dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Dự phòng nhiễm trùng trong ghép tạng đặc

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Người nhận ghép cơ quan rắn được coi là có “nguy cơ cao” mắc nhiễm trùng; nguy cơ cá nhân được xác định bằng mối quan hệ giữa các phơi nhiễm dịch tễ học của cá nhân và “trạng thái ức chế miễn dịch ròng” của bệnh nhân 1,2. Việc phòng ngừa nhiễm trùng thành công ở người nhận ghép cơ quan rắn đòi hỏi phải hiểu các yếu tố này để phát triển một chiến lược phòng ngừa cá nhân hóa. (Xem “Đánh giá nhiễm trùng trước khi ghép cơ quan rắn” và “Nhiễm trùng ở người nhận ghép cơ quan rắn”.)

Các phơi nhiễm dịch tễ học có thể xảy ra nhiều năm trước khi ghép hoặc tại bất kỳ thời điểm nào sau thủ thuật ghép. Phạm vi mầm bệnh mà bệnh nhân tiếp xúc đã tăng lên khi việc ghép trở nên khả dụng cho nhiều cá nhân hơn với các phơi nhiễm dịch tễ học đa dạng hơn và khi người nhận ghép sống lâu hơn, duy trì ức chế miễn dịch suốt đời. Do đó, các bác sĩ lâm sàng phải thu thập lịch sử chi tiết về các lần tiếp xúc với các mầm bệnh tiềm tàng, ngay cả khi sự phơi nhiễm tương đối xa 3,4.

Việc sử dụng các tác nhân kháng khuẩn để phòng ngừa khác nhau tùy thuộc vào bệnh được nhắm mục tiêu phòng ngừa và bản chất rủi ro của người nhận. Các chiến lược bao gồm phòng ngừa phổ quát và liệu pháp chủ động:

Phòng ngừa phổ quát bao gồm việc dùng tác nhân kháng khuẩn cho tất cả bệnh nhân được coi là có nguy cơ cao bị nhiễm trùng trong một khoảng thời gian xác định. Ví dụ, trong nhiều chương trình, trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) được dùng cho tất cả người nhận ghép không bị dị ứng sulfa để phòng ngừa viêm phổi Pneumocystis, tình trạng xảy ra ở tối đa 10 phần trăm người nhận cơ quan; TMP/ЅMX cũng giúp ngăn ngừa nhiễm trùng với các mầm bệnh khác, bao gồm Listeria monocytogenes và Toxoplasma gondii 5,6. (Xem ‘Viêm phổi Pneumocystis’ bên dưới .)

Liệu pháp chủ động liên quan đến việc sử dụng các xét nghiệm nhạy (ví dụ: phát hiện kháng nguyên hoặc xét nghiệm axit nucleic) để theo dõi bệnh nhân tại các khoảng thời gian xác định nhằm phát hiện nhiễm trùng (ví dụ: axit deoxyribonucleic [DNA] của cytomegalovirus [CMV] trong máu hoặc DNA máu) trước khi nhiễm trùng tiến triển thành bệnh xâm lấn. Một xét nghiệm dương tính kích hoạt việc bắt đầu liệu pháp kháng khuẩn, giảm cường độ ức chế miễn dịch và/hoặc tăng cường theo dõi. Liệu pháp chủ động phát sinh chi phí bổ sung cho việc theo dõi và điều phối chăm sóc ngoại trú cũng như các tác động lâm sàng của các đợt vi huyết, nhưng nó làm giảm phơi nhiễm thuốc và tránh được một số chi phí và độc tính của liệu pháp kháng vi-rút dự phòng.

Các phương pháp lai bao gồm một giai đoạn phòng ngừa và theo dõi sau đó cũng phổ biến đối với những cá nhân có nguy cơ nhiễm trùng cao hoặc những người không thể tuân thủ việc theo dõi hoặc không dung nạp được phòng ngừa. Do đó, sau các liệu pháp cảm ứng kháng thể loại bỏ tế bào T, nhiều người nhận được một giai đoạn phòng ngừa kháng vi-rút cho CMV sau đó là một giai đoạn theo dõi. Phương pháp này có thể được áp dụng cho người nhận cơ quan âm tính seronegative CMV nhận cơ quan từ người hiến tính seropositive (D+/R-) hoặc người nhận tính seropositive (R+).

PHÒNG NGỪA TRƯỚC CẤY TRẬN

Trước khi cấy ghép, điều quan trọng là phải xác định lịch sử tiêm chủng, lịch sử đi lại và các lần phơi nhiễm nhiễm trùng trước đó của bệnh nhân để thiết kế một chiến lược phòng ngừa phù hợp.

Xét nghiệm phòng thí nghiệm

Xét nghiệm phòng thí nghiệm để tìm bằng chứng về việc tiếp xúc nhiễm trùng trong quá khứ được thực hiện nhằm phát hiện nhiễm trùng không triệu chứng ở ứng viên ghép tạng. Một số xét nghiệm được khuyến nghị cho tất cả bệnh nhân, trong khi những xét nghiệm khác hữu ích ở các bệnh nhân được chọn lọc với các yếu tố nguy cơ dịch tễ học gợi ý (bảng 1). Xét nghiệm là bắt buộc trước khi ghép tạng đối với tất cả người nhận ở Hoa Kỳ, bao gồm xét nghiệm kháng thể/kháng nguyên vi nhân tố men (HIV), kháng nguyên bề mặt vi viêm gan B (HBV), kháng thể lõi và kháng thể bề mặt, kháng thể vi viêm gan C (HCV), và xét nghiệm axit nucleic HIV, HBV và HCV. (Xem “Đánh giá nhiễm trùng trước khi ghép tạng tạng đặc”.)

Xét nghiệm huyết thanh học được sử dụng làm chỉ số về các lần tiếp xúc đáng kể trong quá khứ, và trong một số trường hợp (ví dụ: trạng thái huyết thanh học của cytomegalovirus), kết quả được sử dụng để hướng dẫn các chiến lược phòng ngừa sau khi ghép tạng. Trong các trường hợp khác, kết quả được sử dụng để hướng dẫn tiêm chủng hoặc điều trị trước khi ghép tạng. Các vấn đề này được thảo luận chi tiết riêng. (Xem “Đánh giá nhiễm trùng trước khi ghép tạng tạng đặc”, phần về ‘Xét nghiệm phòng thí nghiệm’ và “Tiêm chủng ở ứng viên và người nhận ghép tạng tạng đặc”.)

Trong đại dịch bệnh coronavirus 2019 (COVID-19), việc sàng lọc định kỳ người hiến và người nhận tạng để phát hiện coronavirus hô hấp cấp tính nặng 2 (SARS-CoV-2) đã được khuyến nghị. Việc sàng lọc thường vẫn được thực hiện đối với người hiến đã qua đời, đặc biệt là người hiến phổi trong quá trình rửa phế g bằng khí dung (BAL), và người hiến sống có triệu chứng được xét nghiệm. Ở những người nhận tiềm năng, nhiễm COVID-19 và việc thải virus SARS-CoV-2 phải, nói chung, được giải quyết trước khi ghép tạng. Mỗi trung tâm sẽ xác định một quy trình cho những người nhận tiềm năng như vậy. Các xét nghiệm được sử dụng trong chẩn đoán virus và xét nghiệm huyết thanh học để phát hiện nhiễm trùng trước đó được thảo luận ở nơi khác. (Xem “COVID-19: Các vấn đề liên quan đến ghép tạng tạng đặc”, phần về ‘Sàng lọc trước khi ghép tạng’.)

Tiêm chủng

Phòng ngừa nhiễm trùng thông qua tiêm chủng là vô cùng quan trọng 7,8. Lý tưởng nhất, các ứng viên ghép tạng nên được tiêm chủng trước khi ghép vì họ ít có khả năng tạo ra phản ứng miễn dịch bảo vệ khi bị ức chế miễn dịch sau khi ghép. Tiêm chủng bằng vắc xin virus sống thường được tránh sau ghép (và gần thời điểm ghép) vì nó có thể dẫn đến sự tăng sinh không kiểm soát của các chủng vắc xin bị suy yếu. Tính an toàn và hiệu quả của các loại vắc xin này ở những người nhận ghép được chọn đang được nghiên cứu 9. (Xem “Tiêm chủng ở ứng viên và người nhận ghép tạng đặc”.)

Các khuyến nghị về vắc xin cho ứng viên và người nhận ghép tạng đặc được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Tiêm chủng ở ứng viên và người nhận ghép tạng đặc”.)

Sàng lọc lao tiềm ẩn

Trong một tổng hợp các ca bệnh đã được công bố, tỷ incidence của bệnh lao (TB) ở người nhận ghép tạng trên toàn thế giới dao động từ 0,35 đến 15 phần trăm, phản ánh tỷ incidence tăng 8 đến 100 lần so với dân số chung ở các quốc gia được đại diện 10,11. Tái hoạt động của bệnh tiềm ẩn sau ức chế miễn dịch được cho là yếu tố chủ đạo trong bệnh sinh của nhiễm trùng ở những vật chủ này, mặc dù sự lây truyền qua allograft, lây truyền tại bệnh viện và lao mắc cộng đồng đã được ghi nhận ở người nhận ghép cơ quan rắn. Biểu hiện của TB ở vật chủ bị suy giảm miễn dịch thường không điển hình (ví dụ: viêm màng não), nhấn mạnh tầm quan trọng của việc sàng lọc.

Do tỷ lệ mắc bệnh cao liên quan đến TB trong môi trường sau ghép tạng, tất cả bệnh nhân được liệt kê để ghép cơ quan nên được thực hiện xét nghiệm da tuberculin (TST) hoặc xét nghiệm giải phóng interferon-gamma TB 4,10-14. Ngoài TST, phim X-quang ngực nền nên được thực hiện để có tiền sử dịch tễ học gợi ý tiếp xúc với TB. Đối với bệnh nhân bị bệnh urê máu, suy gan và những người đã nhận corticosteroid hoặc các liệu pháp ức chế miễn dịch khác, TST phải được giải thích theo các tiêu chuẩn nhạy hơn được phát triển cho bệnh nhân nhiễm HIV.

Các xét nghiệm giải phóng interferon-gamma dựa trên tế bào T, chẳng hạn như xét nghiệm QuantiFERON Gold TB (QFT-G), là một giải pháp thay thế hữu ích cho TST với mức độ tương hợp cao giữa TST và xét nghiệm QFT-G 15,16. Mặc dù một số nghiên cứu đã gợi ý rằng QFT-G tương quan tốt hơn với nguy cơ mắc TB ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch so với TST, dữ liệu vẫn còn hạn chế 15, và kết quả âm tính giả đã được báo cáo cho cả hai xét nghiệm 17. Trong một nghiên cứu về các ứng viên ghép gan, kết quả QFT-G không xác định có nhiều khả năng hơn ở những người bị bệnh gan tiến triển hơn 16. (Xem “Lao ở ứng viên và người nhận ghép cơ quan rắn”, phần ‘Sàng lọc’ và “Sử dụng xét nghiệm giải phóng interferon-gamma để chẩn đoán nhiễm lao (sàng lọc lao) ở người lớn”.)

Phòng ngừa hoặc điều trị dự phòng lao trước khi ghép tạng nên được cung cấp cho các ứng viên ghép cơ quan rắn với các chỉ định cụ thể sau:

Phản ứng tuberculin ≥5 mm trước khi ghép tạng

Tiền sử phản ứng tuberculin mà không có phòng ngừa đầy đủ

Chuyển đổi TST thành dương tính gần đây

Bằng chứng X-quang về lao cũ mà không có phòng ngừa trước đó; cần thực hiện chụp cắt lớp vi tính ngực ở những bệnh nhân này để tìm bệnh lan tỏa và làm nghiên cứu nền

Tiền sử lao được điều trị không đầy đủ

Tiếp xúc gần với cá nhân bị lao phổi đang hoạt động

Nhận allograft từ người hiến có tiền sử lao không được điều trị

Nguy cơ nhiễm trùng liên quan đến cường độ và khoảng thời gian tiếp xúc. Những cá nhân đến từ các khu vực lưu hành lao với xét nghiệm da dương tính hoặc bằng chứng X-quang về bệnh trước đó cần được điều trị. Những cá nhân đã được điều trị BCG trước đó nên được theo dõi theo dõi mà không cần điều trị trừ khi nghi ngờ bệnh trước đó hoặc tiếp xúc gần đây.

Nếu có thể, liệu pháp nên được cung cấp trước khi ghép tạng. Bệnh nhân có thể nhận một trong nhiều phác đồ điều trị nhiễm lao tiềm ẩn 18. Việc sử dụng phòng ngừa lao dự phòng thường quy sau ghép tạng vẫn còn gây tranh cãi nhưng thường được cung cấp cho bất kỳ ai có nguy cơ nhiễm trùng hoạt động cao, bao gồm cả các khu vực có tỷ lệ lưu hành cao.

Điều trị sau ghép tạng thường bị ảnh hưởng bởi độc tính thuốc và tương tác với các liệu pháp ức chế miễn dịch. Ví dụ, độc tính gan của Isoniazid hoặc pyrazinamide có thể không dung nạp sau ghép gan. Rifampin sẽ làm giảm đáng kể nồng độ huyết thanh của các chất ức chế calcineurin và glucocorticoid, những tác dụng này vẫn tồn tại trong vài tuần sau khi ngừng điều trị. Quan sát này cho thấy rằng các phác đồ điều trị bao gồm rifampin nên được hoàn thành từ hai đến bốn tuần trước khi ghép tạng, nếu có thể. Các phác đồ bao gồm fluoroquinolone và rifabutin có sẵn làm các phương pháp điều trị thay thế cho lao tiềm ẩn ở người nhận ghép cơ quan; tương tác thuốc vẫn có thể xảy ra với các phác đồ thay thế này.

Việc đánh giá và quản lý TB ở ứng viên và người nhận ghép phổi được thảo luận chi tiết riêng. (Xem “Lao ở ứng viên và người nhận ghép cơ quan rắn”.)

Sự định cư vi sinh vật

Đánh giá các kiểu định cư vi sinh vật có thể được sử dụng để hướng dẫn phòng ngừa quanh ghép tạng đối với vi khuẩn (ví dụ: *Staphylococcus aureus* kháng methicillin, *Enterococcus* kháng vancomycin hoặc daptomycin, Enterobacteriaceae kháng carbapenem) 19. Dữ liệu vi sinh học có sẵn nên được xem xét trước khi ghép tạng. Một số dữ liệu có thể có từ các đánh giá vi sinh vật trước đó (ví dụ: vi sinh vật từ đánh giá nội soi phế quản hoặc nội soi mật tụy ngược [ERCP]) hoặc các nhiễm trùng trước đó (ví dụ: viêm đại tràng *Clostridioides* [trước đây là *Clostridium*] *difficile*). Những cá nhân bị nhiễm trùng mạn tính đang hoạt động nên xác định các tác nhân gây bệnh và thực hiện xét nghiệm độ nhạy cảm trước khi ghép tạng để giúp hướng dẫn phòng ngừa quanh ghép tạng. (Xem ‘Phòng ngừa quanh ghép tạng’ bên dưới.)

Điều trị nhiễm trùng đang hoạt động hoặc tái phát

Vì nhiễm trùng khó điều trị hơn sau khi ghép tạng khi bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch, bất kỳ nhiễm trùng đang hoạt động nào được xác định trước khi ghép tạng nên được điều trị khi có thể. Tương tự, những bệnh nhân bị nhiễm trùng tái phát hoặc có khuynh hướng giải phẫu gây nhiễm trùng (ví dụ: hít sặc tái phát hoặc viêm túi thừa) có thể cần chăm sóc bổ sung trước khi ghép tạng.

Ví dụ, bệnh nhân bị nhiễm trùng C. difficile tái phát có thể được hưởng lợi từ ghép phân 20-22; bệnh nhân bị viêm túi thừa có thể được hưởng lợi từ phẫu thuật phòng ngừa trước khi ghép tạng. (Xem “Đánh giá nhiễm trùng trước khi ghép tạng đặc”, phần ‘Nhiễm trùng đang hoạt động ở ứng viên ghép tạng’.)

PHÒNG NGỪA TRONG VÀ XUNG QUANH CAI LAN

Giống như các ca phẫu thuật không cấy ghép, những người nhận ghép cơ quan rắn dễ bị các biến chứng nhiễm trùng của quy trình phẫu thuật, phổ biến nhất là nhiễm trùng do vi khuẩn và nấm. Do đó, phòng ngừa kháng sinh quanh phẫu thuật nên được sử dụng theo các quy trình của cơ sở y tế. Các phác đồ phòng ngừa cụ thể được điều chỉnh theo cơ quan được cấy ghép và cá nhân hóa dựa trên các rủi ro riêng của người nhận.

Phòng ngừa kháng khuẩn

Phòng ngừa kháng sinh phẫu thuật tiêu chuẩn được khuyến nghị cho tất cả các thủ thuật ghép tạng. Các đặc điểm kỹ thuật độc đáo của ghép tạng (nối mạch máu, niệu quản, khí quản, đường mật) dễ dẫn đến rò rỉ (tụ máu, rò mật, g bạch huyết), là những vị trí nhiễm trùng phổ biến. Ví dụ, nguy cơ nhiễm trùng phúc mạc là rất cao ở những người trải qua ghép gan với dẫn lưu đường mật Roux-en-Y hoặc rò mật sau ghép gan từ người hiến tặng sống hoặc ghép gan chia tách. Các yếu tố nguy cơ khác gây nhiễm trùng do vi khuẩn sau ghép gan bao gồm truyền máu khối lượng lớn, điều trị thải ghép bằng glucocorticoid và nhiễm vi-rút cytomegalovirus (CMV) 23,24. Nếu bệnh nhân bị nhiễm khuẩn bằng *S. aureus* kháng methicillin (MRSA) hoặc *Enterococcus* kháng vancomycin (VRE), phòng ngừa quanh phẫu thuật nên được mở rộng để bao gồm các sinh vật kháng thuốc. Các nhiễm trùng đang hoạt động phải được loại bỏ hoặc kiểm soát trước khi ghép tạng.

Nhiễm khuẩn trước ghép tạng bằng các sinh vật kháng đa thuốc (MDRO), chẳng hạn như vi khuẩn gram âm MDRO, MRSA và VRE, có liên quan đến tỷ lệ nhiễm trùng quanh ghép và nhiễm trùng tái phát cao hơn 25-29; các biến chứng phẫu thuật, chẳng hạn như rò nối hoặc chảy máu, làm tăng tác động của nhiễm trùng với các sinh vật này. Ở các khu vực lưu hành, tỷ lệ nhiễm trùng *Klebsiella pneumonia* kháng carbapenem từ 3 đến 10 phần trăm được báo cáo ở người nhận gan, thận, phổi hoặc tim 25. Enterobacteriaceae kháng carbapenem (CRE) có tỷ lệ tử vong lên tới 40 phần trăm khi đã thiết lập ở người nhận tạng 30. Nhiều nhiễm trùng do vi khuẩn ở người nhận phổi liên quan đến đường hô hấp dưới (viêm phế quản và viêm phổi) và xảy ra trong hai tuần đầu sau ghép tạng. Bệnh nhân viêm phế quản giãn mạn tính và những người bị xơ g, những người bị nhiễm khuẩn bởi vi khuẩn gram âm kháng thuốc bao gồm *Pseudomonas* và các loài *Burkholderia*, đặt ra tình thế khó khăn liên quan đến nguy cơ tăng cao khi ghép phổi. Một số trung tâm coi việc nhiễm khuẩn *Burkholderia cenocepacia* 31 hoặc các loài *Pseudomonas* kháng toàn bộ là chống chỉ định ghép tạng.

Chưa có sự đồng thuận nào về việc quản lý bệnh nhân bị nhiễm khuẩn bởi các sinh vật gram âm kháng thuốc trong giai đoạn quanh ghép tạng. Các chiến lược khử khuẩn đã được chứng minh là hiệu quả trong việc ngăn ngừa nhiễm trùng trong một số nghiên cứu 32-35. Phòng ngừa quanh ghép tạng cho MDRO cần được nghiên cứu. Mỗi trung tâm ghép tạng thường phát triển các phác đồ phòng ngừa kháng sinh dựa trên các mô hình nhạy cảm của các sinh vật được thu hồi thường xuyên nhất tại trung tâm đó. Các phác đồ phòng ngừa nên được cá nhân hóa dựa trên mô hình nhiễm khuẩn của người nhận và các sinh vật được xác định từ nuôi cấy người hiến tặng. Thường thì những dữ liệu này chỉ có sẵn sau khi ghép tạng. Dữ liệu vi sinh vật tuần tự sau ghép tạng được sử dụng để tinh chỉnh liệu pháp.

Nhiễm trùng các thiết bị hỗ trợ tâm thất và ống ngực thường do các sinh vật gram dương (staphylococci, enterococci) hoặc các loài *Candida*, cần được xác định và sử dụng xét nghiệm độ nhạy để hướng dẫn điều trị trước và sau ghép tạng. Các ống dẫn lưu và ống thông tiếp cận mạch máu phải được loại bỏ nhanh nhất có thể. Phòng ngừa kháng khuẩn phổ rộng (bao gồm cả thuốc kháng nấm) thường được dành cho việc quản lý quanh phẫu thuật các ca ghép ruột và tuyến tụy; việc sử dụng thường xuyên liệu pháp kháng khuẩn phổ rộng làm tăng nguy cơ viêm đại tràng *C. difficile* và nhiễm trùng thứ phát với các sinh vật nấm kháng thuốc.

Dự phòng kháng nấm

Tỷ lệ nhiễm trùng nấm xâm lấn (IFIs) sau ghép tạng đặc dao động từ 3 đến 42 phần trăm và thay đổi tùy thuộc vào cơ quan được ghép và dịch tễ học tại các trung tâm riêng lẻ. Nói chung, tỷ lệ này có xu hướng cao nhất ở người nhận ghép phổi và gan và thấp nhất ở người nhận ghép tim và thận 36.

Candida và Aspergillus là các tác nhân gây bệnh chính, với thời gian trung vị khởi phát sau ghép phụ thuộc vào loại ghép 37-41. Những nhiễm trùng này có liên quan đến tỷ lệ tử vong chung cao 42-48. Ví dụ, một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm trên 1963 người nhận ghép tim, phổi-tim và phổi ở Ý đã báo cáo nhiễm trùng nấm ở 51 bệnh nhân (2,6 phần trăm) xảy ra trung bình sau 58 ngày ghép 49. Aspergillus và Candida spp lần lượt chiếm 64 và 23 phần trăm các trường hợp, với tỷ lệ tử vong lần lượt là 29 và 33 phần trăm.

Nói chung, các trung tâm ghép tạng phát triển các chiến lược cụ thể của cơ sở để phòng ngừa nhiễm trùng nấm dựa trên tỷ lệ mắc và bản chất của các bệnh nhiễm trùng nấm được quan sát tại các cơ sở của họ. Dữ liệu ủng hộ việc sử dụng dự phòng Aspergillus ở người nhận ghép gan và phổi và các loài Candida ở người nhận ghép phổi, gan, ruột và tuyến tụy 50-57. (Xem “Nhiễm trùng nấm sau ghép phổi”, mục ‘Phòng ngừa’.)

Dự phòng kháng nấm có mục tiêu

Do nguy cơ tương tác thuốc và độc tính của các tác nhân kháng nấm, cùng với nguy cơ xuất hiện kháng thuốc, các chiến lược dự phòng kháng nấm nên nhắm mục tiêu vào những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc IFI. Dự phòng kháng nấm có mục tiêu có hiệu quả đối với những người nhận ghép phổi, tuyến tụy và gan nguy cơ cao, bao gồm cả những người có bằng chứng thuộc địa nấm và những người có nguy cơ cao mắc IFI do các biến chứng kỹ thuật sau phẫu thuật 50-56. Ở người nhận ghép gan, các yếu tố nguy cơ mắc IFI và tiêu chí dự phòng kháng nấm khác nhau giữa các nghiên cứu nhưng nhìn chung bao gồm:

Thay thế thận và rối loạn chức năng gan

Rò mật và hẹp nối 50

Ghép tạng từ người hiến sống

Yêu cầu truyền máu lớn

Thời gian nằm đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) kéo dài

Nhiễm CMV 40,58

Phẫu thuật bổ sung sau ghép tạng bao gồm mổ bụng và ghép tạng lại

Thuộc địa nấm đã biết trước ghép tạng

Sử dụng kháng sinh phổ rộng kéo dài

Sử dụng dinh dưỡng tĩnh mạch toàn phần kéo dài

Nhiễm virus viêm gan C đang hoạt động

Có ít dữ liệu về tác động của điều trị trước ghép tạng đối với nguy cơ IFI sau ghép tạng 59,60. Nói chung, người nhận ghép phổi được dự phòng kháng nấm do nguy cơ IFI tổng thể cao 36. Các yếu tố nguy cơ chính gây IFI ở người nhận ghép phổi bao gồm xơ g (ở người nhận), thuộc địa nấm mốc, thải ghép cấp tính và/hoặc mạn tính, nhiễm CMV, giảm globulin huyết, rối loạn chức năng tạng nguyên phát và đặt stent đường thở. (Xem “Nhiễm nấm sau ghép phổi”.)

Trong ghép tuyến tụy, nguy cơ nhiễm khuẩn (khi lấy tạng) hoặc rò nối tại các vị trí dẫn lưu ngoại tiết đòi hỏi một thời gian dự phòng kháng Candida bằng echinocandin hoặc fluconazole 61,62. Dẫn lưu ruột của tuyến tụy dễ gây nhiễm Candida. Tương tự, ghép ruột nhỏ có đoạn đại tràng có thể lây truyền nhiễm nấm men.

Ở các vùng lưu hành, dự phòng kháng nấm dài hạn có thể được chỉ định cho một số người nhận ghép tạng đặc để ngăn ngừa tái hoạt động bệnh phổi và ngoài phổi do Coccidioides immitis và Coccidioides posadasii, Histoplasma capsulatum, và Cryptococcus neoformans. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng hỗ trợ việc sử dụng dự phòng kháng nấm thường quy ngoài ghép phổi và ở các khu vực hoặc cơ sở có tỷ lệ nhiễm nấm nội tại cao còn thiếu.

Trong các chương trình có tỷ lệ nhiễm trùng cao do các loài Aspergillus, Histoplasma, hoặc Candida, cả bảo vệ dịch tễ học (ví dụ: nguồn cung cấp không khí lọc hạt hiệu suất cao trong bệnh viện, vệ sinh tỉ mỉ phòng mổ và ICU) và dự phòng kháng nấm (tùy thuộc vào các chủng phổ biến) đều có thể được sử dụng 63-66. (Xem ‘Lựa chọn phác đồ’ bên dưới và “Biến chứng nhiễm trùng trong ghép gan” và “Nhiễm nấm sau ghép phổi”.)

Các phương pháp dự phòng kháng nấm được thảo luận ở trên nhìn chung tương tự với các hướng dẫn thực hành lâm sàng hiện có 36,67,68. Hướng dẫn của Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ năm 2016 và Hiệp hội Ghép tạng Hoa Kỳ năm 2019 khuyến nghị dự phòng có mục tiêu cho những cá nhân có nguy cơ cao mắc Aspergillus nhiễm, chẳng hạn như tất cả người nhận ghép phổi và những người nhận ghép cơ quan khác được chọn lọc được coi là có nguy cơ cao dựa trên dịch tễ học cơ sở và các yếu tố nguy cơ cá nhân 67,69. Hướng dẫn của Hiệp hội Ghép tim và Phổi Quốc tế năm 2015 về ghép phổi khuyến nghị dự phòng kháng nấm mốc ở người nhận ghép phổi có tiền sử thuộc địa nấm mốc ở người hiến hoặc người nhận (lên đến 76 phần trăm bệnh nhân xơ g và 21 đến 40 phần trăm đối với các bệnh nhân khác) hoặc các yếu tố khác được nêu trên 36. Hướng dẫn của Hiệp hội Ghép tạng Hoa Kỳ năm 2019 về quản lý bệnh candidiasis ở người nhận ghép tạng đặc khuyến nghị fluconazole (400 mg hàng ngày) HOẶC dạng lipid của amphotericin B (3 đến 5 mg/kg tĩnh mạch hàng ngày) làm dự phòng kháng nấm sau phẫu thuật cho người nhận ghép gan, tuyến tụy và ruột nhỏ có nguy cơ cao mắc IFI 68. Các echinocandins (anidulafungin, micafungin) cũng có vẻ hiệu quả trong dự phòng kháng nấm ở người nhận ghép tạng đặc 62,70, và, không giống như amphotericin B, chúng không độc thận. Echinocandins là một lựa chọn hợp lý cho dự phòng kháng nấm, mặc dù đã có báo cáo về nhiễm Candida bùng phát ở người nhận ghép phổi 57. Việc tiêm dạng lipid của amphotericin B tĩnh mạch hàng tuần hoặc amphotericin B dạng lipid liều giảm cũng có thể là một lựa chọn 71.

Lựa chọn phác đồ điều trị

Không có tác nhân kháng nấm nào hiện có là lý tưởng cho tất cả các chỉ định phòng ngừa sau ghép tạng. Ngoài cơ quan được ghép, việc lựa chọn một tác nhân kháng nấm cụ thể nên xem xét dịch tễ học của nhiễm trùng nấm tại trung tâm ghép tạng, khả năng tương tác thuốc tiềm ẩn (cả khi bắt đầu và ngừng điều trị) với phác đồ ức chế miễn dịch, và hồ sơ tác dụng phụ của các thuốc, đặc biệt là độc tính gan với các azole. Cần lưu ý các khoảng trống trong phạm vi bao phủ kháng nấm đối với echinocandins và azoles. Echinocandins không có hoạt tính chống lại các loại nấm Mucorales hoặc các loài Cryptococcus ; fluconazole, itraconazole, và voriconazole không có hoạt tính chống lại các loại nấm Mucorales. Bệnh nhân có nguy cơ thấp tại các trung tâm không có tỷ lệ mắc IFI đáng kể có thể sử dụng fluconazole hoặc echinocandins trong thời kỳ phẫu thuật 51-55.

Các khuyến nghị phòng ngừa kháng nấm cụ thể cho người nhận ghép phổi và gan được thảo luận chi tiết riêng. (Xem “Nhiễm trùng nấm sau ghép phổi” và “Biến chứng nhiễm trùng trong ghép gan”, phần ‘Phòng ngừa nhiễm trùng nấm’.)

Các tác nhân kháng nấm

Các tác nhân được sử dụng để phòng ngừa nấm bao gồm:

Fluconazole – Fluconazole dường như an toàn và chưa liên quan đến độc tính gan sau ghép gan; nó có thể được sử dụng để phòng ngừa các loài Candida nhạy cảm và giảm nhiễm trùng xâm lấn ở những bệnh nhân như vậy 56,72.

Fluconazole không có hoạt tính chống lại nấm sợi. Ngoài ra, một số loài Candida vốn đã kháng (tức là, Candida krusei) trong khi những loài khác có nồng độ ức chế tối thiểu tương đối cao (tức là, Candida glabrata) đối với thuốc. Tương tác thuốc với chất ức chế calcineurin là khác nhau nhưng sẽ làm tăng mức thuốc này ở hầu hết bệnh nhân. Tương tự, nồng độ chất ức chế calcineurin trong huyết thanh sẽ giảm khi ngừng phòng ngừa; điều chỉnh liều là cần thiết để ngăn ngừa thải ghép.

Itraconazole – Viên g Itraconazole có khả dụng sinh học qua đường uống kém và không nên tin cậy ở bệnh nhân nguy kịch sau ghép. Dung dịch Itraconazole có khả dụng sinh học qua đường uống tốt hơn, nhưng các thử nghiệm cho đến nay đã không chứng minh hiệu quả của dung dịch uống để phòng ngừa bệnh aspergillosis xâm lấn 73. Một số trung tâm tiếp tục sử dụng itraconazole để phòng ngừa nhiễm nấm sau ghép phổi 36.

Itraconazole cần được xác định nồng độ để đảm bảo hấp thu. Hiệu quả của dạng tiêm tĩnh mạch như phòng ngừa đang chờ thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng. Tương tác thuốc đáng kể với chất ức chế calcineurin dẫn đến mức tăng gấp hai đến bốn lần so với mức cơ bản.

Voriconazole – Voriconazole đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để điều trị aspergillosis, scedosporiosis và fusariosis vào năm 2002. Azole này mang lại hoạt tính nấm sợi rộng hơn so với fluconazole hoặc itraconazole nhưng không có hoạt tính chống lại các tác nhân gây bệnh mucormycosis. Chưa có thử nghiệm đa trung tâm nào đánh giá việc sử dụng voriconazole để phòng ngừa ở quần thể ghép cơ quan rắn. Cần xác định nồng độ thuốc để đảm bảo hấp thu. Giống như các azole khác, voriconazole là chất ức chế đáng kể của enzyme cytochrome P450. Đáng chú ý, việc đồng dùng voriconazole và sirolimus là chống chỉ định do các tương tác này 74. Tương tác thuốc đáng kể với chất ức chế calcineurin dẫn đến mức tăng gấp ba đến năm lần so với mức cơ bản ở hầu hết bệnh nhân. Các tác dụng phụ liên quan đến việc sử dụng voriconazole bao gồm độc tính gan liên quan đến liều, kéo dài QT và tăng tỷ lệ ung thư da ở bệnh nhân ức chế miễn dịch 75. (Xem “Dược lý học của azole”, phần ‘Các tác dụng lâm sàng được chọn’).

Posaconazole – Posaconazole đã được phê duyệt để phòng ngừa ở người nhận ghép tế bào máu nguy cơ cao và được sử dụng để phòng ngừa nấm sợi ở người nhận ghép tim và phổi tại một số trung tâm. Việc sử dụng tối ưu cho điều trị và phòng ngừa ghép cơ quan rắn vẫn chưa được xác định rõ. Kéo dài QT có thể đáng kể và có thể bị ảnh hưởng bởi các loại thuốc đồng thời khác. Cần xác định nồng độ thuốc để đảm bảo hấp thu.

Isavuconazole – Isavuconazole là một loại kháng nấm triazole được phê duyệt vào năm 2015 để điều trị aspergillosis xâm lấn và mucormycosis xâm lấn 76. Tác nhân này được sử dụng để phòng ngừa nấm sợi ở người nhận phổi tại một số trung tâm. Giống như posaconazole, việc sử dụng tối ưu trong điều trị và phòng ngừa ghép cơ quan rắn vẫn chưa được xác định. Kéo dài QT ít thường gặp hơn với tác nhân này. Cần xác định nồng độ thuốc để đảm bảo hấp thu.

Amphotericin B – Các chế phẩm lipid của amphotericin B được sử dụng tại một số trung tâm để phòng ngừa nhiễm nấm nhưng có thể liên quan đến độc tính thận, đặc biệt ở những người dùng chất ức chế calcineurin hoặc có chức năng thận suy giảm ngay từ đầu. Một số nghiên cứu đã chứng minh sự thất bại của các phác đồ liều thấp như phòng ngừa aspergillosis xâm lấn 77,78, và các liệu pháp này nên được sử dụng thận trọng.

Các nghiên cứu đánh giá amphotericin B dạng khí dung (bao gồm cả chế phẩm lipid) để phòng ngừa Aspergillus ở người nhận ghép phổi đã chứng minh tính an toàn và hiệu quả cho phòng ngừa ngắn hạn 57,79-83. (Xem “Nhiễm nấm sau ghép phổi”, phần ‘Amphotericin B hít’).

Echinocandins – Có bốn echinocandins được FDA phê duyệt với phổ hoạt tính kháng nấm tương tự (caspofungin, micafungin, anidulafungin và rezafungin). Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên nhãn mở so sánh micafungin với chăm sóc tiêu chuẩn cụ thể của trung tâm (fluconazole, liposomal amphotericin B, caspofungin) ở người nhận ghép gan nguy cơ cao, tỷ lệ thành công lâm sàng tương tự (được xác định là không có IFI đã được chứng minh/có thể và không cần kháng nấm bổ sung) đã được quan sát thấy với micafungin và chăm sóc tiêu chuẩn (98,6 so với 99,3 phần trăm) 70. Trong một nghiên cứu khác so sánh anidulafungin với fluconazole ở người nhận ghép gan nguy cơ cao, tỷ lệ tổng thể của IFI là tương tự ở cả hai nhóm (5 so với 8 phần trăm) 62. Có xu hướng giảm Aspergillus thuộc địa hoặc nhiễm trùng ở nhóm anidulafungin so với nhóm fluconazole (3 so với 9 phần trăm). Các tác nhân này không phải là chất cảm ứng hoặc chất ức chế enzyme cytochrome P450. Ở bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình, diện tích dưới đường cong (AUC) của caspofungin tăng khoảng 20 và 75 phần trăm, tương ứng; không có kinh nghiệm lâm sàng nào với tác nhân này ở bệnh nhân suy gan nặng. Cyclosporine làm tăng AUC của caspofungin ở mức độ vừa phải và ghi nhận tăng men gan ở đối tượng khỏe mạnh khi các thuốc được dùng đồng thời. Ở người nhận ghép gan, caspofungin có thể làm tăng mức men gan với hoặc không có đồng dùng chất ức chế calcineurin 84. Các thuốc này chỉ có sẵn ở dạng tiêm tĩnh mạch. (Xem “Dược lý học của echinocandins và các chất ức chế tổng hợp glucan khác”.)

Dược lý học của các tác nhân kháng nấm này được thảo luận chi tiết hơn ở các phần riêng. (Xem “Dược lý học của azole” và “Dược lý học của amphotericin B” và “Dược lý học của echinocandins và các chất ức chế tổng hợp glucan khác”.)

PHÒNG NGỪA SAU CẤY TRẬN

Sau khi ghép tạng, người nhận có nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng bệnh viện, đặc biệt là trong giai đoạn sau ghép sớm. Bệnh nhân nằm viện kéo dài hoặc cần thở máy có nguy cơ đặc biệt cao. Các nhiễm trùng thường gặp trong tháng đầu sau ghép do các mầm bệnh bệnh viện gây ra, lây nhiễm cho các bệnh nhân phẫu thuật phức tạp khác. Chín mươi lăm phần trăm các nhiễm trùng này là do tác nhân vi khuẩn và nấm. Tuy nhiên, việc loại bỏ các nhiễm trùng này trở nên khó khăn hơn ở vật chủ bị suy giảm miễn dịch.

Viêm phổi Pneumocystis

Pneumocystis jirovecii (trước đây là Pneumocystis carinii) là một sinh vật phổ biến và loại nấm thông thường, là nguyên nhân đã biết gây bệnh phổi ở vật chủ suy giảm miễn dịch 6. Trước khi sử dụng dự phòng trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX), tỷ lệ mắc nhiễm trùng dao động từ 10 đến 15 phần trăm ở hầu hết các chương trình và được báo cáo là cao tới 70 đến 88 phần trăm ở quần thể ghép phổi 44,85. Hiệu quả của dự phòng chống viêm phổi Pneumocystis (PCP) đã loại bỏ gần như hoàn toàn sinh vật này như một nguyên nhân gây bệnh đáng kể trong ghép cơ quan rắn 86. (Xem “Điều trị và phòng ngừa viêm phổi Pneumocystis ở bệnh nhân không mắc HIV”.)

Liều dùng thông thường của TMP-SMX là một viên nồng độ đơn mỗi ngày hoặc một viên nồng độ kép ba đến bảy lần một tuần. Những lợi thế riêng biệt của dự phòng TMP-SMX bao gồm chi phí thấp, độc tính thấp ở hầu hết các cá nhân, và hiệu quả trong việc phòng ngừa nhiều loại nhiễm trùng đường tiết niệu, hô hấp và tiêu hóa thông thường cũng như hầu hết, nhưng không phải tất cả, các nhiễm trùng do Toxoplasma, Listeria và Isospora belli. TMP-SMX cũng có thể cung cấp một số sự bảo vệ chống lại nhiễm trùng do Nocardia spp, mặc dù đã có báo cáo về các trường hợp nhiễm trùng tái phát. Ví dụ, trong một nghiên cứu bệnh chứng về người ghép cơ quan rắn bị nocardiosis, 24 (69 phần trăm) trong số 35 bệnh nhân ca bệnh đã được dùng TMP-SMX để dự phòng PCP 87. Việc phòng ngừa thành công các nhiễm trùng khác ngoài PCP đòi hỏi phải dùng liều hàng ngày.

Dự phòng nên được tiếp tục trong sáu tháng đến một năm; nhiều chương trình thận và gan sử dụng thời gian ngắn hơn. Việc kéo dài thời gian dự phòng PCP ngoài một năm có thể được cân nhắc đối với người ghép phổi, bệnh nhân cần tiếp tục mức độ ức chế miễn dịch cao hơn, hoặc những người bị nhiễm trùng dai dẳng, chẳng hạn như tái hoạt động CMV hoặc nhiễm trùng hô hấp tái phát 88. Các chương trình có tỷ lệ mắc tăng cao hoặc cụm PCP có thể muốn kéo dài dự phòng thường quy.

TMP-SMX hàng ngày được ưu tiên cho dự phòng PCP vì khả năng bảo vệ kháng khuẩn rộng (bao gồm Toxoplasma, Listeria, và nhiều loài Nocardia), dễ dùng, chi phí thấp và khả năng dung nạp 89. Do đó, một tác nhân khác (fluoroquinolone hàng ngày) phải được bổ sung vào atovaquone để có hoạt tính kháng khuẩn khi cần thiết (ví dụ: dự phòng nhiễm trùng đường tiết niệu ở người ghép thận). Điều này có thể đặc biệt quan trọng ở người ghép thận và phổi nơi tỷ lệ nhiễm trùng vi khuẩn sau phẫu thuật sớm là cao.

Tiền sử “dị ứng” với TMP-SMX có thể gây hiểu lầm, và xét nghiệm dị ứng thường có giá trị. Quá mẫn sulfonamide đôi khi được báo cáo là cơ sở gây độc tính thận hoặc gan 90,91. Bệnh nhân có phản ứng quá mẫn thực sự với thuốc chứa sulfa có thể được dùng dapsone, pentamidine hít, hoặc atovaquone như các lựa chọn thay thế cho dự phòng PCP 86. Liều atovaquone nên là 1500 mg bằng miệng một lần mỗi ngày, vì người ghép cơ quan rắn dùng liều thấp hơn đã được ghi nhận là bị nhiễm trùng tái phát 86,92. Chúng tôi thường khuyên bệnh nhân nên dùng atovaquone cùng với thức ăn nhiều chất béo (ví dụ: sữa) để tăng khả năng hấp thụ.

Bệnh Toxoplasmosis

Toxoplasmosis là một bệnh nhiễm trùng không phổ biến nhưng có tỷ lệ bệnh tật cao sau khi ghép tạng. Do bào g của T. gondii thường được tìm thấy trong mô cơ (cũng như não và các tế bào thực bào), nguy cơ mắc bệnh toxoplasmosis lớn nhất xảy ra sau khi ghép tim. Nhóm có nguy cơ cao nhất mắc bệnh tái hoạt động triệu chứng là những người nhận ghép tim từ người hiến có kháng thể dương tính nhưng bản thân lại âm tính; nguy cơ ở nhóm này nếu không có dự phòng là khoảng 50 đến 75 phần trăm 3. Nhiễm Toxoplasma thường biểu hiện dưới dạng viêm cơ tim hoặc bệnh cơ tim nhưng cũng có thể là áp xe não, viêm phổi, tràn mủ hoặc nhiễm trùng lan tỏa. Bệnh có thể xảy ra bất cứ lúc nào sau khi ghép tạng, với thời gian trung bình để xuất hiện là hai tháng; tới 10 phần trăm có tái hoạt động trong tháng đầu sau ghép 93. Mặc dù không phổ biến, toxoplasmosis cũng đã được lây truyền qua ghép gan, thận và phổi. Bệnh truyền qua cơ quan thường nghiêm trọng hơn bệnh do tái hoạt động của nhiễm trùng tiềm ẩn ở người nhận. Nguy cơ tái hoạt động bệnh dường như tăng lên khi sử dụng liệu pháp cảm ứng loại bỏ tế bào lympho 94.

Việc phòng ngừa toxoplasmosis chưa được nghiên cứu kỹ lưỡng. Nói chung, những người nhận ghép tim từ người hiến có kháng thể dương tính và bản thân âm tính cần được dự phòng ít nhất 12 tháng, mặc dù việc dự phòng suốt đời được ưu tiên tại nhiều trung tâm 95. Một nghiên cứu hồi cứu cho thấy TMP-SMX với liều một viên nén gấp đôi ba lần mỗi tuần là đủ để phòng ngừa cả Pneumocystis và Toxoplasma ở những người nhận ghép tim 96. Các trung tâm khác sử dụng phác đồ liều thấp hơn hoặc bổ sung pyrimethamine vào TMP-SMX trong các trường hợp nguy cơ cao (người hiến Toxoplasma kháng thể dương tính và người nhận âm tính) 97,98. Các phác đồ liều thấp hơn mang lại sự bảo vệ kém hiệu quả hơn trong các trường hợp kết hợp này, đặc biệt ở những người nhận ghép tim âm tính từ các vùng lưu hành (ví dụ: Pháp, quần đảo Caribbean) 3. Nguy cơ mắc bệnh ở những người nhận ghép tim từ người hiến kháng thể dương tính là không chắc chắn, nhưng dự phòng suốt đời với ít nhất một viên nén liều đơn TMP-SMX hàng ngày có thể có lợi.

Hầu hết các phác đồ thay thế (sulfadiazine, dapsone, atovaquone, clindamycin kết hợp với pyrimethamine hoặc primaquine>) chưa được nghiên cứu kỹ lưỡng ở các quần thể ghép tạng nguy cơ cao. Atovaquone hoặc dapsone đơn độc đã hiệu quả trong việc phòng ngừa Pneumocystis và Toxoplasma. Các trường hợp nhiễm trùng đột phá đã được quan sát thấy với dapsone ở liều 50 mg hàng ngày, và liều 100 mg có thể được ưu tiên hơn; cần xét nghiệm thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase 3. Phác đồ clindamycin-pyrimethamine cũng đã được sử dụng thành công như một phương án thay thế nếu không dung nạp được TMP-SMX.

Streptococcus pneumoniae

Những cá nhân suy giảm miễn dịch có tỷ lệ nhiễm trùng cao do Streptococcus pneumoniae với khả năng nhạy cảm giảm với penicillin; nhiều chủng này cũng kháng TMP-ЅMX. Do đó, các ứng viên ghép tạng nên được tiêm phòng phế cầu trước phẫu thuật ghép tạng trừ khi họ đã được tiêm phòng trước đó dựa trên bệnh lý nền, chẳng hạn như bệnh phổi mạn tính. Các khuyến nghị cụ thể về tiêm phòng phế cầu ở các ứng viên và người nhận ghép tạng đặc được thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Tiêm chủng ở ứng viên và người nhận ghép tạng đặc”, phần về ‘Phế cầu’.)

Nhiễm trùng do vi-rút

Nhiễm trùng do vi-rút là một trong những biến chứng phổ biến nhất của tình trạng suy giảm miễn dịch sau khi ghép tạng đặc. Việc sử dụng các thuốc kháng vi-rút nên được liên kết với mức độ suy giảm miễn dịch và nguy cơ mắc bệnh của cá nhân.

Cúm

Tiêm chủng vẫn là phương pháp chính để phòng ngừa và kiểm soát cúm, và sự thay đổi liên tục trong kháng nguyên virus đòi hỏi phải xem xét và tiêm vắc-xin cúm hàng năm 99,100. Vắc-xin cúm bất hoạt tiêm bắp nên được tiêm cho người nhận ghép cơ quan rắn. Vắc-xin cúm sống giảm độc tiêm qua mũi không nên được tiêm cho người nhận ghép cơ quan rắn. (Xem “Tiêm phòng cúm theo mùa ở người lớn” và “Miễn dịch ở người được ghép cơ quan rắn và người nhận ghép cơ quan rắn”, mục ‘Cúm’.)

Dự phòng kháng vi-rút được chỉ định trong một số trường hợp nhất định, chẳng hạn như ở người nhận ghép cơ quan rắn đã tiếp xúc với cá nhân nghi ngờ hoặc xác nhận nhiễm cúm. Các khuyến nghị cụ thể về dự phòng kháng vi-rút được xem xét ở nơi khác. (Xem “Cúm theo mùa ở người lớn: Vai trò của dự phòng kháng vi-rút để phòng ngừa”.)

Cytomegalovirus

Cytomegalovirus (CMV) là tác nhân gây bệnh cơ hội phổ biến nhất sau ghép tạng đặc và là nguyên nhân quan trọng gây bệnh tật và tử vong. CMV có thể được mắc phải từ mảnh ghép (allograft) được hiến tặng, các sản phẩm máu truyền từ người hiến máu dương tính với kháng thể, hoặc tái hoạt động của virus nội sinh. Một khi nhiễm CMV được mắc phải, nó sẽ tồn tại như một nhiễm trùng tiềm ẩn suốt đời của vật chủ.

Hầu hết các bệnh CMV xảy ra từ một đến bốn tháng sau khi ghép tạng nếu không có dự phòng kháng vi-rút. Ngày càng có nhiều trường hợp bệnh CMV được phát hiện muộn hơn, trong giai đoạn sau khi ngừng dự phòng. Những bệnh nhân có nguy cơ cao nhất mắc bệnh CMV là những người âm tính huyết thanh CMV (ngây thơ miễn dịch) và nhận ghép toàn bộ từ người hiến dương tính huyết thanh (D+/R-) và những người bị nhiễm CMV tiềm ẩn cần điều trị bằng kháng thể kháng bạch cầu như một phần của liệu pháp khởi phát hoặc sau khi tăng cường ức chế miễn dịch do ghép thải. Nhiễm trùng không triệu chứng là phổ biến ở cả nhóm kết hợp D+/R- và người nhận dương tính huyết thanh 101.

Phòng ngừa phổ quát bằng valganciclovir hoặc ganciclovir là phương pháp phổ biến để ngăn ngừa tái hoạt động CMV ở bệnh nhân có nguy cơ (ví dụ: người nhận dương tính với CMV và người nhận từ người hiến dương tính với CMV, đặc biệt sau khi suy giảm tế bào T). Thời gian điều trị kháng vi-rút thường dao động từ 3 đến 12 tháng và thường phụ thuộc vào loại cơ quan được ghép, tình trạng nguy cơ cụ thể của bệnh nhân và thực hành của từng cơ sở y tế 101,102. Phòng ngừa bằng Letermovir cũng đã được chứng minh là hiệu quả trong việc ngăn ngừa bệnh CMV và là một lựa chọn hợp lý cho bệnh nhân không dung nạp valgansislovir hoặc gansislovir 103,104. Trong một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên giai đoạn 3 trên hơn 500 người nhận ghép thận D+/R-, phòng ngừa bằng letermovir không kém hơn so với phòng ngừa bằng valgansiclovir trong việc ngăn ngừa bệnh CMV trong 52 tuần sau ghép (10,4 so với 11,8 phần trăm, chênh lệch -1,4 phần trăm, 95% CI -6,5 đến 3,8 phần trăm) nhưng có tỷ lệ giảm bạch cầu hoặc giảm bạch cầu trung tính thấp hơn đáng kể (26 so với 64 phần trăm) so với valgancislovir 103. Nếu sử dụng letermovir, cần một loại thuốc thứ hai để ngăn ngừa các herpesvirus khác (HЅV, VZV). Nhiều trung tâm ghép tạng thích sử dụng phương pháp chủ động (ví dụ: theo dõi tải lượng vi-rút CMV định kỳ khi bắt đầu điều trị khi tái hoạt động trở nên rõ ràng) cho các nhóm bệnh nhân cụ thể; phương pháp này có thể hiệu quả như phòng ngừa phổ quát 102. (Xem “Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và quản lý bệnh cytomegalovirus ở bệnh nhân ghép thận” và “Phòng ngừa nhiễm cytomegalovirus ở người nhận ghép phổi” và “Biến chứng nhiễm trùng trong ghép gan” và “Biến chứng nhiễm trùng trong ghép gan”, phần về ‘Cytomegalovirus’.)

Hiệu quả của việc dự phòng kháng CMV có mục tiêu ở bệnh nhân có nguy cơ cao nhất bị tái hoạt động CMV (tức là người nhận âm tính CMV với người hiến dương tính CMV) đã được ghi nhận rõ ràng 101,105,106. Một đánh giá hệ thống về 19 thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát về dự phòng CMV ở 1981 người nhận ghép tạng đặc đã chỉ ra những điều sau 105:

So với giả dược, việc phòng ngừa bằng acyclovir, ganciclovir, hoặc valacyclovir đã giảm đáng kể nguy cơ mắc bệnh CMV (nguy cơ tương đối 0.42, 95% CI 0.34-0.52), nhiễm CMV (nguy cơ tương đối 0.61, CI 0.48-0.77), và tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân (nguy cơ tương đối 0.63, CI 0.43-0.92). Việc giảm tỷ lệ tử vong chủ yếu là do tỷ lệ tử vong thấp hơn từ bệnh CMV.

Đối với bệnh và tử vong liên quan đến CMV, lợi ích tương đối của ganciclovir, acyclovir liều cao, và valacyclovir là nhất quán ở những người nhận ghép tim, thận và gan, và xảy ra ở cả người nhận dương tính và âm tính với CMV từ các cơ quan dương tính huyết thanh. Những kết quả này không phụ thuộc vào loại ức chế miễn dịch được sử dụng. Không thể đưa ra kết luận nào cho người nhận âm tính CMV với cơ quan âm tính CMV (D-/R-). Bệnh nhân được coi là có nguy cơ thấp hơn bị nhiễm CMV (D-/R-) nên được dùng dự phòng kháng vi-rút cho virus herpes simplex và virus varicella-zoster bằng acyclovir, valacyclovir, hoặc famciclovir.

Trong tập hợp các thử nghiệm điều trị so sánh trực tiếp, ganciclovir hiệu quả hơn acyclovir; valganciclovir liều cao và ganciclovir tĩnh mạch có hiệu quả tương đương với gansislovir đường uống (không còn khả dụng).

Một phân tích tổng hợp sau đó của 17 thử nghiệm dự phòng phổ quát và 9 thử nghiệm phòng ngừa cho thấy cả hai chiến lược dự phòng đều có hiệu quả như nhau trong việc giảm tỷ lệ mắc bệnh CMV 107. Tuy nhiên, chỉ dự phòng phổ quát mới ảnh hưởng đến sự sống sót của bệnh nhân và giảm thải ghép cũng như giảm tỷ lệ nhiễm trùng cơ hội và rối loạn lympho tăng sinh sau ghép (PTLD) 106,107.

Điều trị bằng valganciclovir đường uống và ganciclovir tĩnh mạch có liên quan đến các kết quả lâu dài tương tự ở người nhận ghép cơ quan rắn mắc hội chứng CMV và bệnh CMV xâm lấn mô, dựa trên các thử nghiệm ngẫu nhiên ở người nhận ghép thận, gan, tim và phổi người lớn 108,109. Do đó, đây là các loại thuốc được ưu tiên để phòng ngừa CMV. Acyclovir và valacyclovir đường uống liều cao cũng đã được sử dụng thành công tại một số trung tâm. Tuy nhiên, khả dụng sinh học đường uống của các loại thuốc này là hạn chế, gánh nặng thuốc uống cần thiết là cao, và dữ liệu hiệu quả hỗ trợ việc sử dụng chúng là hạn chế.

Các vấn đề liên quan đến phòng ngừa CMV trong các môi trường ghép tạng cụ thể được thảo luận riêng. (Xem “Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và quản lý bệnh cytomegalovirus ở bệnh nhân ghép thận” và “Phòng ngừa nhiễm cytomegalovirus ở người nhận ghép phổi” và “Biến chứng nhiễm trùng trong ghép gan”, phần về ‘Cytomegalovirus’.)

Virus Epstein-Barr

Virus Epstein-Barr (EBV) có liên quan đến PTLD. PTLD xảy ra ở khoảng 1 phần trăm ca ghép và có mức độ nghiêm trọng từ lymphocytosis đa nhân “lành tính” đến u lympho ác tính cao. Chiến lược tối ưu để phòng ngừa PTLD vẫn chưa được thiết lập, mặc dù mức độ ức chế miễn dịch thấp hơn dường như làm giảm nguy cơ. Tỷ lệ PTLD cao đã được quan sát thấy với ức chế miễn dịch duy trì bằng belatacept, đặc biệt ở người nhận âm tính với kháng thể EBV và trẻ em. Cần theo dõi định kỳ cho các bệnh nhân có nguy cơ cao (D+/R- đối với EBV và tất cả trẻ em). (Xem “Điều trị và phòng ngừa rối loạn tăng sinh bạch huyết sau ghép”.)

Herpes simplex và varicella-zoster

Bệnh nhân không được dùng valganciclovir hoặc ganciclovir để phòng ngừa CMV (ví dụ: bệnh nhân âm tính huyết thanh CMV và nhận ghép toàn bộ từ người hiến âm tính huyết thanh CMV) nên được phòng ngừa virus herpes simplex và virus varicella-zoster trong ba đến sáu tháng đầu sau khi ghép và trong các giai đoạn giảm bạch cầu để điều trị thải ghép. Tiêm phòng herpes zoster được khuyến nghị trước khi ghép, đặc biệt ở những người có nguy cơ cao mắc zoster và đau thần kinh sau herpes. Một vắc-xin tiểu đơn vị có tá dược có sẵn để sử dụng ở người nhận ghép. Các tác nhân chống CMV mới hơn (ví dụ: letermovir, maribavir) thiếu hoạt tính chống lại NSV và VZV. (Xem “Tiêm phòng để phòng ngừa bệnh zona (herpes zoster) ở người lớn” và “Miễn dịch hóa trong các ứng viên và người nhận ghép cơ quan rắn”.)

Vi-rút Viêm gan B

Vắc-xin vi-rút viêm gan B được khuyến nghị cho tất cả các cá nhân trước khi ghép tạng. Các lịch tiêm chủng tăng tốc đã được phát triển cho du khách khỏe mạnh nhưng dường như không tạo ra phản ứng miễn dịch đầy đủ ở các ứng viên ghép tạng 110,111. (Xem “Tiêm chủng ở ứng viên và người nhận ghép tạng đặc”, mục ‘Viêm gan B’.)

Ở những bệnh nhân bị nhiễm, vi-rút viêm gan B (NBV) có thể tái hoạt động sau khi ghép tạng. Suy giảm miễn dịch có thể khuếch đại DNA HBV, và liệu pháp steroid có thể có tác dụng kích thích trực tiếp lên vùng tăng cường của bộ gen vi-rút 112,113. Vấn đề này đặc biệt quan trọng trong hai trường hợp: người nhận ghép gan, nơi mảnh ghép là vị trí nhiễm NBV chính, và người nhận ghép thận, vì nhiều bệnh nhân lọc máu mạn tính dương tính với kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg).

Ở những người nhận ghép gan, liệu pháp phòng ngừa được sử dụng để giảm nguy cơ tái nhiễm mảnh ghép. Lý tưởng nhất, những người nhận bị nhiễm NBV nên được dùng chất ức chế sao chép ngược chất tương tự nucleotide với tải lượng vi-rút không phát hiện được hoặc không định lượng được trước khi ghép tạng. (Xem “Ghép gan ở người lớn: Phòng ngừa nhiễm vi-rút viêm gan B ở người nhận ghép gan”.)

Nếu bệnh nhân đang dùng tenofovir hoặc entecavir trước khi ghép tạng và đã đạt được sự ức chế HBV hiệu quả, thuốc kháng vi-rút tiền ghép tạng nên được tiếp tục sau khi ghép tạng. Nếu người nhận đã từng dùng lamivudine, nên sử dụng tenofovir do tỷ lệ kháng entecavir cao ở bệnh nhân đã từng dùng lamivudine.

Đối với bệnh nhân suy thận, entecavir thường được ưu tiên hơn tenofovir. Những lo ngại ở người nhận ghép thận là tình trạng suy giảm gan và tỷ lệ sống sót của mảnh ghép thận kém hơn. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Nhiễm vi-rút viêm gan B ở người nhận ghép thận”.)

Sự lây truyền HBV có thể xảy ra với các nguồn hiến có HBsAg dương tính và gan từ các nguồn hiến có kháng thể lõi viêm gan B. Một đánh giá từ Cơ sở dữ liệu Ghép gan của Viện Đái tháo đường và Tiêu hóa và Thận Quốc gia đã xác định 23 ca ghép gan từ các nguồn hiến dương tính với kháng nguyên lõi viêm gan B (anti-HBc) cô lập 114. Mười tám ca bị nhiễm HBV so với chỉ 3 ca trong số 651 ca từ các nguồn hiến âm tính anti-HBc. (Xem “Ghép gan ở người lớn: Phòng ngừa nhiễm vi-rút viêm gan B ở người nhận ghép gan”, mục ‘Chiến lược ngăn ngừa tái nhiễm HBV’.)

Sự lây truyền HBV là hiếm khi sử dụng thận từ nguồn hiến dương tính anti-HBc trong bối cảnh này, và các cơ quan hiến này thường được ghép để mở rộng nguồn thận, tim và phổi sẵn có 115. Tất cả người nhận nên được tiêm chủng chống NBV trước khi ghép tạng.

Với sự sẵn có của vắc-xin và các liệu pháp hiệu quả cho

CÁC XEM XÉT KHÁC

Virus Viêm gan C

Với sự chấp thuận của các phác đồ thuốc kháng vi-rút tác dụng trực tiếp, không chứa interferon (DAA) để điều trị virus viêm gan C (NCV), các bác sĩ ghép tạng có sự linh hoạt hơn về thời điểm điều trị cho bệnh nhân nhiễm viêm gan C trước hoặc sau khi ghép cơ quan rắn 116-119. Việc sử dụng các cơ quan hiến tặng dương tính với kháng thể HCV để mở rộng nguồn hiến tạng là thông thường; việc sử dụng các nguồn hiến tạng có vi-rút HCV đang gia tăng, bao gồm cả ở những người nhận không bị nhiễm bệnh. Các quyết định liên quan đến thời điểm điều trị DAA liên quan đến tình trạng và sự tiến triển của bệnh ở cá nhân, các cân nhắc tài chính, và bất kỳ ảnh hưởng tiềm năng nào của tình trạng lâm sàng được cải thiện và điểm Mô hình Bệnh gan giai đoạn cuối đối với việc đăng ký ghép tạng 120. (Xem “Tổng quan về quản lý nhiễm virus viêm gan C mạn tính”.)

HIV

Nhiễm HIV ở người nhận không phải là chống chỉ định ghép tạng đặc và kết quả rất tốt 121,122. Ngày càng có nhiều người nhiễm HIV được xem xét làm người hiến cho người nhận nhiễm HIV, thường là theo các quy trình nghiên cứu. Việc chăm sóc người nhận nhiễm HIV và nhiễm đồng thời (ví dụ: nhiễm HIV và ΗCV) đòi hỏi chuyên môn về quản lý tương tác thuốc giữa các loại thuốc cần thiết để duy trì ức chế miễn dịch và liệu pháp kháng vi-rút trong thời kỳ sau ghép. Nói chung, các phác đồ kháng retrovirus ổn định với việc bỏ qua các chất ức chế protease được ưu tiên để hạn chế tương tác với các chất ức chế calcineurin 121. Các phác đồ ức chế miễn dịch tối ưu cho liệu pháp duy trì đang được nghiên cứu. (Xem “Ghép thận ở bệnh nhân nhiễm HIV” và “Tổng quan về các tác nhân kháng retrovirus được sử dụng để điều trị HIV”.)

Coronavirus hợp chứng hô hấp cấp tính nặng coronavirus 2

Các vấn đề liên quan đến bệnh coronavirus 2019 trong ghép tạng đặc được thảo luận riêng. Nếu có thể, việc tiêm chủng nên được hoàn thành trước khi ghép tạng. (Xem “COVID-19: Các vấn đề liên quan đến ghép tạng đặc”.)

TỔNG KẾT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Nguy cơ nhiễm trùng cao – Người nhận ghép cơ quan rắn có nguy cơ “cao” mắc nhiễm trùng; nguy cơ cá nhân được xác định bằng mối quan hệ giữa các phơi nhiễm dịch tễ học của cá nhân và “trạng thái ức chế miễn dịch ròng” của bệnh nhân. (Xem ‘Giới thiệu’ ở trên.)

Đánh giá trước ghép tạng – Trước khi ghép tạng, điều quan trọng là phải xác định lịch sử tiêm chủng, lịch sử du lịch và các lần phơi nhiễm nhiễm trùng trước đó của bệnh nhân để thiết kế một chiến lược phòng ngừa phù hợp. Việc đánh giá thường tập trung vào xét nghiệm phòng thí nghiệm về các lần phơi nhiễm nhiễm trùng trước đây (bảng 1), sàng lọc lao tiềm ẩn, xem xét hồ sơ vi sinh vật và tiêm vắc-xin khi thích hợp. (Xem ‘Phòng ngừa trước ghép tạng’ ở trên.)

Xác định nhiễm trùng trước khi ghép tạng – Vì nhiễm trùng khó điều trị hơn sau ghép tạng khi bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch, bất kỳ nhiễm trùng hoạt động nào được xác định trước khi ghép tạng nên được điều trị nếu có thể. Các thủ thuật phẫu thuật hoặc khác cũng có thể được chỉ định cho những người bị nhiễm trùng tái phát hoặc có khuynh hướng giải phẫu mắc nhiễm trùng. (Xem ‘Điều trị nhiễm trùng hoạt động hoặc tái phát’ ở trên.)

Phòng ngừa quanh thời điểm ghép tạng – Tại thời điểm ghép tạng, người nhận ghép cơ quan rắn dễ bị các biến chứng nhiễm trùng của thủ thuật phẫu thuật, phổ biến nhất là nhiễm trùng do vi khuẩn và nấm. Phòng ngừa quanh thời điểm ghép tạng thường được điều chỉnh theo cơ quan được ghép và có thể cần được cá nhân hóa thêm dựa trên các nguy cơ riêng của người nhận. (Xem ‘Phòng ngừa quanh thời điểm ghép tạng’ ở trên.)

Phòng ngừa sau ghép tạng – Sau khi ghép tạng, các chiến lược phòng ngừa khác nhau tùy thuộc vào bệnh cụ thể cần ngăn ngừa và tính chất rủi ro của người nhận. Các chiến lược bao gồm phòng ngừa phổ quát, nhắm mục tiêu và phòng ngừa chủ động (xem ‘Giới thiệu’ ở trên và ‘Phòng ngừa sau ghép tạng’ ở trên):

Phòng ngừa Pneumocystis – Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) được dùng phổ quát cho tất cả người nhận ghép tạng không bị dị ứng sulfa để phòng ngừa viêm phổi Pneumocystis. TMP-SMX cũng bảo vệ chống lại Listeria monocytogenes, Toxoplasma gondii, và các mầm bệnh tiềm ẩn khác, mặc dù hiệu quả chống lại các mầm bệnh khác ngoài Pneumocystis thay đổi theo liều lượng. (Xem ‘Viêm phổi Pneumocystis’ ở trên.)

Phòng ngừa kháng nấm và kháng virus – Phòng ngừa kháng nấm và kháng virus được cá nhân hóa (nhắm mục tiêu) cho những bệnh nhân được coi là có nguy cơ cao nhất. Trong các chương trình có tỷ lệ nhiễm trùng cao do Aspergillus, Histoplasma, hoặc các loài Candida, cả bảo vệ dịch tễ học (ví dụ: nguồn cung cấp không khí lọc hạt hiệu suất cao trong bệnh viện) và phòng ngừa kháng nấm (tùy thuộc vào các chủng cô lập) có thể được sử dụng. (Xem ‘Phòng ngừa kháng nấm’ ở trên.)

Phòng ngừa CMV – Phòng ngừa phổ quát bằng valganciclovir, ganciclovir, hoặc letermovir thường được dùng cho những bệnh nhân có nguy cơ cao nhất bị tái hoạt động cytomegalovirus (CMV) (ví dụ: người nhận dương tính với huyết thanh và những người có người hiến dương tính với huyết thanh). Thời gian điều trị phụ thuộc vào cơ quan được ghép, tình trạng rủi ro của bệnh nhân và thực hành thể chế riêng. Nhiều trung tâm ghép tạng thích sử dụng phương pháp chủ động (ví dụ: theo dõi tải lượng virus CMV hàng tuần trong khi bắt đầu điều trị khi tái hoạt động rõ ràng) cho các nhóm bệnh nhân cụ thể (Xem ‘Cytomegalovirus’ ở trên.)

Phòng ngừa virus Herpes simplex và varicella-zoster – Bệnh nhân không được dùng phòng ngừa CMV nên được dùng phòng ngừa virus herpes simplex và varicella-zoster trong ba đến sáu tháng đầu sau ghép tạng và trong các giai đoạn tăng cường ức chế miễn dịch để điều trị thải ghép. (Xem ‘Herpes simplex và varicella-zoster’ ở trên.)

Sàng lọc tái hoạt động EBV – Vì không có liệu pháp phòng ngừa kháng virus hiệu quả nào cho tái hoạt động virus Epstein-Barr (EBV), những bệnh nhân có nguy cơ cao (ví dụ: tất cả trẻ em và người nhận âm tính với huyết thanh EBV nhận cơ quan từ người hiến dương tính với huyết thanh) nên được theo dõi tái hoạt động theo các khoảng thời gian định kỳ và được đánh giá về bằng chứng bệnh lympho tăng sinh sau ghép tạng nếu tái hoạt động xảy ra. (Xem ‘Virus Epstein-Barr’ ở trên.)

Tiêm chủng – Tiêm chủng vẫn là phương pháp chính để phòng ngừa nhiễm trùng cúm (vắc-xin cúm bất hoạt), phế cầu và viêm gan B. Vắc-xin sống nhìn chung nên tránh ở vật chủ bị ức chế miễn dịch. Đối với bệnh nhân bị nhiễm viêm gan B đã biết, có các lựa chọn điều trị phòng ngừa. (Xem ‘Virus viêm gan B’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Fishman JA. Infection in solid-organ transplant recipients. N Engl J Med 2007; 357:2601.
  2. Fishman JA. Infection in Organ Transplantation. Am J Transplant 2017; 17:856.
  3. Fishman JA. Pneumocystis carinii and parasitic infections in transplantation. Infect Dis Clin North Am 1995; 9:1005.
  4. Singh N, Paterson DL. Mycobacterium tuberculosis infection in solid-organ transplant recipients: impact and implications for management. Clin Infect Dis 1998; 27:1266.
  5. Fishman JA. Prevention of infection due to Pneumocystis carinii. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:995.
  6. Fishman JA. Pneumocystis jiroveci. Semin Respir Crit Care Med 2020; 41:141.
  7. Rubin LG, Levin MJ, Ljungman P, et al. 2013 IDSA clinical practice guideline for vaccination of the immunocompromised host. Clin Infect Dis 2014; 58:e44.
  8. Danziger-Isakov L, Kumar D, AST ID Community of Practice. Vaccination of solid organ transplant candidates and recipients: Guidelines from the American society of transplantation infectious diseases community of practice. Clin Transplant 2019; 33:e13563.
  9. Kawano Y, Suzuki M, Kawada J, et al. Effectiveness and safety of immunization with live-attenuated and inactivated vaccines for pediatric liver transplantation recipients. Vaccine 2015; 33:1440.
  10. Fischer SA, Avery RK, AST Infectious Disease Community of Practice. Screening of donor and recipient prior to solid organ transplantation. Am J Transplant 2009; 9 Suppl 4:S7.
  11. Bumbacea D, Arend SM, Eyuboglu F, et al. The risk of tuberculosis in transplant candidates and recipients: a TBNET consensus statement. Eur Respir J 2012; 40:990.
  12. Richeldi L, Losi M, D'Amico R, et al. Performance of tests for latent tuberculosis in different groups of immunocompromised patients. Chest 2009; 136:198.
  13. Kim SH, Lee SO, Park IA, et al. Diagnostic usefulness of a T cell-based assay for latent tuberculosis infection in kidney transplant candidates before transplantation. Transpl Infect Dis 2010; 12:113.
  14. Kim SY, Jung GS, Kim SK, et al. Comparison of the tuberculin skin test and interferon-γ release assay for the diagnosis of latent tuberculosis infection before kidney transplantation. Infection 2013; 41:103.
  15. Manuel O, Kumar D. QuantiFERON-TB Gold assay for the diagnosis of latent tuberculosis infection. Expert Rev Mol Diagn 2008; 8:247.
  16. Manuel O, Humar A, Preiksaitis J, et al. Comparison of quantiferon-TB gold with tuberculin skin test for detecting latent tuberculosis infection prior to liver transplantation. Am J Transplant 2007; 7:2797.
  17. Hornum M, Mortensen KL, Kamper AL, Andersen AB. Limitations of the QuantiFERON-TB Gold test in detecting Mycobacterium tuberculosis infection in immunocompromised patients. Eur J Intern Med 2008; 19:137.
  18. Sterling TR, Njie G, Zenner D, et al. Guidelines for the Treatment of Latent Tuberculosis Infection: Recommendations from the National Tuberculosis Controllers Association and CDC, 2020. MMWR Recomm Rep 2020; 69:1.
  19. Mularoni A, Bertani A, Vizzini G, et al. Outcome of Transplantation Using Organs From Donors Infected or Colonized With Carbapenem-Resistant Gram-Negative Bacteria. Am J Transplant 2015; 15:2674.
  20. Paudel S, Zacharioudakis IM, Zervou FN, et al. Prevalence of Clostridium difficile infection among solid organ transplant recipients: a meta-analysis of published studies. PLoS One 2015; 10:e0124483.
  21. Friedman-Moraco RJ, Mehta AK, Lyon GM, Kraft CS. Fecal microbiota transplantation for refractory Clostridium difficile colitis in solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2014; 14:477.
  22. Cheng YW, Phelps E, Ganapini V, et al. Fecal microbiota transplantation for the treatment of recurrent and severe Clostridium difficile infection in solid organ transplant recipients: A multicenter experience. Am J Transplant 2019; 19:501.
  23. Munoz-Price LS, Slifkin M, Ruthazer R, et al. The clinical impact of ganciclovir prophylaxis on the occurrence of bacteremia in orthotopic liver transplant recipients. Clin Infect Dis 2004; 39:1293.
  24. Paya CV, Wiesner RH, Hermans PE, et al. Risk factors for cytomegalovirus and severe bacterial infections following liver transplantation: a prospective multivariate time-dependent analysis. J Hepatol 1993; 18:185.
  25. Satlin MJ, Jenkins SG, Walsh TJ. The global challenge of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in transplant recipients and patients with hematologic malignancies. Clin Infect Dis 2014; 58:1274.
  26. Bert F, Larroque B, Dondero F, et al. Risk factors associated with preoperative fecal carriage of extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae in liver transplant recipients. Transpl Infect Dis 2014; 16:84.
  27. Pérez-Nadales E, Gutiérrez-Gutiérrez B, Natera AM, et al. Predictors of mortality in solid organ transplant recipients with bloodstream infections due to carbapenemase-producing Enterobacterales: The impact of cytomegalovirus disease and lymphopenia. Am J Transplant 2019.
  28. Taimur S, Pouch SM, Zubizarreta N, et al. Impact of pre-transplant carbapenem-resistant Enterobacterales colonization and/or infection on solid organ transplant outcomes. Clin Transplant 2021; 35:e14239.
  29. El-Khoury J, Fishman JA. Linezolid in the treatment of vancomycin-resistant Enterococcus faecium in solid organ transplant recipients: report of a multicenter compassionate-use trial. Transpl Infect Dis 2003; 5:121.
  30. Johnson K, Boucher HW. Editorial commentary: imminent challenges: carbapenem-resistant enterobacteriaceae in transplant recipients and patients with hematologic malignancy. Clin Infect Dis 2014; 58:1284.
  31. Alexander BD, Petzold EW, Reller LB, et al. Survival after lung transplantation of cystic fibrosis patients infected with Burkholderia cepacia complex. Am J Transplant 2008; 8:1025.
  32. Ziakas PD, Pliakos EE, Zervou FN, et al. MRSA and VRE colonization in solid organ transplantation: a meta-analysis of published studies. Am J Transplant 2014; 14:1887.
  33. Garzoni C, Vergidis P, AST Infectious Diseases Community of Practice. Methicillin-resistant, vancomycin-intermediate and vancomycin-resistant Staphylococcus aureus infections in solid organ transplantation. Am J Transplant 2013; 13 Suppl 4:50.
  34. Singh N, Squier C, Wannstedt C, et al. Impact of an aggressive infection control strategy on endemic Staphylococcus aureus infection in liver transplant recipients. Infect Control Hosp Epidemiol 2006; 27:122.
  35. Clancy CJ, Bartsch SM, Nguyen MH, et al. A computer simulation model of the cost-effectiveness of routine Staphylococcus aureus screening and decolonization among lung and heart-lung transplant recipients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2014; 33:1053.
  36. Husain S, Sole A, Alexander BD, et al. The 2015 International Society for Heart and Lung Transplantation Guidelines for the management of fungal infections in mechanical circulatory support and cardiothoracic organ transplant recipients: Executive summary. J Heart Lung Transplant 2016; 35:261.
  37. Pappas PG, Alexander BD, Andes DR, et al. Invasive fungal infections among organ transplant recipients: results of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET). Clin Infect Dis 2010; 50:1101.
  38. Gavalda J, Len O, San Juan R, et al. Risk factors for invasive aspergillosis in solid-organ transplant recipients: a case-control study. Clin Infect Dis 2005; 41:52.
  39. Muñoz P, Rodríguez C, Bouza E, et al. Risk factors of invasive aspergillosis after heart transplantation: protective role of oral itraconazole prophylaxis. Am J Transplant 2004; 4:636.
  40. Fishman JA, Gonzalez RG, Branda JA. Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 11-2008. A 45-year-old man with changes in mental status after liver transplantation. N Engl J Med 2008; 358:1604.
  41. Gavaldà J, Meije Y, Fortún J, et al. Invasive fungal infections in solid organ transplant recipients. Clin Microbiol Infect 2014; 20 Suppl 7:27.
  42. Briegel J, Forst H, Spill B, et al. Risk factors for systemic fungal infections in liver transplant recipients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995; 14:375.
  43. Paya CV. Fungal infections in solid-organ transplantation. Clin Infect Dis 1993; 16:677.
  44. Dauber JH, Paradis IL, Dummer JS. Infectious complications in pulmonary allograft recipients. Clin Chest Med 1990; 11:291.
  45. Kramer MR, Marshall SE, Starnes VA, et al. Infectious complications in heart-lung transplantation. Analysis of 200 episodes. Arch Intern Med 1993; 153:2010.
  46. Maurer JR, Tullis DE, Grossman RF, et al. Infectious complications following isolated lung transplantation. Chest 1992; 101:1056.
  47. Paradis IL, Williams P. Infection after lung transplantation. Semin Respir Infect 1993; 8:207.
  48. Singh N. Antifungal prophylaxis for solid organ transplant recipients: seeking clarity amidst controversy. Clin Infect Dis 2000; 31:545.
  49. Grossi P, Farina C, Fiocchi R, Dalla Gasperina D. Prevalence and outcome of invasive fungal infections in 1,963 thoracic organ transplant recipients: a multicenter retrospective study. Italian Study Group of Fungal Infections in Thoracic Organ Transplant Recipients. Transplantation 2000; 70:112.
  50. Eschenauer GA, Kwak EJ, Humar A, et al. Targeted versus universal antifungal prophylaxis among liver transplant recipients. Am J Transplant 2015; 15:180.
  51. Pappas PG, Andes D, Schuster M, et al. Invasive fungal infections in low-risk liver transplant recipients: a multi-center prospective observational study. Am J Transplant 2006; 6:386.
  52. Sun HY, Cacciarelli TV, Singh N. Micafungin versus amphotericin B lipid complex for the prevention of invasive fungal infections in high-risk liver transplant recipients. Transplantation 2013; 96:573.
  53. San-Juan R, Aguado JM, Lumbreras C, et al. Universal prophylaxis with fluconazole for the prevention of early invasive fungal infection in low-risk liver transplant recipients. Transplantation 2011; 92:346.
  54. Shah T, Lai WK, Gow P, et al. Low-dose amphotericin for prevention of serious fungal infection following liver transplantation. Transpl Infect Dis 2005; 7:126.
  55. Hadley S, Huckabee C, Pappas PG, et al. Outcomes of antifungal prophylaxis in high-risk liver transplant recipients. Transpl Infect Dis 2009; 11:40.
  56. Playford EG, Webster AC, Sorell TC, Craig JC. Antifungal agents for preventing fungal infections in solid organ transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev 2004; :CD004291.
  57. Baker AW, Maziarz EK, Arnold CJ, et al. Invasive Fungal Infection After Lung Transplantation: Epidemiology in the Setting of Antifungal Prophylaxis. Clin Infect Dis 2020; 70:30.
  58. George MJ, Snydman DR, Werner BG, et al. The independent role of cytomegalovirus as a risk factor for invasive fungal disease in orthotopic liver transplant recipients. Boston Center for Liver Transplantation CMVIG-Study Group. Cytogam, MedImmune, Inc. Gaithersburg, Maryland. Am J Med 1997; 103:106.
  59. Neoh CF, Snell GI, Kotsimbos T, et al. Antifungal prophylaxis in lung transplantation–a world-wide survey. Am J Transplant 2011; 11:361.
  60. Cadena J, Levine DJ, Angel LF, et al. Antifungal prophylaxis with voriconazole or itraconazole in lung transplant recipients: hepatotoxicity and effectiveness. Am J Transplant 2009; 9:2085.
  61. Shaikh SA, Zimmerman A, Nolan A, et al. The incidence of fungal infections in pancreas transplant recipients in the absence of systemic antifungal prophylaxis. Clin Transplant 2019; 33:e13691.
  62. Winston DJ, Limaye AP, Pelletier S, et al. Randomized, double-blind trial of anidulafungin versus fluconazole for prophylaxis of invasive fungal infections in high-risk liver transplant recipients. Am J Transplant 2014; 14:2758.
  63. Fishman JA. Treatment of infection due to Pneumocystis carinii. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:1309.
  64. Hadley S, Karchmer AW. Fungal infections in solid organ transplant recipients. Infect Dis Clin North Am 1995; 9:1045.
  65. Collins LA, Samore MH, Roberts MS, et al. Risk factors for invasive fungal infections complicating orthotopic liver transplantation. J Infect Dis 1994; 170:644.
  66. Hadley S, Samore MH, Lewis WD, et al. Major infectious complications after orthotopic liver transplantation and comparison of outcomes in patients receiving cyclosporine or FK506 as primary immunosuppression. Transplantation 1995; 59:851.
  67. Patterson TF, Thompson GR 3rd, Denning DW, et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2016; 63:e1.
  68. Aslam S, Rotstein C, AST Infectious Disease Community of Practice. Candida infections in solid organ transplantation: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice. Clin Transplant 2019; 33:e13623.
  69. Husain S, Camargo JF. Invasive Aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice. Clin Transplant 2019; 33:e13544.
  70. Saliba F, Pascher A, Cointault O, et al. Randomized trial of micafungin for the prevention of invasive fungal infection in high-risk liver transplant recipients. Clin Infect Dis 2015; 60:997.
  71. Giannella M, Ercolani G, Cristini F, et al. High-dose weekly liposomal amphotericin b antifungal prophylaxis in patients undergoing liver transplantation: a prospective phase II trial. Transplantation 2015; 99:848.
  72. Winston DJ, Pakrasi A, Busuttil RW. Prophylactic fluconazole in liver transplant recipients. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1999; 131:729.
  73. Menichetti F, Del Favero A, Martino P, et al. Itraconazole oral solution as prophylaxis for fungal infections in neutropenic patients with hematologic malignancies: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. GIMEMA Infection Program. Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell' Adulto. Clin Infect Dis 1999; 28:250.
  74. Vfend. US Food and Drug Administration. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/021266s032lbl.pdf (Accessed on May 19, 2023).
  75. Singer JP, Boker A, Metchnikoff C, et al. High cumulative dose exposure to voriconazole is associated with cutaneous squamous cell carcinoma in lung transplant recipients. J Heart Lung Transplant 2012; 31:694.
  76. CRESEMBA Package Insert. US Food and Drug Administration. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/207500Orig1s000lbl.pdf (Accessed on August 28, 2015).
  77. Perfect JR, Klotman ME, Gilbert CC, et al. Prophylactic intravenous amphotericin B in neutropenic autologous bone marrow transplant recipients. J Infect Dis 1992; 165:891.
  78. Lorf T, Braun F, Rüchel R, et al. Systemic mycoses during prophylactical use of liposomal amphotericin B (Ambisome) after liver transplantation. Mycoses 1999; 42:47.
  79. Reichenspurner H, Gamberg P, Nitschke M, et al. Significant reduction in the number of fungal infections after lung-, heart-lung, and heart transplantation using aerosolized amphotericin B prophylaxis. Transplant Proc 1997; 29:627.
  80. Monforte V, Roman A, Gavalda J, et al. Nebulized amphotericin B prophylaxis for Aspergillus infection in lung transplantation: study of risk factors. J Heart Lung Transplant 2001; 20:1274.
  81. Palmer SM, Drew RH, Whitehouse JD, et al. Safety of aerosolized amphotericin B lipid complex in lung transplant recipients. Transplantation 2001; 72:545.
  82. Peghin M, Monforte V, Martin-Gomez MT, et al. 10 years of prophylaxis with nebulized liposomal amphotericin B and the changing epidemiology of Aspergillus spp. infection in lung transplantation. Transpl Int 2016; 29:51.
  83. Huggins JP, Pease R, Stanly K, et al. Safety of Inhaled Amphotericin B Lipid Complex as Antifungal Prophylaxis in Lung Transplant Recipients. Antimicrob Agents Chemother 2022; 66:e0028322.
  84. CANCIDAS. US Food and Drug Administration. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2005/21227s015lbl.pdf (Accessed on May 19, 2023).
  85. Kramer MR, Stoehr C, Lewiston NJ, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis for Pneumocystis carinii infections in heart-lung and lung transplantation–how effective and for how long? Transplantation 1992; 53:586.
  86. Fishman JA. Prevention of infection caused by Pneumocystis carinii in transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33:1397.
  87. Peleg AY, Husain S, Qureshi ZA, et al. Risk factors, clinical characteristics, and outcome of Nocardia infection in organ transplant recipients: a matched case-control study. Clin Infect Dis 2007; 44:1307.
  88. Gordon SM, LaRosa SP, Kalmadi S, et al. Should prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia in solid organ transplant recipients ever be discontinued? Clin Infect Dis 1999; 28:240.
  89. Rodriguez M, Fishman JA. Prevention of infection due to Pneumocystis spp. in human immunodeficiency virus-negative immunocompromised patients. Clin Microbiol Rev 2004; 17:770.
  90. Khan DA, Knowles SR, Shear NH. Sulfonamide Hypersensitivity: Fact and Fiction. J Allergy Clin Immunol Pract 2019; 7:2116.
  91. Prasad GVR, Beckley J, Mathur M, et al. Safety and efficacy of prophylaxis for Pneumocystis jirovecii pneumonia involving trimethoprim-sulfamethoxazole dose reduction in kidney transplantation. BMC Infect Dis 2019; 19:311.
  92. Rodriguez M, Sifri CD, Fishman JA. Failure of low-dose atovaquone prophylaxis against Pneumocystis jiroveci infection in transplant recipients. Clin Infect Dis 2004; 38:e76.
  93. Derouin F, Pelloux H, ESCMID Study Group on Clinical Parasitology. Prevention of toxoplasmosis in transplant patients. Clin Microbiol Infect 2008; 14:1089.
  94. Gallino A, Maggiorini M, Kiowski W, et al. Toxoplasmosis in heart transplant recipients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15:389.
  95. Velleca A, Shullo MA, Dhital K, et al. The International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) guidelines for the care of heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant 2023; 42:e1.
  96. Baden LR, Katz JT, Franck L, et al. Successful toxoplasmosis prophylaxis after orthotopic cardiac transplantation with trimethoprim-sulfamethoxazole. Transplantation 2003; 75:339.
  97. Wreghitt TG, Gray JJ, Pavel P, et al. Efficacy of pyrimethamine for the prevention of donor-acquired Toxoplasma gondii infection in heart and heart-lung transplant patients. Transpl Int 1992; 5:197.
  98. Muñoz P, Arencibia J, Rodríguez C, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole as toxoplasmosis prophylaxis for heart transplant recipients. Clin Infect Dis 2003; 36:932.
  99. Ison MG. Influenza, including the novel H1N1, in organ transplant patients. Curr Opin Infect Dis 2010; 23:365.
  100. Helanterä I, Anttila VJ, Lappalainen M, et al. Outbreak of Influenza A(H1N1) in a Kidney Transplant Unit-Protective Effect of Vaccination. Am J Transplant 2015; 15:2470.
  101. Razonable RR, Humar A. Cytomegalovirus in solid organ transplant recipients-Guidelines of the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice. Clin Transplant 2019; 33:e13512.
  102. Kotton CN, Kumar D, Caliendo AM, et al. The Third International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid-organ Transplantation. Transplantation 2018; 102:900.
  103. Limaye AP, Budde K, Humar A, et al. Letermovir vs Valganciclovir for Prophylaxis of Cytomegalovirus in High-Risk Kidney Transplant Recipients: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2023; 330:33.
  104. Winstead RJ, Kumar D, Brown A, et al. Letermovir prophylaxis in solid organ transplant-Assessing CMV breakthrough and tacrolimus drug interaction. Transpl Infect Dis 2021; 23:e13570.
  105. Hodson EM, Jones CA, Webster AC, et al. Antiviral medications to prevent cytomegalovirus disease and early death in recipients of solid-organ transplants: a systematic review of randomised controlled trials. Lancet 2005; 365:2105.
  106. Kalil AC, Levitsky J, Lyden E, et al. Meta-analysis: the efficacy of strategies to prevent organ disease by cytomegalovirus in solid organ transplant recipients. Ann Intern Med 2005; 143:870.
  107. Small LN, Lau J, Snydman DR. Preventing post-organ transplantation cytomegalovirus disease with ganciclovir: a meta-analysis comparing prophylactic and preemptive therapies. Clin Infect Dis 2006; 43:869.
  108. Asberg A, Humar A, Jardine AG, et al. Long-term outcomes of CMV disease treatment with valganciclovir versus IV ganciclovir in solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2009; 9:1205.
  109. Asberg A, Humar A, Rollag H, et al. Oral valganciclovir is noninferior to intravenous ganciclovir for the treatment of cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2007; 7:2106.
  110. Kallinowski B, Benz C, Buchholz L, Stremmel W. Accelerated schedule of hepatitis B vaccination in liver transplant candidates. Transplant Proc 1998; 30:797.
  111. Engler SH, Sauer PW, Golling M, et al. Immunogenicity of two accelerated hepatitis B vaccination protocols in liver transplant candidates. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13:363.
  112. McMillan JS, Shaw T, Angus PW, Locarnini SA. Effect of immunosuppressive and antiviral agents on hepatitis B virus replication in vitro. Hepatology 1995; 22:36.
  113. Tur-Kaspa R, Shaul Y, Moore DD, et al. The glucocorticoid receptor recognizes a specific nucleotide sequence in hepatitis B virus DNA causing increased activity of the HBV enhancer. Virology 1988; 167:630.
  114. Dickson RC, Everhart JE, Lake JR, et al. Transmission of hepatitis B by transplantation of livers from donors positive for antibody to hepatitis B core antigen. The National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases Liver Transplantation Database. Gastroenterology 1997; 113:1668.
  115. Madayag RM, Johnson LB, Bartlett ST, et al. Use of renal allografts from donors positive for hepatitis B core antibody confers minimal risk for subsequent development of clinical hepatitis B virus disease. Transplantation 1997; 64:1781.
  116. Kucirka LM, Peters TG, Segev DL. Impact of donor hepatitis C virus infection status on death and need for liver transplant in hepatitis C virus-positive kidney transplant recipients. Am J Kidney Dis 2012; 60:112.
  117. Terrault NA, Stock PG. Management of hepatitis C in kidney transplant patients: on the cusp of change. Am J Transplant 2014; 14:1955.
  118. Malinis M, Boucher HW, AST Infectious Diseases Community of Practice. Screening of donor and candidate prior to solid organ transplantation-Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice. Clin Transplant 2019; 33:e13548.
  119. Ghany MG, Morgan TR, AASLD-IDSA Hepatitis C Guidance Panel. Hepatitis C Guidance 2019 Update: American Association for the Study of Liver Diseases-Infectious Diseases Society of America Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection. Hepatology 2020; 71:686.
  120. Seem DL, Lee I, Umscheid CA, et al. PHS guideline for reducing human immunodeficiency virus, hepatitis B virus, and hepatitis C virus transmission through organ transplantation. Public Health Rep 2013; 128:247.
  121. Blumberg EA, Rogers CC, AST Infectious Diseases Community of Practice. Human immunodeficiency virus in solid organ transplantation. Am J Transplant 2013; 13 Suppl 4:169.
  122. Stock PG, Barin B, Murphy B, et al. Outcomes of kidney transplantation in HIV-infected recipients. N Engl J Med 2010; 363:2004.