Giảm bạch cầu trung tính và mất bạch cầu hạt do thuốc

Hầu hết các trường hợp giảm bạch cầu trung tính ở người lớn là mắc phải và là do giảm sản xuất bạch cầu hạt hoặc tăng phá hủy. Giảm bạch cầu trung tính có thể dự đoán được và liên quan đến liều lượng, như trong trường hợp hóa trị độc tế bào, hoặc là một phản ứng đặc hiệu. Cơ chế của tình trạng giảm bạch cầu trung tính rất đa dạng và xu hướng nhiễm trùng phụ thuộc vào mức độ dự trữ của tủy xương.

Giảm bạch cầu trung tính và agranulocytosis do thuốc sẽ được xem xét tại đây. Các nguyên nhân khác gây giảm bạch cầu trung tính mắc phải, chẳng hạn như cơ chế miễn dịch nguyên phát, hóa trị và nhiễm trùng, cũng như giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh ở trẻ em được thảo luận riêng. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính do miễn dịch” và “Nguyên nhân nhiễm trùng gây giảm bạch cầu trung tính” và “Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh” và “Tổng quan về hội chứng sốt giảm bạch cầu trung tính”.)

Cách tiếp cận chung đối với bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính được thảo luận riêng. (Xem “Tổng quan về giảm bạch cầu trung tính ở trẻ em và thanh thiếu niên” và “Tiếp cận người lớn bị giảm bạch cầu trung tính không rõ nguyên nhân”.)

Giảm bạch cầu trung tính (Neutropenia) được định nghĩa là số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) <1500/microL. ANC bằng số nhân với số lượng bạch cầu trắng (WBC) và phần trăm tế bào đa nhân (PMNs) và dạng dải được ghi nhận trong phân tích vi thể (differential analysis) (máy tính 1):

Ví dụ, một bệnh nhân có tổng WBC là 3500/microL, 30 phần trăm PMNs và 1 phần trăm dải sẽ có ANC = (3500 x [30 + 1]) ÷ 100 = 1085/microL.

Các tế bào tiền bạch cầu trung tính (neutrophilic metamyelocytes) và các dạng trẻ hơn không được tính trong phép tính này. Nguy cơ nhiễm trùng tăng khi ANC giảm xuống dưới 1000/microL, và có ý nghĩa lâm sàng nhất khi ANC <500/microL (bảng 1).

Các thuật ngữ thiếu máu (leukopenia) và giảm hạt (granulocytopenia) thường được sử dụng thay thế cho giảm bạch cầu trung tính (neutropenia), mặc dù chúng hơi khác nhau. Thiếu máu (Leukopenia) đề cập cụ thể đến việc WBC thấp do bất kỳ nguyên nhân nào, trong khi giảm hạt (granulocytopenia) đề cập đến số lượng hạt giảm.

Giảm hạt (Agranulocytosis) theo nghĩa đen có nghĩa là sự vắng mặt của các hạt (tức là ANC bằng không), mặc dù thuật ngữ này thường được sử dụng lỏng lẻo để chỉ mức độ giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng (tức là ANC <100, <200 hoặc thậm chí <500/microL) 1.

Có một số loại thuốc được coi là có nguy cơ cao gây giảm bạch cầu hạt dựa trên bằng chứng xác định và không thể chối cãi (bảng 2) 3-6. Danh sách này loại trừ các tác nhân gây giảm bạch cầu hạt dựa trên việc ức chế tủy xương (ví dụ: methotrexate, cyclophosphamide, colchicine, azathioprine, ganciclovir).

Trong số các tác nhân thường liên quan đến giảm bạch cầu hạt là clozapine, các thionamide (thuốc chống tuyến giáp), sulfasalazine, và ticlopidine. Các nhóm tác nhân khác có nhiều báo cáo về giảm bạch cầu hạt bao gồm các loại kháng sinh khác 7, thuốc ức chế ACE 4,8,9, thuốc chẹn H2 10-12, thuốc chống viêm không steroid 13-19, amodiaquine 20,21, thuốc chống loạn nhịp tim như tosainide, procainamide, và flecainide 22-25, aminoglutethimide (không còn bán) 26,27, dapsone 28, và deferiprone 29,30.

Trong một đánh giá tài liệu hệ thống về các báo cáo bằng tiếng Anh và tiếng Đức về bệnh nhân bị giảm bạch cầu hạt do thuốc không phải hóa trị, 11 loại thuốc sau đây chiếm hơn 50 phần trăm các báo cáo xác định hoặc có khả năng: carbimazole, clozapine, dapsone, dipyrone, methimazole, penicillin G, procainamide, propylthiouracil, rituximab, sulfasalazine, và ticlopidine 1. Danh sách tất cả các báo cáo ca bệnh về giảm bạch cầu hạt được đưa vào đánh giá hệ thống năm 2007 này có tại: www.adverse-effects.com/agranulocytosis/case_reports.html 31.

Nguy cơ tương đối và tuyệt đối của giảm bạch cầu hạt do thuốc đã được đánh giá trong một nghiên cứu trên tất cả bệnh nhân nhập viện ở Hà Lan để chẩn đoán giảm bạch cầu hạt (được xác định là ANC <500/microL) trong các năm từ 1987 đến 1990. Các kết quả sau đã được tìm thấy 6:

Cả giảm bạch cầu trung tính và giảm bạch cầu hạt đều có thể hồi phục sau khi ngừng thuốc. Mặc dù một số bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính đã ổn định sau khi bắt đầu lại thuốc, nhưng khuyến cáo rằng những bệnh nhân bị giảm bạch cầu hạt nặng không nên được thử lại với tác nhân này. Đã có những trường hợp tử vong do nhiễm trùng huyết do giảm bạch cầu hạt. Khi kiểm tra kỹ các trường hợp này, các bác sĩ và bệnh nhân đã không nhận thức được khả năng của tác dụng phụ này và do đó đã không phản ứng thích hợp khi sốt xuất hiện. Vì rủi ro này, khuyến cáo rằng việc theo dõi ANC nên được thực hiện ở tất cả bệnh nhân dùng thuốc, và họ được hướng dẫn ngừng thuốc và tìm kiếm sự chăm sóc y tế nếu có bất kỳ dấu hiệu sốt nào 29,37,38.

Một báo cáo về tình trạng thiếu máu bất sản gây tử vong ở bệnh nhân thiếu máu Diamond-Blackfan 39 đã gây lo ngại về việc sử dụng tác nhân này ở bệnh nhân mắc hội chứng suy tủy. Cơ chế của giảm bạch cầu hạt chưa rõ, mặc dù nó có thể khác với giảm bạch cầu trung tính nhẹ hơn. Khám tủy xương đã cho thấy tình trạng ngừng tủy nguyên bào sớm ở giai đoạn tiền bạch cầu hạt 40, cũng như tình trạng thiếu máu bất sản toàn diện hơn 39.

Hầu hết các đợt giảm bạch cầu trung tính, xảy ra ở 1 đến 2 phần trăm bệnh nhân được điều trị bằng sulfasalazine, là nhẹ và thoáng qua, mặc dù có thể xảy ra tình trạng giảm bạch cầu hạt đe dọa tính mạng 48-51. Tần suất ước tính của giảm bạch cầu hạt là 0,6 phần trăm ở bệnh nhân viêm khớp và 0,06 phần trăm ở những người mắc bệnh viêm ruột 49. Trong đánh giá này, không có trường hợp giảm bạch cầu hạt sau khi sử dụng mesalamine, một dẫn xuất axit 5-aminosalicylic liên quan. Các đợt giảm bạch cầu hạt nghiêm trọng thường được quan sát thấy trong vòng ba tháng đầu điều trị và thường là trong vòng sáu tuần đầu 51.

Tác dụng phụ của sulfasalazine đối với các tế bào trắng có thể là do cá thể hoặc phụ thuộc liều lượng. Phân biệt các cơ chế khác nhau là quan trọng về mặt lâm sàng. Giảm bạch cầu hạt do phản ứng quá mẫn cảm đòi hỏi phải ngừng thuốc mà không cần thử lại; so với đó, một số nhà nghiên cứu cho rằng giảm bạch cầu trung tính lành tính có thể được điều trị bằng cách giảm liều.

Các thuốc sulfa khác, chẳng hạn như trimethoprim-sulfamethoxazole, cũng là nguyên nhân phổ biến gây giảm bạch cầu hạt 6,52,53.

Do những rủi ro trên, những rủi ro này không được thấy hoặc thấy ít hơn nhiều với clopidogrel, nên clopidogrel đã trở thành thienopyridine được lựa chọn. Khi ticlopidine được sử dụng, điều cần thiết là phải thực hiện công thức máu toàn phần với số lượng tiểu cầu và phân biệt bạch cầu sau mỗi hai tuần trong vòng bốn tháng sau khi bắt đầu điều trị.

Các đa hình (Polymorphisms) trong FCGR3A (FcgammaRIIIa), một thụ thể ái lực thấp có khả năng liên kết với phần Fc của IgG phức hợp nhưng không phải IgG đơn phân tử, đã được liên quan đến quá trình này 65,66. Vấn đề này đã được đánh giá trong phân tích hồi cứu trên 115 bệnh nhân u lympho tế bào B lớn lan tỏa được điều trị bằng hóa trị CHOP cộng với rituximab, sau đó 6 phần trăm phát triển LON 67. LON phát triển ở mức lần lượt là 50, 7 và 2 phần trăm ở những người có đa hình VV, VF và FF FCGR3A.

Đáng chú ý, trong một đánh giá trên 92 bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính khởi phát muộn, tất cả trừ một người đã đạt được sự thuyên giảm hoàn toàn khỏi rối loạn lympho tăng sinh tiềm ẩn của họ 68. Rituximab đã được ngưng khỏi các phác đồ hóa trị tiếp theo ở nhiều bệnh nhân này mà không ảnh hưởng tiêu cực đến kết quả cuối cùng của họ.

Vai trò của các yếu tố tăng trưởng sau khi giảm bạch cầu trung tính khởi phát muộn xuất hiện là chưa xác định và quyết định sử dụng chúng nên được đưa ra trên cơ sở từng trường hợp. Trong loạt 11 bệnh nhân mắc bệnh thấp khớp bị giảm bạch cầu trung tính khởi phát muộn sau khi điều trị bằng rituximab, thời gian trung bình của tình trạng giảm bạch cầu trung tính là chín ngày (khoảng: 4 đến 20 ngày), với số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối thấp nhất dao động từ 100 đến 1200/microL (trung bình 700/microL) 60. Bảy trong số 11 bệnh nhân phải nhập viện, sáu người bị nhiễm trùng huyết và một người bị giảm bạch cầu trung tính sốt; tất cả đều cần điều trị bằng kháng sinh tĩnh mạch và sáu trong số bảy người nhận điều trị bằng G-CSF. Mặc dù số lượng bạch cầu trung tính đã hồi phục trong tất cả các trường hợp, tình trạng giảm bạch cầu trung tính kéo dài từ 19 đến 20 ngày đã được quan sát thấy ở ba bệnh nhân không được điều trị bằng G-CSF.

Các liệu pháp sinh học khác (alemtuzumab, anakinra, canakinumab, tocilizumab, adalimumab, etanercept infliximab) cũng đã được liên quan là nguyên nhân gây giảm bạch cầu trung tính 69.

Trong các phản ứng quinine, bệnh vi mạch huyết khối do thuốc (DITMA) và giảm tiểu cầu miễn dịch do thuốc (DITP) phổ biến hơn giảm bạch cầu trung tính do thuốc. Thông tin bổ sung về nguồn quinine và các phát hiện điển hình ở những người bị phản ứng thuốc với quinine được trình bày riêng. (Xem “Bệnh vi mạch huyết khối do thuốc (DITMA)”, mục ‘Quinine’ và “Giảm tiểu cầu miễn dịch do thuốc”, mục ‘Xem xét thuốc/mối quan hệ thời gian’.)

Có hai cơ chế cơ bản khiến thuốc gây giảm bạch cầu trung tính và/hoặc giảm bạch cầu hạt:

Các phản ứng thuốc không điển hình được cho là qua trung gian miễn dịch. Sự khởi phát thường bị trì hoãn và có thể xảy ra tới một tháng sau khi ngừng thuốc. Như có thể mong đợi, sự khởi phát phản ứng khi tái thử có thể ngắn hơn nhiều 2.

Cả hai cơ chế này dường như được trung gian bởi các chất chuyển hóa phản ứng 75. Hệ enzyme có khả năng chịu trách nhiệm hình thành các chất chuyển hóa phản ứng nhất là hệ NADPH oxidase/myeloperoxidase được tìm thấy trong bạch cầu trung tính và đơn nhân 2. Các loại thuốc được biết là bị oxy hóa thành các chất chuyển hóa phản ứng bởi hệ thống này, và đã được liên kết với tình trạng giảm bạch cầu hạt, bao gồm clozapine, sulfonamide, dapsone, indomethacin, và amodiaquine 2.

Các ví dụ về thuốc liên kết với màng bạch cầu trung tính và hoạt động như haptens trong việc sản xuất tự kháng thể là propylthiouracil (PTU), thuốc chống sốt rét amodiaquine và một trong các chất chuyển hóa chính của nó, mono-desethyl amodiaquine, và flecainide 2,20,21,25,42.

Với PTU, các sản phẩm oxy hóa phản ứng cao được tạo ra bằng cách sử dụng myeloperoxidase/hydrogen peroxide/chloride của bạch cầu trung tính được hoạt hóa. Các sản phẩm, propyl-thioester, axit sulfinic và axit sulfonic được cho là phản ứng và tạo thành các đại phân tử liên kết cộng hóa trị với màng bạch cầu trung tính 2. Phức hợp đại phân tử này sau đó có thể gây ra các kháng thể có khả năng liên kết với màng đã được hapten hóa, dẫn đến sự phá hủy bằng thực bào của tế bào được nhạy cảm. Độc tính tế bào ở một bệnh nhân đã được chứng minh là do kháng thể IgM phụ thuộc bổ thể 42 trung gian.

Dipyrone, một loại thuốc giảm đau pyrazolone, cũng có thể gây ra việc sản xuất kháng thể kháng bạch cầu trung tính 77. Thuốc này đã bị FDA Hoa Kỳ cấm vào năm 1977 do nguy cơ cao gây giảm bạch cầu hạt, nhưng vẫn có sẵn ở một số quốc gia 6,77,78.

Kháng thể kháng bạch cầu trung tính có thể được chứng minh bằng nhiều kỹ thuật khác nhau trong hầu hết các trường hợp giảm bạch cầu hạt do thuốc gây ra qua trung gian miễn dịch 79. Việc chứng minh trong phòng thí nghiệm về sự liên kết của kháng thể với các tế bào đích thường yêu cầu sự hiện diện của thuốc nghi ngờ hoặc các chất chuyển hóa của nó 2.

Giảm số lượng và sự phát triển của các đơn vị hình thành khuẩn lạc do thuốc gây ra có thể được quan sát bằng cách nuôi cấy mẫu tủy xương từ các bệnh nhân bị ảnh hưởng, có và không có thuốc trong môi trường 84.

Hầu hết các trường hợp giảm bạch cầu trung tính nặng hoặc giảm bạch cầu hạt xuất hiện trong vòng sáu tháng đầu và thường là trong vòng ba tháng đầu sau khi bắt đầu dùng loại thuốc gây bệnh 1,3,28,44,48,51,85. Ví dụ, một đánh giá tài liệu về giảm bạch cầu trung tính do vancomycin gây ra cho thấy hầu hết các trường hợp xảy ra sau tối thiểu bảy ngày điều trị, với phần lớn xảy ra ít nhất 20 ngày sau khi bắt đầu điều trị 86. Nhiều bệnh nhân không có triệu chứng tại thời điểm phát hiện giảm bạch cầu trung tính nặng, đặc biệt nếu bệnh nhân được theo dõi để phát hiện sớm 44.

Bệnh sử lâm sàng thường là các vết loét miệng có hoặc không kèm sốt. Vì sự khởi phát của giảm bạch cầu hạt có thể đột ngột, nhiễm trùng huyết có thể là biểu hiện 39,40. Do đó, điều quan trọng là tất cả bệnh nhân dùng thuốc có thể gây giảm bạch cầu hạt phải được tư vấn về biến chứng này và được hướng dẫn ngừng thuốc và tìm kiếm sự chăm sóc y tế ngay lập tức nếu các triệu chứng như vậy xảy ra.

Khả năng nhiễm trùng ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính liên quan đến mức độ dự trữ tủy xương, và, ở những bệnh nhân giảm dự trữ, liên quan đến ANC (bảng tính 1) và thời gian giảm bạch cầu trung tính. Trong một đánh giá hệ thống về bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính nặng do thuốc không hóa trị gây ra, các biến chứng tử vong thường gặp hơn ở bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối dưới 100 so với 100 đến 500 tế bào/microL (10 so với 3 phần trăm) 1. (Xem “Tổng quan về giảm bạch cầu trung tính ở trẻ em và thanh thiếu niên”.)

Bệnh sử lâm sàng phụ thuộc một phần vào nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm bạch cầu hạt do thuốc gây ra. (Xem “Tổng quan về giảm bạch cầu trung tính ở trẻ em và thanh thiếu niên”.) Thời gian diễn tiến trước khi xuất hiện triệu chứng có thể phụ thuộc một phần vào cơ chế gây giảm bạch cầu trung tính:

Chẩn đoán phân biệt ở bệnh nhân có bất thường chủ yếu là giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm bạch cầu hạt bao gồm các nguyên nhân khác gây giảm bạch cầu trung tính mắc phải. Chẩn đoán có thể được nghi ngờ từ tiền sử và được xác lập bằng xét nghiệm tủy xương và, khi thích hợp, các xét nghiệm khác. (Xem “Tổng quan về giảm bạch cầu trung tính ở trẻ em và thanh thiếu niên” và “Tiếp cận người lớn bị giảm bạch cầu trung tính không rõ nguyên nhân”, phần ‘Nguyên nhân gây giảm bạch cầu trung tính’.)

Trong số các bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính có nhiễm trùng, có thể không rõ liệu nhiễm trùng là do, hay là nguyên nhân gây ra, tình trạng giảm bạch cầu trung tính. Đây có thể là một sự phân biệt rất quan trọng, đặc biệt nếu việc điều trị rất quan trọng đối với việc chăm sóc bệnh nhân. Vì một số nhiễm trùng do vi-rút có thể liên quan đến giảm bạch cầu trung tính, việc ngừng vĩnh viễn sử dụng một loại thuốc quan trọng do nhầm tưởng rằng nó là nguyên nhân gây giảm bạch cầu trung tính sẽ gây ra vấn đề. Xét nghiệm tủy xương có thể đặc biệt hữu ích trong trường hợp này. Nếu độ tế bào tủy bình thường với tình trạng ngừng tủy hạt muộn, nguy cơ từ giảm bạch cầu trung tính có thể ít hơn nhiều, và việc thử lại hoặc thậm chí tiếp tục điều trị với sự theo dõi cẩn thận có thể khả thi. (Xem “Nguyên nhân nhiễm trùng gây giảm bạch cầu trung tính”.)

Tuy nhiên, lợi ích của việc theo dõi vẫn chưa chắc chắn. Việc sử dụng thường quy vẫn còn gây tranh cãi do tỷ lệ mắc agranulocytosis thấp và chi phí lặp lại việc đếm bạch cầu và các chỉ số khác biệt.

Những chương trình như vậy được ủng hộ bởi một số nghiên cứu cho thấy việc phát hiện một số lượng lớn bệnh nhân trước khi phát triển nhiễm trùng triệu chứng, từ đó giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong. Ngoài ra, việc sàng lọc còn được ủng hộ bởi sự hồi phục nhanh chóng của tình trạng giảm bạch cầu trung tính, thường là trong vòng một đến hai tuần, sau khi ngừng thuốc. (Xem ‘Điều trị’ bên dưới.)

Việc theo dõi phòng ngừa số lượng bạch cầu và sự khác biệt đã được đánh giá chủ yếu với các loại thuốc liên quan đến nguy cơ agranulocytosis cao nhất, cụ thể là clozapine và thionamide.

Việc theo dõi hàng tuần số lượng và phân biệt bạch cầu trong sáu tháng đầu tiên là bắt buộc ở Hoa Kỳ đối với tất cả bệnh nhân sử dụng thuốc này. Chi tiết về tần suất theo dõi và thời điểm ngắt hoặc ngừng thuốc này được trình bày riêng. (Xem “Tâm thần phân liệt ở người lớn: Hướng dẫn kê đơn clozapine”.)

Hầu hết các bác sĩ lâm sàng ở Hoa Kỳ không khuyến nghị theo dõi định kỳ số lượng bạch cầu trong quá trình điều trị bằng thionamide. Thay vào đó, chúng tôi khuyên bệnh nhân đang dùng thionamide nên kiểm tra số lượng bạch cầu kèm phân tích vi thể khi có dấu hiệu sớm của đau họng hoặc nhiễm trùng khác, và ngừng thuốc cho đến khi có kết quả. (Xem “Thionamide: Tác dụng phụ và độc tính”.)

Giảm bạch cầu trung tính thường hồi phục trong vòng một đến ba tuần sau khi ngừng thuốc gây hại, nhưng có sự khác biệt đáng kể giữa các bệnh nhân 85,88,89.

Tuổi cao, nhiễm trùng huyết, sốc và suy thận là các yếu tố tiên lượng xấu 90.

Mặc dù hiệu quả của chúng chưa được chứng minh dứt khoát, các yếu tố tăng trưởng có độc tính tối thiểu trong trường hợp này. Mặc dù thiếu bằng chứng về hiệu quả của chúng trong trường hợp giảm bạch cầu trung tính do thuốc ngoài bối cảnh ung thư 75, có vẻ như hầu hết bệnh nhân bị agranulocytosis sẽ được dùng các loại thuốc này. G-CSF có thể được tiêm dưới da, theo kinh nghiệm (với liều khuyến nghị là 5 mcg/kg mỗi ngày), cho bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính đáng kể do thuốc, những người bị bệnh và nghi ngờ giảm dự trữ tủy xương. (Xem “Tổng quan về giảm bạch cầu trung tính ở trẻ em và thanh thiếu niên”.) Việc điều trị bằng G-CSF có thể được ngừng lại khi tổng số bạch cầu vượt quá 10.000/microL 97.

Sự sẵn có của G-CSF pegyl hóa có thời gian tác dụng dài hơn (pegfilgrastim) mang lại lợi ích tương tự như filgrastim với phác đồ dùng thuốc đơn giản hơn, ít thường xuyên hơn. Tuy nhiên, các tác nhân này có thể liên quan đến đau xương tăng và tăng bạch cầu đáng kể ở bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính trong thời gian ngắn. (Xem “Sử dụng các yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt ở bệnh nhân lớn với tình trạng giảm bạch cầu trung tính do hóa trị và các bệnh khác ngoài bệnh bạch cầu cấp, hội chứng loạn sản tủy và ghép tế bào máu” và “Sử dụng các yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt ở bệnh nhân lớn với tình trạng giảm bạch cầu trung tính do hóa trị và các bệnh khác ngoài bệnh bạch cầu cấp, hội chứng loạn sản tủy và ghép tế bào máu”, phần về ‘Các tác nhân tác dụng kéo dài’.)

Thiếu bạch cầu hạt là một tình trạng hiếm gặp với tỷ lệ mắc được báo cáo dao động từ 1 đến 5 trường hợp trên một triệu dân mỗi năm 99-105. Sự liên quan với việc sử dụng thuốc có thể được tìm thấy ở khoảng 70 phần trăm các trường hợp 101.

Các yếu tố nguy cơ khác gây giảm bạch cầu hạt bao gồm 79:

Có bằng chứng về tính nhạy cảm di truyền ở một số quần thể.

1. Andersohn F, Konzen C, Garbe E. Systematic review: agranulocytosis induced by nonchemotherapy drugs. Ann Intern Med 2007; 146:657.
2. Johnston A, Uetrecht J. Current understanding of the mechanisms of idiosyncratic drug-induced agranulocytosis. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015; 11:243.
3. Alvir JM, Lieberman JA, Safferman AZ, et al. Clozapine-induced agranulocytosis. Incidence and risk factors in the United States. N Engl J Med 1993; 329:162.
4. Casato M, Pucillo LP, Leoni M, et al. Granulocytopenia after combined therapy with interferon and angiotensin-converting enzyme inhibitors: evidence for a synergistic hematologic toxicity. Am J Med 1995; 99:386.
5. Yunis JJ, Lieberman J, Yunis EJ. Major histocompatibility complex associations with clozapine-induced agranulocytosis. The USA experience. Drug Saf 1992; 7 Suppl 1:7.
6. van der Klauw MM, Goudsmit R, Halie MR, et al. A population-based case-cohort study of drug-associated agranulocytosis. Arch Intern Med 1999; 159:369.
7. Andrès E, Zimmer J, Mecili M, et al. Clinical presentation and management of drug-induced agranulocytosis. Expert Rev Hematol 2011; 4:143.
8. Chia HM, Kalra L, Lakhani AK, Samaratunga IR. Filgrastim for low-dose, captopril-induced agranulocytosis. Lancet 1993; 342:304.
9. Elis A, Lishner M, Lang R, Ravid M. Agranulocytosis associated with enalapril. DICP 1991; 25:461.
10. Aymard JP, Aymard B, Netter P, et al. Haematological adverse effects of histamine H2-receptor antagonists. Med Toxicol Adverse Drug Exp 1988; 3:430.
11. List AF, Beaird DH, Kummet T. Ranitidine-induced granulocytopenia: recurrence with cimetidine administration. Ann Intern Med 1988; 108:566.
12. Brenner LO. Agranulocytosis and ranitidine. Ann Intern Med 1986; 104:896.
13. Mamus SW, Burton JD, Groat JD, et al. Ibuprofen-associated pure white-cell aplasia. N Engl J Med 1986; 314:624.
14. Cramer RL, Aboko-Cole VC, Gualtieri RJ. Agranulocytosis associated with etodolac. Ann Pharmacother 1994; 28:458.
15. Muroi K, Ito M, Sasaki R, et al. Treatment of drug-induced agranulocytosis with granulocyte-colony stimulating factor. Lancet 1989; 2:55.
16. Colomina P, Garcia S. Agranulocytosis caused by diclofenac. DICP 1989; 23:507.
17. García S, Belda J, Linares M, et al. Piroxicam-induced agranulocytosis. Drug Intell Clin Pharm 1988; 22:1003.
18. D'Arcy PF. Risks of agranulocytosis and aplastic anemia with analgesic use. Int Pharm J 1987; 1:87.
19. Strom BL, Carson JL, Schinnar R, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and neutropenia. Arch Intern Med 1993; 153:2119.
20. Rouveix B, Coulombel L, Aymard JP, et al. Amodiaquine-induced immune agranulocytosis. Br J Haematol 1989; 71:7.
21. Clarke JB, Neftel K, Kitteringham NR, Park BK. Detection of antidrug IgG antibodies in patients with adverse drug reactions to amodiaquine. Int Arch Allergy Appl Immunol 1991; 95:369.
22. Soff GA, Kadin ME. Tocainide-induced reversible agranulocytosis and anemia. Arch Intern Med 1987; 147:598.
23. Volosin K, Greenberg RM, Greenspon AJ. Tocainide associated agranulocytosis. Am Heart J 1985; 109:1392.
24. Ellrodt AG, Murata GH, Riedinger MS, et al. Severe neutropenia associated with sustained-release procainamide. Ann Intern Med 1984; 100:197.
25. Samlowski WE, Frame RN, Logue GL. Flecanide-induced immune neutropenia. Documentation of a hapten-mediated mechanism of cell destruction. Arch Intern Med 1987; 147:383.
26. Vincent MD, Clink HM, Coombes RC, et al. Aminoglutethimide (with hydrocortisone) induced agranulocytosis in primary breast cancer. Br Med J (Clin Res Ed) 1985; 291:105.
27. Caldwell G, Bradbury A, Toft AD. Aminoglutethimide induced agranulocytosis in breast cancer. Br Med J (Clin Res Ed) 1985; 291:970.
28. Hörnsten P, Keisu M, Wiholm BE. The incidence of agranulocytosis during treatment of dermatitis herpetiformis with dapsone as reported in Sweden, 1972 through 1988. Arch Dermatol 1990; 126:919.
29. Piga A, Roggero S, Salussolia I, et al. Deferiprone. Ann N Y Acad Sci 2010; 1202:75.
30. Cohen AR, Galanello R, Piga A, et al. Safety and effectiveness of long-term therapy with the oral iron chelator deferiprone. Blood 2003; 102:1583.
31. www.adverse-effects.com/agranulocytosis/case_reports.html (Accessed on October 05, 2011).
32. Ibáñez L, Vidal X, Ballarín E, Laporte JR. Population-based drug-induced agranulocytosis. Arch Intern Med 2005; 165:869.
33. Rosenheck R, Cramer J, Xu W, et al. A comparison of clozapine and haloperidol in hospitalized patients with refractory schizophrenia. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Clozapine in Refractory Schizophrenia. N Engl J Med 1997; 337:809.
34. Gardner I, Zahid N, MacCrimmon D, Uetrecht JP. A comparison of the oxidation of clozapine and olanzapine to reactive metabolites and the toxicity of these metabolites to human leukocytes. Mol Pharmacol 1998; 53:991.
35. Naumann R, Felber W, Heilemann H, Reuster T. Olanzapine-induced agranulocytosis. Lancet 1999; 354:566.
36. Benedetti F, Cavallaro R, Smeraldi E. Olanzapine-induced neutropenia after clozapine-induced neutropenia. Lancet 1999; 354:567.
37. Berdoukas V, Farmaki K, Carson S, et al. Treating thalassemia major-related iron overload: the role of deferiprone. J Blood Med 2012; 3:119.
38. Galanello R, Campus S. Deferiprone chelation therapy for thalassemia major. Acta Haematol 2009; 122:155.
39. Henter JI, Karlén J. Fatal agranulocytosis after deferiprone therapy in a child with Diamond-Blackfan anemia. Blood 2007; 109:5157.
40. Masera N, Tavecchia L, Longoni DV, et al. Agranulocytosis due to deferiprone: a case report with cytomorphological and functional bone marrow examination. Blood Transfus 2011; 9:462.
41. Tamai H, Sudo T, Kimura A, et al. Association between the DRB1*08032 histocompatibility antigen and methimazole-induced agranulocytosis in Japanese patients with Graves disease. Ann Intern Med 1996; 124:490.
42. Guffy MM, Goeken NE, Burns CP. Granulocytotoxic antibodies in a patient with propylthiouracil-induced agranulocytosis. Arch Intern Med 1984; 144:1687.
43. Shiran A, Shechner C, Dickstein G. Propylthiouracil-induced agranulocytosis in four patients previously treated with the drug. JAMA 1991; 266:3129.
44. Tajiri J, Noguchi S, Murakami T, Murakami N. Antithyroid drug-induced agranulocytosis. The usefulness of routine white blood cell count monitoring. Arch Intern Med 1990; 150:621.
45. Fincher ME, Fariss BL, Plymate SR, et al. Agranulocytosis and a small dose of methimazole. Ann Intern Med 1984; 101:404.
46. Cooper DS, Goldminz D, Levin AA, et al. Agranulocytosis associated with antithyroid drugs. Effects of patient age and drug dose. Ann Intern Med 1983; 98:26.
47. Tamai H, Takaichi Y, Morita T, et al. Methimazole-induced agranulocytosis in Japanese patients with Graves' disease. Clin Endocrinol (Oxf) 1989; 30:525.
48. Keisu M, Ekman E. Sulfasalazine associated agranulocytosis in Sweden 1972-1989. Clinical features, and estimation of its incidence. Eur J Clin Pharmacol 1992; 43:215.
49. Jick H, Myers MW, Dean AD. The risk of sulfasalazine- and mesalazine-associated blood disorders. Pharmacotherapy 1995; 15:176.
50. Farr M, Scott DG, Bacon PA. Side effect profile of 200 patients with inflammatory arthritides treated with sulphasalazine. Drugs 1986; 32 Suppl 1:49.
51. Amos RS, Pullar T, Bax DE, et al. Sulphasalazine for rheumatoid arthritis: toxicity in 774 patients monitored for one to 11 years. Br Med J (Clin Res Ed) 1986; 293:420.
52. Keisu M, Wiholm BE, Palmblad J. Trimethoprim-sulphamethoxazole-associated blood dyscrasias. Ten years' experience of the Swedish spontaneous reporting system. J Intern Med 1990; 228:353.
53. Andrès E, Maloisel F. Antibiotic-induced agranulocytosis: a monocentric study of 21 cases. Arch Intern Med 2001; 161:2619.
54. Haushofer A, Halbmayer WM, Prachar H. Neutropenia with ticlopidine plus aspirin. Lancet 1997; 349:474.
55. Gent M, Blakely JA, Easton JD, et al. The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke. Lancet 1989; 1:1215.
56. Hass WK, Easton JD, Adams HP Jr, et al. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients. Ticlopidine Aspirin Stroke Study Group. N Engl J Med 1989; 321:501.
57. Carlson JA, Maesner JE. Fatal neutropenia and thrombocytopenia associated with ticlopidine. Ann Pharmacother 1994; 28:1236.
58. Szto GY, Linnemeier TJ, Ball MW. Fatal neutropenia and thrombocytopenia associated with ticlopidine after stenting. Am J Cardiol 1999; 83:138.
59. Bennett CL, Davidson CJ, Raisch DW, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine in the setting of coronary artery stents and stroke prevention. Arch Intern Med 1999; 159:2524.
60. Tesfa D, Ajeganova S, Hägglund H, et al. Late-onset neutropenia following rituximab therapy in rheumatic diseases: association with B lymphocyte depletion and infections. Arthritis Rheum 2011; 63:2209.
61. Rozman S, Sonc M, Novakovic BJ. Late-onset neutropenia following primary treatment of diffuse large B-cell lymphoma with rituximab-containing therapy. Leuk Lymphoma 2012; 53:1945.
62. Wolach O, Bairey O, Lahav M. Late-onset neutropenia after rituximab treatment: case series and comprehensive review of the literature. Medicine (Baltimore) 2010; 89:308.
63. Grant C, Wilson WH, Dunleavy K. Neutropenia associated with rituximab therapy. Curr Opin Hematol 2011; 18:49.
64. Cattaneo C, Spedini P, Casari S, et al. Delayed-onset peripheral blood cytopenia after rituximab: frequency and risk factor assessment in a consecutive series of 77 treatments. Leuk Lymphoma 2006; 47:1013.
65. Li SC, Chen YC, Evens AM, et al. Rituximab-induced late-onset neutropenia in newly diagnosed B-cell lymphoma correlates with Fc receptor FcγRIIIa 158(V/F) polymorphism. Am J Hematol 2010; 85:810.
66. Weng WK, Negrin RS, Lavori P, Horning SJ. Immunoglobulin G Fc receptor FcgammaRIIIa 158 V/F polymorphism correlates with rituximab-induced neutropenia after autologous transplantation in patients with non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2010; 28:279.
67. Keane C, Nourse JP, Crooks P, et al. Homozygous FCGR3A-158V alleles predispose to late onset neutropenia after CHOP-R for diffuse large B-cell lymphoma. Intern Med J 2012; 42:1113.
68. Hincks I, Woodcock BE, Thachil J. Is rituximab-induced late-onset neutropenia a good prognostic indicator in lymphoproliferatve disorders? Br J Haematol 2011; 153:411.
69. Andrès E, Villalba NL, Zulfiqar AA, et al. State of Art of Idiosyncratic Drug-Induced Neutropenia or Agranulocytosis, with a Focus on Biotherapies. J Clin Med 2019; 8.
70. Hodinka L, Géher P, Merétey K, et al. Levamisole-induced neutropenia and agranulocytosis: association with HLA B27 leukocyte agglutinating and lymphocytotoxic antibodies. Int Arch Allergy Appl Immunol 1981; 65:460.
71. Zhu NY, Legatt DF, Turner AR. Agranulocytosis after consumption of cocaine adulterated with levamisole. Ann Intern Med 2009; 150:287.
72. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Agranulocytosis associated with cocaine use – four States, March 2008-November 2009. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009; 58:1381.
73. Lee KC, Ladizinski B, Federman DG. Complications associated with use of levamisole-contaminated cocaine: an emerging public health challenge. Mayo Clin Proc 2012; 87:581.
74. Wei R, Jia LL, Yu YC, et al. Pediatric drug safety signal detection of non-chemotherapy drug-induced neutropenia and agranulocytosis using electronic healthcare records. Expert Opin Drug Saf 2019; 18:435.
75. Tesfa D, Keisu M, Palmblad J. Idiosyncratic drug-induced agranulocytosis: possible mechanisms and management. Am J Hematol 2009; 84:428.
76. Christie DJ. Specificity of drug-induced immune cytopenias. Transfus Med Rev 1993; 7:230.
77. Dorr VJ, Cook J. Agranulocytosis and near fatal sepsis due to 'Mexican aspirin' (dipyrone). South Med J 1996; 89:612.
78. Edwards JE, McQuay HJ. Dipyrone and agranulocytosis: what is the risk? Lancet 2002; 360:1438.
79. Young NS. Agranulocytosis. JAMA 1994; 271:935.
80. Pisciotta AV. Drug-induced agranulocytosis. Peripheral destruction of polymorphonuclear leukocytes and their marrow precursors. Blood Rev 1990; 4:226.
81. Uetrecht J, Zahid N, Tehim A, et al. Structural features associated with reactive metabolite formation in clozapine analogues. Chem Biol Interact 1997; 104:117.
82. Gerson SL, Meltzer H. Mechanisms of clozapine-induced agranulocytosis. Drug Saf 1992; 7 Suppl 1:17.
83. Uetrecht J, Zahid N, Shear NH, Biggar WD. Metabolism of dapsone to a hydroxylamine by human neutrophils and mononuclear cells. J Pharmacol Exp Ther 1988; 245:274.
84. Parent-Massin DM, Sensébé L, Léglise MC, et al. Relevance of in vitro studies of drug-induced agranulocytosis. Report of 14 cases. Drug Saf 1993; 9:463.
85. Jacobson IM, Kelsey PB, Blyden GT, et al. Sulfasalazine-induced agranulocytosis. Am J Gastroenterol 1985; 80:118.
86. Black E, Lau TT, Ensom MH. Vancomycin-induced neutropenia: is it dose- or duration-related? Ann Pharmacother 2011; 45:629.
87. Copolov DL, Bell WR, Benson WJ, et al. Clozapine treatment in Australia: a review of haematological monitoring. Med J Aust 1998; 168:495.
88. Heit W, Heimpel H, Fischer A, Frickhofen N. Drug-induced agranulocytosis: evidence for the commitment of bone marrow haematopoiesis. Scand J Haematol 1985; 35:459.
89. Meyer-Gessner M, Benker G, Lederbogen S, et al. Antithyroid drug-induced agranulocytosis: clinical experience with ten patients treated at one institution and review of the literature. J Endocrinol Invest 1994; 17:29.
90. Juliá A, Olona M, Bueno J, et al. Drug-induced agranulocytosis: prognostic factors in a series of 168 episodes. Br J Haematol 1991; 79:366.
91. Góra-Tybor J, Krykowski E, Robak T. Treatment of drug-induced agranulocytosis with colony stimulating factors (G-CSF or GM-CSF). Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 1996; 44:255.
92. Tajiri J, Noguchi S, Murakami N. Usefulness of granulocyte count measurement four hours after injection of granulocyte colony-stimulating factor for detecting recovery from antithyroid drug-induced granulocytopenia. Thyroid 1997; 7:575.
93. Wickramanayake PD, Scheid C, Josting A, et al. Use of granulocyte colony-stimulating factor (filgrastim) in the treatment of non-cytotoxic drug-induced agranulocytosis. Eur J Med Res 1995; 1:153.
94. Balkin MS, Buchholtz M, Ortiz J, Green AJ. Propylthiouracil (PTU)-induced agranulocytosis treated with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF). Thyroid 1993; 3:305.
95. Andrès E, Kurtz JE, Martin-Hunyadi C, et al. Nonchemotherapy drug-induced agranulocytosis in elderly patients: the effects of granulocyte colony-stimulating factor. Am J Med 2002; 112:460.
96. Mossad SB. Agranulocytosis induced by nonchemotherapy drugs. Ann Intern Med 2008; 148:320; author reply 320.
97. Andrès E, Maloisel F, Zimmer J. The role of haematopoietic growth factors granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in the management of drug-induced agranulocytosis. Br J Haematol 2010; 150:3.
98. Fukata S, Kuma K, Sugawara M. Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) does not improve recovery from antithyroid drug-induced agranulocytosis: a prospective study. Thyroid 1999; 9:29.
99. Hamerschlak N, Montezuma MP, Bacal N, et al. Retrospective prevalence and incidence of drug-induced agranulocytosis in the city of São Paulo-Brasil. Rev Paul Med 1993; 111:294.
100. Strom BL, Carson JL, Schinnar R, et al. Descriptive epidemiology of agranulocytosis. Arch Intern Med 1992; 152:1475.
101. Kaufman DW, Kelly JP, Jurgelon JM, et al. Drugs in the aetiology of agranulocytosis and aplastic anaemia. Eur J Haematol Suppl 1996; 60:23.
102. Billekop K, Mosbech J. [Mortality from agranulocytosis in Denmark during the period 1958-1972]. Ugeskr Laeger 1976; 138:1697.
103. Böttiger LE, Furhoff AK, Holmberg L. Drug-induced blood dyscrasias. A ten-year material from the Swedish Adverse Drug Reaction Committee. Acta Med Scand 1979; 205:457.
104. Wiholm BE, Emanuelsson S. Drug-related blood dyscrasias in a Swedish reporting system, 1985-1994. Eur J Haematol Suppl 1996; 60:42.
105. Kaufman DW, Kelly JP, Issaragrisil S, et al. Relative incidence of agranulocytosis and aplastic anemia. Am J Hematol 2006; 81:65.
106. Kaufman DW, Kelly JP, Levy M, et al. The Drug Etiology of Agranulocytosis and Aplastic Anemia, Oxford University Press, New York 1991.
107. Kaufman DW, Kelly JP, Levy M, et al. Drug etiology of agranulocytosis: Update of the International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. Pharmacoepidem Drug Safety 1993; 2:S25.
108. Kantero I, Mustala OO, Palva IP. Drug-induced agranulocytosis, with special reference to aminophenazone. IV. Children. Acta Med Scand 1972; 192:327.
109. Levy M, Kelly JP, Kaufman DW, Shapiro S. Risk of agranulocytosis and aplastic anemia in relation to history of infectious mononucleosis: a report from the international agranulocytosis and aplastic anemia study. Ann Hematol 1993; 67:187.
110. Sinhvi SM, Duchin KL, Willard DA, et al. Renal handling of captopril: effect of probenecid. Clin Pharmacol Ther 1982; 32:182.
111. Corzo D, Yunis JJ, Salazar M, et al. The major histocompatibility complex region marked by HSP70-1 and HSP70-2 variants is associated with clozapine-induced agranulocytosis in two different ethnic groups. Blood 1995; 86:3835.
112. Muirhead TT, Eide MJ. Images in clinical medicine. Toxic effects of levamisole in a cocaine user. N Engl J Med 2011; 364:e52.