Giảm bạch cầu trung tính do miễn dịch

Thiếu bạch cầu hạt (Neutropenia) được định nghĩa là số lượng bạch cầu hạt tuyệt đối (ANC) dưới 1500/microL. ANC bằng tích của số lượng bạch cầu (WBC) và phần trăm tế bào đa nhân (PMNs) và dạng dải được ghi nhận trong phân tích vi thể:

ANC = WBC (cells/microL) x percent (PMNs + bands) ÷ 100

Các tế bào tiền bạch cầu hạt (metamyelocytes) và các dạng trẻ hơn không được bao gồm trong phép tính này (bảng tính 1).

Hầu hết các trường hợp thiếu bạch cầu hạt là mắc phải và là do quá trình apoptosis của các tế bào tủy hoặc tăng phá hủy 1, thường là kết quả của các cơ chế miễn dịch, có thể liên quan đến kháng thể hoặc tế bào T gây độc 2. (Xem “Tổng quan về thiếu bạch cầu hạt ở trẻ em và thanh thiếu niên” và “Tiếp cận người lớn bị thiếu bạch cầu hạt không rõ nguyên nhân”, mục ‘Nguyên nhân gây thiếu bạch cầu hạt’.)

Chủ đề này sẽ xem xét các trường hợp thiếu bạch cầu hạt miễn dịch. Các nguyên nhân khác gây thiếu bạch cầu hạt mắc phải, chẳng hạn như thuốc và nhiễm trùng, được thảo luận riêng. (Xem “Thiếu bạch cầu hạt và giảm bạch cầu do thuốc” và “Nguyên nhân nhiễm trùng gây thiếu bạch cầu hạt”.)

Sự phá hủy miễn dịch của bạch cầu trung tính trưởng thành/đang trưởng thành là nguyên nhân gây ra nhiều trường hợp giảm bạch cầu trung tính cô lập, nhưng hầu hết các cá nhân bị ảnh hưởng có nguồn dự trữ tủy xương bình thường và ít hoặc không có xu hướng nhiễm trùng tăng lên, bất kể mức độ giảm bạch cầu trung tính.

Ngoài các cơ chế miễn dịch, một số cá nhân bị giảm bạch cầu trung tính cô lập có một biến thể bình thường, trong đó giảm bạch cầu trung tính nhẹ (ví dụ: thường >1000/microL) liên quan đến kiểu hình hồng cầu Duffy null [Fy(a-b-)] . Tình trạng này phổ biến hơn ở những người gốc Phi và người Do Thái Sephardic, Tây Ấn, Yemen, Hy Lạp và Ả Rập; trước đây nó được gọi là giảm bạch cầu trung tính thể chất hoặc giảm bạch cầu trung tính sắc tộc lành tính và được mô tả riêng. (Xem “Tiếp cận bệnh nhân người lớn bị giảm bạch cầu trung tính không rõ nguyên nhân”, phần ‘Biến thể bình thường <1500/microL’.)

Tỷ lệ thực tế của giảm bạch cầu trung tính miễn dịch là không rõ; một số báo cáo ước tính tỷ lệ mắc là 1:100.000 ở trẻ em dưới 10 tuổi, với sự ưu thế nhẹ ở nữ 6. Tuy nhiên, tỷ lệ này được báo cáo cao tới 1:6300 7,8.

Có sự chồng chéo gây nhầm lẫn giữa các hội chứng giảm bạch cầu trung tính miễn dịch của giảm bạch cầu trung tính lành tính mạn tính thời thơ ấu, giảm bạch cầu trung tính lành tính mạn tính (CBN), giảm bạch cầu trung tính miễn dịch tự miễn (AIN), và giảm bạch cầu trung tính vô căn mạn tính (CIN). Trên thực tế, chúng rất giống nhau và chỉ khác nhau ở một vài đặc điểm liên quan đến độ tuổi xuất hiện và thời gian giảm bạch cầu trung tính. Đại đa số bệnh nhân có nguồn dự trữ tủy xương bình thường và ít hoặc không có xu hướng nhiễm trùng tăng lên bất kể mức độ giảm bạch cầu trung tính. Giảm bạch cầu trung tính sơ sinh miễn dịch và giảm bạch cầu trung tính liên quan đến suy giảm miễn dịch cũng tương tự. Chúng khác nhau chủ yếu ở chỗ nguồn gốc của kháng thể được biết. Thực tế là các xét nghiệm kháng thể kháng bạch cầu trung tính có tỷ lệ âm tính giả đáng kể và trên thực tế không được thực hiện thường quy 9,10 có thể giải thích sự tồn tại của CIN, về cơ bản là giống hệt AIN ngoại trừ việc xét nghiệm kháng thể là âm tính. Để tăng thêm sự nhầm lẫn, một nhóm nhỏ của mỗi nhóm này đã được báo cáo là bị nhiễm trùng nghiêm trọng và thậm chí đã được điều trị bằng yếu tố kích thích khuẩn lạc hạt (G-CSF). Xem xét cẩn thận một số báo cáo không tìm thấy bằng chứng cho thấy bệnh do giảm bạch cầu trung tính gây ra, và trong một số báo cáo, bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh thể nặng đã được đưa vào các bài báo về CBN.

Các rối loạn di truyền của gen điều hòa miễn dịch liên quan đến sản xuất kháng thể bất thường, hoạt hóa tế bào lympho độc tế bào và các bệnh viêm thể (inflammasomopathies) ngày càng được công nhận 10. Ví dụ bao gồm chức năng B- và T-lymphocyte rối loạn với AIN đi kèm liên quan đến các biến thể gen di truyền của TACI, BAFFR, ACKR1/DARC, LRBA, CTLA 4. Các cơ chế miễn dịch tế bào cũng có thể đóng vai trò nổi bật trong sự phát triển của giảm bạch cầu trung tính miễn dịch cho dù có các tự kháng thể có thể phát hiện được, chẳng hạn như hội chứng lympho bào hạt lớn của loại T và NK hoặc trong giảm bạch cầu trung tính vô căn mạn tính, đặc biệt ở người lớn với quần thể T-cell dòng phù nơ.

Vì những lý do này, chúng tôi cảm thấy điều quan trọng hơn là tập trung vào các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ cho bệnh nhân và có thể điều chỉnh điều trị (xem “Tổng quan về giảm bạch cầu trung tính ở trẻ em và thanh thiếu niên” và “Tiếp cận bệnh nhân người lớn bị giảm bạch cầu trung tính không rõ nguyên nhân”, phần ‘Nguyên nhân gây giảm bạch cầu trung tính’). Các vấn đề cơ bản với bất kỳ tình trạng giảm bạch cầu trung tính nào là:

Nếu nguồn dự trữ tủy xương tốt, bạch cầu trung tính có thể đến vị trí nhiễm trùng 4,5,11. Các rối loạn tự miễn tiềm ẩn, chẳng hạn như lupus ban đỏ hệ thống hoặc đa động mạch viêm, có thể gây viêm mạch với các vết loét miệng và viêm niêm mạc độc lập với giảm bạch cầu trung tính, có thể đặt bệnh nhân vào nguy cơ nhiễm trùng đáng kể. Nếu giảm bạch cầu trung tính miễn dịch là biểu hiện tự miễn của một tình trạng suy giảm miễn dịch tiềm ẩn, bệnh nhân có thể có nguy cơ nhiễm trùng vì suy giảm miễn dịch, chứ không phải vì giảm bạch cầu trung tính.

Quan trọng là, một số rối loạn tự miễn có thể gây suy giảm nghiêm trọng nguồn dự trữ tủy xương tủy và đặt bệnh nhân vào nguy cơ lớn vì cả giảm bạch cầu trung tính cũng như viêm mạch. Nói chung, có bốn kịch bản cần xem xét với giảm bạch cầu trung tính tự miễn:

Hầu hết các trường hợp giảm bạch cầu trung tính miễn dịch rơi vào kịch bản đầu tiên. Nếu bệnh nhân có các triệu chứng đáng kể gợi ý xâm nhập niêm mạc, nhiễm trùng huyết rõ rệt, hoặc nhiễm trùng bất thường, họ có thể cần chọc hút tủy xương để xác định mức độ dự trữ tủy xương và các đánh giá khác để xác định bản chất của rối loạn tự miễn tiềm ẩn. Điều trị nhằm vào chẩn đoán tiềm ẩn. G-CSF có thể được chỉ định nếu nguồn dự trữ tủy xương giảm đáng kể.

Giảm bạch cầu trung tính do lympho bào độc tế bào được thấy trong cái gọi là “rối loạn tăng sinh lympho của lympho bào hạt lớn” (LDLGL). Những bệnh nhân này lớn tuổi hơn và thường có biểu hiện lâm sàng giống viêm khớp dạng thấp và lách to nhẹ 10,12. Nguồn dự trữ tủy xương có thể giảm rõ rệt, và họ có nguy cơ đáng kể bị nhiễm trùng liên quan đến giảm bạch cầu trung tính. Rối loạn này được thảo luận riêng (Xem “Biểu hiện lâm sàng, đặc điểm bệnh lý và chẩn đoán bệnh bạch cầu lympho bào hạt lớn tế bào T” và “Điều trị bệnh bạch cầu lympho bào hạt lớn”.)

Sự hiện diện hay vắng mặt của kháng thể có thể phát hiện được trong huyết thanh nhìn chung không hữu ích trong chẩn đoán và quản lý bệnh giảm bạch cầu trung tính miễn dịch, và các quyết định quản lý không dựa trên kết quả xét nghiệm kháng thể antineutrophil 9. Sự hạn chế về khả năng xét nghiệm và thiếu tiêu chuẩn hóa các xét nghiệm làm giảm tính hữu dụng của các phương pháp tiếp cận này.

Nhiều xét nghiệm có sẵn để phát hiện kháng thể antineutrophil, bao gồm kết tụ, độc tính tế bào, miễn dịch huỳnh quang trực tiếp và gián tiếp, xét nghiệm kháng globulin trực tiếp và gián tiếp, và các xét nghiệm sử dụng sự liên kết của protein A staphylococcal với immunoglobulin trên bề mặt tế bào 9,13. Kháng thể antineutrophil có thể hiện diện khi không có tình trạng giảm bạch cầu trung tính (tức là kết quả dương tính giả) 14. Cũng có tỷ lệ kết quả âm tính giả đáng kể, trừ khi sử dụng nhiều phương pháp phát hiện khác nhau, nhưng ít phòng thí nghiệm thực hiện tất cả các phương pháp này.

Neutropenia từ mức độ trung bình đến nặng có thể xảy ra ở trẻ sơ sinh do sự qua nhau thai của kháng thể IgG đối với các kháng nguyên đặc hiệu bạch cầu trung tính được thừa hưởng từ cha 7,15,16. Hiếm khi, kháng thể có thể phát sinh từ tình trạng neutropenia tự miễn ở mẹ 7,17,18. Cơ chế bệnh sinh của rối loạn trước giống với bệnh tan máu Rh, trong khi rối loạn sau giống với giảm tiểu cầu miễn dịch ở mẹ (ITP). Tỷ lệ mắc được ước tính là 2 trên 1000 trẻ sinh sống 15.

Trẻ sơ sinh bị neutropenia miễn dịch đẳng có thể có dấu hiệu nhiễm trùng huyết hoặc không có triệu chứng. Vì neutropenia thường bị nhiễm trùng huyết gây ra ở trẻ sơ sinh 19-22, nên có thể khó xác định liệu neutropenia có dẫn đến nhiễm trùng huyết hay ngược lại. Khám tủy xương cho thấy tính tế bào bình thường với tình trạng ngừng biệt hóa tủy muộn, mặc dù đã thấy tình trạng ngừng sớm qua trung gian kháng thể. Kháng thể kháng nhân có thể được phát hiện trong huyết thanh của trẻ sơ sinh và mẹ và có thể cho thấy tính đặc hiệu đối với bạch cầu trung tính của cha, hơn là của mẹ 15. Quyết định điều trị cho trẻ sơ sinh bị neutropenia nặng, có thể nhiễm trùng huyết, không bao giờ phụ thuộc vào kết quả tủy xương hoặc xét nghiệm kháng thể. Việc điều trị bằng yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt (G-CSF) và hoàn thành đánh giá sau khi bệnh nhân ổn định là hợp lý. Quyết định tiếp tục G-CSF đòi hỏi phải xác định chẩn đoán neutropenia bẩm sinh nặng. (Xem “Tổng quan về neutropenia ở trẻ em và thanh thiếu niên” và “Quản lý trẻ em bị neutropenia và sốt không do hóa trị” và “Neutropenia bẩm sinh”.)

Loại neutropenia này thường được ghi nhận ở trẻ sơ sinh bình thường khác. Kháng sinh thường được dùng do khả năng nhiễm trùng huyết sơ sinh. Hầu hết những trẻ này thường ổn định, không có bằng chứng nuôi cấy nhiễm trùng. Chúng tôi thường theo dõi số lượng máu ngoại vi trong trường hợp này và không tiến hành chọc hút tủy. Vai trò của G-CSF không chắc chắn, mặc dù một số bệnh nhân đã đáp ứng với việc điều trị bằng tác nhân này 18,23,24. Lợi ích của G-CSF là không đáng kể trong một thử nghiệm có kiểm soát trên trẻ sơ sinh bị neutropenia và nhiễm trùng huyết khởi phát sớm 25.

Sự hồi phục thường diễn ra suôn sẻ, không có đợt nhiễm trùng nghiêm trọng nào. Neutropenia sẽ tự hết trong vòng 12 đến 15 tuần, mặc dù đã có trường hợp neutropenia kéo dài trong 24 tuần.

Thiếu bạch cầu tự miễn (AIN) là do kháng thể đặc hiệu hạt và có liên quan đến nhiều bệnh lý nền khác nhau bao gồm nhiễm trùng (ví dụ: viêm gan B), bệnh mạch máu collagen, các bất thường nguyên phát của tế bào lympho B hoặc T hoặc tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) (ví dụ: hội chứng lympho tăng sinh tự miễn, ALPS), thiếu hụt tế bào T điều hòa, giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP), và thiếu máu tán huyết tự miễn 26-29.

Tuy nhiên, trong hầu hết các trường hợp, AIN không liên quan đến bệnh tật hoặc bệnh lý nền nào khác và được gọi là thiếu bạch cầu mạn tính lành tính (CBN/AIN) 30,31. Trong nhi khoa, hội chứng này thường xảy ra ở trẻ sơ sinh từ 5 đến 15 tháng tuổi nhưng phạm vi có thể kéo dài từ một tháng đến tuổi trưởng thành. Trong một loạt hồ sơ đăng ký, độ tuổi trung vị khi khởi phát là tám tháng, độ tuổi trung vị hồi phục là 25 tháng, và 90 phần trăm hồi phục trước năm tuổi, phần còn lại hồi phục trước 11 tuổi 8. Tuổi chẩn đoán sớm và không có hiện tượng đơn nhân tăng bạch cầu có liên quan đến hồi phục sớm hơn. Ngược lại, AIN thứ phát phổ biến hơn ở người lớn, thường xảy ra trong độ tuổi từ 40 đến 60 32.

Mặc dù đã mô tả mối liên hệ giữa các tự kháng thể đặc hiệu và các alen HLA-DR hoặc HLA-DQ 34, AІN khó có thể là một bệnh di truyền nghiêm ngặt 30. Mức tăng của ligand Fas hòa tan cho thấy một cơ chế apoptosis trong rối loạn này, tương tự như nhiều trường hợp giảm bạch cầu trung tính 35.

Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) thường nằm trong khoảng 500 và 1000/microL và, ở khoảng một phần tư bệnh nhân, số lượng đơn nhân máu trên 1000/microL 30. Tủy xương thường là bình thường về tế bào hoặc tăng tế bào, với tình trạng ngừng trưởng thành muộn ở giai đoạn band, phù hợp với nguồn dự trữ tủy xương bình thường.

Chẩn đoán giảm bạch cầu trung tính tự miễn có thể được giả định nếu bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính cô lập, không có các đặc điểm dị dạng, không có gan lách to, không đau xương, không tiêu chảy mạn tính, không nhiễm trùng nặng hoặc bất thường, và không có dấu hiệu nào khác của các rối loạn nền tảng đáng kể khác. Sự hiện diện của tốc độ lắng tăng cao khi không có nhiễm trùng lâm sàng có thể chỉ ra tình trạng viêm và có thể gợi ý một loại giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng hơn. Chọc hút tủy xương không phải là yếu tố quyết định trừ khi có bằng chứng viêm mô sâu hoặc nhiễm trùng niêm mạc mạn tính. Trẻ lớn hoặc người lớn nên được sàng lọc để phát hiện bệnh mạch máu collagen. (Xem “Tổng quan về giảm bạch cầu trung tính ở trẻ em và thanh thiếu niên” và “Tiếp cận người lớn bị giảm bạch cầu trung tính không rõ nguyên nhân”, phần ‘Xét nghiệm phòng thí nghiệm ban đầu khác’.)

Việc điều trị cụ thể cho tình trạng giảm bạch cầu trung tính thường không cần thiết và theo dõi bằng cách đếm máu định kỳ là phương pháp phổ biến nhất. Hầu hết bệnh nhân vẫn không bị nhiễm trùng và không cần hoặc chỉ cần can thiệp y tế tối thiểu. Nếu độ tế bào tủy xương bình thường với tiền chất tủy xương muộn đầy đủ, việc điều trị bất kỳ loại nào chỉ để tăng ANC là không được chỉ định.

Việc diễn giải các khuyến nghị sử dụng G-CSF trong tài liệu về tình trạng giảm bạch cầu trung tính với dự trữ tủy xương bình thường là đáng nghi ngờ, vì những bệnh nhân này có khả năng vận chuyển bạch cầu hạt đến các mô 11.

Nhìn chung, việc sản xuất bạch cầu trung tính và vận chuyển bạch cầu hạt đến mô là bình thường ở những bệnh nhân này và việc sử dụng G-CSF hiếm khi, nếu có, được chỉ định 4,5,43. Điều thú vị là, khi được sử dụng, ANC sẽ điều chỉnh trong khoảng 12 giờ, cho thấy sự giải phóng bạch cầu trung tính đã có sẵn trong tủy xương vào tuần hoàn, thay vì sản xuất bạch cầu trung tính mới, vốn cần vài ngày. (Xem “Điều hòa quá trình tạo tủy”.)

Nếu bệnh nhân bị bệnh lâm sàng với nhiễm trùng tái phát hoặc các triệu chứng khác liên quan đến rối loạn tự miễn, có thể cần điều trị tích cực. Một lần nữa, chúng tôi cảnh báo không nên quy kết nhiễm trùng cho tình trạng giảm bạch cầu trung tính nếu tủy xương bình thường. Tuy nhiên, các tình trạng giảm tế bào máu phức tạp như vậy có thể cần điều trị bằng các loại thuốc như rituximab hoặc alemtuzumab. Đáp ứng với điều trị bằng rituximab ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính tự miễn kháng trị nhìn chung là đáng thất vọng, trong khi các báo cáo giai thoại cho thấy đáp ứng tốt hơn với điều trị bằng alemtuzumab. (Xem ‘Thiếu máu tế bào trắng thuần’ bên dưới.)

Thuật ngữ thiếu máu giảm bạch cầu vô căn mạn tính (CIN), còn được gọi là thiếu máu giảm bạch cầu mạn tính lành tính, được sử dụng để mô tả những bệnh nhân bị thiếu máu giảm bạch cầu mạn tính mà không có nguyên nhân rõ ràng. Trái ngược với việc thiếu máu giảm bạch cầu tự miễn thường xảy ra ở trẻ sơ sinh, CIN có xu hướng xảy ra ở cuối thời thơ ấu hoặc tuổi trưởng thành và không tự hết 46.

CIN về cơ bản là một chẩn đoán loại trừ. Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) thường là 500 đến 1000/microL và thường đi kèm với tình trạng đơn nhân tăng. Cả số lượng và hoạt động của tế bào tiêu diệt tự nhiên có thể giảm 47. Khám tủy xương ở CIN không chẩn đoán được; độ tế bào thường bình thường, mặc dù một số bệnh nhân có bằng chứng giảm tế bào vừa phải, và khoảng 25 phần trăm cho thấy tình trạng ngừng trưởng thành tủy 48. Các nghiên cứu di truyền tế bào tủy xương và nồng độ G-CSF huyết thanh là bình thường 43,48.

Trong mô tả ban đầu về CIN, 14 trên 15 bệnh nhân là nữ và không ai gặp biến chứng nhiễm trùng bất ngờ với thời gian theo dõi trung vị là 15 năm 49,50. Các nghiên cứu tiếp theo từ các trung tâm giới thiệu khác đã báo cáo thêm 70 bệnh nhân và xác nhận sự ưu thế ở nữ giới, không có nhiễm trùng nghiêm trọng, sự hiện diện thỉnh thoảng của thiếu máu và không có bệnh lách to 48,51.

Một lời giải thích có thể cho phát hiện sau là sự suy giảm tạo hạt tủy trong CIN là do việc sản xuất quá mức các cytokine gây viêm (ví dụ: Fas-ligand, interferon gamma) bởi các tế bào T được kích hoạt trong môi trường tủy xương, dẫn đến ức chế quá trình tạo tủy 10,54,55.

Vì những lý do này, việc điều trị nhằm tăng số lượng bạch cầu trung tính nên được dành cho những bệnh nhân có biến chứng nhiễm trùng tái phát đáng kể. Corticosteroid, cắt lách và các tác nhân độc tế bào đã cho thấy lợi ích khác nhau trong việc tăng số lượng bạch cầu trung tính 48, trong khi G-CSF đã được sử dụng thành công để điều trị số lượng nhỏ người lớn và trẻ em 42,56-59. Ví dụ, trong một nghiên cứu, bảy người lớn đã được dùng liều G-CSF khởi đầu là 3 mcg/kg mỗi ngày và liều duy trì dao động từ 0,1 đến 8 mcg/kg mỗi ngày 59. Tất cả đều có sự gia tăng nhanh chóng của ANC và liệu pháp duy trì có liên quan đến việc không có nhiễm trùng nặng khi theo dõi lên đến 4,5 năm. Thảo luận về việc sử dụng G-CSF trong AIN cũng áp dụng cho CIN.

Te khuyết tế bào trắng (PWCA) là một rối loạn hiếm gặp đặc trưng bởi sự biến mất hoàn toàn mô tạo hạt từ tủy xương, trong khi tạo hồng cầu và tạo đại hồng cầu là bình thường 60. Máu ngoại vi cho thấy tình trạng giảm bạch cầu trung tính nặng (ANC <500/microL).

Te khuyết tế bào trắng thường liên quan đến u tuyến ức, đặc biệt là loại tế bào thoi 61-63; ở các bệnh nhân khác, u tuyến ức đã được liên kết với tình trạng thiếu máu hồng cầu nguyên phát (xem “Thiếu máu hồng cầu nguyên phát mắc phải ở người lớn”). PWCA cũng đã được báo cáo là một phản ứng thuốc đặc hiệu do ibuprofen và chlorpropamide (không còn có sẵn ở hầu hết các cơ sở), liên quan đến bệnh kháng thể màng đáy cầu thận (hội chứng Goodpasture) và là một tình trạng vô căn nguyên phát 64-67. Nó xảy ra thường xuyên hơn ở phụ nữ và biểu hiện bằng hình ảnh lâm sàng điển hình của giảm bạch cầu hạt với các nhiễm trùng nặng, tái phát. Không giống như các trường hợp giảm bạch cầu trung tính miễn dịch khác, nguồn dự trữ tủy xương rất thấp hoặc vắng mặt. Những bệnh nhân này có nguy cơ đáng kể bị nhiễm trùng do vi khuẩn vì tình trạng giảm bạch cầu trung tính.

Neutropenia có thể xảy ra liên quan đến một số rối loạn suy giảm miễn dịch. Các rối loạn này bao gồm tăng globulin máu (hypergammaglobulinemia) hoặc giảm globulin máu (hypogammaglobulinemia) 67,70-72, khiếm khuyết tế bào T 73,74, và rối loạn chức năng tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) 75. Nhiều bệnh nhân này có tiền sử gia đình dương tính với neutropenia 67,70,71. Đặc biệt ở những bệnh nhân có triệu chứng neutropenia (ví dụ: viêm nướu, sốt tái phát, nhiễm trùng niêm mạc, các vấn đề về cơ xương khớp), điều quan trọng là phải tìm kiếm các rối loạn suy giảm miễn dịch và inflammasomopathies tiềm ẩn 10.

Các bệnh nhân bị ảnh hưởng thường xuất hiện khi còn nhỏ với các bệnh nhiễm trùng vi khuẩn thường xuyên, to gan lách, và suy dinh dưỡng. Tiêu chảy mạn tính, phát ban và nhiễm trùng virus tái phát cũng có thể được thấy. Một số trẻ em tử vong trong vài năm đầu đời.

Điều quan trọng là phải phân biệt những bệnh nhân này với những người mắc các hội chứng phổ biến hơn nhiều là neutropenia vô căn mạn tính hoặc neutropenia lành tính mạn tính ở trẻ sơ sinh và trẻ em. Trái ngược với những rối loạn này, trẻ em bị khiếm khuyết miễn dịch toàn thân liên quan đến neutropenia có biểu hiện nhiễm trùng tái phát hoặc bất thường. Do đó, trẻ em bị suy dinh dưỡng và bị viêm phổi hoặc nhiễm trùng huyết liên quan đến neutropenia cần được đánh giá miễn dịch học. Hơn nữa, vắc xin sống phải được tạm ngưng và bất kỳ sản phẩm máu nào phải được chiếu xạ trước khi sử dụng cho đến khi khả năng khiếm khuyết tế bào T đã được loại trừ. (Xem “Đánh giá phòng thí nghiệm hệ thống miễn dịch” và “Đánh giá phòng thí nghiệm rối loạn bạch cầu trung tính”.)

Việc điều trị các rối loạn này phụ thuộc vào tổ hợp các bất thường miễn dịch hiện có. Một số bệnh nhân đã được điều trị bằng ghép tế bào máu 73.

1. Liles WC, Starkebaum G, Dale DC. Neutropenia in systemic lupus erythematosus. Blood 2004; 104:2.
2. Starkebaum G. Chronic neutropenia associated with autoimmune disease. Semin Hematol 2002; 39:121.
3. Kyono W, Coates TD. A practical approach to neutrophil disorders. Pediatr Clin North Am 2002; 49:929.
4. Koene HR, de Haas M, Kleijer M, et al. Clinical value of soluble IgG Fc receptor type III in plasma from patients with chronic idiopathic neutropenia. Blood 1998; 91:3962.
5. Muller Kobold AC, Zijlstra JG, Koene HR, et al. Levels of soluble Fc gammaRIII correlate with disease severity in sepsis. Clin Exp Immunol 1998; 114:220.
6. Sella R, Flomenblit L, Goldstein I, Kaplinsky C. Detection of anti-neutrophil antibodies in autoimmune neutropenia of infancy: a multicenter study. Isr Med Assoc J 2010; 12:91.
7. Farruggia P. Immune neutropenias of infancy and childhood. World J Pediatr 2016; 12:142.
8. Farruggia P, Fioredda F, Puccio G, et al. Autoimmune neutropenia of infancy: Data from the Italian neutropenia registry. Am J Hematol 2015; 90:E221.
9. Clay ME, Schuller RM, Bachowski GJ. Granulocyte serology: current concepts and clinical signifcance. Immunohematology 2010; 26:11.
10. Fioredda F, Dufour C, Höglund P, et al. Autoimmune Neutropenias: Update on Clinical and Biological Features in Children and Adults. Hemasphere 2023; 7:e814.
11. Wright DG, Meierovics AI, Foxley JM. Assessing the delivery of neutrophils to tissues in neutropenia. Blood 1986; 67:1023.
12. Lamy T, Loughran TP Jr. How I treat LGL leukemia. Blood 2011; 117:2764.
13. Lalezari P, Khorshidi M. Neutrophil and platelet antibodies in immune neutropenia and thrombocytopenia. In: Manual of Clinical Laboratory Immunology, 4th ed, Rose NR, Conway De Macario E, Fahey JL, et al. (Eds), American Society of Microbiology, Washington, DC.
14. Karakilic-Ozturan E, Karaman S, Soguksu P, et al. The Role of Anti-Neutrophil Antibodies in the Etiologic Classification of Childhood Neutropenia: A Cross-Sectional Study in a Tertiary Center. J Pediatr Hematol Oncol 2020; 42:107.
15. Maheshwari A, Christensen RD, Calhoun DA. Immune-mediated neutropenia in the neonate. Acta Paediatr Suppl 2002; 91:98.
16. Black LV, Maheshwari A. Immune-mediated neutropenia in the neonate. Neoreviews 2009; 10:e446.
17. Kameoka J, Funato T, Miura T, et al. Autoimmune neutropenia in pregnant women causing neonatal neutropenia. Br J Haematol 2001; 114:198.
18. Davoren A, Saving K, McFarland JG, et al. Neonatal neutropenia and bacterial sepsis associated with placental transfer of maternal neutrophil-specific autoantibodies. Transfusion 2004; 44:1041.
19. Christensen RD, Bradley PP, Rothstein G. The leukocyte left shift in clinical and experimental neonatal sepsis. J Pediatr 1981; 98:101.
20. Manroe BL, Rosenfeld CR, Weinberg AG, Browne R. The differential leukocyte count in the assessment and outcome of early-onset neonatal group B streptococcal disease. J Pediatr 1977; 91:632.
21. Manroe B, Browne R, Weinberg A, et al. Leukocyte count in streptococcal disease. Pediatr Res 1976; 10:428.
22. Christensen RD, Rothstein G. Exhaustion of mature marrow neutrophils in neonates with sepsis. J Pediatr 1980; 96:316.
23. Rodwell RL, Gray PH, Taylor KM, Minchinton R. Granulocyte colony stimulating factor treatment for alloimmune neonatal neutropenia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1996; 75:F57.
24. Curtis BR, Reno C, Aster RH. Neonatal alloimmune neutropenia attributed to maternal immunoglobulin G antibodies against the neutrophil alloantigen HNA-1c (SH): a report of five cases. Transfusion 2005; 45:1308.
25. Schibler KR, Osborne KA, Leung LY, et al. A randomized, placebo-controlled trial of granulocyte colony-stimulating factor administration to newborn infants with neutropenia and clinical signs of early-onset sepsis. Pediatrics 1998; 102:6.
26. Soza A, Lau DT, Khokhar MF, et al. Resolution of chronic hepatitis B-associated autoimmune neutropenia with interferon-alpha therapy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 36:141.
27. Logue GL, Shimm DS. Autoimmune granulocytopenia. Annu Rev Med 1980; 31:191.
28. Lima CS, Paula EV, Takahashi T, et al. Causes of incidental neutropenia in adulthood. Ann Hematol 2006; 85:705.
29. Nakamura K, Miki M, Mizoguchi Y, et al. Deficiency of regulatory T cells in children with autoimmune neutropenia. Br J Haematol 2009; 145:642.
30. Bux J, Behrens G, Jaeger G, Welte K. Diagnosis and clinical course of autoimmune neutropenia in infancy: analysis of 240 cases. Blood 1998; 91:181.
31. Lalezari P, Khorshidi M, Petrosova M. Autoimmune neutropenia of infancy. J Pediatr 1986; 109:764.
32. Bux J, Kissel K, Nowak K, et al. Autoimmune neutropenia: clinical and laboratory studies in 143 patients. Ann Hematol 1991; 63:249.
33. Bux J, Mueller-Eckhardt G, Mueller-Eckhardt C. Autoimmunization against the neutrophil-specific NA1 antigen is associated with HLA-DR2. Hum Immunol 1991; 30:18.
34. Wang LY, Wang CL, Chu CC, et al. Primary autoimmune neutropenia in children in Taiwan. Transfusion 2009; 49:1003.
35. Nadeau KC, Callejas A, Wong WB, et al. Idiopathic neutropenia of childhood is associated with Fas/FasL expression. Clin Immunol 2008; 129:438.
36. Conway LT, Clay ME, Kline WE, et al. Natural history of primary autoimmune neutropenia in infancy. Pediatrics 1987; 79:728.
37. Kobayashi M, Nakamura K, Kawaguchi H, et al. Significance of the detection of antineutrophil antibodies in children with chronic neutropenia. Blood 2002; 99:3468.
38. Kuijpers TW, de Haas M, de Groot CJ, et al. The use of rhG-CSF in chronic autoimmune neutropenia: reversal of autoimmune phenomena, a case history. Br J Haematol 1996; 94:464.
39. Krishnan K, Ross CW, Bockenstedt PL, Adams PT. Successful treatment of autoimmune neutropenia with recombinant human granulocyte-colony stimulating factor (R-metHuG-CSF). Clin Lab Haematol 1997; 19:105.
40. Mehta AJ, Charman CR. Pyoderma gangrenosum in association with autoimmune neutropenia of infancy. Pediatr Dermatol 2008; 25:620.
41. Lejkowski M, Maheshwari A, Calhoun DA, et al. Persistent perianal abscess in early infancy as a presentation of autoimmune neutropenia. J Perinatol 2003; 23:428.
42. Bernini JC, Wooley R, Buchanan GR. Low-dose recombinant human granulocyte colony-stimulating factor therapy in children with symptomatic chronic idiopathic neutropenia. J Pediatr 1996; 129:551.
43. Kawaguchi Y, Kobayashi M, Tanabe A, et al. Granulopoiesis in patients with congenital neutropenia. Am J Hematol 1985; 20:223.
44. Bussel J, Lalezari P, Hilgartner M, et al. Reversal of neutropenia with intravenous gammaglobulin in autoimmune neutropenia of infancy. Blood 1983; 62:398.
45. Hilgartner MW, Bussel J. Use of intravenous gamma globulin for the treatment of autoimmune neutropenia of childhood and autoimmune hemolytic anemia. Am J Med 1987; 83:25.
46. Sicre de Fontbrune F, Moignet A, Beaupain B, et al. Severe chronic primary neutropenia in adults: report on a series of 108 patients. Blood 2015; 126:1643.
47. Papadaki HA, Coulocheri S, Xylouri I, et al. Defective natural killer cell activity of peripheral blood lymphocytes correlates with the degree of neutropenia in patients with chronic idiopathic neutropenia of adults. Ann Hematol 1998; 76:127.
48. Dale DC, Guerry D 4th, Wewerka JR, et al. Chronic neutropenia. Medicine (Baltimore) 1979; 58:128.
49. Kyle RA, Linman JW. Chronic idiopathic neutropenia. A newly recognized entity? N Engl J Med 1968; 279:1015.
50. Kyle RA. Natural history of chronic idiopathic neutropenia. N Engl J Med 1980; 302:908.
51. Greenberg PL, Mara B, Steed S, Boxer L. The chronic idiopathic neutropenia syndrome: correlation of clinical features with in vitro parameters of granulocytopoiesis. Blood 1980; 55:915.
52. Logue GL, Shastri KA, Laughlin M, et al. Idiopathic neutropenia: antineutrophil antibodies and clinical correlations. Am J Med 1991; 90:211.
53. van der Veen JP, Hack CE, Engelfriet CP, et al. Chronic idiopathic and secondary neutropenia: clinical and serological investigations. Br J Haematol 1986; 63:161.
54. Papadaki HA, Eliopoulos AG, Kosteas T, et al. Impaired granulocytopoiesis in patients with chronic idiopathic neutropenia is associated with increased apoptosis of bone marrow myeloid progenitor cells. Blood 2003; 101:2591.
55. Papadaki HA, Stamatopoulos K, Damianaki A, et al. Activated T-lymphocytes with myelosuppressive properties in patients with chronic idiopathic neutropenia. Br J Haematol 2005; 128:863.
56. Jakubowski AA, Souza L, Kelly F, et al. Effects of human granulocyte colony-stimulating factor in a patient with idiopathic neutropenia. N Engl J Med 1989; 320:38.
57. Furukawa T, Takahashi M, Moriyama Y, et al. Successful treatment of chronic idiopathic neutropenia using recombinant granulocyte colony-stimulating factor. Ann Hematol 1991; 62:22.
58. Morikawa K, Oiwa K, Oseko F, et al. Distinct effect of G-CSF on the growth and differentiation of myeloid progenitor cells from chronic idiopathic neutropenia. Intern Med 1995; 34:384.
59. Heussner P, Haase D, Kanz L, et al. G-CSF in the long-term treatment of cyclic neutropenia and chronic idiopathic neutropenia in adult patients. Int J Hematol 1995; 62:225.
60. Marinone G, Roncoli B, Marinone MG Jr. Pure white cell aplasia. Semin Hematol 1991; 28:298.
61. Degos L, Faille A, Housset M, et al. Syndrome of neutrophil agranulocytosis, hypogammaglobulinemia, and thymoma. Blood 1982; 60:968.
62. Ackland SP, Bur ME, Adler SS, et al. White blood cell aplasia associated with thymoma. Am J Clin Pathol 1988; 89:260.
63. Mathieson PW, O'Neill JH, Durrant ST, et al. Antibody-mediated pure neutrophil aplasia, recurrent myasthenia gravis and previous thymoma: case report and literature review. Q J Med 1990; 74:57.
64. Levitt LJ. Chlorpropamide-induced pure white cell aplasia. Blood 1987; 69:394.
65. Mamus SW, Burton JD, Groat JD, et al. Ibuprofen-associated pure white-cell aplasia. N Engl J Med 1986; 314:624.
66. Firkin FC, Prewett EJ, Nicholls K, Moran J. Antithymocyte globulin therapy for pure white cell aplasia. Am J Hematol 1987; 25:101.
67. Lonsdale D, Deodhar SD, Mercer RD. Familial granulocytopenia and associated immunoglobulin abnormality. Report of three cases in young brothers. J Pediatr 1967; 71:790.
68. Risitano AM, Selleri C, Serio B, et al. Alemtuzumab is safe and effective as immunosuppressive treatment for aplastic anaemia and single-lineage marrow failure: a pilot study and a survey from the EBMT WPSAA. Br J Haematol 2010; 148:791.
69. Yip D, Rasko JE, Lee C, et al. Thymoma and agranulocytosis: two case reports and literature review. Br J Haematol 1996; 95:52.
70. Webster AD, Slavin G, Strelling MK, Asherson GL. Combined immunodeficiency with hyper-gamma-globulinaemia. Arch Dis Child 1975; 50:486.
71. Björkstén B, Lundmark KM. Recurrent bacterial infections in four siblings with neutropenia, eosinophilia, hyperimmunoglobulinemia A, and defective neutrophil chemotaxis. J Infect Dis 1976; 133:63.
72. Al Ghaithi I, Wright NA, Breakey VR, et al. Combined Autoimmune Cytopenias Presenting in Childhood. Pediatr Blood Cancer 2016; 63:292.
73. Perreault C, Bonny Y, Gyger M, et al. Congenital T cell deficiency with neutropenia and erythroblastopenia. Correction following allogeneic bone marrow transplantation. Transplantation 1985; 39:321.
74. Herrod HG, Wang WC, Sullivan JL. Chronic T-cell lymphocytosis with neutropenia. Its association with Epstein-Barr virus infection. Am J Dis Child 1985; 139:405.
75. Currie MS, Weinberg JB, Rustagi PK, Logue GL. Antibodies to granulocyte precursors in selective myeloid hypoplasia and other suspected autoimmune neutropenias: use of HL-60 cells as targets. Blood 1987; 69:529.