỏi).

Trong số 22 bệnh nhân nguy cơ thấp, xảy ra hai trường hợp PTLD, cả hai đều tự khỏi sau khi ngừng tacrolimus; có một trường hợp tăng EBV, trường hợp này cũng tự khỏi.

Tỷ lệ mắc PTLD 5 phần trăm với phác đồ này so với tỷ lệ 10 phần trăm được báo cáo trước đó từ cùng trung tâm này là một sự cải thiện đáng kể. Tỷ lệ mắc thấp hơn này kết hợp với việc không có bệnh nhân nguy cơ cao nào phát triển PTLD cho thấy rằng liệu pháp dự phòng tích cực và theo dõi thường xuyên các trường hợp nhiễm EBV sớm, (khi được phát hiện) được quản lý bằng ganciclovir tĩnh mạch và giảm ức chế miễn dịch, có thể làm giảm tỷ lệ mắc PTLD. (Xem ‘Điều trị dự phòng tái hoạt động virus’ bên dưới.)

Một nghiên cứu đoàn hệ đối chứng đa trung tâm về người nhận ghép thận cũng phát hiện ra rằng liệu pháp kháng virus phòng ngừa đã giảm nguy cơ PTLD 4. Trong báo cáo về 100 trường hợp được xác nhận bằng sinh thiết và 375 đối chứng khớp, nguy cơ PTLD trong năm đầu sau ghép đã giảm 38 phần trăm cứ mỗi 30 ngày điều trị bằng ganciclovir (OR là 0,62, 95% CI 0,38-1,0). Việc bổ sung globulin miễn dịch vào ganciclovir dường như không mang lại lợi ích bổ sung so với chỉ dùng ganciclovir ở những bệnh nhân có nguy cơ tăng cao mắc PTLD 8.

Trong một nghiên cứu cơ sở dữ liệu hồi cứu lớn, việc sử dụng phòng ngừa bằng immunoglobulin kháng CMV trong bốn tháng đầu sau khi ghép thận đã làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc PTLD trong năm đầu sau ghép, nhưng không làm giảm trong năm tiếp theo 9. Điều này có thể là do sự bảo vệ kháng EBV tạm thời từ phản ứng kháng EBV đáng kể có trong các chế phẩm immunoglobulin được sử dụng.

Điều trị dự phòng tái hoạt động virus

Nhiều trung tâm ghép tạng kết hợp theo dõi EBV vào đánh giá thường quy của bệnh nhân có nguy cơ cao mắc PTLD và điều trị dự phòng khi tái hoạt động virus.

Các trung tâm ghép tạng và hướng dẫn của xã hội khác nhau về việc giám sát EBV, và chưa có sự đồng thuận nào về phương pháp tối ưu. Việc giám sát tái hoạt động virus được thảo luận riêng. (Xem “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán rối loạn lympho tăng sinh sau ghép”, phần ‘Đo tải lượng virus EBV’.)

Chúng tôi điều trị dự phòng khi theo dõi EBV cho thấy >1000 tương đương bộ gen EBV/mL, nhưng chúng tôi xác nhận giá trị này trước khi bắt đầu điều trị dự phòng. Chúng tôi và hầu hết các trung tâm chỉ định một liều đơn trị liệu dự phòng rituximab cho bệnh nhân có nguy cơ cao mắc PTLD liên quan đến EBV. Một số trung tâm ưu tiên giảm ức chế miễn dịch như một biện pháp phòng ngừa.

Các ví dụ về các nghiên cứu đã kiểm tra phòng ngừa bao gồm:

Trong một nghiên cứu tiền cứu về bệnh nhân nguy cơ cao trải qua ghép tế bào máu dị loại giảm tế bào T một phần (NCT), một lần truyền rituximab cho 15 bệnh nhân tái hoạt động EBV (tức là ≥1000 tương đương bộ gen EBV/mL) đã mang lại đáp ứng hoàn toàn ở 14 bệnh nhân, được chứng minh bằng việc ngăn ngừa PTLD và loại bỏ hoàn toàn EBV-DNA khỏi máu ngoại vi 10.

Một nghiên cứu khác trên 70 trẻ em trải qua điều kiện hóa cường độ giảm với alemtuzumab loại bỏ tế bào T sau đó là ghép HCT dị loại đã theo dõi tải lượng virus EBV một cách tiền cứu 11. Những bệnh nhân có tải lượng virus >40.000 bản sao/mL trong vòng ba tháng sau ghép hoặc có số lượng CD3 thấp đã được điều trị dự phòng bằng rituximab. Khi so sánh với các nhóm đối chứng lịch sử, phương pháp này có liên quan đến tỷ lệ PTLD thấp hơn (1,4 so với 21,7 phần trăm), đặc biệt là ở bệnh nhân nhiễm virus (3 so với 63 phần trăm). Mặc dù những bệnh nhân nhận rituximab có sự tái tạo tế bào B bị chậm đáng kể, điều này không liên quan đến việc tăng tỷ lệ tử vong do nhiễm trùng.

Trong một nghiên cứu khác, việc giảm hoặc tạm ngừng ức chế miễn dịch đã được áp dụng khi phát hiện tái hoạt động EBV (tức là ≥300 bản sao bộ gen trên 105 tế bào đơn nhân máu ngoại vi) 12. Sự điều chỉnh ức chế miễn dịch dự phòng này đã được thực hiện ở 28 bệnh nhân mà không ảnh hưởng tiêu cực đến tỷ lệ tử vong liên quan đến ghép tạng, tổng thể, hoặc tỷ lệ sống sót không biến cố.

ĐÁNH GIÁ TRƯỚC ĐIỀU TRỊ

Việc đánh giá trước điều trị ở bệnh nhân PTLD vừa xác định mức độ bệnh vừa cung cấp thông tin về các bệnh đi kèm của cá nhân có khả năng ảnh hưởng đến các lựa chọn điều trị.

Mặc dù hầu hết các yếu tố trong tiền sử bệnh nhân đều liên quan đến vấn đề hiện tại, nhưng một số yếu tố đặc biệt liên quan đến việc lựa chọn điều trị. Các yếu tố này bao gồm tình trạng hoạt động của bệnh nhân (bảng 1) và các bệnh đi kèm, loại ghép tạng, phác đồ ức chế miễn dịch được sử dụng, tình trạng ghép, tác động tiềm tàng của việc ghép thất bại, và sự hiện diện của bệnh ghép chống vật chủ (ở người nhận ghép tế bào máu).

Ngoài việc khám bệnh sử và khám thực thể, chúng tôi thực hành thực hiện các nghiên cứu trước điều trị sau ở bệnh nhân PTLD:

Các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm bao gồm công thức máu toàn phần với phân biệt, hóa sinh với chức năng gan và thận và điện giải, lactate dehydrogenase (LDH), albumin, HIV, viêm gan B, huyết thanh học virus Epstein-Barr (EBV) với phản ứng chuỗi polymerase định lượng (PCR), và PCR cytomegalovirus (CMV). (Xem “Tái hoạt động của virus viêm gan B liên quan đến liệu pháp ức chế miễn dịch”.)

Chụp cắt lớp vi tính (CT) có tiêm thuốc cản quang vùng ngực, bụng và vùng chậu nên được thực hiện ở bệnh nhân nghi ngờ mắc PTLD. Nghiên cứu này cung cấp thông tin quan trọng về việc đo lường bệnh trước điều trị, và hỗ trợ giai đoạn hóa 13. Khi có sẵn, chúng tôi đề xuất chụp PET/CT kết hợp như một biện pháp đánh giá hoạt động bệnh 14. (Xem “Đánh giá và giai đoạn hóa u lympho không Hodgkin trước điều trị”, phần ‘Chẩn đoán hình ảnh’.)

Đánh giá chức năng của cơ quan được ghép.

Sinh thiết và chọc hút tủy xương một bên được gợi ý cho bệnh nhân bị giảm tế bào máu (cytopenias).

Nếu nghi ngờ tổn thương hệ thần kinh trung ương, việc đánh giá thêm nên bao gồm chụp cộng hưởng từ (MRI) tăng cường gadolinium vùng đầu và phân tích dịch não tủy (CSF). (Xem “Dịch tăng sinh bạch huyết sau ghép: Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘U lympho hệ thần kinh trung ương’.)

Cần thực hiện nghiên cứu chức năng tim (ví dụ: siêu âm tim hoặc MUGA) cho bệnh nhân có tiền sử bệnh tim (và không ghép tim) và những người dự định trải qua hóa trị liệu gốc anthracycline (ví dụ: R-CNOP).

Bệnh nhân có khả năng mang thai nên được tư vấn về tác động tiềm tàng của điều trị đối với khả năng sinh sản và các lựa chọn biện pháp bảo tồn khả năng sinh sản. (Xem “Bảo tồn khả năng sinh sản và hormone sinh sản: Tổng quan chăm sóc trước liệu pháp hoặc phẫu thuật gây độc cho tuyến sinh dục”.)

SỰ ĐIỀU TRỊ

Lựa chọn điều trị

Việc quản lý PTLD đã thay đổi đáng kể tùy thuộc vào phân nhóm PTLD và loại ghép tạng, cũng như giữa các cơ sở y tế 15-17. Các lựa chọn chính cho điều trị ban đầu là giảm ức chế miễn dịch, liệu pháp miễn dịch bằng kháng thể đơn dòng CD20 rituximab, hóa trị, xạ trị, hoặc kết hợp các phương pháp này. Các phương pháp điều trị khác, chẳng hạn như liệu pháp miễn dịch bằng tế bào T gây độc tế bào đặc hiệu EBV, thường được dành cho bệnh dai dẳng mặc dù đã điều trị ban đầu. Phương pháp này có thể được sử dụng rộng rãi hơn với sự sẵn có lớn hơn của tế bào T gây độc tế bào đặc hiệu EBV. Việc lựa chọn giữa các liệu pháp phải xem xét mức độ hung hãn của PTLD, thời gian đáp ứng dự kiến của từng liệu pháp, và các độc tính liên quan. Điều quan trọng là rituximab chỉ hiệu quả trong PTLD dương tính với CD20.

Hai mục tiêu chính của liệu pháp là loại bỏ PTLD và bảo tồn chức năng ghép tạng. Không hiếm khi, các mục tiêu này xung đột và một mục tiêu phải được ưu tiên. Ví dụ, giảm ức chế miễn dịch thường được sử dụng để loại bỏ PTLD, nhưng làm tăng nguy cơ thải ghép và/hoặc bệnh ghép chống vật chủ. Giảm ức chế miễn dịch có thể được ưu tiên khi có sẵn hỗ trợ cơ quan thay thế (ví dụ: ghép thận hoặc thận/pancreas). Ngược lại, sẽ có những trường hợp chức năng ghép tạng xấu đi ở các cơ quan quan trọng (ví dụ: ghép tim) đòi hỏi phải tiếp tục ức chế miễn dịch và quy định sự cần thiết của các liệu pháp thay thế.

Phân loại u của các mô tạo máu và mô lympho của Tổ chức Y tế Thế giới sử dụng các đặc điểm hình thái, miễn dịch kiểu hình, di truyền và lâm sàng để xác định bốn loại PTLD chính 1. Quản lý ban đầu của chúng tôi phần lớn phụ thuộc vào loại PTLD:

Các tổn thương sớm – Đối với hầu hết bệnh nhân có tổn thương sớm, chúng tôi đề xuất giảm ức chế miễn dịch đơn thuần thay vì kết hợp với các liệu pháp khác. Các tác nhân khác thường được dành cho những bệnh nhân có bệnh còn sót lại mặc dù đã giảm ức chế miễn dịch hoặc đối với những người không dung nạp việc giảm ức chế miễn dịch. (Xem ‘Các tổn thương sớm’ bên dưới.)

PTLD đa hình – Đối với hầu hết bệnh nhân PTLD đa hình biểu hiện CD20 (PTLD CD20+), chúng tôi đề xuất sử dụng rituximab ngoài việc giảm ức chế miễn dịch, tùy theo khả năng dung nạp, thay vì chỉ giảm ức chế miễn dịch. Hóa trị và phẫu thuật có thể được xem xét bổ sung cho một nhóm bệnh nhân mắc bệnh toàn thân hoặc khu trú, tương ứng. (Xem ‘PTLD đa hình’ bên dưới.)

PTLD đơn hình – Đối với bệnh nhân PTLD CD20+ đơn hình, chúng tôi đề xuất sử dụng rituximab, một mình hoặc kết hợp với hóa trị ngoài việc giảm ức chế miễn dịch, nếu có thể. Rituximab đơn chất có thể được xem xét cho những bệnh nhân có triệu chứng tối thiểu và những người không phải là ứng viên cho hóa trị ban đầu (ví dụ: tình trạng hoạt động kém). Tất cả các bệnh nhân PTLD CD20+ khác được đề xuất rituximab cộng với hóa trị kết hợp (ví dụ: CHOP), được dùng đồng thời hoặc tuần tự. Bệnh nhân có khối u không biểu hiện CD20 không phải là ứng viên cho liệu pháp rituximab và được điều trị bằng hóa trị kết hợp cộng với giảm ức chế miễn dịch, nếu có thể. Phẫu thuật được dành cho bệnh nhân có biến chứng như thủng hoặc tắc nghẽn. Khi có sẵn, tế bào T gây độc tế bào đặc hiệu EBV có thể được ưu tiên hơn hóa trị, do ít ức chế số lượng máu và các độc tính khác. (Xem ‘PTLD đơn hình’ bên dưới.)

PTLD giống u lympho Hodgkin điển hình – PTLD giống u lympho Hodgkin điển hình là dạng PTLD ít gặp nhất, và có rất ít dữ liệu về việc quản lý. Đối với hầu hết bệnh nhân PTLD giống u lympho Hodgkin điển hình, chúng tôi đề xuất quản lý bằng hóa trị có hoặc không có xạ trị theo các phác đồ được sử dụng cho u lympho Hodgkin điển hình.

Phương pháp tiếp cận của chúng tôi nhìn chung phù hợp với các hướng dẫn thực hành do Mạng lưới Ung thư Toàn diện Quốc gia (NCCN), Ủy ban Anh về Tiêu chuẩn Huyết học, Hội Ghép tạng Anh và các hướng dẫn thực hành tốt nhất châu Âu về ghép thận đề xuất 18-20. Mặc dù các hướng dẫn này khác nhau về chi tiết, tất cả đều công nhận lợi ích của việc giảm ức chế miễn dịch và sự cần thiết phải cân bằng điều này với nguy cơ thải ghép.

Các tổn thương sớm

Các tổn thương sớm được đặc trưng bởi sự tăng sinh tế bào B đa dòng mà không có bằng chứng nào cho thấy sự chuyển dạng ác tính 1. Đối với hầu hết bệnh nhân có tổn thương sớm, chúng tôi đề xuất giảm ức chế miễn dịch đơn thuần thay vì kết hợp với liệu pháp miễn dịch (ví dụ, rituximab), hóa trị, hoặc thuốc kháng virus. Sự ưu tiên này chủ yếu dựa trên các thử nghiệm không kiểm soát đã gợi ý hiệu quả của việc giảm ức chế miễn dịch và mong muốn tránh các tác hại tiềm ẩn liên quan đến liệu pháp tích cực hơn. Rituximab có thể được xem xét cho những bệnh nhân PTԼD dương tính CD20 với bệnh còn sót lại mặc dù đã giảm ức chế miễn dịch hoặc đối với những người không dung nạp việc giảm ức chế miễn dịch. Mặc dù dự phòng kháng virus có thể giảm tỷ lệ mắc PTLD, liệu pháp kháng virus vẫn chưa chứng minh được hiệu quả thuyết phục trong điều trị PTLD 21. (Xem ‘Phòng ngừa kháng virus’ ở trên.)

Giảm ức chế miễn dịch

Việc giảm ức chế miễn dịch nên được tích hợp vào quản lý ban đầu của tất cả bệnh nhân PTLD trừ khi có lo ngại về việc thải ghép hoặc bệnh ghép chống vật chủ khiến phương pháp tiếp cận này không khả thi. Dữ liệu về hiệu quả của việc giảm ức chế miễn dịch chủ yếu đến từ các nghiên cứu quan sát không kiểm soát, trong đó bệnh nhân cũng nhận các chiến lược điều trị khác. Phần lớn các tổn thương sớm hoặc tự tiêu hoàn toàn hoặc cải thiện đáng kể trong vòng ba đến năm tuần 22-24. Các phản ứng ít phổ biến hơn ở các loại PTLD khác. Giảm ức chế miễn dịch làm tăng nguy cơ thải ghép toàn bộ, điều này có thể dẫn đến tử vong ở những người được ghép tim, phổi và gan. Tuy nhiên, việc giảm liều liệu ức chế miễn dịch một cách cẩn thận dựa trên các đặc điểm lâm sàng và loại ghép toàn bộ của từng cá nhân có thể mang lại cả tỷ lệ đáp ứng cao và tỷ lệ thải ghép và mất ghép toàn bộ thấp.

Trong một nghiên cứu, 42 người nhận ghép cơ quan rắn mắc PTLD đã được điều trị bằng việc giảm ức chế miễn dịch, và 12 người cũng trải qua phẫu thuật loại bỏ tất cả các bệnh rõ ràng 23. Nhìn chung, 31 người (74 phần trăm) đạt được thuyên giảm hoàn toàn (CR). Trong số những người chỉ được điều trị bằng việc giảm ức chế miễn dịch, 63 phần trăm có đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần với thời gian trung vị để ghi nhận đáp ứng là 3,6 tuần. Đáp ứng tốt nhất ở những bệnh nhân mắc bệnh khởi phát sớm; so với đó, những bệnh nhân mắc bệnh khởi phát muộn hoặc bệnh lan rộng (thể hiện bằng nồng độ lactate dehydrogenase huyết thanh [LDH] tăng cao, rối loạn chức năng cơ quan và nhiều cơ quan bị ảnh hưởng) ít có khả năng hưởng lợi hơn nhiều. Tỷ lệ đáp ứng là 89 phần trăm ở những bệnh nhân không có bất kỳ yếu tố nguy cơ nào, so với không có bảy bệnh nhân có hai hoặc ba yếu tố nguy cơ. Mười hai bệnh nhân bị thải ghép cấp tính, nhưng chỉ một người mất ghép do thải ghép. Tại thời điểm theo dõi trung vị gần ba năm, 55 phần trăm bệnh nhân còn sống và 50 phần trăm ở trong tình trạng CR.

Trong một nghiên cứu khác, 148 người nhận ghép cơ quan rắn mắc PTLD được điều trị bằng việc giảm ức chế miễn dịch có tỷ lệ đáp ứng tổng thể với việc giảm ức chế miễn dịch là 45 phần trăm (37 phần trăm thuyên giảm hoàn toàn) 25. Khoảng 40 phần trăm phát triển thải ghép cấp tính và 60 phần trăm cần hóa trị tiếp theo. Thải ghép cấp tính không có vẻ tương quan với mức độ giảm ức chế miễn dịch. Tỷ sống sót chung (OS) ba năm là 55 phần trăm. Các yếu tố dự đoán kết quả xấu bao gồm tuổi >50 tuổi, triệu chứng B, tổn thương tủy xương hoặc gan, giảm cân, nhiễm vi-rút viêm gan C, LDH tăng cao và khó thở. Tỷ sống sót ba năm là 100 phần trăm ở những người không có yếu tố nguy cơ và 8 phần trăm ở những bệnh nhân có hai hoặc nhiều yếu tố nguy cơ.

Trong một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm của Pháp trên 104 người lớn mắc PTLD sau khi ghép thận hoặc ghép thận/pankreas đồng thời trong khoảng thời gian từ năm 1990 đến năm 2007, tỷ lệ ước tính mất ghép hoặc điểm cuối kết hợp là mất ghép hoặc tử vong với ghép chức năng ở mốc 10 năm sau khi khởi phát PTLD lần lượt là 44 phần trăm và 64 phần trăm 26. Trên phân tích đa biến, các yếu tố nguy cơ mất ghép là giai đoạn PTLD lớn hơn I đến II và ngưng chất ức chế calcineurin (CNI). Các yếu tố nguy cơ mất ghép và tử vong là giai đoạn PTLD lớn hơn I đến II, ngưng CNI và tuổi trên 60 tuổi. Loại và vị trí của PTLD, năm chẩn đoán và phác đồ hóa trị không phải là các yếu tố nguy cơ độc lập. Phân tích đa biến xác định việc ngưng CNI là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất đối với mất ghép (HR = 3.07, CI 95% 1.04-9.09) và tử vong (HR: 4.00, CI 95% 1.77-9.04). Mặc dù chức năng thận ổn định lâu dài sau khi ngưng CNI dứt điểm đối với PTLD đã được báo cáo, nghiên cứu này cho thấy việc ngưng thuốc có liên quan đến giảm tỷ lệ sống sót của ghép và bệnh nhân.

Phác đồ giảm ức chế miễn dịch tối ưu để đảm bảo thoái triển bệnh vẫn chưa được biết. Các phác đồ khác nhau đã được thử dựa trên mức độ nghiêm trọng của PTLD 18,27. Phác đồ được áp dụng dựa trên mức độ nghiêm trọng của bệnh kết hợp với nguy cơ sức khỏe liên quan đến khả năng mất ghép toàn bộ. Ức chế miễn dịch nên được giảm xuống mức thấp nhất có thể dung nạp. Thường sử dụng việc giảm xuống 25 đến 50 phần trăm so với mức cơ bản nếu có hỗ trợ cơ quan thay thế (ví dụ: ghép thận hoặc thận/pankreas). Đối với ghép tim và phổi, ức chế miễn dịch thường được giảm xuống 50 phần trăm so với mức cơ bản.

PTLD Đa hình thái

PTLD đa hình thái là các thâm nhiễm lympho đa dòng hoặc đơn dòng thể hiện bằng chứng chuyển dạng ác tính nhưng không đáp ứng tất cả các tiêu chí cho một trong các loại u lympho tế bào B hoặc tế bào T/NK được công nhận ở bệnh nhân miễn dịch toàn vẹn 1. Đối với hầu hết các bệnh nhân mắc PTLD đa hình thái biểu hiện CD20, chúng tôi đề xuất sử dụng rituximab kết hợp với việc giảm ức chế miễn dịch, nếu dung nạp được, thay vì chỉ giảm ức chế miễn dịch hoặc kết hợp này với hóa trị. Những bệnh nhân có khối u không biểu hiện CD20 thì không phải là đối tượng điều trị bằng rituximab và được điều trị bằng hóa trị kết hợp cộng với việc giảm ức chế miễn dịch, nếu dung nạp được. Phẫu thuật cũng có thể được xem xét, đối với một nhóm bệnh nhân có bệnh khu trú.

Có rất ít dữ liệu về hiệu quả của các lựa chọn điều trị khác nhau ở nhóm bệnh nhân này. Hầu hết thông tin đến từ các nghiên cứu quan sát hồi cứu hoặc tiền cứu kết hợp các trường hợp PTLD đa hình thái và đơn hình thái. Những điều này được mô tả trong các phần tiếp theo. Việc ưu tiên liệu pháp rituximab hơn là kết hợp rituximab cộng hóa trị trong nhóm bệnh nhân này đặt giá trị cao vào việc tránh các độc tính liên quan đến hóa trị với sự hiểu biết rằng PTLD đa hình thái được kỳ vọng là ít hung hãn lâm sàng hơn PTLD đơn hình thái. Tuy nhiên, kết hợp hóa trị cộng rituximab đôi khi có thể được ưu tiên để điều trị cho bệnh nhân trẻ tuổi với tình trạng thể chất tốt và bệnh thể tích lớn.

PTLD đơn hình thái

PTLD đơn hình thái là các tăng sinh lympho đơn dòng đáp ứng tiêu chí của một trong các loại u lympho tế bào B hoặc tế bào T/NK được nhận biết ở bệnh nhân có hệ miễn dịch khỏe mạnh 1. Bước đầu tiên trong quản lý bệnh nhân PTLD đơn hình thái là giảm ức chế miễn dịch như đã mô tả ở trên. Tuy nhiên, chỉ một thiểu số trường hợp sẽ đáp ứng với việc giảm ức chế miễn dịch đơn thuần 28. Bệnh nhân không đủ điều kiện giảm ức chế miễn dịch và những người không đáp ứng hoàn toàn với can thiệp này đã được điều trị bằng hóa trị, liệu pháp miễn dịch và đôi khi là phẫu thuật cắt bỏ 18,23,24,29,30. Không có thử nghiệm ngẫu nhiên nào so sánh các lựa chọn điều trị này. Thay vào đó, dữ liệu chủ yếu đến từ ý kiến chuyên gia, phân tích hồi cứu và các thử nghiệm tiền cứu không kiểm soát. Phương pháp tiếp cận của chúng tôi tương tự như những gì được đề xuất bởi các hướng dẫn đồng thuận khác nhau 18,31,32. (Xem ‘Giảm ức chế miễn dịch’ ở trên .)

Đối với bệnh nhân PTLD đơn hình thái biểu hiện CD20 (PTLD CD20+), chúng tôi đề xuất sử dụng việc giảm ức chế miễn dịch cộng với kháng thể đơn dòng anti-CD20 rituximab, riêng lẻ hoặc kết hợp với hóa trị. Rituximab đơn chất có thể được xem xét cho bệnh nhân có triệu chứng tối thiểu và những người không đủ điều kiện hóa trị ban đầu (ví dụ: tình trạng thể chất kém). Tất cả các bệnh nhân PTLD CD20+ khác được đề xuất rituximab cộng với hóa trị kết hợp (ví dụ: CHOP), được dùng đồng thời hoặc tuần tự. Bệnh nhân có khối u không biểu hiện CD20 thì không đủ điều kiện điều trị bằng rituximab và được điều trị bằng hóa trị kết hợp cộng với giảm ức chế miễn dịch đơn thuần.

Phương pháp tối ưu để ngưng ức chế miễn dịch trong bối cảnh này vẫn chưa rõ và nhiều phác đồ khác nhau đã được thử nghiệm. Như đã mô tả ở trên, lựa chọn cho một bệnh nhân cụ thể phải tính đến mức độ nghiêm trọng của bệnh kết hợp với nguy cơ sức khỏe liên quan đến mất ghép mô. Ngoại trừ trường hợp u lympho g, thực hành của chúng tôi là ngưng chất ức chế calcineurin và chất chống chuyển hóa, tiếp tục prednisone liều thấp ở mức 5 mg/ngày và bắt đầu hóa trị. Sau khi hoàn thành hóa trị, chúng tôi thường bắt đầu lại chất ức chế mTOR. Nếu không dung nạp được mTOR, chúng tôi bắt đầu azathioprine hoặc mycophenolate. Chúng tôi đã đạt được kết quả tuyệt vời với phương pháp này. Theo kinh nghiệm của chúng tôi, việc ngừng ức chế miễn dịch sớm, mạnh mẽ gần như hoàn toàn dường như cho phép hóa trị liều đầy đủ, điều này được dung nạp tốt hơn.

Các nghiên cứu đánh giá các phương pháp tiếp cận này được mô tả trong các phần sau.

Rituximab

Mặc dù phương pháp điều trị lý tưởng cho PTLD dương tính với CD20 vẫn chưa được biết đến, hầu hết các bác sĩ lâm sàng đều kết hợp liệu pháp miễn dịch nhắm vào kháng nguyên CD20. Sự hỗ trợ cho phương pháp tiếp cận này đến từ các nghiên cứu không ngẫu nhiên về liệu pháp miễn dịch trong PTLD và việc ngoại suy dữ liệu từ các nghiên cứu ngẫu nhiên và phân tích tổng hợp liên quan đến việc sử dụng các tác nhân này trong các tình trạng khác. Các kháng thể đơn dòng anti-CD20 (ví dụ: rituximab) đã trở thành một thành phần quan trọng trong điều trị các loại u lympho non-Hodgkin dương tính với CD20 khác, chẳng hạn như u lympho tế bào B lớn lan tỏa và u lympho g, dựa trên lợi ích sống còn đã được chứng minh. (Xem “Điều trị ban đầu u lympho g giai đoạn II đến IV”, mục ‘Điều trị dựa trên liệu pháp miễn dịch’ và “Điều trị ban đầu u lympho tế bào B lớn lan tỏa giai đoạn tiến triển”, mục ‘Kết hợp rituximab’.)

Rituximab kết hợp với hóa trị liệu đã được chứng minh là làm giảm nguy cơ suy giảm ghép thận 33. Một số chuyên gia ưu tiên sử dụng rituximab như một tác nhân đơn lẻ 34 với kế hoạch chuyển sang các liệu pháp thay thế nếu đáp ứng không đầy đủ 33-35. Vẫn chưa rõ liệu việc tiếp tục rituximab sau khi hoàn thành hóa trị có mang lại lợi ích hay không. Các độc tính chính của rituximab bao gồm phản ứng truyền dịch (ví dụ: sốt, run và tụt huyết áp) và nhiễm trùng liên quan đến ức chế miễn dịch. Rituximab cũng gây ra nguy cơ tái hoạt động viêm gan B ở những bệnh nhân dương tính với kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) hoặc kháng thể kháng nguyên lõi viêm gan B (anti-HBc). Thiếu bạch cầu trung tính cô lập cũng có thể xảy ra trong một số trường hợp hiếm gặp. Thông thường, tình trạng giảm bạch cầu trung tính có thể đáp ứng với sự hỗ trợ của yếu tố tăng trưởng bằng G-CSF. (Xem “Phản ứng liên quan đến truyền kháng thể đơn dòng trong điều trị ung thư”, mục ‘Rituximab’ và “Suy giảm miễn dịch thứ phát do liệu pháp sinh học”, mục ‘Rituximab’ và “Tái hoạt động vi-rút viêm gan B liên quan đến liệu pháp ức chế miễn dịch”.)

Tác nhân đơn rituximab đạt được CR ở khoảng 20 phần trăm bệnh nhân PTLD sau khi ghép cơ quan rắn hoặc ghép tế bào máu 19,30,36-51. Việc đạt được CR sau liệu pháp cảm ứng rituximab xác định một nhóm bệnh nhân PTLD dương tính với CD20 không cần hóa trị.

Các ví dụ về nghiên cứu đánh giá liệu pháp rituximab ở bệnh nhân PTLD dương tính với CD20 bao gồm:

Tác nhân đơn rituximab (375 mg/m2 mỗi tuần trong bốn tuần) đã được sử dụng trong một thử nghiệm tiền cứu trên 43 bệnh nhân có thể đánh giá với PTLD tế bào B chưa được điều trị trước đó và không đáp ứng với việc giảm dần ức chế miễn dịch 42. Tỷ lệ đáp ứng tổng thể là 44 phần trăm, trong khi tỷ lệ sống sót tổng thể lần lượt là 86 và 67 phần trăm tại 80 ngày và một năm. Yếu tố nền duy nhất dự đoán đáp ứng tại ngày 80 là mức lactate dehydrogenase huyết thanh bình thường (tỷ lệ chênh 6,9; KTC 95% 1,7-28).

Trong một nghiên cứu khác, 60 người nhận ghép cơ quan rắn mắc PTLD được điều trị bằng tác nhân đơn rituximab có tỷ lệ đáp ứng tổng thể là 59 phần trăm (42 phần trăm CR) 52. Một nửa bệnh nhân bị tiến triển bệnh trong vòng sáu tháng sau khi hoàn thành liệu pháp rituximab. Tỷ lệ sống sót tổng thể trung bình là 35 tháng với tỷ lệ sống sót tổng thể một và hai năm lần lượt là 73 và 52 phần trăm.

Trong một thử nghiệm pha II quốc tế, bốn đợt rituximab bổ sung (cách nhau 21 ngày) đã được dùng cho 37 trên 148 bệnh nhân (25 phần trăm) đạt được CR sau bốn liều rituximab cảm ứng hàng tuần cho PTLD dương tính với CD20 53. Tại ba năm, tỷ lệ sống sót không bệnh tiến triển và sống sót tổng thể ước tính lần lượt là 89 và 91 phần trăm, trong số những người đạt được CR sau liệu pháp cảm ứng rituximab.

Việc theo dõi tải lượng vi-rút EBV có thể dự đoán đáp ứng lâm sàng của khối u với rituximab. (Xem “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán rối loạn tăng sinh lympho sau ghép”, mục ‘Đo tải lượng vi-rút EBV’.)

Liệu pháp hóa miễn dịch

Hóa trị thường được sử dụng kết hợp với rituximab cho bệnh nhân PTLD CD20+. Những bệnh nhân có khối u không biểu hiện CD20 thì không phải là đối tượng điều trị bằng rituximab và được điều trị bằng hóa trị đơn thuần.

Chúng tôi đề xuất R-CHOP (rituximab cộng với cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, và prednisone>) cho hầu hết bệnh nhân PTLD; chúng tôi cung cấp CHOP (không có rituximab) cho những bệnh nhân PTLD không biểu hiện CD20. Các phác đồ hóa trị khác được sử dụng cho u lympho không Hodgkin có thể phù hợp trong một số trường hợp chọn lọc 24,54-61. Chưa có thử nghiệm ngẫu nhiên nào so sánh các phác đồ hóa trị khác nhau trong PTLD, và việc lựa chọn thường dựa trên kinh nghiệm của bác sĩ và hồ sơ tác dụng phụ. Tương tự, thời điểm lý tưởng của hóa trị so với liệu pháp rituximab (tức là đồng thời so với nối tiếp) vẫn chưa được biết rõ.

Khi rituximab được sử dụng kết hợp với hóa trị, tỷ lệ CR tăng lên khoảng 65 phần trăm 50. Không có thử nghiệm nào trực tiếp so sánh hóa miễn dịch với rituximab đơn thuần trong PTLD CD20+. Các ví dụ về thử nghiệm R-CHOP hoặc CHOP trong PTLD bao gồm:

Trong một thử nghiệm pha II quốc tế, 70 bệnh nhân PTLD CD20+ không đáp ứng với việc giảm ức chế miễn dịch đã được điều trị bằng rituximab đơn chất (375 mg/m2 mỗi tuần trong bốn tuần) sau đó là nghỉ ngơi bốn tuần và sau đó là bốn chu kỳ hóa trị bằng CNOP được dùng cách ngày 21 ngày với hỗ trợ yếu tố tăng trưởng 50. Bệnh nhân tiến triển trong quá trình điều trị rituximab được điều trị bằng CNOP (không có rituximab). Tỷ lệ đáp ứng tổng thể là 90 phần trăm (68 phần trăm đáp ứng hoàn toàn), với phần lớn các đáp ứng hoàn toàn xảy ra sau CNOP. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và sống thêm tổng thể trung vị lần lượt là 4,0 và 6,6 năm. Các độc tính nghiêm trọng chính là giảm bạch cầu và nhiễm trùng. Tỷ lệ tử vong liên quan đến điều trị (TRM) là 11 phần trăm.

Trong một thử nghiệm pha II quốc tế khác, 111 trên 126 (88 phần trăm) bệnh nhân PTLD CD20+ không đạt được CR sau liệu pháp cảm ứng rituximab đã được điều trị bằng bốn chu kỳ R-CNOP 53. Thời gian sống thêm trung vị là 6,6 năm và tỷ lệ sống thêm ước tính ba năm là 70 phần trăm. Tỷ lệ nhiễm trùng nghiêm trọng (grade 3/4) và TRM lần lượt là 34 và 8 phần trăm.

CHOP đạt tỷ lệ CR 50 phần trăm và tỷ lệ đáp ứng một phần 20 phần trăm ở 10 bệnh nhân PTLD kháng thuốc hoặc tái phát sau điều trị bằng rituximab 62.

Dữ liệu liên quan đến việc sử dụng các phác đồ khác chủ yếu giới hạn ở các loạt ca bệnh nhỏ. Người lớn tuổi (tức là trên 60 tuổi) hoặc những người mắc bệnh tim mạch có thể được xem xét các phác đồ không chứa anthracycline được sử dụng để điều trị u lympho tế bào B lớn lan tỏa ở các nhóm dân số này. Điều quan trọng là, do thiếu hoạt tính của nhiều phác đồ hóa trị này trong hệ thần kinh trung ương (CNS), bệnh nhân PTLD liên quan đến CNS nên được xem xét điều trị bằng các phác đồ được sử dụng cho u lympho hệ thần kinh trung ương 63-69. (Xem “Điều trị ban đầu u lympho tế bào B lớn lan tỏa giai đoạn tiến triển”, phần ‘Người lớn tuổi’ và “Điều trị ban đầu u lympho tế bào B lớn lan tỏa giai đoạn tiến triển” và “U lympho hệ thần kinh trung ương thứ phát: Điều trị và tiên lượng”.)

Liệu pháp xạ trị

Đối với bệnh nhân mắc bệnh khu trú và những người có liên quan đến hệ thần kinh trung ương, liệu pháp xạ trị vùng liên quan, một mình hoặc kết hợp, có thể có lợi 18,70-72. Dữ liệu về hiệu quả phần lớn được ngoại suy từ các nghiên cứu về xạ trị u lympho tế bào B lớn khu trú lan tỏa và u lympho CNS nguyên phát. Điều này được thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “U lympho hệ thần kinh trung ương thứ phát: Điều trị và tiên lượng” và “U lympho tế bào B lớn khu trú lan tỏa: Điều trị bệnh giai đoạn giới hạn”, phần ‘Liệu pháp xạ trị’.)

Miễn dịch hóa mô bằng tế bào

Miễn dịch hóa mô bằng tế bào sử dụng các tế bào T gây độc đặc hiệu EBV (EBV-CTLs) hoặc truyền tế bào lympho từ người hiến (DLI) nhằm mục đích tiêu diệt các tế bào B đang phân chia trong trường hợp PTLD liên quan đến EBV 73-84. Hầu hết các dữ liệu sử dụng phương pháp này đến từ các loạt nghiên cứu hồi cứu và các nghiên cứu quan sát nhỏ ở người nhận ghép tế bào máu (HCT). Ở nhóm bệnh nhân này, việc phòng ngừa và thuyên giảm PTLD do EBV gây ra đã đạt được bằng phương pháp này ở tỷ lệ lên đến 90% bệnh nhân 73,77-80,85-88. Biến chứng chính của miễn dịch hóa mô bằng tế bào là bệnh ghép chống vật chủ (GVHD) cấp tính và mạn tính 73. DLI có thể gây ra GVHD, điều này dường như không phải là vấn đề với EBV-CTLs 89,90.

Trong một phân tích hồi cứu tại một trung tâm, 49 người nhận HCT mắc PTLD dương tính với EBV đã được điều trị bằng DLI không chọn lọc (30 bệnh nhân) hoặc các dòng tế bào T gây độc đặc hiệu EBV (19 bệnh nhân) 87. Tỷ lệ đáp ứng tổng thể là 84%, không khác biệt theo phương thức điều trị, và bao gồm cả bệnh nhân có tổn thương hệ thần kinh trung ương. Đáp ứng lâm sàng thường được thấy trong vòng 15 ngày sau khi truyền, và sự thoái triển bằng hình ảnh học hoàn toàn xảy ra trong vòng sáu tháng. Tại thời điểm theo dõi trung vị là 80 tháng, tất cả các trường hợp tử vong do PTLD xảy ra trong vòng 4,3 tháng; tỷ lệ mắc tử vong đặc hiệu EBV tích lũy tại 12 tháng lần lượt là 21 đến 24% đối với cả hai nhóm. Tỷ lệ mắc GVHD cấp tính hoặc mạn tính tích lũy do DLI sau một năm lần lượt là 14% và 14%. Không có người nhận tế bào T gây độc đặc hiệu EBV nào phát triển GVHD cấp tính hoặc mạn tính mới (de novo) hoặc đợt bùng phát GVHD đã có từ trước.

Một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm giai đoạn II về miễn dịch hóa mô bằng tế bào ở 33 bệnh nhân mắc PTLD không đáp ứng với điều trị thông thường, tỷ lệ đáp ứng tổng thể đối với tế bào T khớp một phần HLA lần lượt là 64% và 52% tại năm tuần và sáu tháng 91.

Với nguy cơ GVHD và sự sẵn có của các phương thức điều trị khác, chúng tôi chỉ dành việc sử dụng miễn dịch hóa mô bằng tế bào cho các bệnh nhân mắc PTLD liên quan đến EBV vẫn tồn tại sau liệu pháp ban đầu. EBV-CTLs là một lựa chọn điều trị hấp dẫn, nhưng chúng không có sẵn ở nhiều trung tâm.

TIÊN LƯỢNG

Thông tin về tỷ lệ tử vong của bệnh nhân PTԼD phần lớn dựa trên các báo cáo ca bệnh và nghiên cứu hồi cứu. Mặc dù tiên lượng thay đổi tùy theo tính đơn dòng và mức độ bệnh, các loạt bài báo đã công bố cho thấy tỷ lệ sống sót chung dao động từ 25 đến 35 phần trăm 92. Tỷ lệ tử vong với PTԼD đơn hình đã được báo cáo là cao tới 80 phần trăm 93. U lympho tế bào T có tiên lượng cực kỳ kém 8,9,94.

Mặc dù các yếu tố tiên lượng đã được xác định ở bệnh nhân PTԼD, nhưng chưa có yếu tố nào được xác nhận theo cách chủ động (prospective) 95-98.

Kinh nghiệm lớn nhất liên quan đến các yếu tố tiên lượng của PTLD ở người nhận ghép thận đến từ một sổ đăng ký Pháp về người nhận ghép thận trưởng thành 99. Trong số 500 bệnh nhân được chẩn đoán PTԼD từ năm 1998 đến năm 2007, tỷ lệ sống sót ước tính sau năm và 10 năm lần lượt là 53 và 45 phần trăm. Phân tích đa biến đã xác định năm biến số tại thời điểm chẩn đoán có liên quan độc lập đến tỷ lệ sống sót kém hơn: tuổi >55 tuổi, creatinine huyết thanh >1,5 mg/dL (133 microM/L), LDH tăng cao, vị trí bệnh (hệ thần kinh trung ương hoặc xâm lấn màng serous), và mô học đơn hình hoặc tế bào T.

Trong một nghiên cứu từ Sổ đăng ký Khối u Ghép tạng Quốc tế Israel Penn, các đặc điểm lâm sàng liên quan đến tỷ lệ sống sót đã được phân tích ở 402 bệnh nhân PTԼD được ghi danh trong cơ sở dữ liệu này từ năm 1968 đến năm 2000 96. Tỷ lệ tử vong tăng cao có liên quan đến chẩn đoán trong vòng sáu tháng so với sau sáu tháng phẫu thuật ghép tạng (64 so với 54 phần trăm), tuổi cao hơn, nhiều vị trí so với một vị trí (73 so với 53 phần trăm), không phẫu thuật (100 so với 55 phần trăm), và allograft cộng với tổn thương cơ quan khác so với chỉ tổn thương allograft (64 so với 31 phần trăm).

Trong phân tích đa biến của 61 bệnh nhân, tình trạng hoạt động (performance status) của Nhóm Ung thư Hợp tác Miền Đông (ECOG) ≥2 (bảng 1) và nhiều hơn một vị trí tổn thương có liên quan đến kết quả kém hơn đáng kể 95. Với thời gian theo dõi trung vị là 22 tháng, tỷ lệ sống sót trung vị đối với bệnh nhân có một hoặc hai yếu tố này lần lượt là 34 tháng và một tháng. Chỉ số Tiên lượng Quốc tế (International Prognostic Index), hữu ích để xác định tiên lượng trong u lympho non-Hodgkin tế bào B ở bệnh nhân có khả năng miễn dịch, ít hữu ích trong bối cảnh này (bảng 2). (Xem “Đánh giá và phân giai đoạn trước điều trị u lympho non-Hodgkin”, phần ‘Tiên lượng’.)

Trong một nghiên cứu đa trung tâm về 80 người nhận ghép cơ quan rắn mắc PTLD, được chẩn đoán từ năm 1998 đến năm 2008, tỷ lệ sống sót không tiến triển và sống sót chung ba năm lần lượt là 57 và 62 phần trăm 100. Các yếu tố tiên lượng bất lợi tại thời điểm chẩn đoán PTLD bao gồm tổn thương hệ thần kinh trung ương (CNS), tổn thương tủy xương, và giảm albumin máu. Những đối tượng có từ không, một, hoặc ≥2 yếu tố nguy cơ này có tỷ lệ sống sót chung ba năm lần lượt là 93, 68 và 11 phần trăm.

Điều quan trọng là nhiều nghiên cứu này bao gồm bệnh nhân được chẩn đoán PTԼD trước khi có rituximab (kháng thể anti-CD20), loại kháng thể này dường như đã cải thiện kết quả ở PTLD CD20+ 100,101. Việc sử dụng tế bào T đặc hiệu EBV gây độc tế bào có thể cải thiện hơn nữa khả năng sống sót. (Xem ‘Rituximab’ ở trên .)

TÁI GHÉP TẠNG QUAN TRỌNG

Có ít dữ liệu về việc tái ghép tạng đặc ở bệnh nhân có tiền sử PTԼD 102,103:

Trong nghiên cứu đoàn hệ lớn nhất dựa trên cơ sở dữ liệu OPTN/UNOS, kết quả đã được báo cáo ở 69 người nhận ghép tạng sống sót sau PTԼD và trải qua tái ghép tạng 103. Các ca phẫu thuật tái ghép bao gồm 27 thận, 22 gan, chín phổi, sáu tim, bốn ruột và một tuyến tụy. Thời gian trung bình cho giai đoạn từ PTԼD đến tái ghép, thời gian từ ghép đến tái ghép, và thời gian sống sót của bệnh nhân sau tái ghép lần lượt là khoảng 2,6, 5,7 và 2,1 năm. Khi theo dõi, tỷ lệ sống sót chung của bệnh nhân và ghép tạng là 86 và 74 phần trăm, tương ứng.

Một nghiên cứu hồi cứu đã báo cáo kết quả của sáu bệnh nhân tái ghép thận sau khi chữa khỏi bệnh u lympho tế bào B đơn nhân liên quan đến EBV 102. Năm trên sáu bệnh nhân bị PTԼD giới hạn ở ghép tạng, và cả sáu người đều trải qua phẫu thuật cắt thận ghép tạng ngoài việc điều trị khác. Khoảng thời gian tiếp theo từ PTԼD đến tái ghép dài hơn, dao động từ 4,1 đến 10,6 năm. Ở mốc 24 đến 47 tháng, tất cả bệnh nhân đều có ghép tạng hoạt động mà không tái phát PTԼD.

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Các rối loạn lympho tăng sinh sau ghép (PTLD) là những biến chứng nghiêm trọng và có khả năng gây tử vong của việc ức chế miễn dịch mạn tính ở người nhận ghép cơ quan rắn và ghép tế bào máu. Sinh bệnh học của PTLD ở hầu hết bệnh nhân liên quan đến sự tăng sinh của các tế bào B dương tính với virus Epstein-Barr (EBV) trong bối cảnh ức chế miễn dịch tế bào T mạn tính. Tuy nhiên, các khối u âm tính với EBV và khối u tế bào T cũng có thể xảy ra. (Xem “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán rối loạn lympho tăng sinh sau ghép”.)

Phòng ngừa PTLD chủ yếu dựa vào việc hạn chế phơi nhiễm của bệnh nhân với các phác đồ ức chế miễn dịch mạnh, rút và giảm liều mạnh các tác nhân cần thiết để chấp nhận ghép, và dự phòng kháng vi-rút. Nhiều trung tâm ghép đã đưa việc theo dõi EBV vào đánh giá thường quy cho bệnh nhân có nguy cơ cao mắc PTLD và điều trị dự phòng PTLD khi tái hoạt động vi-rút bằng rituximab hoặc giảm ức chế miễn dịch. (Xem ‘Phòng ngừa’ ở trên.)

Việc quản lý PTLD đã thay đổi đáng kể tùy thuộc vào loại bệnh lympho tăng sinh hiện có, cũng như từ cơ sở này sang cơ sở khác. Giảm ức chế miễn dịch là nền tảng của liệu pháp. Các liệu pháp bổ sung bao gồm liệu pháp miễn dịch với kháng thể đơn dòng CD20 rituximab, hóa trị, xạ trị, hoặc kết hợp các phương pháp này. Các phương pháp điều trị khác, chẳng hạn như liệu pháp miễn dịch bằng tế bào T gây độc đặc hiệu EBV, thường được dành cho bệnh dai dẳng mặc dù đã điều trị ban đầu. (Xem ‘Điều trị’ ở trên.)

Quản lý ban đầu của chúng tôi phần lớn phụ thuộc vào loại PTLD:

Các tổn thương sớm – Đối với hầu hết bệnh nhân có tổn thương sớm, chúng tôi đề xuất giảm ức chế miễn dịch đơn thuần thay vì kết hợp với các liệu pháp khác (Grade 2B). Các tác nhân khác thường được dành cho những bệnh nhân có bệnh còn sót lại mặc dù đã giảm ức chế miễn dịch hoặc đối với những người không dung nạp việc giảm ức chế miễn dịch. (Xem ‘Tổn thương sớm’ ở trên.)

PTLD đa hình thái – Đối với hầu hết bệnh nhân có PTLD đa hình thái biểu hiện CD20 (PTLD CD20+), chúng tôi đề xuất sử dụng rituximab ngoài việc giảm ức chế miễn dịch, tùy mức độ dung nạp, thay vì chỉ giảm ức chế miễn dịch hoặc kết hợp này với hóa trị (Grade 2C). (Xem ‘PTLD đa hình thái’ ở trên.)

PTLD đơn hình thái – Đối với bệnh nhân có PTLD CD20+ đơn hình thái, chúng tôi đề xuất sử dụng rituximab, hoặc đơn độc hoặc kết hợp với hóa trị ngoài việc giảm ức chế miễn dịch (Grade 2B). Rituximab đơn chất có thể được xem xét cho những bệnh nhân có triệu chứng tối thiểu và đối với những người không phải là đối tượng cho hóa trị ban đầu. Tất cả các bệnh nhân khác mắc PTLD CD20+ được đề nghị rituximab cộng với hóa trị kết hợp, được dùng đồng thời hoặc tuần tự. Bệnh nhân có khối u không biểu hiện CD20 không phải là đối tượng điều trị rituximab và được điều trị bằng hóa trị kết hợp cộng với giảm ức chế miễn dịch. Phẫu thuật được dành cho bệnh nhân có biến chứng như thủng hoặc tắc nghẽn. (Xem ‘PTLD đơn hình thái’ ở trên.)

PTLD giống u lympho Hodgkin cổ điển – PTLD giống u lympho Hodgkin cổ điển là dạng ít gặp nhất của PTLD và có rất ít dữ liệu về quản lý. Đối với hầu hết bệnh nhân mắc PTLD giống u lympho Hodgkin cổ điển, chúng tôi đề xuất quản lý bằng hóa trị có hoặc không có xạ trị theo các phác đồ được sử dụng cho u lympho Hodgkin cổ điển (Grade 2C). (Xem “Điều trị u lympho Hodgkin cổ điển giai đoạn sớm (giai đoạn I-II) có tiên lượng thuận lợi” và “Điều trị ban đầu u lympho Hodgkin cổ điển giai đoạn tiến triển (giai đoạn III-IV)”.)

Có rất ít thông tin liên quan đến tỷ lệ tử vong của bệnh nhân mắc PTLD. Mặc dù tiên lượng thay đổi tùy theo tính đơn dòng và mức độ bệnh, các loạt bài báo đã công bố cho thấy tỷ lệ sống sót chung dao động từ 25 đến 35 phần trăm. Tỷ lệ tử vong với PTLD đơn hình thái và PTLD tế bào T cao hơn. (Xem ‘Tiên lượng’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds), IARC Press, Lyon 2008.
  2. Shapiro R, Scantlebury VP, Jordan ML, et al. FK506 in pediatric kidney transplantation–primary and rescue experience. Pediatr Nephrol 1995; 9 Suppl:S43.
  3. Shapiro R, Scantlebury VP, Jordan ML, et al. Pediatric renal transplantation under tacrolimus-based immunosuppression. Transplantation 1999; 67:299.
  4. Funch DP, Walker AM, Schneider G, et al. Ganciclovir and acyclovir reduce the risk of post-transplant lymphoproliferative disorder in renal transplant recipients. Am J Transplant 2005; 5:2894.
  5. McDiarmid SV, Jordan S, Kim GS, et al. Prevention and preemptive therapy of postransplant lymphoproliferative disease in pediatric liver recipients. Transplantation 1998; 66:1604.
  6. Ellis D, Jaffe R, Green M, et al. Epstein-Barr virus-related disorders in children undergoing renal transplantation with tacrolimus-based immunosuppression. Transplantation 1999; 68:997.
  7. Holmes RD, Sokol RJ. Epstein-Barr virus and post-transplant lymphoproliferative disease. Pediatr Transplant 2002; 6:456.
  8. Humar A, Hébert D, Davies HD, et al. A randomized trial of ganciclovir versus ganciclovir plus immune globulin for prophylaxis against Epstein-Barr virus related posttransplant lymphoproliferative disorder. Transplantation 2006; 81:856.
  9. Opelz G, Daniel V, Naujokat C, et al. Effect of cytomegalovirus prophylaxis with immunoglobulin or with antiviral drugs on post-transplant non-Hodgkin lymphoma: a multicentre retrospective analysis. Lancet Oncol 2007; 8:212.
  10. van Esser JW, Niesters HG, van der Holt B, et al. Prevention of Epstein-Barr virus-lymphoproliferative disease by molecular monitoring and preemptive rituximab in high-risk patients after allogeneic stem cell transplantation. Blood 2002; 99:4364.
  11. Worth A, Conyers R, Cohen J, et al. Pre-emptive rituximab based on viraemia and T cell reconstitution: a highly effective strategy for the prevention of Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disease following stem cell transplantation. Br J Haematol 2011; 155:377.
  12. Cesaro S, Murrone A, Mengoli C, et al. The real-time polymerase chain reaction-guided modulation of immunosuppression enables the pre-emptive management of Epstein-Barr virus reactivation after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol 2005; 128:224.
  13. Kwee TC, Kwee RM, Nievelstein RA. Imaging in staging of malignant lymphoma: a systematic review. Blood 2008; 111:504.
  14. Seam P, Juweid ME, Cheson BD. The role of FDG-PET scans in patients with lymphoma. Blood 2007; 110:3507.
  15. Straathof KC, Savoldo B, Heslop HE, Rooney CM. Immunotherapy for post-transplant lymphoproliferative disease. Br J Haematol 2002; 118:728.
  16. European best practice guidelines for renal transplantation. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 (Suppl 4):1.
  17. Allen U, Hébert D, Moore D, et al. Epstein-Barr virus-related post-transplant lymphoproliferative disease in solid organ transplant recipients, 1988-97: a Canadian multi-centre experience. Pediatr Transplant 2001; 5:198.
  18. Parker A, Bowles K, Bradley JA, et al. Management of post-transplant lymphoproliferative disorder in adult solid organ transplant recipients – BCSH and BTS Guidelines. Br J Haematol 2010; 149:693.
  19. EBPG Expert Group on Renal Transplantation. European best practice guidelines for renal transplantation. Section IV: Long-term management of the transplant recipient. IV.6.1. Cancer risk after renal transplantation. Post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD): prevention and treatment. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 Suppl 4:31.
  20. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nhl.pdf (Accessed on July 23, 2012).
  21. Jagadeesh D, Woda BA, Draper J, Evens AM. Post transplant lymphoproliferative disorders: risk, classification, and therapeutic recommendations. Curr Treat Options Oncol 2012; 13:122.
  22. Armitage JM, Kormos RL, Stuart RS, et al. Posttransplant lymphoproliferative disease in thoracic organ transplant patients: ten years of cyclosporine-based immunosuppression. J Heart Lung Transplant 1991; 10:877.
  23. Tsai DE, Hardy CL, Tomaszewski JE, et al. Reduction in immunosuppression as initial therapy for posttransplant lymphoproliferative disorder: analysis of prognostic variables and long-term follow-up of 42 adult patients. Transplantation 2001; 71:1076.
  24. Swinnen LJ, Mullen GM, Carr TJ, et al. Aggressive treatment for postcardiac transplant lymphoproliferation. Blood 1995; 86:3333.
  25. Reshef R, Vardhanabhuti S, Luskin MR, et al. Reduction of immunosuppression as initial therapy for posttransplantation lymphoproliferative disorder(★). Am J Transplant 2011; 11:336.
  26. Rabot N, Büchler M, Foucher Y, et al. CNI withdrawal for post-transplant lymphoproliferative disorders in kidney transplant is an independent risk factor for graft failure and mortality. Transpl Int 2014; 27:956.
  27. Paya CV, Fung JJ, Nalesnik MA, et al. Epstein-Barr virus-induced posttransplant lymphoproliferative disorders. ASTS/ASTP EBV-PTLD Task Force and The Mayo Clinic Organized International Consensus Development Meeting. Transplantation 1999; 68:1517.
  28. Swinnen LJ, LeBlanc M, Grogan TM, et al. Prospective study of sequential reduction in immunosuppression, interferon alpha-2B, and chemotherapy for posttransplantation lymphoproliferative disorder. Transplantation 2008; 86:215.
  29. Davis CL, Wood BL, Sabath DE, et al. Interferon-alpha treatment of posttransplant lymphoproliferative disorder in recipients of solid organ transplants. Transplantation 1998; 66:1770.
  30. Elstrom RL, Andreadis C, Aqui NA, et al. Treatment of PTLD with rituximab or chemotherapy. Am J Transplant 2006; 6:569.
  31. The American Society of Transplantation Infectious Diseases Guidelines. Am J Transplant 2009; 9(Suppl 4):S92.
  32. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nhl.pdf (Accessed on March 27, 2012).
  33. Trappe R, Hinrichs C, Appel U, et al. Treatment of PTLD with rituximab and CHOP reduces the risk of renal graft impairment after reduction of immunosuppression. Am J Transplant 2009; 9:2331.
  34. Dierickx D, Habermann TM. Post-Transplantation Lymphoproliferative Disorders in Adults. N Engl J Med 2018; 378:549.
  35. Trappe RU, Choquet S, Dierickx D, et al. International prognostic index, type of transplant and response to rituximab are key parameters to tailor treatment in adults with CD20-positive B cell PTLD: clues from the PTLD-1 trial. Am J Transplant 2015; 15:1091.
  36. Yang J, Tao Q, Flinn IW, et al. Characterization of Epstein-Barr virus-infected B cells in patients with posttransplantation lymphoproliferative disease: disappearance after rituximab therapy does not predict clinical response. Blood 2000; 96:4055.
  37. Cook RC, Connors JM, Gascoyne RD, et al. Treatment of post-transplant lymphoproliferative disease with rituximab monoclonal antibody after lung transplantation. Lancet 1999; 354:1698.
  38. Zilz ND, Olson LJ, McGregor CG. Treatment of post-transplant lymphoproliferative disorder with monoclonal CD20 antibody (rituximab) after heart transplantation. J Heart Lung Transplant 2001; 20:770.
  39. Blaes AH, Peterson BA, Bartlett N, et al. Rituximab therapy is effective for posttransplant lymphoproliferative disorders after solid organ transplantation: results of a phase II trial. Cancer 2005; 104:1661.
  40. Faye A, Quartier P, Reguerre Y, et al. Chimaeric anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) in post-transplant B-lymphoproliferative disorder following stem cell transplantation in children. Br J Haematol 2001; 115:112.
  41. Verschuuren EA, Stevens SJ, van Imhoff GW, et al. Treatment of posttransplant lymphoproliferative disease with rituximab: the remission, the relapse, and the complication. Transplantation 2002; 73:100.
  42. Choquet S, Leblond V, Herbrecht R, et al. Efficacy and safety of rituximab in B-cell post-transplantation lymphoproliferative disorders: results of a prospective multicenter phase 2 study. Blood 2006; 107:3053.
  43. Garnier JL, Stevenson G, Blanc-Brunat N, et al. Treatment of post-transplant lymphomas with anti-B-cell monoclonal antibodies. Recent Results Cancer Res 2002; 159:113.
  44. Oertel SH, Verschuuren E, Reinke P, et al. Effect of anti-CD 20 antibody rituximab in patients with post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD). Am J Transplant 2005; 5:2901.
  45. Jain AB, Marcos A, Pokharna R, et al. Rituximab (chimeric anti-CD20 antibody) for posttransplant lymphoproliferative disorder after solid organ transplantation in adults: long-term experience from a single center. Transplantation 2005; 80:1692.
  46. Gong JZ, Stenzel TT, Bennett ER, et al. Burkitt lymphoma arising in organ transplant recipients: a clinicopathologic study of five cases. Am J Surg Pathol 2003; 27:818.
  47. Berney T, Delis S, Kato T, et al. Successful treatment of posttransplant lymphoproliferative disease with prolonged rituximab treatment in intestinal transplant recipients. Transplantation 2002; 74:1000.
  48. Trappe RU, Choquet S, Reinke P, et al. Salvage therapy for relapsed posttransplant lymphoproliferative disorders (PTLD) with a second progression of PTLD after Upfront chemotherapy: the role of single-agent rituximab. Transplantation 2007; 84:1708.
  49. Issa N, Amer H, Dean PG, et al. Posttransplant lymphoproliferative disorder following pancreas transplantation. Am J Transplant 2009; 9:1894.
  50. Trappe R, Oertel S, Leblond V, et al. Sequential treatment with rituximab followed by CHOP chemotherapy in adult B-cell post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD): the prospective international multicentre phase 2 PTLD-1 trial. Lancet Oncol 2012; 13:196.
  51. Kuehnle I, Huls MH, Liu Z, et al. CD20 monoclonal antibody (rituximab) for therapy of Epstein-Barr virus lymphoma after hemopoietic stem-cell transplantation. Blood 2000; 95:1502.
  52. Choquet S, Oertel S, LeBlond V, et al. Rituximab in the management of post-transplantation lymphoproliferative disorder after solid organ transplantation: proceed with caution. Ann Hematol 2007; 86:599.
  53. Trappe RU, Dierickx D, Zimmermann H, et al. Response to Rituximab Induction Is a Predictive Marker in B-Cell Post-Transplant Lymphoproliferative Disorder and Allows Successful Stratification Into Rituximab or R-CHOP Consolidation in an International, Prospective, Multicenter Phase II Trial. J Clin Oncol 2017; 35:536.
  54. Smets F, Vajro P, Cornu G, et al. Indications and results of chemotherapy in children with posttransplant lymphoproliferative disease after liver transplantation. Transplantation 2000; 69:982.
  55. Mamzer-Bruneel MF, Lomé C, Morelon E, et al. Durable remission after aggressive chemotherapy for very late post-kidney transplant lymphoproliferation: A report of 16 cases observed in a single center. J Clin Oncol 2000; 18:3622.
  56. Oertel SH, Papp-Váry M, Anagnostopoulos I, et al. Salvage chemotherapy for refractory or relapsed post-transplant lymphoproliferative disorder in patients after solid organ transplantation with a combination of carboplatin and etoposide. Br J Haematol 2003; 123:830.
  57. Gross TG, Bucuvalas JC, Park JR, et al. Low-dose chemotherapy for Epstein-Barr virus-positive post-transplantation lymphoproliferative disease in children after solid organ transplantation. J Clin Oncol 2005; 23:6481.
  58. Fohrer C, Caillard S, Koumarianou A, et al. Long-term survival in post-transplant lymphoproliferative disorders with a dose-adjusted ACVBP regimen. Br J Haematol 2006; 134:602.
  59. Taylor AL, Bowles KM, Callaghan CJ, et al. Anthracycline-based chemotherapy as first-line treatment in adults with malignant posttransplant lymphoproliferative disorder after solid organ transplantation. Transplantation 2006; 82:375.
  60. Taj MM, Messahel B, Mycroft J, et al. Efficacy and tolerability of high-dose methotrexate in central nervous system positive or relapsed lymphoproliferative disease following liver transplant in children. Br J Haematol 2008; 140:191.
  61. Knight JS, Tsodikov A, Cibrik DM, et al. Lymphoma after solid organ transplantation: risk, response to therapy, and survival at a transplantation center. J Clin Oncol 2009; 27:3354.
  62. Trappe R, Riess H, Babel N, et al. Salvage chemotherapy for refractory and relapsed posttransplant lymphoproliferative disorders (PTLD) after treatment with single-agent rituximab. Transplantation 2007; 83:912.
  63. Twombley K, Pokala H, Ardura MI, et al. Intraventricular rituximab and systemic chemotherapy for treatment of central nervous system post-transplant lymphoproliferative disorder after kidney transplantation. Pediatr Transplant 2012; 16:E201.
  64. Izadi M, Fazel M, Saadat SH, Taheri S. Radiotherapy is the best treatment method in post transplant lymphoproliferative disorders localizing in brain: a review of the literature. Ann Transplant 2011; 16:126.
  65. Lieberman F, Yazbeck V, Raptis A, et al. Primary central nervous system post-transplant lymphoproliferative disorders following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Neurooncol 2012; 107:225.
  66. Bonney DK, Htwe EE, Turner A, et al. Sustained response to intrathecal rituximab in EBV associated Post-transplant lymphoproliferative disease confined to the central nervous system following haematopoietic stem cell transplant. Pediatr Blood Cancer 2012; 58:459.
  67. Patrick A, Wee A, Hedderman A, et al. High-dose intravenous rituximab for multifocal, monomorphic primary central nervous system posttransplant lymphoproliferative disorder. J Neurooncol 2011; 103:739.
  68. Nabors LB, Palmer CA, Julian BA, et al. Isolated central nervous system posttransplant lymphoproliferative disorder treated with high-dose intravenous methotrexate. Am J Transplant 2009; 9:1243.
  69. Cavaliere R, Petroni G, Lopes MB, et al. Primary central nervous system post-transplantation lymphoproliferative disorder: an International Primary Central Nervous System Lymphoma Collaborative Group Report. Cancer 2010; 116:863.
  70. Koffman BH, Kennedy AS, Heyman M, et al. Use of radiation therapy in posttransplant lymphoproliferative disorder (PTLD) after liver transplantation. Int J Cancer 2000; 90:104.
  71. Hsi ED, Singleton TP, Swinnen L, et al. Mucosa-associated lymphoid tissue-type lymphomas occurring in post-transplantation patients. Am J Surg Pathol 2000; 24:100.
  72. Snanoudj R, Durrbach A, Leblond V, et al. Primary brain lymphomas after kidney transplantation: presentation and outcome. Transplantation 2003; 76:930.
  73. O'Reilly RJ, Small TN, Papadopoulos E, et al. Biology and adoptive cell therapy of Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders in recipients of marrow allografts. Immunol Rev 1997; 157:195.
  74. Marshall NA, Howe JG, Formica R, et al. Rapid reconstitution of Epstein-Barr virus-specific T lymphocytes following allogeneic stem cell transplantation. Blood 2000; 96:2814.
  75. Moosmann A, Bigalke I, Tischer J, et al. Effective and long-term control of EBV PTLD after transfer of peptide-selected T cells. Blood 2010; 115:2960.
  76. Heslop HE, Ng CY, Li C, et al. Long-term restoration of immunity against Epstein-Barr virus infection by adoptive transfer of gene-modified virus-specific T lymphocytes. Nat Med 1996; 2:551.
  77. Haque T, Wilkie GM, Taylor C, et al. Treatment of Epstein-Barr-virus-positive post-transplantation lymphoproliferative disease with partly HLA-matched allogeneic cytotoxic T cells. Lancet 2002; 360:436.
  78. Sun Q, Burton R, Reddy V, Lucas KG. Safety of allogeneic Epstein-Barr virus (EBV)-specific cytotoxic T lymphocytes for patients with refractory EBV-related lymphoma. Br J Haematol 2002; 118:799.
  79. Heslop HE, Slobod KS, Pule MA, et al. Long-term outcome of EBV-specific T-cell infusions to prevent or treat EBV-related lymphoproliferative disease in transplant recipients. Blood 2010; 115:925.
  80. Barker JN, Doubrovina E, Sauter C, et al. Successful treatment of EBV-associated posttransplantation lymphoma after cord blood transplantation using third-party EBV-specific cytotoxic T lymphocytes. Blood 2010; 116:5045.
  81. Haque T, Taylor C, Wilkie GM, et al. Complete regression of posttransplant lymphoproliferative disease using partially HLA-matched Epstein Barr virus-specific cytotoxic T cells. Transplantation 2001; 72:1399.
  82. Comoli P, Maccario R, Locatelli F, et al. Treatment of EBV-related post-renal transplant lymphoproliferative disease with a tailored regimen including EBV-specific T cells. Am J Transplant 2005; 5:1415.
  83. Savoldo B, Goss JA, Hammer MM, et al. Treatment of solid organ transplant recipients with autologous Epstein Barr virus-specific cytotoxic T lymphocytes (CTLs). Blood 2006; 108:2942.
  84. Bollard CM, Rooney CM, Heslop HE. T-cell therapy in the treatment of post-transplant lymphoproliferative disease. Nat Rev Clin Oncol 2012; 9:510.
  85. Rooney CM, Smith CA, Ng CY, et al. Infusion of cytotoxic T cells for the prevention and treatment of Epstein-Barr virus-induced lymphoma in allogeneic transplant recipients. Blood 1998; 92:1549.
  86. Papadopoulos EB, Ladanyi M, Emanuel D, et al. Infusions of donor leukocytes to treat Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders after allogeneic bone marrow transplantation. N Engl J Med 1994; 330:1185.
  87. Doubrovina E, Oflaz-Sozmen B, Prockop SE, et al. Adoptive immunotherapy with unselected or EBV-specific T cells for biopsy-proven EBV+ lymphomas after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood 2012; 119:2644.
  88. Fox CP, Burns D, Parker AN, et al. EBV-associated post-transplant lymphoproliferative disorder following in vivo T-cell-depleted allogeneic transplantation: clinical features, viral load correlates and prognostic factors in the rituximab era. Bone Marrow Transplant 2014; 49:280.
  89. Melenhorst JJ, Leen AM, Bollard CM, et al. Allogeneic virus-specific T cells with HLA alloreactivity do not produce GVHD in human subjects. Blood 2010; 116:4700.
  90. Icheva V, Kayser S, Wolff D, et al. Adoptive transfer of epstein-barr virus (EBV) nuclear antigen 1-specific t cells as treatment for EBV reactivation and lymphoproliferative disorders after allogeneic stem-cell transplantation. J Clin Oncol 2013; 31:39.
  91. Haque T, Wilkie GM, Jones MM, et al. Allogeneic cytotoxic T-cell therapy for EBV-positive posttransplantation lymphoproliferative disease: results of a phase 2 multicenter clinical trial. Blood 2007; 110:1123.
  92. Savage P, Waxman J. Post-transplantation lymphoproliferative disease. QJM 1997; 90:497.
  93. Immunosuppression and Lymphoproliferative Disorders, Penn I (Ed), PRO/COM, University of Cincinnati Medical Center, 1992.
  94. Portell C, Nand S. Single agent lenalidomide induces a response in refractory T-cell posttransplantation lymphoproliferative disorder. Blood 2008; 111:4416.
  95. Leblond V, Dhedin N, Mamzer Bruneel MF, et al. Identification of prognostic factors in 61 patients with posttransplantation lymphoproliferative disorders. J Clin Oncol 2001; 19:772.
  96. Trofe J, Buell JF, Beebe TM, et al. Analysis of factors that influence survival with post-transplant lymphoproliferative disorder in renal transplant recipients: the Israel Penn International Transplant Tumor Registry experience. Am J Transplant 2005; 5:775.
  97. Ghobrial IM, Habermann TM, Maurer MJ, et al. Prognostic analysis for survival in adult solid organ transplant recipients with post-transplantation lymphoproliferative disorders. J Clin Oncol 2005; 23:7574.
  98. Oton AB, Wang H, Leleu X, et al. Clinical and pathological prognostic markers for survival in adult patients with post-transplant lymphoproliferative disorders in solid transplant. Leuk Lymphoma 2008; 49:1738.
  99. Caillard S, Porcher R, Provot F, et al. Post-transplantation lymphoproliferative disorder after kidney transplantation: report of a nationwide French registry and the development of a new prognostic score. J Clin Oncol 2013; 31:1302.
  100. Evens AM, David KA, Helenowski I, et al. Multicenter analysis of 80 solid organ transplantation recipients with post-transplantation lymphoproliferative disease: outcomes and prognostic factors in the modern era. J Clin Oncol 2010; 28:1038.
  101. Ghobrial IM, Habermann TM, Ristow KM, et al. Prognostic factors in patients with post-transplant lymphoproliferative disorders (PTLD) in the rituximab era. Leuk Lymphoma 2005; 46:191.
  102. Karras A, Thervet E, Le Meur Y, et al. Successful renal retransplantation after post-transplant lymphoproliferative disease. Am J Transplant 2004; 4:1904.
  103. Johnson SR, Cherikh WS, Kauffman HM, et al. Retransplantation after post-transplant lymphoproliferative disorders: an OPTN/UNOS database analysis. Am J Transplant 2006; 6:2743.