Thuốc chống động kinh: Cơ chế tác dụng, dược lý và tác dụng bất lợi

Thuốc ảnh hưởng đến kênh natri phụ thuộc điện thế – Thay đổi dòng natri là cơ chế tác dụng phổ biến nhất của các loại thuốc chống co giật hiện có (bảng 1).

Thuốc ảnh hưởng đến dòng canxi – Có ba loại kênh canxi trong tế bào thần kinh, mỗi loại được phân biệt bằng tốc độ tái hoạt hóa và sự phụ thuộc điện thế. Dòng canxi loại T ngưỡng thấp bất hoạt nhanh và đã được mô tả trong các chế phẩm thí nghiệm của tế bào thần kinh trung chuyển đồi thị. Các tế bào thần kinh này có lẽ là thành phần không thể thiếu của các mạch đồi thị-vỏ não liên quan đến cơn co giật mất ý thức, một loại cơn co giật toàn thể liên quan đến các đợt nhìn chằm chằm ngắn và kiểu sóng nhọn và sóng đặc trưng ba lần/giây trên điện não đồ (EEG) 1.

Ethosuximide làm giảm dòng canxi loại T trong tế bào thần kinh đồi thị, và sự giảm này càng rõ rệt khi điện thế màng trở nên siêu phân cực hơn. (Xem ‘Ethosuximide’ ở dưới.)

Gabapentin và pregabalin liên kết với tiểu đơn vị alpha-2-delta phụ của kênh canxi phụ thuộc điện thế, điều này có thể ức chế dòng canxi đi vào và làm giảm giải phóng chất dẫn truyền thần kinh. (Xem ‘Gabapentin’ ở dưới và ‘Pregabalin’ ở dưới.)

Thuốc ảnh hưởng đến hoạt động GABA – Axit gamma-aminobutyric (GABA) là một chất dẫn truyền thần kinh được phân bố rộng rãi trong hệ thần kinh trung ương và gây ức chế sau khớp. Phức hợp thụ thể GABA(A) có các vị trí liên kết cho GABA, benzodiazepine và phenobarbital. Picrotoxin và các chất tiền co giật tương tự khác liên kết với thụ thể GABA(A) và chặn các kênh clorua, do đó ngăn ngừa ức chế sau khớp. Vì vậy, giảm trương lực GABAergic được coi là tiền co giật, trong khi tăng trương lực GABAergic nói chung có tác dụng chống co giật.

Tổng hợp GABA phụ thuộc vào enzyme glutamic acid decarboxylase (GAD), enzyme này cần pyridoxine làm coenzyme. Trẻ sơ sinh thiếu pyridoxine không có khả năng tổng hợp GABA bình thường và dễ bị co giật. Sự chuyển hóa GABA thành succinate xảy ra trong các tế bào thần kinh trước khớp và tế bào thần kinh đệm bằng phương tiện enzyme GABA transaminase (GABA-T) ty thể.

Theo thời gian, nhiều loại thuốc chống co giật đã được thiết kế để tăng nguồn cung GABA bằng cách giảm chuyển hóa GABA bởi GABA-T, giảm tái hấp thu GABA vào các tế bào thần kinh và tế bào thần kinh đệm, hoặc tăng sản xuất GABA bởi GAD. Các loại thuốc chống co giật khác được thiết kế để mô phỏng tác dụng của GABA, trong khi những loại khác cải thiện sự ức chế nội sinh qua trung gian GABA.

Ví dụ, benzodiazepine liên kết với thụ thể GABA(A) và tạo điều kiện cho GABA gắn vào vị trí liên kết của nó trên thụ thể. Hành động ức chế của GABA nội sinh được khuếch đại vì benzodiazepine làm tăng sự xuất hiện của các kênh clorua mở. Phenobarbital cũng liên kết với thụ thể GABA(A). Tiagabine là chất tăng cường mạnh mẽ tác dụng của GABA thông qua ức chế cụ thể việc tái hấp thu GABA vào các tế bào thần kinh trước khớp và tế bào thần kinh đệm, và vigabatrin là chất ức chế không hồi phục của GABA-T làm tăng nồng độ GABA trong hệ thần kinh trung ương. (Xem ‘Benzodiazepines’ ở dưới và ‘Phenobarbital’ ở dưới và ‘Tiagabine’ ở dưới và ‘Vigabatrin’ ở dưới.)

Thuốc ảnh hưởng đến thụ thể glutamate – Glutamate là chất dẫn truyền thần kinh kích thích phổ biến nhất. Có hai loại thụ thể glutamate: ionotropic, tạo thành các kênh ion được kích hoạt bằng sự liên kết của glutamate, và metabotropic, kích hoạt gián tiếp các kênh ion thông qua chuỗi tín hiệu protein G. Hai thụ thể glutamate ionotropic, N-methyl-D-aspartate (NMDA) và alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid (AMPA), được cho là đóng vai trò trong việc tạo và lan truyền cơn co giật 2. Ví dụ, perampanel là chất đối kháng thụ thể glutamate loại AMPA không cạnh tranh, và felbamate và topiramate được cho là hoạt động một phần thông qua đối kháng NMDA. (Xem ‘Perampanel’ ở dưới và ‘Felbamate’ ở dưới và ‘Topiramate’ ở dưới.)

Thuốc với cơ chế tác dụng khác – Levetiracetam và brivaracetam liên kết với protein túi synap SV2A; sự liên kết tại vị trí này có thể điều chỉnh sự truyền synap thông qua thay đổi sự hợp nhất túi. (Xem ‘Levetiracetam’ ở dưới và ‘Brivaracetam’ ở dưới.)

Pregabalin có liên quan hóa học với gabapentin và, giống như gabapentin, nó liên kết với tiểu đơn vị alpha-2-delta của kênh canxi cổng điện thế và điều chỉnh dòng canxi. Pregabalin cũng điều chỉnh sự giải phóng của một số chất dẫn truyền thần kinh bao gồm glutamate, noradrenaline và substance P. (Xem ‘Pregabalin’ ở dưới.)

Chỉ định và hiệu quả – Brivaracetam được phê duyệt là liệu pháp đơn độc hoặc liệu pháp bổ trợ cho cơn co giật khởi phát khu trú ở bệnh nhân từ một tháng tuổi trở lên.

Các thử nghiệm ngẫu nhiên ở người lớn mắc bệnh động kinh khu trú kháng trị đã nghiên cứu liều hàng ngày brivaracetam dao động từ 20 đến 200 mg/ngày 6-9. Trong thử nghiệm cá nhân lớn nhất (n = 768), tỷ lệ bệnh nhân giảm ≥50 phần trăm tần suất co giật là 39 phần trăm đối với bệnh nhân được phân ngẫu nhiên dùng brivaracetam 100 mg/ngày, 38 phần trăm đối với brivaracetam 200 mg/ngày và 22 phần trăm đối với giả dược 6. Dữ liệu hạn chế hơn cho thấy brivaracetam có hoạt tính ở người lớn mắc bệnh động kinh toàn thể 10 nhưng không có ở trẻ em mắc bệnh động kinh co giật myoclonic tiến triển 11. Nó dường như không mang lại lợi ích khi kết hợp với levetiracetam.

Chuyển hóa và tương tác – Brivaracetam được chuyển hóa chủ yếu (khoảng 60 phần trăm) bằng thủy phân độc lập với cytochrome P450 (CYP) và thứ cấp (khoảng 30 phần trăm) qua CYP2C19 gan thành các chất chuyển hóa không hoạt động. Gen CYP2C19 là đa hình, và các đa hình liên quan đến chức năng CYP2C19 giảm có khả năng làm giảm chuyển hóa brivaracetam và do đó làm tăng độc tính. (Xem “Tổng quan về dược lý bộ gen”, phần ‘Enzyme CYP và chuyển hóa thuốc’.)

Brivaracetam không gây cảm ứng các enzyme chuyển hóa thuốc trong gan và ức chế yếu CYP2C19 (bảng 3). Tuy nhiên, các bác sĩ lâm sàng nên lưu ý một số tương tác tiềm ẩn với các loại thuốc chống co giật đi kèm. Brivaracetam có thể làm tăng nồng độ huyết tương của phenytoin và chất chuyển hóa hoạt tính (10,11-epoxide) của carbamazepine thông qua việc ức chế epoxide hydroxylase. Đáng chú ý, các phép đo huyết thanh carbamazepine định kỳ không đánh giá sự tích lũy chất chuyển hóa epoxide carbamazepine hoạt tính, nhưng chất chuyển hóa này có thể được đo bằng một xét nghiệm riêng (xem ‘Carbamazepine’ bên dưới). Việc sử dụng đồng thời phenytoin, carbamazepine, phenobarbital và các chất cảm ứng CYP2C19 khác có liên quan đến giảm nồng độ huyết tương của brivaracetam (bảng 4A) 12. Thông tin toàn diện về tương tác thuốc-thuốc có thể được xác định bằng cách sử dụng chương trình tương tác thuốc.

Liều dùng – Liều khởi đầu khuyến nghị của nhà sản xuất cho người lớn và trẻ em từ 16 tuổi trở lên là 50 mg hai lần mỗi ngày 13. Liều có thể được điều chỉnh xuống 25 mg hai lần mỗi ngày hoặc tăng lên 100 mg hai lần mỗi ngày tùy thuộc vào đáp ứng điều trị và khả năng dung nạp. Liều thấp hơn được khuyến nghị cho bệnh nhân suy gan. Đối với trẻ em từ một tháng đến dưới 16 tuổi, liều được tính dựa trên cân nặng cơ thể và được dùng hai lần mỗi ngày. Thuốc có sẵn ở cả dạng uống và tiêm tĩnh mạch (IV) 14. Khi dùng đường uống tạm thời không khả thi, brivaracetam có thể được dùng bằng đường tiêm tĩnh mạch. Liều lượng và tần suất cho chế phẩm tiêm tĩnh mạch giống như đối với viên nén và dung dịch uống.

Tác dụng phụ – Các tác dụng phụ phổ biến nhất của brivaracetam là buồn ngủ, chóng mặt, mệt mỏi và buồn nôn (bảng 5A). Qua nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên, các tác dụng phụ tâm thần xảy ra thường xuyên hơn ở bệnh nhân được điều trị bằng brivaracetam so với giả dược (13 so với 8 phần trăm) 13. Trong một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên trên 760 bệnh nhân, các tác dụng phụ tâm thần phổ biến nhất của brivaracetam là cáu kỉnh (3 so với 0,4 phần trăm), lo lắng (2,2 so với 1,1 phần trăm), mất ngủ (2 so với 1,1 phần trăm) và trầm cảm (0,8 so với 0,4 phần trăm) 6. Các phản ứng quá mẫn cảm nghiêm trọng đã được báo cáo, bao gồm co thắt phế quản và phù mạch (bảng 5B).

Khả năng dung nạp so sánh giữa brivaracetam và levetiracetam vẫn chưa được biết. Một đánh giá hệ thống năm 2021 đã xác định năm nghiên cứu bao gồm một nhóm bệnh nhân động kinh chuyển từ levetiracetam sang brivaracetam, điều này có liên quan đến cải thiện các biến cố bất lợi về hành vi ở 33 đến 83 phần trăm bệnh nhân 15. Tuy nhiên, một nghiên cứu hậu thị trường được đưa vào đánh giá hệ thống cũng cho thấy rằng những bệnh nhân có tiền sử biến cố bất lợi về hành vi khi dùng levetiracetam có nguy cơ cao hơn về các biến cố bất lợi về hành vi khi dùng brivaracetam (tỷ số chênh 3,5) 16.

Chỉ định và hiệu quả – Cannabidiol (dược phẩm) được chỉ định điều trị cơn co giật liên quan đến hội chứng Lennox-Gastaut, hội chứng Dravet hoặc phức hợp xơ cứng u tủy ở bệnh nhân từ một tuổi trở lên. Hiệu quả của cannabidiol trong điều trị cơn co giật liên quan đến hội chứng Lennox-Gastaut và hội chứng Dravet được xem xét riêng. (Xem “Hội chứng Lennox-Gastaut”, phần ‘Quản lý’ và “Hội chứng Dravet: Quản lý và tiên lượng”, phần ‘Cannabidiol’.)

Chuyển hóa và tương tác – Cannabidiol (dược phẩm) được chuyển hóa trong gan bởi CYP3A4 và CYP2C19 17. Nó cũng là cơ chất của UGT1A7, UGT1A9, UGT2B7, và là chất ức chế của CYP2C19 và BSEP/ABCB11, với khả năng tương tác thuốc đa dạng. Thông tin toàn diện về tương tác thuốc-thuốc có thể được xác định bằng chương trình tương tác thuốc.

Liều dùng – Cannabidiol (dược phẩm) là dung dịch uống (100 mg/mL) 18. Liều ban đầu là 2,5 mg/kg hai lần mỗi ngày bằng đường uống. Đối với cơn co giật liên quan đến hội chứng Lennox-Gastaut hoặc hội chứng Dravet, liều có thể được tăng sau một tuần lên liều duy trì khuyến nghị là 5 mg/kg hai lần mỗi ngày, và có thể được tăng, nếu cần kiểm soát co giật thêm, lên tối đa 10 mg/kg hai lần mỗi ngày (tổng cộng 20 mg/kg mỗi ngày). Đối với cơn co giật liên quan đến phức hợp xơ cứng u tủy, liều có thể được tăng mỗi tuần 2,5 mg/kg hai lần mỗi ngày, tùy mức độ dung nạp, lên liều duy trì khuyến nghị là 12,5 mg/kg hai lần mỗi ngày (tổng cộng 25 mg/kg mỗi ngày).

Tác dụng phụ – Các phản ứng có hại phổ biến nhất với cannabidiol là tiêu chảy, buồn ngủ, giảm cảm giác thèm ăn, tăng men gan, mệt mỏi, khó chịu, mất ngủ và các vấn đề giấc ngủ khác, và nhiễm trùng 18.

Nồng độ men gan huyết thanh (alanine transaminase [ALT] và aspartate transaminase [AST]) và bilirubin toàn phần nên được lấy tại thời điểm ban đầu và sau đó tại mốc một, ba và sáu tháng sau khi bắt đầu điều trị, và định kỳ sau đó khi có chỉ định lâm sàng, hoặc trong vòng một tháng kể từ khi thay đổi liều dùng cannabidiol hoặc khi thay đổi các loại thuốc khác ảnh hưởng đến chức năng gan 18. Cannabidiol nên được ngưng hoặc gián đoạn nếu xuất hiện các triệu chứng hoặc dấu hiệu suy chức năng gan.

Chỉ định và hiệu quả – Carbamazepine được sử dụng rộng rãi như một thuốc chống động kinh để điều trị co giật khu trú và co giật toàn thể. Nó cũng có hiệu quả trong điều trị các bệnh lý cảm xúc như rối loạn lưỡng cực và các hội chứng đau mạn tính như đau dây thần kinh sinh ba. Trong một đánh giá hệ thống năm 2013, Liên đoàn Quốc tế Chống Động kinh (ILAE) kết luận rằng carbamazepine là phương pháp đơn trị ban đầu đã được thiết lập hiệu quả cho người lớn bị co giật khu trú, và có khả năng hiệu quả cho trẻ em bị co giật khu trú 19. Nó có khả năng hiệu quả như phương pháp đơn trị ban đầu cho người lớn và trẻ em bị co giật trương lực co giật khởi phát toàn thể.

Chuyển hóa và tương tác – Carbamazepine được liên kết với protein khoảng 70 phần trăm. Nó được chuyển hóa trong gan bởi CYP3A4 và là chất cảm ứng mạnh và phổ rộng của hệ thống CYP (bảng 3). Chất chuyển hóa chính, carbamazepine 10,11-epoxide, có hoạt tính chống co giật và có thể được đo trong huyết thanh.

Một số loại thuốc có thể ảnh hưởng đến nồng độ huyết thanh của carbamazepine (bảng 4A). Thông tin toàn diện về tương tác thuốc-thuốc có thể được xác định bằng cách sử dụng chương trình tương tác thuốc. Carbamazepine có thể làm giảm hiệu quả của hầu hết các hình thức tránh thai bằng hormone (bảng 6). (Xem “Tổng quan về quản lý động kinh ở người lớn”, phần ‘Tránh thai’.)

Liều dùng – Liều khởi đầu thông thường của carbamazepine là 2 đến 3 mg/kg mỗi ngày qua đường uống (ví dụ: 100 đến 200 mg mỗi ngày đối với hầu hết bệnh nhân) dùng hai, ba hoặc bốn lần mỗi ngày; liều được tăng lên sau mỗi năm ngày lên 10 mg/kg mỗi ngày (ví dụ: 800 đến 1200 mg/ngày). Nói chung, khuyến nghị dùng liều ba lần mỗi ngày với dạng giải phóng tức thì. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân bị tác dụng phụ từ hai đến bốn giờ sau khi dùng liều, thì tổng liều hàng ngày có thể được phân bổ lại qua bốn liều hoặc chuyển sang dạng giải phóng kéo dài. Đo nồng độ natri huyết thanh được gợi ý trước khi bắt đầu điều trị và lại một lần nữa khi bệnh nhân đạt liều điều trị. (Xem ‘Hạ natri máu’ bên dưới.)

Các dạng uống giải phóng kéo dài cho phép dùng liều hai lần mỗi ngày với mức máu ổn định hơn. Một đánh giá hệ thống gồm 10 thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh carbamazepine giải phóng tức thì với carbamazepine giải phóng có kiểm soát carbamazepine cho thấy xu hướng dung nạp tốt hơn với carbamazepine giải phóng có kiểm soát nhưng kết quả hỗn hợp về kiểm soát cơn co giật, với hầu hết các thử nghiệm cho thấy không có sự khác biệt đáng kể giữa hai dạng bào chế 20.

Mức carbamazepine trong huyết thanh nên được đo ban đầu ở ba, sáu và chín tuần, với mức mục tiêu từ 4 đến 12 mcg/mL (17 đến 51 micromol/L). Cần đo nồng độ thường xuyên vào giai đoạn đầu điều trị do tự cảm ứng, dẫn đến giảm nồng độ huyết thanh. Việc tăng thêm có thể lên đến 15 đến 20 mg/kg mỗi ngày (lên đến 2 gram mỗi ngày hoặc cao hơn ở bệnh nhân được chọn) có thể cần thiết sau hai đến ba tháng do tự cảm ứng CYP. Sau đó, mức huyết thanh nên được kiểm tra ít nhất hai tháng một lần cho đến khi các lần xác định liên tiếp là ổn định, thường xuyên hơn nếu liều carbamazepine hoặc liều thuốc chống động kinh đi kèm được thay đổi.

Tác dụng phụ – Các tác dụng phụ toàn thân phổ biến của carbamazepine bao gồm buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, hạ natri máu, phát ban, ngứa và giữ nước (bảng 5A và bảng 5B). Bệnh nhân bị phát ban với carbamazepine có nhiều khả năng bị phát ban với oxcarbazepine, lamotrigine, phenytoin, hoặc phenobarbital, và ngược lại 21. Nam giới dùng carbamazepine có tỷ lệ rối loạn chức năng tình dục và mức testosterone thấp cao hơn, điều này có thể hồi phục nếu ngừng carbamazepine 22,23. Giảm mức hormone tuyến giáp không có ý nghĩa lâm sàng đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng carbamazepine 24,25.

Các tác dụng phụ độc thần kinh bao gồm buồn ngủ, chóng mặt, nhìn mờ hoặc nhìn đôi, uể oải và đau đầu. Hạ natri máu liên quan đến carbamazepine được thảo luận riêng. (Xem ‘Hạ natri máu’ bên dưới.)

Các biến cố bất lợi có khả năng đe dọa tính mạng liên quan đến carbamazepine bao gồm hội chứng Stevens-Johnson (SJS), hoại tử biểu bì độc tính (TEN), và ức chế tủy xương:

SJS/TEN – Hầu hết các trường hợp SJS/TEN xảy ra trong tám tuần đầu điều trị 26,27. Sàng lọc alen NLA-B*1502 được khuyến nghị trước khi bắt đầu carbamazepine ở bệnh nhân có nguồn gốc châu Á do nguy cơ SJS và TEN. (Xem “Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì độc tính: Sinh bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

Ức chế tủy xương – Thiểu bạch cầu xảy ra ở khoảng 12 phần trăm trẻ em và 7 phần trăm người lớn được điều trị bằng carbamazepine 28. Nó có thể thoáng qua hoặc dai dẳng và thường không yêu cầu ngừng điều trị carbamazepine ngay lập tức. Khởi phát thường xảy ra trong ba tháng đầu điều trị. Bệnh nhân có số lượng bạch cầu (WBC) hoặc bạch cầu trung tính thấp hoặc bình thường thấp trước khi điều trị bằng carbamazepine có thể có nguy cơ cao hơn bị thiếu máu bất sản hoặc giảm bạch cầu trung tính do carbamazepine.

Thiếu máu bất sản (hạ sinh tủy) là một tác dụng phụ hiếm gặp, đặc hiệu, không liên quan đến liều lượng, có khả năng xảy ra nhất trong ba hoặc bốn tháng đầu sau khi bắt đầu điều trị carbamazepine. Kiểm tra xét nghiệm hàng ngày sẽ cần thiết để theo dõi thiếu máu bất sản, giảm bạch cầu hạt và giảm tiểu cầu vì chúng khởi phát nhanh 28, và việc theo dõi thường xuyên như vậy không thực tế cũng như không cần thiết đối với hầu hết bệnh nhân dùng carbamazepine. Cách tiếp cận phù hợp hơn là theo dõi thiếu máu bất sản bằng cách thông báo cho bệnh nhân và bác sĩ lâm sàng để theo dõi cẩn thận các dấu hiệu và triệu chứng 28. (Xem “Thiếu máu bất sản mắc phải: Sinh bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

Một số chuyên gia khuyến nghị theo dõi số lượng WBC của bệnh nhân có nguy cơ cao trong ba tháng đầu điều trị carbamazepine, với tần suất theo dõi được xác định bởi kết quả của từng giá trị xét nghiệm. Số lượng WBC dưới 3000/microL hoặc số lượng bạch cầu trung tính dưới 1000/microL yêu cầu giảm liều carbamazepine kèm theo theo dõi WBC thường xuyên hoặc ngừng carbamazepine 28.

Chỉ định và hiệu quả – Cenobamate đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt vào cuối năm 2019 để điều trị cơn co giật khu trú (khởi phát một phần) ở người lớn 29. Cenobamate nên được dành cho người lớn bị co giật khu trú kháng trị.

Hiệu quả của cenobamate đã được thiết lập trong hai thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên trên hơn 650 người lớn bị co giật khu trú 29-31. Trong một trong những thử nghiệm này, 437 người lớn không đáp ứng điều trị bằng ít nhất một loại thuốc chống co giật đã được phân bổ theo tỷ lệ 1:1:1:1 để điều trị hàng ngày bằng cenobamate 100 mg, 200 mg, 400 mg, hoặc giả dược 30. Sau giai đoạn điều chỉnh liều 6 tuần và giai đoạn duy trì 12 tuần, mức giảm phần trăm trung vị tần suất co giật đối với các nhóm liều cenobamate 100 mg/ngày, 200 mg/ngày và 400 mg/ngày lần lượt là 35,5%, 55% và 55%, so với 24% của nhóm giả dược. Tỷ lệ đáp ứng (tức là phần trăm bệnh nhân đạt mức giảm co giật ≥50%) đối với các nhóm liều cenobamate 100 mg/ngày, 200 mg/ngày và 400 mg/ngày lần lượt là 40%, 56% và 64%, so với 25% của nhóm giả dược.

Chuyển hóa và tương tác – Cenobamate được chuyển hóa chủ yếu bằng glucuronidation qua UGT2B7 và ở mức độ thấp hơn qua UGT2B4, và bằng oxy hóa qua CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6, và ở mức độ thấp hơn qua CYP2C19 và CYP3A4/5. Cenobamate có thể làm tăng nồng độ huyết thanh của clobazam, phenobarbital, phenytoin, và các chất nền CYP2C19, và có thể làm giảm nồng độ huyết thanh của carbamazepine, lamotrigine, và các chất nền CYP2B6 và CYP3A. Thông tin toàn diện về tương tác thuốc-thuốc có thể được xác định bằng chương trình tương tác thuốc.

Liều dùng – Liều ban đầu khuyến nghị của dạng uống cenobamate là 12,5 mg mỗi ngày trong hai tuần đầu, sau đó tăng liều từ từ: 25 mg mỗi ngày trong tuần 3 và 4, 50 mg mỗi ngày trong tuần 5 và 6, 100 mg mỗi ngày trong tuần 7 và 8, 150 mg mỗi ngày trong tuần 9 và 10, và 200 mg mỗi ngày (liều duy trì khuyến nghị) cho tuần 11 và sau đó 32. Liều có thể được tăng thêm 50 mg mỗi ngày sau mỗi hai tuần nếu cần thiết dựa trên đáp ứng và khả năng dung nạp, lên đến liều tối đa 400 mg mỗi ngày. Khi ngừng cenobamate, liều phải được giảm dần trong ít nhất hai tuần.

Cenobamate không được khuyến nghị cho bệnh nhân bị suy gan nặng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối; liều tối đa không được vượt quá 200 mg/ngày đối với bệnh nhân bị suy gan nhẹ đến trung bình 32. Liều thấp hơn có thể cần thiết cho bệnh nhân bị bệnh thận nhẹ đến trung bình.

Tác dụng phụ – Các biến cố bất lợi thường gặp nhất trong các thử nghiệm lâm sàng cenobamate là buồn ngủ phụ thuộc liều lượng, chóng mặt, đau đầu, mệt mỏi và nhìn đôi 30,32. Bệnh nhân cần được theo dõi về tình trạng buồn ngủ, mệt mỏi và ý định/hành vi tự sát. Nhãn thuốc khuyến cáo tư vấn cho bệnh nhân không lái xe hoặc vận hành máy móc cho đến khi họ có đủ kinh nghiệm với cenobamate 32. Các tác dụng phụ tiềm ẩn khác bao gồm rút ngắn QT và các trường hợp hiếm gặp của phản ứng thuốc với eosinophilia và triệu chứng toàn thân (DRESЅ, còn được gọi là tăng nhạy cảm đa cơ quan). (Xem “Phản ứng thuốc với eosinophilia và triệu chứng toàn thân (DRESS)”.)

Hội chứng QT ngắn di truyền và tăng nhạy cảm với cenobamate là chống chỉ định khi sử dụng.

Có ít dữ liệu về nguy cơ sử dụng cenobamate trong thai kỳ hoặc cho con bú, nhưng dữ liệu động vật cho thấy khả năng gây hại cho thai nhi 32.

Chỉ định và hiệu quả – Clobazam được FDA chấp thuận sử dụng như liệu pháp bổ trợ ở bệnh nhân từ hai tuổi trở lên mắc hội chứng Lennox-Gastaut (ԼGS) (xem “Hội chứng Lennox-Gastaut”). Clobazam được sử dụng rộng rãi ở các quốc gia khác ngoài Hoa Kỳ để điều trị cơn động kinh khu trú.

Trong một đánh giá hệ thống, ILAE kết luận rằng clobazam có khả năng hiệu quả như liệu pháp đơn trị ban đầu cho trẻ em bị động kinh khu trú 19. Tuy nhiên, dữ liệu còn hạn chế để hỗ trợ việc sử dụng nó như liệu pháp đơn trị 33; clobazam thường được sử dụng như liệu pháp bổ trợ. Bằng chứng về clobazam trong LGЅ được xem xét riêng. (Xem “Hội chứng Lennox-Gastaut”, phần ‘Quản lý’.)

Chuyển hóa và tương tác – Clobazam được chuyển hóa trong gan bằng cytochrome P450 (CYP) và các biến đổi không-CYP và là chất ức chế vừa phải của CYP2D6. Cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan (bảng 3). Thông tin toàn diện về tương tác thuốc-thuốc có thể được xác định bằng cách sử dụng chương trình tương tác thuốc.

Liều dùng – Đối với bệnh nhân từ hai tuổi trở lên và cân nặng ≤30 kg, clobazam có thể bắt đầu với liều 5 mg mỗi ngày trong một liều, thường dùng trước khi đi ngủ 34. Liều có thể được tăng lên với khoảng thời gian không ngắn hơn bảy ngày để đạt liều tối đa 20 mg mỗi ngày; liều >5 mg nên được dùng thành các liều chia hai lần mỗi ngày. Đối với bệnh nhân >30 kg, clobazam có thể bắt đầu với liều 10 mg trong hai liều chia và tăng lên với khoảng thời gian không ngắn hơn bảy ngày để đạt liều tối đa 40 mg mỗi ngày.

Tác dụng phụ – Các tác dụng phụ của clobazam bao gồm buồn ngủ và an thần, khó nói, chảy nước dãi, hung hăng hoặc các thay đổi hành vi khác, nhiễm trùng và táo bón; trong số này, mệt mỏi và thay đổi hành vi là phổ biến nhất 35. Trong các thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ mắc tác dụng phụ không khác biệt đáng kể ở bệnh nhân dùng liều thấp, liều cao hoặc dùng giả dược 36,37.

Các trường hợp hiếm gặp của hội chứng Stevens-Johnson (SJЅ), hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN), và phản ứng thuốc với eosinophilia và triệu chứng toàn thân (DRESЅ) cũng đã được báo cáo; các phản ứng này có thể xảy ra bất cứ lúc nào, nhưng khả năng có thể cao hơn trong tám tuần đầu điều trị bằng clobazam hoặc khi thuốc bị ngưng và bắt đầu lại 34,38-40.

Chỉ định và hiệu quả – Clonazepam thường được sử dụng như liệu pháp bổ trợ cho các cơn co giật myoclonic và atonic. Nó được FDA chấp thuận sử dụng trong hội chứng Lennox-Gastaut (co giật kỵ động và myoclonic) và các cơn co giật mất ý thức không đáp ứng với succinimides. Clonazepam hiếm khi được sử dụng để điều trị bệnh động kinh mất ý thức thời thơ ấu, nhưng có vai trò trong các hội chứng động kinh phức tạp với các cơn co giật mất ý thức khó điều trị.

Trong một đánh giá hệ thống, ILAE kết luận rằng clonazepam có khả năng hiệu quả như liệu pháp đơn trị ban đầu cho người lớn và trẻ em bị co giật khu trú 19. Tuy nhiên, dữ liệu còn hạn chế để hỗ trợ việc sử dụng nó như liệu pháp đơn trị 33,41; clonazepam thường được sử dụng như liệu pháp bổ trợ.

Chuyển hóa và tương tác – Clonazepam được chuyển hóa trong gan, chủ yếu bởi isoenzyme cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), với khả năng tương tác liên quan đến các cơ chất CYP3A4 khác. Tương tác thuốc-thuốc có thể được tìm kiếm bằng chương trình tương tác thuốc.

Liều dùng – Liều khởi đầu của clonazepam ở người lớn là 0,5 đến 1 mg/ngày khi sử dụng như liệu pháp bổ trợ, hoặc 0,5 đến 1,5 mg/ngày khi sử dụng như liệu pháp đơn trị, với việc tăng liều hàng tuần từ 0,5 đến 1 mg/ngày khi cần và dung nạp được (tối đa 20 mg mỗi ngày). Liều duy trì thông thường là 2 đến 8 mg mỗi ngày trong một hoặc hai liều chia. Liều dùng ở trẻ sơ sinh, trẻ em và thanh thiếu niên dựa trên cân nặng.

Tác dụng phụ – Tác dụng phụ của clonazepam bao gồm chủ yếu là buồn ngủ, mất điều hòa và thay đổi hành vi 42.

Chỉ định và hiệu quả – Eslicarbazepine được phê duyệt là liệu pháp đơn và để điều trị bổ trợ các cơn co giật khởi phát khu trú ở người lớn và trẻ em từ bốn tuổi. Trong một phân tích tổng hợp của bảy thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên, bệnh nhân được điều trị bằng eslicarbazepine một lần mỗi ngày có nhiều khả năng đạt được mức giảm tần suất co giật hơn 50 phần trăm so với những người dùng giả dược (tỷ số nguy cơ [RR] 1.57, 95% CI 1.34-1.83) 44. Trong thử nghiệm ngẫu nhiên cá nhân lớn nhất (n = 640), mức giảm co giật hơn 50 phần trăm (tỷ lệ đáp ứng) đã được quan sát thấy ở nhiều bệnh nhân được điều trị bằng eslicarbazepine 1200 mg mỗi ngày hơn so với giả dược (43 so với 23 phần trăm) 45. Tỷ lệ đáp ứng cũng được cải thiện ở bệnh nhân điều trị bằng eslicarbazepine 800 mg mỗi ngày so với giả dược (31 so với 23 phần trăm), nhưng kết quả này không có ý nghĩa thống kê. Các tác dụng phụ dẫn đến việc ngừng điều trị ở 26 phần trăm người được điều trị 1200 mg mỗi ngày, 12 phần trăm người được điều trị 800 mg mỗi ngày và 8 phần trăm người được điều trị bằng giả dược.

Chuyển hóa và tương tác – Eslicarbazepine được dùng qua đường uống dưới dạng prodrug acetate và được chuyển hóa thành dạng hoạt tính trong gan. Eslicarbazepine đạt nồng độ tối đa trong hai đến ba giờ sau khi uống 46. Nồng độ không bị thay đổi bởi thức ăn. Thời gian bán thải của eslicarbazepine là từ 13 đến 20 giờ.

Nó là chất cảm ứng yếu của CYP3A4 và uridine diphosphate-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 và là chất ức chế vừa phải của CYP2C19 (bảng 3). Eslicarbazepine trải qua quá trình chuyển hóa rộng rãi qua glucuronidation, và việc đồng dùng với các chất cảm ứng UGT như carbamazepine và phenytoin đã liên quan đến giảm nồng độ thuốc eslicarbazepine. Ngược lại, nồng độ phenytoin có thể tăng khi đồng dùng với eslicarbazepine, và có thể cần điều chỉnh liều phenytoin (bảng 4B). Eslicarbazepine không bị tự cảm ứng.

Theo dữ liệu dược động học của nhà sản xuất, eslicarbazepine có thể, theo liều lượng, làm giảm nồng độ của các cơ chất CYP3A4 được dùng đồng thời (ví dụ, simvastatin) và các biện pháp tránh thai nội tiết chứa levonorgestrel và ethinyl estradiol 47. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản nên sử dụng các biện pháp tránh thai không hormone bổ sung hoặc thay thế 47,48. Eslicarbazepine có thể làm thay đổi nồng độ warfarin 49. Thông tin toàn diện về tương tác thuốc có thể được xác định bằng cách sử dụng chương trình tương tác thuốc.

Eslicarbazepine và oxcarbazepine chia sẻ cùng một chất chuyển hóa hoạt tính chính (Ѕ-licarbazepine hoặc chất chuyển hóa S-10-monohydroxy [MHD]), và nên tránh sử dụng kết hợp do tăng nguy cơ tác dụng phụ hoặc độc hại.

Liều dùng – Liều khởi đầu khuyến nghị ở người lớn là 400 mg một lần mỗi ngày, có thể được tăng sau một đến hai tuần lên liều duy trì khuyến nghị là 800 mg mỗi ngày. Tùy thuộc vào đáp ứng, liều hàng ngày có thể được tăng thêm lên tối đa 1200 mg. Cần điều chỉnh liều lượng đối với suy thận. Không khuyến nghị sử dụng ở bệnh nhân bị suy gan nặng.

Tác dụng phụ – Các tác dụng phụ phổ biến nhất của eslicarbazepine là chóng mặt, buồn ngủ, buồn nôn, đau đầu, nhìn đôi, mệt mỏi, chóng mặt, mất điều hòa, nhìn mờ và run rẩy (bảng 5A). Trong các thử nghiệm lâm sàng, các tác dụng phụ này xảy ra thường xuyên hơn trong quá trình sử dụng ban đầu và khi dùng liều tối đa 1200 mg hàng ngày 45. Eslicarbazepine có liên quan đến việc tăng khoảng PR, các xét nghiệm chức năng gan bất thường (LFTs), và hạ natri máu. Điều trị đồng thời với carbamazepine làm tăng tỷ lệ nhìn đôi, mất điều hòa, và chóng mặt (bảng 4A). Việc đo nồng độ natri huyết thanh được khuyến nghị trước khi bắt đầu điều trị và một lần nữa khi bệnh nhân đạt liều điều trị. (Xem bên dưới ‘Hạ natri máu’.)

Các tác dụng phụ hiếm gặp nhưng nghiêm trọng bao gồm SЈS/TEN. Trong các thử nghiệm lâm sàng, từ 1 đến 3 phần trăm bệnh nhân dùng eslicarbazepine bị phát ban 47. Eslicarbazepine không nên được sử dụng ở bệnh nhân có tiền sử quá mẫn cảm do oxcarbazepine hoặc carbamazepine, vì các thuốc này có liên quan về mặt cấu trúc. Việc sử dụng nó nên được ngưng nếu xuất hiện phản ứng da liễu hoặc các dấu hiệu quá mẫn cảm khác. Các yếu tố nguy cơ gây quá mẫn cảm chưa được xác định, và chưa rõ liệu các allele HLA nhất định có làm tăng nguy cơ phản ứng da liễu nghiêm trọng hay không, như trường hợp của carbamazepine. (Xem “Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc: Sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần về ‘đa hình HLA và dược di truyền’.)

Chỉ định và hiệu quả – Ethosuximide có hiệu quả trong điều trị cơn động kinh mất ý thức; nó không có tác dụng đối với cơn co giật toàn thể-cứng hoặc cơn co giật khu trú. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã so sánh ethosuximide, valproate, và lamotrigine ở 453 trẻ em mắc bệnh động kinh mất ý thức thời thơ ấu 51. Ethosuximide và valproic acid được tìm thấy là hiệu quả hơn lamotrigine trong việc loại bỏ cơn co giật; ethosuximide có hồ sơ tác dụng phụ thuận lợi hơn so với valproic acid. (Xem “Động kinh mất ý thức thời thơ ấu”.)

Chuyển hóa và tương tác – Ethosuximide được chuyển hóa trong gan qua CYP3A. Không có phản ứng đáng kể nào được báo cáo với các loại thuốc khác. Thông tin toàn diện về tương tác thuốc-thuốc có thể được xác định bằng cách sử dụng chương trình tương tác thuốc.

Liều dùng – Liều khuyến nghị của ethosuximide là 20 đến 40 mg/kg mỗi ngày, chia thành một đến ba liều. Mức máu nên được kiểm tra ban đầu sau một đến ba tuần, với nồng độ điều trị mục tiêu từ 40 đến 100 mcg/mL (280 đến 700 micromol/L).

Tác dụng phụ – Các tác dụng phụ chính bao gồm buồn nôn, nôn mửa, rối loạn giấc ngủ, buồn ngủ và tăng hoạt động (bảng 5A-B).

Chỉ định và hiệu quả – Felbamate có thể được sử dụng để điều trị co giật khu trú và chủ yếu được dùng để điều trị hội chứng Lennox-Gastaut (ԼGЅ), một rối loạn co giật hỗn hợp khởi phát ở trẻ em liên quan đến nhiều loại co giật, kiểu sóng nhọn chậm trên điện não đồ kẽ co giật (EEG), suy giảm trí tuệ và kháng thuốc chống co giật tiêu chuẩn. (Xem “Hội chứng Lennox-Gastaut”.)

Tuy nhiên, felbamate không được khuyến nghị cho liệu pháp tuyến đầu của các cơn co giật do nguy cơ phản ứng có hại nghiêm trọng 53. Nhà sản xuất khuyến nghị phải có sự đồng ý bằng văn bản trước khi bắt đầu điều trị.

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát bằng giả dược trên 73 bệnh nhân mắc LGS, điều trị bổ trợ bằng felbamate có hiệu quả trong việc giảm tần suất co giật 54, và sự cải thiện này được duy trì trong nghiên cứu theo dõi nhãn mở 55.

Chuyển hóa và tương tác – Felbamate được chuyển hóa trong gan bằng hệ cytochrome P450 (CYP) (chủ yếu là CYP3A4) và khoảng 50 phần trăm được bài tiết qua thận dưới dạng thuốc không thay đổi (bảng 3). Felbamate có thể làm tăng độc tính của valproate, phenytoin, và chất chuyển hóa epoxide hoạt tính của carbamazepine 56-58. Thông tin toàn diện về tương tác thuốc-thuốc có thể được xác định bằng cách sử dụng chương trình tương tác thuốc.

Liều dùng – Liều ban đầu của felbamate đối với người lớn và thanh thiếu niên từ 14 tuổi trở lên là 1200 mg/ngày chia thành ba đến bốn liều, tăng dần 600 mg đến 1200 mg mỗi tuần, dựa trên đáp ứng và dung nạp, với liều tối đa hàng ngày là 3600 mg 33. Đối với trẻ em từ 2 đến 14 tuổi, liều ban đầu là 15 mg/kg/ngày chia thành ba đến bốn liều, tăng dần 15 mg/kg/ngày sau các khoảng thời gian hàng tuần dựa trên đáp ứng và dung nạp, với liều tối đa hàng ngày là 45 mg/kg/ngày hoặc 3600 mg/ngày, tùy giá trị nào thấp hơn.

Mức máu điều trị của felbamate chưa được thiết lập, nhưng bệnh nhân nên thực hiện xét nghiệm phòng thí nghiệm cơ bản bao gồm công thức máu toàn phần và men gan. Các xét nghiệm này nên được theo dõi sau mỗi một đến hai tháng, và việc theo dõi công thức máu nên tiếp tục sau khi ngừng điều trị.

Tác dụng phụ – Các tác dụng phụ thường gặp nhất liên quan đến felbamate là chán ăn, buồn nôn và nôn mửa 33. Các tác dụng khác bao gồm mất ngủ, cáu kỉnh, đau đầu và sụt cân.

Felbamate đã được liên kết với bệnh thiếu máu bất sản và suy gan gây tử vong (bảng 5A-B). Những độc tính nghiêm trọng này đã được báo cáo ở tỷ lệ bệnh nhân cao hơn khi điều trị bằng felbamate so với những người được điều trị bằng các loại thuốc chống co giật khác. Thiếu máu bất sản có thể không xảy ra trong vài tháng sau khi bắt đầu điều trị, có thể không được phát hiện đáng tin cậy bằng xét nghiệm thông thường, và có thể tiếp tục là nguy cơ đối với bệnh nhân ngay cả sau khi ngừng thuốc. (Xem “Thiếu máu bất sản mắc phải: Sinh sự, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

Chỉ định và hiệu quả – Gabapentin được sử dụng như liệu pháp bổ sung cho cơn động kinh khu trú kháng trị 62,63. Hướng dẫn của Học viện Thần kinh Hoa Kỳ (AAN) nêu rằng gabapentin được coi là có khả năng hiệu quả cho liệu pháp đơn ban đầu ở bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên mắc bệnh động kinh khu trú mới được chẩn đoán 64, mặc dù nó chưa được FDA phê duyệt cho chỉ định này 65. Có bằng chứng chất lượng trung bình cho thấy gabapentin hiệu quả như một phương pháp điều trị bổ trợ cho bệnh nhân động kinh khu trú kháng thuốc 63.

Chuyển hóa và tương tác – Gabapentin được hấp thụ thông qua hệ thống vận chuyển axit amin bão hòa trong ruột. Mặc dù kém thuận tiện hơn, việc dùng liều thường xuyên hơn sẽ dẫn đến tăng khả dụng sinh học khi liều hàng ngày >3600 mg 66. Thuốc không liên kết với protein huyết tương và không được chuyển hóa; nó được bài tiết hoàn toàn qua nước tiểu, tương ứng với độ thanh thải creatinin; cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận (bảng 3). Thông tin toàn diện về tương tác thuốc-thuốc có thể được xác định bằng cách sử dụng chương trình tương tác thuốc.

Liều dùng – Liều dùng ban đầu được nhà sản xuất gợi ý (ví dụ: 300 mg ba lần mỗi ngày hoặc 300 mg vào ngày đầu tiên, 300 mg hai lần mỗi ngày vào ngày thứ hai, 300 mg ba lần một ngày vào ngày thứ ba) có thể không được dung nạp tốt ở một số bệnh nhân, đặc biệt là người lớn tuổi, và thường nên bắt đầu bằng liều thấp hơn và tăng liều từ từ. Liều có thể được tăng dần khi cần thiết lên 1800 mg/ngày với ba lần dùng. Hiệu quả chống co giật của gabapentin phụ thuộc vào liều, và hiệu quả điều trị của liều dưới 900 mg/ngày có thể nhỏ. Liều lên đến 2400 mg/ngày đã được dung nạp trong các nghiên cứu dài hạn ở bệnh nhân động kinh 63,67.

Gabapentin nên được dùng ít nhất hai giờ sau khi sử dụng thuốc kháng axit vì việc dùng đồng thời sẽ làm giảm khả dụng sinh học của nó.

Không có mức huyết thanh điều trị được thiết lập. Các tác dụng phụ độc hại phổ biến hơn ở bệnh nhân suy thận, đặc biệt là ở bệnh nhân lớn tuổi và những người có bệnh đi kèm. Một nghiên cứu cho thấy bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính thường được dùng liều gabapentin quá cao so với chức năng thận của họ 68.

Tác dụng phụ – Tác dụng phụ nghiêm trọng chính của gabapentin là buồn ngủ (bảng 5A-B), và nó nên được sử dụng thận trọng khi kết hợp với các loại thuốc khác gây buồn ngủ, bao gồm opioid và benzodiazepine. Các tác dụng phụ phổ biến khác bao gồm chóng mặt, mất điều hòa và tăng cân. Việc sử dụng sai và lạm dụng gabapentin ngày càng được công nhận; các yếu tố nguy cơ bao gồm tiền sử rối loạn sử dụng chất, đặc biệt là opioid, và các bệnh đi kèm tâm thần 69,70. Suy hô hấp, có khả năng gây tử vong, có thể xảy ra khi gabapentinoids được sử dụng với các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương (CNS) khác như opioid, hoặc khi được sử dụng để điều trị bệnh nhân lớn tuổi hoặc bệnh nhân có yếu tố nguy cơ hô hấp như bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) 71-74. (Xem “Ngộ độc opioid cấp tính ở người lớn”.)

Gabapentin có thể được vận chuyển qua nhau thai và tích tụ trong sữa mẹ, nhưng ý nghĩa lâm sàng của phát hiện này chưa rõ. (Xem “Quản lý động kinh trong giai đoạn tiền thai kỳ, thai kỳ và sau sinh”, phần ‘Cho con bú’.)

Chỉ định và hiệu quả – Lacosamide (hàm lượng giải phóng tức thì) được FDA chấp thuận sử dụng như liệu pháp đơn độc hoặc liệu pháp bổ trợ cho cơn co giật khởi phát khu trú ở bệnh nhân từ một tháng tuổi trở lên, và để điều trị bổ trợ cơn co giật toàn thể trương lực-co giật nguyên phát ở bệnh nhân từ bốn tuổi trở lên 77.

Lacosamide dưới dạng viên g giải phóng kéo dài được FDA chấp thuận điều trị cơn co giật khởi phát bộ phận ở người lớn và trẻ em nặng ít nhất 50 kg, và như liệu pháp bổ trợ điều trị cơn co giật toàn thể trương lực-co giật nguyên phát ở người lớn và trẻ em nặng ít nhất 50 kg 78.

Trong các thử nghiệm ngẫu nhiên, việc giảm tần suất co giật từ 50 phần trăm trở lên đối với giả dược, lacosamide 200 mg mỗi ngày, và lacosamide 400 mg mỗi ngày lần lượt xảy ra ở mức 23, 34 và 40 phần trăm 75,79-82. Hiệu quả của lacosamide 600 mg mỗi ngày tương tự như 400 mg mỗi ngày nhưng được dung nạp kém hơn. Phân tích hiệu quả thứ cấp cho thấy liều 600 mg/ngày của lacosamide có thể mang lại lợi ích bổ sung ở một số nhóm bệnh nhân nhất định, đặc biệt là những người bị co giật toàn thể thứ phát 80. Một nghiên cứu mở rộng ghi nhận đã chứng minh rằng lacosamide an toàn và nhìn chung được dung nạp tốt, duy trì hiệu quả ở những người đáp ứng điều trị lên đến năm năm sau khi bắt đầu điều trị 83. Các báo cáo khác ghi nhận hiệu quả tương tự đối với cơn co giật khởi phát khu trú ở bệnh nhân trẻ tuổi hơn, từ 1 đến 21 tuổi 84-87, và sau khi chuyển sang liệu pháp đơn độc ở người lớn 88.

Chuyển hóa và tương tác – Lacosamide được hấp thu hoàn toàn sau khi dùng qua đường uống với sinh khả dụng 100 phần trăm và được đào thải qua thận và chuyển hóa. Lacosamide không phải là chất cảm ứng enzyme gan đáng kể, nhưng các chất ức chế CYP mạnh (ví dụ: valproate) có thể làm giảm sự đào thải khi có suy gan hoặc suy thận (bảng 3). Thông tin toàn diện về tương tác thuốc-thuốc có thể được xác định bằng cách sử dụng chương trình tương tác thuốc.

Liều dùng – Lacosamide có sẵn dưới dạng viên nén uống giải phóng tức thì, dung dịch uống và tiêm tĩnh mạch; và dưới dạng viên g giải phóng kéo dài.

Giải phóng tức thì – Lacosamide (giải phóng tức thì) nên được bắt đầu với liều 50 mg hai lần mỗi ngày (tổng cộng 100 mg mỗi ngày) như liệu pháp bổ trợ ở người lớn; liều khởi đầu khuyến nghị như liệu pháp đơn độc là 100 mg hai lần mỗi ngày (tổng cộng 200 mg mỗi ngày) 77. Liều có thể được tăng lên sau các khoảng thời gian hàng tuần bằng 100 mg mỗi ngày lên liều duy trì từ 200 đến 400 mg (tổng cộng) mỗi ngày đối với liệu pháp bổ trợ, và từ 300 đến 400 mg (tổng cộng) mỗi ngày đối với liệu pháp đơn độc. Trẻ em nên được dùng liều theo cân nặng cơ thể.

Để đạt được liều duy trì nhanh hơn khi có chỉ định lâm sàng, một chiến lược liều dùng thay thế cho người lớn và trẻ em nặng ít nhất 50 kg là bắt đầu lacosamide với liều tải 200 mg, sau đó 12 giờ sau bắt đầu 100 mg hai lần mỗi ngày (tổng cộng 200 mg mỗi ngày). Liều có thể được tăng lên sau các khoảng thời gian hàng tuần bằng 100 mg mỗi ngày lên liều duy trì từ 200 đến 400 mg (tổng cộng) mỗi ngày đối với liệu pháp bổ trợ, và từ 300 đến 400 mg (tổng cộng) mỗi ngày đối với liệu pháp đơn độc. Trẻ em nặng dưới 50 kg được dùng liều theo cân nặng cơ thể.

Giải phóng kéo dài – Ở người lớn, liều ban đầu của lacosamide giải phóng kéo dài cho cơn co giật khởi phát bộ phận hoặc cơn co giật toàn thể trương lực-co giật nguyên phát là 100 mg một lần mỗi ngày như liệu pháp bổ trợ, và 200 mg một lần mỗi ngày như liệu pháp đơn độc 78. Liều tối đa khuyến nghị cho cả liệu pháp bổ trợ và liệu pháp đơn độc là 400 mg một lần mỗi ngày.

Đối với trẻ em nặng ít nhất 50 kg, liều ban đầu là 100 mg một lần mỗi ngày.

Điều chỉnh liều dùng nên được thực hiện ở bệnh nhân bị suy gan hoặc suy thận và nên được bổ sung sau lọc máu 77,78.

Tính hữu ích lâm sàng của việc theo dõi nồng độ thuốc lacosamide chưa được thiết lập. Tuy nhiên, nồng độ có thể hữu ích để hướng dẫn điều trị ở trẻ em và thanh thiếu niên 89,90, ở bệnh nhân dùng đồng thời các loại thuốc chống động kinh cảm ứng enzyme 90, và trong các trường hợp mà nồng độ thuốc chống động kinh nói chung hữu ích (ví dụ: nếu nghi ngờ không tuân thủ, các loại thuốc đồng thời được thay đổi, hoặc làm mức cơ bản khi thiết lập liều điều trị cho một bệnh nhân cụ thể).

Tác dụng phụ – Lacosamide có xu hướng được dung nạp tốt. Chóng mặt, buồn nôn, chóng mặt, phối hợp bất thường và mất điều hòa là các tác dụng phụ được báo cáo thường xuyên nhất 75,81,83,91. Một loạt ca bệnh mô tả sự gia tăng các triệu chứng này khi lacosamide được kê đơn đồng thời với các loại thuốc chống động kinh khác làm chặn các kênh natri phụ thuộc điện thế 92. Một loạt ca bệnh khác mô tả sự bùng phát co giật với lacosamide ở ba bệnh nhân mắc hội chứng Lennox-Gastaut (LGS) 93.

Sự kéo dài khoảng PR phụ thuộc liều trên điện tâm đồ (ECG) ở một số bệnh nhân nghiên cứu cho thấy cần thận trọng khi kê đơn lacosamide cho những người có vấn đề dẫn truyền đã biết (ví dụ: block nhĩ thất, rối loạn nút xoang không có máy tạo nhịp, hội chứng Brugada), bệnh tim thiếu máu cục bộ hoặc cấu trúc nặng, hoặc sử dụng đồng thời các loại thuốc kéo dài khoảng PR. Ở những bệnh nhân như vậy, khuyến nghị thực hiện ECG cơ bản trước khi bắt đầu lacosamide và sau khi đạt được liều duy trì. Block nhĩ thất độ hai triệu chứng đã xảy ra ở một bệnh nhân sau khi thêm lacosamide vào phác đồ thuốc chống động kinh bao gồm carbamazepine, loại thuốc này cũng liên quan đến kéo dài khoảng PR 94. Một báo cáo ca bệnh mô tả flutter/rung nhĩ ở bệnh nhân dùng lacosamide liều cao, tình trạng này đã được giải quyết khi ngừng thuốc 95. Một báo cáo ca bệnh khác mô tả block nhĩ thất độ hai và ngừng tim ở trẻ sơ sinh sau khi bắt đầu lacosamide 96. Ngất xỉu đã được báo cáo ở 1,2 phần trăm bệnh nhân bị bệnh thần kinh đái tháo đường điều trị bằng lacosamide, so với 0 phần trăm bệnh nhân điều trị bằng giả dược, chủ yếu ở bệnh nhân dùng >400 mg/ngày; các trường hợp ngất xỉu khác đã xảy ra liên quan đến các yếu tố nguy cơ tim mạch và sử dụng đồng thời các loại thuốc làm chậm dẫn truyền nhĩ thất 77.

Chỉ định và hiệu quả – Lamotrigine được FDA phê duyệt để điều trị bổ trợ các cơn co giật khởi phát khu trú ở người lớn và trẻ em từ hai tuổi, cũng như liệu pháp bổ trợ cho cơn động kinh toàn thể trương lực-co giật nguyên phát và ԼGS 98-100. Các hướng dẫn được công bố bởi Học viện Thần kinh Hoa Kỳ (AAN) ủng hộ việc sử dụng lamotrigine như liệu pháp ban đầu ở bệnh nhân bị động kinh khu trú mới được chẩn đoán và các cơn động kinh toàn thể trương lực-co giật chưa được phân loại 64. Trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng, lamotrigine như liệu pháp bổ sung có hiệu quả trong việc giảm tần suất co giật ở người lớn và trẻ em bị co giật khu trú 64,100. Một nghiên cứu tiền cứu trên hơn 200 bệnh nhân cho thấy nó an toàn và có thể hiệu quả đối với các cơn co giật khu trú ở trẻ sơ sinh từ 1 đến 24 tháng tuổi 101,102.

Chuyển hóa và tương tác – Lamotrigine được hấp thụ nhanh chóng và hoàn toàn khi dùng qua đường uống, và nồng độ trong huyết tương có mối quan hệ tuyến tính rõ ràng với liều dùng. Thuốc được liên kết với protein huyết tương khoảng 55 phần trăm, và gan chuyển hóa lamotrigine thành các hợp chất glucuronide không hoạt động được bài tiết qua nước tiểu (bảng 3). Ở người lớn tuổi, sự thanh thải lamotrigine giảm khoảng 20 phần trăm so với người trẻ tuổi, dẫn đến sự gia tăng đồng thời các tác dụng phụ ở nhóm dân số này 103.

Liệu pháp thay thế hormone và thuốc tránh thai nội tiết tố làm tăng tốc độ thanh thải lamotrigine và liên quan đến mức máu giảm 104-110. Điều này có thể dẫn đến nồng độ tăng cao trong tuần “giả dược” được sử dụng với nhiều thuốc tránh thai đường uống, và giảm khi thuốc hoạt tính được tiếp tục. Tác dụng này dường như chỉ giới hạn ở thuốc tránh thai kết hợp estrogen-progestin; thuốc tránh thai chỉ chứa progestin không được tìm thấy làm thay đổi mức lamotrigine 109,110. Ngược lại, lamotrigine có thể làm giảm hiệu quả của thuốc tránh thai kết hợp estrogen-progestin (bảng 6) 111. (Xem “Tổng quan về quản lý động kinh ở người lớn”, phần ‘Tránh thai’.)

Lamotrigine cũng làm tăng sự thanh thải khoảng 65 phần trăm khi mang thai và có thể dẫn đến tăng cơn co giật 112,113. Việc kết hợp dùng thuốc với valproate dường như làm giảm sự thanh thải tăng của lamotrigine liên quan đến thai kỳ và sử dụng thuốc tránh thai đường uống 114. Cần theo dõi thường xuyên mức huyết thanh lamotrigine và điều chỉnh liều lượng thích hợp khi bắt đầu hoặc ngừng sử dụng biện pháp tránh thai nội tiết tố, cũng như trong thai kỳ và sau khi sinh để tránh dao động đáng kể về mặt lâm sàng nồng độ lamotrigine. (Xem “Quản lý động kinh trong giai đoạn tiền mang thai, thai kỳ và sau sinh”, phần ‘Theo dõi thuốc chống co giật và điều chỉnh liều lượng’.)

Mức độ thuốc tăng đáng kể do tương tác với valproate, chất ức chế glucuronidation, con đường chuyển hóa chính của lamotrigine (bảng 4A-C). Mức độ giảm khi có mặt các thuốc gây cảm enzyme làm tăng glucuronidation lamotrigine (bao gồm phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, primidone, thuốc tránh thai đường uống chứa estrogen, rifampin, và các chất ức chế protease lopinavir/ritonavir và atazanavir/ritonavir) 115. Thông tin toàn diện về tương tác thuốc-thuốc có thể được xác định bằng cách sử dụng chương trình tương tác thuốc.

Lamotrigine được bài tiết qua sữa mẹ và có thể dẫn đến nồng độ huyết thanh đáng kể ở trẻ sơ sinh bú mẹ, mặc dù ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này là không chắc chắn 116. (Xem “Quản lý động kinh trong giai đoạn tiền mang thai, thai kỳ và sau sinh”, phần ‘Cho con bú’.)

Liều dùng – Sự tương tác của lamotrigine với các loại thuốc khác dẫn đến ba phác đồ liều dùng khác nhau 117:

Đối với bệnh nhân không dùng valproate và không dùng thuốc gây cảm ứng glucuronidation (ví dụ, carbamazepine, phenytoin, rifampin), liều ban đầu lamotrigine là 25 mg mỗi ngày, tăng lên 50 mg mỗi ngày sau hai tuần và điều chỉnh tăng 50 mg mỗi ngày sau mỗi một đến hai tuần khi cần thiết đến liều duy trì thông thường từ 225 đến 375 mg mỗi ngày (chia làm hai liều) đối với lamotrigine giải phóng tức thì hoặc 300 đến 400 mg mỗi ngày đối với lamotrigine giải phóng kéo dài.

Đối với bệnh nhân dùng thuốc chống co giật hoặc loại thuốc khác gây cảm ứng glucuronidation lamotrigine (ví dụ: carbamazepine, phenytoin, rifampin), liều lamotrigine ban đầu là 25 mg hai lần mỗi ngày, tăng lên 50 mg hai lần mỗi ngày sau hai tuần và điều chỉnh tăng dần theo mức 100 mg/ngày sau mỗi một đến hai tuần khi cần thiết, đến liều duy trì thông thường là 300 đến 500 mg mỗi ngày đối với lamotrigine tác dụng nhanh hoặc 400 đến 600 mg mỗi ngày đối với lamotrigine tác dụng kéo dài.

Đối với bệnh nhân đang dùng valproate, chất này ức chế quá trình glucuronidation của lamotrigine, liều lamotrigine ban đầu là 12,5 đến 25 mg cách ngày, chuyển sang liều hàng ngày với lần thay đổi liều theo lịch tiếp theo, và tăng thêm 25 đến 50 mg mỗi ngày sau mỗi hai tuần khi cần thiết để đạt liều duy trì thông thường là 100 đến 200 mg mỗi ngày đối với lamotrigine giải phóng tức thì hoặc 200 đến 250 mg mỗi ngày đối với lamotrigine giải phóng kéo dài chỉ với valproate, và 100 đến 400 mg mỗi ngày (lamotrigine giải phóng tức thì hoặc kéo dài) đối với bệnh nhân dùng valproate cùng với các thuốc gây cảm ứng glucuronidation (ví dụ: rifampin, một số chất ức chế protease).

Khi chuyển từ liệu pháp lamotrigine bổ trợ sang liệu pháp đơn thuần, cần tuân thủ lịch tăng liều lamotrigine thích hợp, nếu có kế hoạch tăng liều lamotrigine, để giảm nguy cơ phản ứng quá mẫn nghiêm trọng (tức là, sử dụng lịch tăng liều dành riêng cho sự hiện diện hoặc vắng mặt của một loại thuốc tương tác đi kèm). Liều duy trì của liệu pháp đơn thuần lamotrigine thường là 250 đến 300 mg/ngày, mặc dù liều duy trì lên đến 400 mg mỗi ngày (hàm lượng giải phóng tức thì) có thể được chỉ định ở một số bệnh nhân; thuốc chống co giật đồng thời được giảm dần để tránh nồng độ huyết thanh dưới trị liệu, đặc biệt ở những bệnh nhân bị co giật khó kiểm soát.

Công thức giải phóng kéo dài của lamotrigine, có thể dùng một lần thay vì hai lần mỗi ngày, cung cấp nồng độ huyết thanh ổn định hơn so với công thức giải phóng tức thời, và trong một thử nghiệm đã được chứng minh là hiệu quả như một liệu pháp bổ trợ cho cơn co giật khu trú ở những người trên 12 tuổi 118. Việc thay thế lamotrigine giải phóng kéo dài với liều lượng hàng ngày tổng cộng như lamotrigine giải phóng tức thời giúp duy trì nồng độ đáy 119.

Mức huyết thanh điều trị của lamotrigine chưa được xác định rõ ràng. Tuy nhiên, dữ liệu từ 811 bệnh nhân dùng lamotrigine như liệu pháp đơn độc hoặc liệu pháp bổ trợ đã cho thấy mối tương quan đáng kể giữa nồng độ huyết thanh lamotrigine và độc tính lâm sàng 120. Độc tính được định nghĩa là bất kỳ tác dụng phụ nào yêu cầu giảm liều hoặc ngừng lamotrigine. Độc tính tăng lên khi nồng độ lamotrigine huyết thanh tăng; 7 phần trăm bệnh nhân bị độc tính ở mức <5 mcg/mL so với 59 phần trăm ở mức >20 mcg/mL; độc tính ít phổ biến ở nồng độ huyết thanh thường gặp nhất (<10 mcg/mL). Để dễ hình dung, mức lamotrigine cao nhất được ghi nhận trong bất kỳ thử nghiệm lâm sàng lớn nào là 8.8 mcg/mL, và hầu hết bệnh nhân trong các thử nghiệm đó có mức lamotrigine ở các chữ số đơn thấp (1.53 đến 3.60 mcg/mL) 120. Do đó, các tác giả của nghiên cứu này đề xuất một phạm vi mục tiêu ban đầu là 1.5 đến 10 mcg/mL cho liệu pháp lamotrigine, đồng thời lưu ý rằng hiệu quả có thể tăng lên ở mức cao hơn đối với bệnh nhân bị co giật kháng trị.

Tác dụng phụ – Các tác dụng phụ toàn thân của lamotrigine bao gồm phát ban và buồn nôn (bảng 5A-B). Phát ban lành tính có thể xuất hiện ở tối đa 10 phần trăm bệnh nhân trong vòng một đến hai tháng điều trị ban đầu và đòi hỏi phải ngưng thuốc. Bệnh nhân trước đây đã từng bị phát ban với một loại thuốc chống co giật khác có khả năng bị phát ban khi dùng lamotrigine cao hơn 21,27,121. Nguy cơ phát triển phát ban đe dọa tính mạng như SJS, TEN, hoặc phù mạch là khoảng 1/1000 người lớn; nguy cơ này tăng lên ở trẻ em. Nguy cơ phát ban nghiêm trọng có thể tăng lên nếu lamotrigine được bắt đầu với liều lượng vượt quá liều ban đầu khuyến nghị, nếu tăng liều quá nhanh, hoặc nếu lamotrigine được dùng đồng thời với valproate>.

Lamotrigine chống chỉ định ở bệnh nhân bị quá mẫn cảm với thuốc 117. Do tiềm năng gây rối loạn nhịp tim, lamotrigine nên tránh ở bệnh nhân có rối loạn dẫn truyền tim (ví dụ: block tim độ hai hoặc độ ba), loạn nhịp thất, hoặc bệnh/bất thường tim (ví dụ: thiếu máu cơ tim, suy tim, bệnh tim cấu trúc, hội chứng Brugada hoặc các bệnh lý kênh natri khác). Việc sử dụng đồng thời các thuốc chẹn kênh natri khác có thể làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim.

Lamotrigine là hiếm khi liên quan đến suy đa cơ quan cấp tính, phản ứng quá mẫn bao gồm phản ứng thuốc với eosinophilia và triệu chứng toàn thân (DRESS), lymphohistiocytosis thực bào máu, và đông máu nội mạch lan tỏa 122-124. (Xem “Phản ứng thuốc với eosinophilia và triệu chứng toàn thân (DRESS)” và “Các đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán lymphohistiocytosis thực bào máu”.)

Các tác dụng phụ độc thần kinh chủ yếu là chóng mặt và buồn ngủ. Trong những trường hợp hiếm gặp, lamotrigine đã làm nặng thêm hoặc khởi phát cơn giật cơ và thậm chí là trạng thái giật cơ ở bệnh động kinh giật cơ ở trẻ và các loại động kinh toàn thể vô căn khác và cũng ở bệnh Unverricht-Lundborg 125,126. Tình trạng này biến mất khi ngừng thuốc và đôi khi là khi giảm liều. Nguy cơ của tác dụng phụ này là thấp, và lamotrigine vẫn được coi là một lựa chọn điều trị ở những bệnh nhân này. Ngộ độc lamotrigine sau khi dùng quá liều có chủ ý đã được liên kết với trạng thái động kinh ở một bệnh nhân mắc bệnh động kinh liên quan đến khu vực 127.

Viêm màng não vô khuẩn đã được báo cáo trong Hệ thống Báo cáo Sự kiện Bất lợi của FDA ở 40 bệnh nhân dùng lamotrigine, theo báo cáo năm 2012 128. Mười lăm trường hợp có liên quan đến tái phát triệu chứng khi thử lại thuốc, điều này cho thấy mối liên hệ có khả năng là nhân quả; tuy nhiên, viêm màng não do thuốc luôn yêu cầu loại trừ nguyên nhân nhiễm trùng. (Xem “Viêm màng não vô khuẩn ở người lớn”.)

Chỉ định và hiệu quả – Levetiracetam là thuốc chống động kinh phổ rộng, được sử dụng rộng rãi như liệu pháp đơn tuyến hàng đầu cho các cơn co giật khu trú và co giật toàn thể trương lực 134.

Levetiracetam được FDA phê duyệt làm liệu pháp bổ trợ để điều trị cơn động kinh khởi phát khu trú ở bệnh nhân từ một tháng tuổi trở lên mắc bệnh động kinh, là liệu pháp bổ trợ trong điều trị cơn động kinh myoclonic ở bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên mắc bệnh động kinh myoclonic ở trẻ vị thành niên, và là liệu pháp bổ trợ cho cơn động kinh toàn thể trương lực nguyên phát ở bệnh nhân từ 6 tuổi trở lên mắc bệnh động kinh toàn thể vô căn 135-141. Nó cũng được phê duyệt là liệu pháp đơn ban đầu ở Châu Âu cho bệnh nhân từ 16 tuổi trở lên mắc bệnh động kinh mới được chẩn đoán để điều trị cơn động kinh khởi phát một phần có hoặc không có lan tỏa thứ phát 142.

Bằng chứng từ các nghiên cứu quan sát và thử nghiệm ngẫu nhiên ủng hộ hiệu quả của levetiracetam như liệu pháp đơn cho bệnh nhân bị động kinh khu trú 19,143-146 và cho thấy nó có thể hiệu quả như liệu pháp đơn cho động kinh toàn thể 147-149.

Trong một nghiên cứu theo dõi sau thị trường trên 373 bệnh nhân tại một trung tâm động kinh, cả hiệu quả của levetiracetam và xác suất tích lũy duy trì dùng levetiracetam sau 12 tháng (74 phần trăm) đều so sánh thuận lợi với dữ liệu đã công bố của vigabatrin, lamotrigine, và topiramate 150. Điều này đã được xác nhận trong một nghiên cứu đa trung tâm lớn hơn, trong đó tỷ lệ duy trì ba năm được ước tính là 58 phần trăm 151.

Chuyển hóa và tương tác – Sự chuyển hóa của levetiracetam không phụ thuộc vào hệ thống CYP, hạn chế khả năng tương tác dược động học với các loại thuốc chống động kinh khác, thuốc tránh thai nội tiết tố, hoặc thuốc ức chế miễn dịch thường được sử dụng trong ghép tạng 152,153. Một số nghiên cứu đã phát hiện rằng việc đồng dùng các loại thuốc chống động kinh gây cảm ứng enzyme có liên quan đến việc tăng khoảng 25 phần trăm tốc độ thanh thải levetiracetam; tuy nhiên, điều này được cho là có ý nghĩa lâm sàng hạn chế 154. Thông tin toàn diện về tương tác thuốc-thuốc có thể được xác định bằng cách sử dụng chương trình tương tác thuốc.

Liều dùng – Điều trị bằng levetiracetam được bắt đầu với liều 500 mg hai lần mỗi ngày. Levetiracetam dường như có tác dụng rất nhanh, được chứng minh bằng sự gia tăng đáng kể tỷ lệ bệnh nhân đạt trạng thái không co giật vào ngày đầu tiên điều trị levetiracetam 500 mg hai lần mỗi ngày so với giả dược 155. Levetiracetam có thể được điều chỉnh bằng 1000 mg sau mỗi hai tuần khi cần kiểm soát cơn co giật, với liều tối đa 4000 mg mỗi ngày. Tuy nhiên, liều cao hơn 3000 mg mỗi ngày chưa được thiết lập là có lợi ích bổ sung và có khả năng gây buồn ngủ hơn 156. Các liều lên đến 4000 mg mỗi ngày đã được tìm thấy là có lợi trong các nghiên cứu quan sát 139, nhưng không có bằng chứng từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng rằng 4000 mg mỗi ngày hiệu quả hơn 3000 mg mỗi ngày ở quần thể bệnh nhân động kinh 62,64. Tuy nhiên, có khả năng bệnh nhân riêng lẻ có thể kiểm soát cơn co giật tốt hơn ở liều 4000 mg so với 3000 mg.

Trong một báo cáo, việc dùng tải bằng đường uống 1500 mg trong một liều đã được dung nạp tốt và nhanh chóng đạt nồng độ huyết thanh điều trị ở 37 bệnh nhân động kinh trưởng thành 157. Liều dùng dựa trên cân nặng được khuyến nghị cho trẻ em dưới 16 tuổi: 10 mg/kg hai lần mỗi ngày tạo ra mức độ xấp xỉ với liều 500 mg hai lần mỗi ngày ở người lớn, với 20 mg/kg hai lần mỗi ngày là liều mục tiêu thông thường để đạt nồng độ điều trị 158.

Dạng bào chế tiêm tĩnh mạch của levetiracetam được phê duyệt để sử dụng trong các tình huống lâm sàng khi bệnh nhân tạm thời không thể dùng thuốc qua đường uống 159-161. Truyền tĩnh mạch levetiracetam có tính tương đương sinh học với viên uống.

Dạng bào chế giải phóng kéo dài của levetiracetam có sẵn; các nghiên cứu cho thấy nó có hiệu quả và dung nạp tốt tương đương như một loại thuốc dùng một lần mỗi ngày 162-164.

Không cần theo dõi thường xuyên mức độ levetiracetam. Tuy nhiên, mức huyết thanh có thể hữu ích trong một số tình trạng dự kiến ảnh hưởng đến mức levetiracetam, chẳng hạn như thai kỳ, suy thận, và sử dụng đồng thời các thuốc gây cảm ứng enzyme (ví dụ: carbamazepine). Ngoài ra, mức huyết thanh có thể hữu ích để đánh giá việc tuân thủ điều trị và để ghi lại mức độ đạt được kiểm soát cơn co giật hoặc mức độ xảy ra các biến cố bất lợi đáng kể.

Tác dụng phụ – Levetiracetam tương đối dung nạp tốt. Các biến cố bất lợi phổ biến nhất bao gồm mệt mỏi, buồn ngủ, chóng mặt và nhiễm trùng (hô hấp trên) 139. Hầu hết các biến cố bất lợi liên quan đến levetiracetam là mức độ nhẹ đến trung bình và thường xảy ra trong giai đoạn điều chỉnh ban đầu (bảng 5A-B).

Các tác dụng phụ thần kinh tâm thần có thể xuất hiện sau giai đoạn điều chỉnh ban đầu và có thể là lý do phổ biến nhất để ngừng thuốc. Trong một khảo sát sau thị trường trên 354 bệnh nhân, buồn ngủ là tác dụng phụ phổ biến nhất của levetiracetam, xảy ra ở 11 phần trăm, nhưng rối loạn tâm trạng cũng không hiếm (5 phần trăm), và có khả năng dẫn đến ngừng thuốc hơn 150. Các tác dụng phụ tâm thần (rối loạn hành vi hoặc loạn thần) đã dẫn đến ngừng thuốc ở thêm 3 phần trăm. Ở trẻ em, các vấn đề về hành vi và buồn ngủ là các tác dụng phụ được báo cáo phổ biến nhất (lần lượt là 11 và 8 phần trăm) 165. Một số báo cáo cho thấy việc bổ sung pyridoxine có thể giảm các tác dụng phụ thần kinh tâm thần của levetiracetam, nhưng các nghiên cứu chủ yếu là hồi cứu và chất lượng thấp, không kiểm soát được các thiên vị tiềm ẩn 166.

Các báo cáo giai thoại và nghiên cứu quan sát khác mô tả tình trạng kích động và hung hăng tăng lên khi dùng levetiracetam, điều này có thể gây vấn đề ở một số bệnh nhân, đặc biệt là những người bị khuyết tật trí tuệ và/hoặc các vấn đề hành vi nền 167-170. Nhóm bệnh nhân này cũng có thể có nguy cơ tăng cao bị co giật xấu đi một cách nghịch lý trong vài tuần đầu tiên bắt đầu dùng levetiracetam, đặc biệt khi sử dụng liều cao 171. Một số người đã báo cáo rằng tình trạng giảm cân có vấn đề xảy ra ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân dùng levetiracetam 172-174. Giảm tiểu cầu có thể hồi phục đã được liên kết với levetiracetam ở một số ít bệnh nhân 175-177. Các trường hợp hiếm gặp của phản ứng thuốc với eosinophilia và triệu chứng toàn thân (DRESS) liên quan đến levetiracetam cũng đã được báo cáo 40.

Chỉ định và hiệu quả – Oxcarbazepine được chỉ định là liệu pháp đơn độc trong điều trị cơn co giật khu trú ở bệnh nhân từ 4 tuổi trở lên, và là liệu pháp bổ trợ cho cơn co giật khu trú ở bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên 178. Hiệu quả của oxcarbazepine tương đương với carbamazepine và các liệu pháp hàng đầu khác cho cơn co giật khu trú và co giật toàn thể bán khu trú 179,180.

Chuyển hóa và tương tác – Oxcarbazepine được hấp thu gần như hoàn toàn bất kể việc ăn uống. Nồng độ huyết thanh của chất chuyển hóa hoạt động của nó, MHD, đạt đỉnh trong 4 đến 6 giờ, với thời gian bán thải từ 8 đến 10 giờ. Thời gian bán thải không thay đổi đáng kể khi dùng mạn tính do thiếu tự cảm ứng. Nồng độ của chất chuyển hóa này giảm trong thai kỳ và tăng sau khi sinh, cho thấy sự cần thiết phải theo dõi lâm sàng chặt chẽ đối với phụ nữ sử dụng thuốc trong thai kỳ. (Xem “Quản lý động kinh trong giai đoạn tiền thụ thai, thai kỳ và sau sinh”, phần ‘Theo dõi và điều chỉnh liều thuốc chống co giật’.)

Sự chuyển hóa oxcarbazepine xảy ra ở gan, nhưng chỉ ảnh hưởng tối thiểu đến hệ thống CYP (bảng 3). Đây là một lợi thế lớn so với carbamazepine, đặc biệt ở những bệnh nhân cần dùng nhiều loại thuốc. Tuy nhiên, oxcarbazepine có khả năng làm giảm hiệu quả của hầu hết các hình thức tránh thai bằng hormone, và cần xem xét các phương pháp tránh thai thay thế (bảng 6). (Xem “Tổng quan quản lý động kinh ở người lớn”, phần ‘Tránh thai’.)

Oxcarbazepine không nên được sử dụng kết hợp với eslicarbazepine, là một chất chuyển hóa hoạt động của oxcarbazepine. (Xem ‘Eslicarbazepine’ ở trên .)

Thông tin toàn diện về tương tác thuốc-thuốc có thể được xác định bằng cách sử dụng chương trình tương tác thuốc.

Liều dùng – Liệu pháp đơn độc ở người lớn bắt đầu với 300 đến 600 mg/ngày, tăng lên liều 900 đến 2400 mg/ngày chia làm hai hoặc ba lần. Cũng có dạng bào chế giải phóng kéo dài. Ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, một nghiên cứu cho thấy liều duy trì cao hơn (60 mg/kg mỗi ngày) có hiệu quả hơn đáng kể so với liều thấp hơn (10 mg/kg mỗi ngày) khi được sử dụng làm liệu pháp bổ trợ cho cơn co giật khu trú 181.

Khuyến cáo đo nồng độ natri huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị oxcarbazepine hoặc carbamazepine và đo lại khi bệnh nhân đạt liều điều trị. (Xem ‘Hạ natri máu’ bên dưới .)

Tác dụng phụ – Các tác dụng phụ phổ biến nhất của oxcarbazepine là buồn ngủ, đau đầu, chóng mặt, phát ban, chóng mặt, mất điều hòa, buồn nôn, hạ natri máu (xem ‘Hạ natri máu’ bên dưới ), và nhìn đôi (bảng 5A-B). Ngoại trừ hạ natri máu, các tác dụng phụ này dường như xảy ra với tần suất tương tự bệnh nhân dùng carbamazepine 179,182. Các nghiên cứu cũng tìm thấy mức hormone tuyến giáp giảm ở bệnh nhân điều trị cả ngắn và dài hạn bằng oxcarbazepine; ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này vẫn chưa được biết 183,184. (Xem “Tương tác thuốc với hormone tuyến giáp”, phần ‘Thuốc ảnh hưởng đến chuyển hóa hoặc thanh thải hormone tuyến giáp’.)

Các phản ứng quá mẫn cảm hiếm gặp nhưng nghiêm trọng, bao gồm SJS, TEN và quá mẫn cảm đa cơ quan, đã được liên kết với việc sử dụng oxcarbazepine ở cả trẻ em và người lớn, thường trong vài tuần đầu tiên bắt đầu thuốc 27. Tương tự như carbamazepine, allele HԼA-B*1502 đã được liên kết với nguy cơ tăng cao mắc SJS/TEN ở bệnh nhân có nguồn gốc châu Á dùng oxcarbazepine 185-187. Tuy nhiên, tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của SJS/TEN liên quan đến oxcarbazepine dường như thấp hơn so với carbamazepine, và giá trị dự đoán dương tính của HԼA-B*1502 đối với SJS/TEN dưới 1 phần trăm trong một nghiên cứu 187. Do sự tương đồng hóa học giữa hai loại thuốc, thông tin lâm sàng hiện có, và dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy tương tác trực tiếp giữa oxcarbazepine và protein NԼA-B*1502, FDA đã sửa đổi nhãn oxcarbazepine vào năm 2014 để đề xuất xét nghiệm allele HԼA-B*1502 ở các quần thể có nguy cơ di truyền (tức là những người có nguồn gốc châu Á) trước khi bắt đầu điều trị bằng oxcarbazepine 178. Oxcarbazepine, carbamazepine và phenytoin nên được tránh ở bệnh nhân mang allele NԼA-B*1502 trừ khi lợi ích ước tính rõ ràng vượt trội hơn rủi ro. (Xem “Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc: Sinh bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Đa hình HLA và dược di truyền’.)

Các trường hợp hiếm gặp của phản ứng phản vệ và phù mạch cũng đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng liều đầu tiên hoặc liều tiếp theo của oxcarbazepine. Nếu bệnh nhân bị phản ứng quá mẫn cảm, thuốc nên được ngưng vĩnh viễn. Đã có những báo cáo hiếm gặp về giảm tế bào máu, giảm bạch cầu hạt và giảm bạch cầu liên quan đến oxcarbazepine 178.

Chỉ định và hiệu quả – Perampanel được FDA chấp thuận để điều trị cơn co giật khởi phát khu trú, có hoặc không có lan tỏa thứ phát ở bệnh nhân động kinh từ 4 tuổi trở lên, và là liệu pháp bổ trợ cho cơn co giật toàn thể trương lực-co giật nguyên phát ở bệnh nhân động kinh từ 12 tuổi trở lên 189. Các thử nghiệm ngẫu nhiên đã phát hiện ra rằng liệu pháp bổ trợ bằng perampanel dùng một lần mỗi ngày (4 đến 12 mg mỗi ngày) giúp giảm tần suất co giật hơn 50% ở 29 đến 36% bệnh nhân động kinh khu trú kháng trị, so với 14 đến 26% ở bệnh nhân dùng giả dược 190-193. Hiệu quả cải thiện đã được quan sát thấy với liều cao hơn 194. Perampanel cũng làm giảm tần suất co giật toàn thể nguyên phát so với giả dược trong một thử nghiệm trên 162 bệnh nhân động kinh toàn thể vô căn kháng thuốc 195. Một đánh giá năm 2022 đã xác định tám nghiên cứu, chủ yếu là hồi cứu, đánh giá perampanel như liệu pháp đơn để điều trị động kinh và kết luận rằng liệu pháp đơn perampanel có liên quan đến an toàn và hiệu quả thuận lợi, phù hợp với bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng kiểm tra perampanel như liệu pháp bổ trợ 196.

Chuyển hóa và tương tác – Perampanel được chuyển hóa rộng rãi qua gan, chủ yếu qua CYP3A4, CYP3A5, glucuronidation và có khả năng qua các con đường khác. Nó có thời gian bán thải kéo dài và thay đổi (trung bình 105 giờ), điều này có thể làm phức tạp việc điều chỉnh liều và rửa trôi an toàn. Điều chỉnh liều được khuyến nghị cho bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình, và thuốc không được khuyến nghị cho bệnh nhân suy gan hoặc thận nặng, bao gồm cả những người lọc máu.

Sự thải trừ của perampanel tăng lên, và hiệu quả lâm sàng giảm đi, ở bệnh nhân dùng đồng thời các thuốc chống co giật cảm ứng enzyme như phenytoin và carbamazepine (bảng 4A và bảng 4B) 194,197. Các chất ức chế mạnh CYP3A4 có thể làm tăng nhẹ mức phơi nhiễm perampanel (bảng 3). Khi dùng liều 12 mg hàng ngày, perampanel có thể làm giảm hiệu quả của thuốc tránh thai nội tiết tố chứa levonorgestrel. Thông tin toàn diện về tương tác thuốc-thuốc có thể được xác định bằng cách sử dụng chương trình tương tác thuốc.

Liều dùng – Liều khởi đầu được khuyến nghị của perampanel là 2 mg dùng một lần mỗi ngày trước khi đi ngủ, tăng 2 mg/ngày không thường xuyên hơn một lần mỗi tuần, lên đến liều tối đa 12 mg hàng ngày. Do thời gian bán thải dài của perampanel, có thể mất tới hai tuần để đánh giá đầy đủ hiệu quả (trạng thái ổn định) của việc điều chỉnh liều. Ở bệnh nhân dùng thuốc chống co giật cảm ứng enzyme, liều khởi đầu được khuyến nghị là 4 mg.

Tác dụng phụ – Các tác dụng phụ phổ biến nhất được quan sát thấy trong các thử nghiệm ngẫu nhiên bao gồm chóng mặt, buồn ngủ, đau đầu, mệt mỏi, cáu kỉnh, rối loạn dáng đi, té ngã, buồn nôn và tăng cân (bảng 5A) 190,191,198,199. Thông tin nhãn bao gồm cảnh báo hộp về các tác dụng thần kinh tâm thần nghiêm trọng bao gồm thay đổi tâm trạng và hung hăng 189. Trong phân tích tổng hợp dữ liệu an toàn từ ba thử nghiệm ngẫu nhiên, nguy cơ tác dụng phụ tâm thần là phụ thuộc liều và tăng so với giả dược đối với các triệu chứng tâm thần tổng thể (22, 17 và 12 phần trăm đối với perampanel 12 mg, 8 mg và giả dược) cũng như đối với các triệu chứng hẹp hơn về tính thù địch/hung hăng (lần lượt là 6, 3 và 0,7 phần trăm) 200. Phần lớn bệnh nhân có tác dụng phụ tâm thần đã tiếp tục nghiên cứu, một số với việc giảm liều, và tỷ lệ bệnh nhân có tác dụng phụ tâm thần ngừng điều trị hoàn toàn là tương đối thấp (14%).

Một thử nghiệm ngẫu nhiên nhỏ hơn ở thanh thiếu niên đã tìm thấy kết quả tương tự 201, trong khi một đánh giá hồi cứu trên 24 bệnh nhân từ 12 đến 18 tuổi được điều trị bằng perampanel tại một trung tâm chăm sóc cấp ba đã báo cáo tỷ lệ ngừng thuốc cao hơn nhiều (63%) 202. Các tác dụng phụ hành vi là lý do phổ biến nhất để ngừng thuốc và được coi là nghiêm trọng ở sáu bệnh nhân (ví dụ: ý định giết người, tự làm hại, hung hăng thể chất và lời nói). Một bệnh nhân bị cơn co giật nhãn cầu liên quan đến perampanel.

Perampanel được Cơ quan Thực thi Ma túy Hoa Kỳ (DEA) phân loại là loại thuốc Lịch trình III do tiềm năng phụ thuộc thể chất đến trung bình đến thấp và tiềm năng phụ thuộc tâm lý cao 203.

Chỉ định và hiệu quả – Phenobarbital có hiệu quả trong điều trị co giật toàn thể và khu trú 33. Tuy nhiên, tiện ích lâm sàng của nó bị hạn chế bởi tác dụng gây buồn ngủ của nó (table 5A-B).

Chuyển hóa và tương tác – Phenobarbital được chuyển hóa chủ yếu ở gan bằng hệ thống CYP và 25 phần trăm được bài tiết qua thận dưới dạng thuốc không thay đổi. Nó là chất cảm ứng mạnh và phổ rộng của CYP và uridine diphosphate-glucuronosyltransferase (UGT)-glucuronidation (table 3). Phenobarbital có thể làm giảm hiệu quả của hầu hết các hình thức tránh thai bằng hormone (table 6). (Xem “Tổng quan về quản lý động kinh ở người lớn”, phần ‘Tránh thai’.)

Thông tin toàn diện về tương tác thuốc-thuốc có thể được xác định bằng chương trình tương tác thuốc.

Liều dùng – Liều uống phenobarbital là 1 đến 5 mg/kg mỗi ngày; nó cũng có thể được truyền tĩnh mạch. Nồng độ phenobarbital huyết thanh nên được kiểm tra ba đến bốn tuần sau liều ban đầu, với mức điều trị mục tiêu từ 10 đến 40 mcg/mL (43 đến 172 micromol/L). Một số loại thuốc có thể ảnh hưởng đến nồng độ phenobarbital trong huyết thanh (table 4A-C).

Tác dụng phụ – Các tác dụng phụ thường gặp nhất của phenobarbital là buồn ngủ, giảm tập trung và thay đổi tâm trạng bao gồm trầm cảm 33. Trẻ em có thể biểu hiện tăng hoạt động. Sử dụng mạn tính có liên quan đến nguy cơ tăng mật độ xương giảm, co thắt Dupuytren, xơ hóa lòng bàn chân và vai bị đóng băng. Tính gây quái thai khi mang thai là một nguy cơ khác, với tỷ lệ cao các dị tật lớn ở thai nhi tiếp xúc với phenobarbital. Ngoài ra, tiếp xúc trong tử cung có liên quan đến suy giảm khả năng nhận thức.

Chỉ định và hiệu quả – Phenytoin được giới thiệu vào những năm 1930 để sử dụng trong bệnh động kinh và vẫn được kê đơn rộng rãi cho các cơn co giật khu trú và toàn thể, đối với co giật trạng thái, và là thuốc tuyến hai cho bệnh nhân bị co giật hỗn hợp (myoclonic và tonic-clonic).

Chuyển hóa và tương tác – Bước đầu tiên trong chuyển hóa phenytoin, xảy ra ở gan, liên quan đến arene oxidase, có động học phi tuyến. Phenytoin được chuyển hóa ở gan và là chất cảm ứng mạnh và phổ rộng của CYP và UGT-glucuronidation (bảng 3). Phenytoin có thể làm giảm hiệu quả của hầu hết các dạng phương pháp tránh thai bằng hormone (bảng 6). (Xem “Tổng quan về quản lý bệnh động kinh ở người lớn”, phần ‘Phương pháp tránh thai’.)

Một số loại thuốc, bao gồm nhiều loại thuốc chống co giật, có thể ảnh hưởng đến nồng độ huyết thanh của phenytoin (bảng 4B). Suy thận làm suy giảm sự liên kết protein của phenytoin; nồng độ tự do hoạt tính dược lý có thể tăng so với nồng độ toàn phần. Các đa hình kiểu gen dược lý CYP2C9 ảnh hưởng đến chuyển hóa phenytoin và mức độ thuốc, mặc dù việc xét nghiệm kiểu gen CYP2C9 chưa được thực hiện hoặc yêu cầu rộng rãi. Thông tin toàn diện về tương tác thuốc-thuốc có thể được xác định bằng cách sử dụng chương trình tương tác thuốc.

Liều dùng – Phenytoin có thể được dùng qua đường uống hoặc tĩnh mạch; tuy nhiên, tiền thuốc fosphenytoin đã thay thế phenytoin cho việc sử dụng qua đường tĩnh mạch. Liều uống ban đầu của phenytoin là 15 mg/kg trong ba liều, tiếp theo là liều duy trì 5 mg/kg hàng ngày trong một liều hoặc hai liều. Hoặc, có thể sử dụng liều cố định (không tính theo cân nặng), bắt đầu với liều phenytoin uống ban đầu là 1 gram trong ba liều, tiếp theo là liều duy trì 300 đến 400 mg hàng ngày trong hai hoặc ba liều. Đối với bệnh nhân béo phì, giới hạn trên của liều nạp ban đầu thường là 1 gram.

Fosphenytoin được dùng bằng đơn vị tương đương phenytoin (PE).

Giống như tất cả các loại thuốc chống co giật, liều dùng phenytoin nên được hướng dẫn chủ yếu bằng hiệu quả (tức là kiểm soát cơn co giật) và khả năng dung nạp. Hầu hết, nhưng không phải tất cả, bệnh nhân có chức năng thận và mức albumin huyết thanh bình thường đều có thể đạt được tình trạng không co giật mà không gặp tác dụng phụ với nồng độ phenytoin huyết thanh từ 10 đến 20 mcg/mL (40 đến 79 micromol/L).

Liều phenytoin duy trì qua đường uống và tĩnh mạch xấp xỉ tương đương. Các mức máu ban đầu nên được lấy hai đến ba tuần sau liều đầu tiên với nồng độ mục tiêu từ 10 đến 20 mcg/mL (40 đến 79 micromol/L) ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Khi có mức albumin huyết thanh thấp hoặc các thuốc khác liên kết protein cao (như valproate), cần theo dõi mức tự do với mục tiêu từ 1 đến 2 mcg/mL (4 đến 8 micromol/L).

Sau liều nạp qua đường uống hoặc tĩnh mạch, nồng độ phenytoin ban đầu có thể được lấy vài giờ sau khi kết thúc liều nạp. Kết quả có thể được sử dụng để hướng dẫn xác định liều duy trì hoặc nhu cầu nạp bổ sung. Do thời gian bán thải dài của phenytoin, mức huyết thanh luôn phải được kiểm tra trong vòng năm đến bảy ngày sau bất kỳ thay đổi nào (tăng hoặc giảm) trong liều hàng ngày để xác định nồng độ huyết thanh ổn định ở liều duy trì mới.

Ở những cá nhân được biết là người chuyển hóa CYP2C9 kém hoặc trung bình trước khi bắt đầu phenytoin, các hướng dẫn được công bố bởi Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) đề xuất giảm liều duy trì ban đầu của phenytoin đi 50 phần trăm để giúp tránh các độc tính liên quan đến phenytoin 205. Tuy nhiên, các khuyến nghị liều dùng này được coi là sơ bộ và chưa được xác nhận bằng các nghiên cứu tiền cứu. Hơn nữa, xét nghiệm kiểu gen CYP2C9 thường không cần thiết trong thực hành lâm sàng thường quy, đặc biệt vì có nhiều lựa chọn thay thế cho phenytoin trong điều trị thuốc chống co giật. (Xem “Tổng quan về dược lý di truyền học”.)

Các sản phẩm phenytoin thương mại và generic có thể khác nhau về hàm lượng phenytoin và các đặc tính bào chế khác có thể ảnh hưởng đến khả dụng sinh học 206. Những khác biệt này đôi khi có thể dẫn đến tăng 207 hoặc giảm 208 nồng độ phenytoin huyết thanh, điều này lần lượt có thể ảnh hưởng bất lợi đến kiểm soát cơn co giật hoặc gây độc khi bệnh nhân chuyển từ chế phẩm này sang chế phẩm khác. Do đó, việc theo dõi mức huyết thanh thường xuyên hơn và cảnh giác lâm sàng cao hơn có thể được khuyến nghị khi thay thế các chế phẩm phenytoin ở bệnh nhân bị co giật khó kiểm soát hoặc những người dễ bị tác dụng phụ, đặc biệt là do động học phi tuyến và cửa sổ điều trị tương đối hẹp của phenytoin.

Tác dụng phụ – Các tác dụng phụ toàn thân chính của phenytoin là phì đại nướu, tăng lông cơ thể, phát ban, thiếu axit folic và giảm mật độ xương (bảng 5A-B). Các tác dụng phụ thần kinh độc bao gồm lú lẫn, nói lắp, nhìn đôi, mất điều hòa và bệnh thần kinh (với việc sử dụng lâu dài).

Bệnh nhân bị phát ban với phenytoin có nhiều khả năng bị phát ban với carbamazepine và ngược lại 21. Phenytoin đã được liên kết với SJS và TEN, đặc biệt là trong tám tuần đầu điều trị 26,27. Giống như carbamazepine, phản ứng này dường như phổ biến hơn ở bệnh nhân có allele NLA-B*1502, xảy ra gần như độc quyền ở bệnh nhân có nguồn gốc châu Á hoặc có nguồn gốc châu Á, bao gồm cả những người từ Nam Á 209,210. Tuy nhiên, mức độ rủi ro của phenytoin ở những bệnh nhân này ít rõ ràng hơn so với carbamazepine. FDA khuyến nghị tránh thay thế phenytoin bằng carbamazepine ở những bệnh nhân được biết là dương tính với HLA-B*1502 trừ khi lợi ích ước tính rõ ràng vượt trội hơn rủi ro. (Xem “Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc: Cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Đa hình HLA và dược di truyền học’.)

Phenytoin có liên quan đến rối loạn chuyển hóa xương và khoáng chất và giảm mật độ xương, một phần liên quan đến việc cảm ứng hệ thống enzyme CYP và tăng chuyển hóa vitamin D. Bổ sung canxi và vitamin D cũng như xét nghiệm mật độ khoáng xương được gợi ý ở bệnh nhân điều trị mạn tính. (Xem “Thuốc chống co giật và bệnh xương”, phần ‘Điều trị và phòng ngừa’.)

Rối loạn chức năng tình dục liên quan đến tuổi tác và mức testosterone thấp phổ biến hơn ở nam giới dùng phenytoin so với nhóm đối chứng 22.

Chỉ định và hiệu quả – Pregabalin được chỉ định là liệu pháp bổ trợ cho cơn co giật khu trú. Pregabalin có hiệu quả trong điều trị bổ trợ các cơn co giật khu trú như đã được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng 214,215. Một nghiên cứu nhãn mở trên 19 trẻ em bị động kinh kháng trị cho thấy pregabalin cũng có thể hiệu quả ở nhóm dân số này; tuy nhiên, việc co giật nặng hơn đã được ghi nhận ở hai bệnh nhân bị động kinh myoclonic 216. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm tra pregabalin như liệu pháp đơn cho các cơn co giật khu trú mới được chẩn đoán, pregabalin kém hiệu quả hơn lamotrigine nhưng được dung nạp tương tự 217.

Chuyển hóa và tương tác – Pregabalin được bài tiết qua thận gần như không thay đổi và không được chuyển hóa ở gan. Pregabalin không gây cảm ứng hoặc ức chế hệ thống CYP (bảng 3). Ngoài ra, nó không liên kết với protein huyết tương. Do đó, pregabalin không có tương tác đáng kể với các loại thuốc chống co giật khác và không được kỳ vọng có tương tác dược động học với các loại thuốc khác 218-220. Thông tin toàn diện về tương tác thuốc-thuốc có thể được xác định bằng cách sử dụng chương trình tương tác thuốc.

Pregabalin thể hiện dược động học tuyến tính, và có thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương (Tmax) khoảng một giờ và thời gian bán thải trong huyết tương (T1/2) khoảng sáu giờ 221. Dữ liệu thực nghiệm cho thấy thời gian bán thải dược lực học (tức là tác dụng chống co giật) của pregabalin dài hơn thời gian bán thải dược động học sáu giờ 222. Tmax có thể bị trì hoãn đến khoảng ba giờ nếu thuốc được dùng cùng thức ăn, nhưng sự hấp thụ toàn bộ không bị ảnh hưởng bởi thức ăn 219. Trạng thái ổn định đạt được trong vòng 24 đến 48 giờ.

Liều dùng – Liều khởi đầu của pregabalin để điều trị co giật khu trú là 150 mg mỗi ngày, dùng với hoặc không dùng thức ăn, chia làm hai hoặc ba liều 223,224. Pregabalin có thể được tăng lên liều hàng ngày 300 mg sau một tuần và liều hàng ngày tối đa 600 mg sau thêm một tuần, tùy thuộc vào đáp ứng và khả năng dung nạp của bệnh nhân.

Tác dụng phụ – Các tác dụng phụ phổ biến nhất với pregabalin trong các thử nghiệm ngẫu nhiên là chóng mặt, buồn ngủ và mất điều hòa (ataxia) (bảng 5A-B) 215,225-228. Các tác dụng phụ khác bao gồm tăng cân, phù ngoại biên, nhìn mờ hoặc nhìn đôi, suy nhược, run và suy nghĩ bất thường (thường là giảm khả năng tập trung). Suy hô hấp, có khả năng gây tử vong, có thể xảy ra khi sử dụng gabapentinoids với các chất ức chế hệ thần kinh trung ương (CNS) khác như opioid, hoặc khi sử dụng để điều trị bệnh nhân lớn tuổi hoặc bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ hô hấp như bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) 71-74.

Chỉ định và hiệu quả – Primidone được chỉ định cho cơn động kinh khu trú và cơn động kinh toàn thể co giật 33.

Chuyển hóa và tương tác – Primidone được chuyển hóa trong gan và là chất cảm ứng mạnh của enzyme CYP 450, với nhiều tương tác thuốc. Thông tin toàn diện về tương tác thuốc có thể được xác định bằng chương trình tương tác thuốc.

Liều dùng – Liều khởi đầu của primidone cho người lớn và trẻ em từ 8 tuổi trở lên là 100 đến 125 mg/ngày trước khi ngủ trong ba ngày đầu, tăng lên 200 đến 250 mg/ngày chia làm hai liều trong ngày thứ tư đến thứ sáu, 300 đến 375 mg/ngày chia làm ba liều trong ngày thứ bảy đến thứ chín, và 750 mg/ngày chia làm ba liều bắt đầu từ ngày thứ 10. Liều duy trì thông thường là 750 đến 1.500 mg/ngày chia làm ba đến bốn liều, với liều tối đa là 2 g/ngày. Đối với bệnh nhân đã dùng các loại thuốc chống động kinh khác, primidone được bắt đầu với liều 100 đến 125 mg trước khi ngủ, tăng dần lên liều duy trì khi các loại thuốc chống động kinh khác được giảm dần. Khi mục tiêu là chuyển sang liệu pháp đơn bằng primidone, quá trình chuyển đổi nên kéo dài ít nhất hai tuần hoặc lâu hơn.

Đối với trẻ em dưới 8 tuổi, liều duy trì dựa trên cân nặng là 10 đến 25 mg/kg mỗi ngày dùng chia làm hai đến ba liều; liều ban đầu thấp hơn và được điều chỉnh tăng dần. Một phác đồ liều cố định bắt đầu với 50 mg trước khi ngủ trong ba ngày đầu, tăng lên 100 mg/ngày chia làm hai liều trong ngày thứ tư đến thứ sáu, 200 mg/ngày chia làm hai liều trong ngày thứ bảy đến thứ chín, và 375 đến 750 mg/ngày chia làm ba liều bắt đầu từ ngày thứ 10.

Tác dụng phụ – Các tác dụng phụ thường gặp của primidone tương tự như phenobarbital và bao gồm buồn ngủ, giảm khả năng tập trung và thay đổi tâm trạng. Primidone có thể gây phản ứng độc cấp tính, được cho là không liên quan đến phenobarbital, và đặc trưng bởi tình trạng buồn ngủ, chóng mặt, mất điều hòa, buồn nôn và nôn mửa nghiêm trọng tiềm tàng 33.

Chỉ định và hiệu quả – Rufinamide được FDA chấp thuận là liệu pháp bổ trợ cho các cơn co giật liên quan đến hội chứng Lennox-Gastaut (LGS). Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên trên 138 bệnh nhân mắc LGS, rufinamide có liên quan đến việc giảm tần suất co giật cao hơn (33 so với 12 phần trăm), các cơn co giật kiểu té (43 so với 1 phần trăm), và mức độ nghiêm trọng của cơn co giật so với giả dược 230. Các nghiên cứu quan sát cho thấy rufinamide cũng có thể hiệu quả như liệu pháp bổ trợ ở trẻ em mắc các hội chứng động kinh kháng trị khác 231-233.

Rufinamide cũng có thể có hiệu quả đối với động kinh khu trú 234,235. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 313 thanh thiếu niên và người lớn bị co giật khu trú kháng trị, rufinamide 3200 mg/ngày có hiệu quả như một tác nhân bổ trợ, giúp giảm co giật hơn 50 phần trăm ở 28 phần trăm bệnh nhân, so với 19 phần trăm bệnh nhân được điều trị bằng giả dược 236. Một nghiên cứu ngẫu nhiên khác trên 357 bệnh nhân mắc động kinh khu trú kháng trị cho thấy rufinamide có hiệu quả như liệu pháp bổ trợ 237.

Chuyển hóa và tương tác – Các nghiên cứu dược động học cho thấy hấp thu chậm (bốn đến sáu giờ để đạt nồng độ đỉnh) sau khi uống qua đường miệng. Việc đồng uống với thức ăn làm tăng mức độ hấp thu. Sự đào thải rufinamide chủ yếu xảy ra qua bài tiết qua thận. Rufinamide không được chuyển hóa bằng các cơ chế CYP và ít ảnh hưởng đến dược động học của các loại thuốc chống co giật khác 238. Tuy nhiên, các chất cảm ứng CYP mạnh (ví dụ: carbamazepine, phenytoin, primidone, phenobarbital>) có thể làm tăng tốc độ thải trừ rufinamide. Valproate có liên quan đến giảm thải trừ rufinamide. Rufinamide có thể làm giảm hiệu quả của thuốc tránh thai nội tiết tố qua đường uống. Thông tin toàn diện về tương tác thuốc-thuốc có thể được xác định bằng cách sử dụng chương trình tương tác thuốc.

Liều dùng – Ở trẻ em, việc điều trị bằng rufinamide được bắt đầu với liều hàng ngày 10 mg/kg/ngày chia làm hai liều, tăng dần 10 mg/kg sau mỗi hai ngày cho đến liều mục tiêu 45 mg/kg/ngày hoặc 3200 mg/ngày. Người lớn ban đầu được điều trị với 400 đến 800 mg/ngày chia làm hai liều, tăng 400 đến 800 mg/ngày sau mỗi hai ngày cho đến khi đạt liều tối đa hàng ngày là 3200 mg.

Tác dụng phụ – Rufinamide được dung nạp tốt 239. Các tác dụng phụ phổ biến nhất là buồn ngủ và nôn mửa. Việc rút ngắn khoảng QT được quan sát thấy trên các nghiên cứu ECG ở bệnh nhân dùng rufinamide không liên quan đến các biến cố lâm sàng; tuy nhiên, rufinamide nên được tránh ở bệnh nhân mắc hội chứng QT ngắn hoặc đang dùng các loại thuốc khác làm rút ngắn khoảng QT. Phản ứng quá mẫn cảm đa cơ quan, còn được gọi là phản ứng thuốc với bạch eosin và triệu chứng toàn thân (DRESS), đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng rufinamide; tất cả các trường hợp đều xảy ra trong vòng bốn tuần kể từ khi bắt đầu điều trị.

Chỉ định và hiệu quả – Stiripentol được FDA chấp thuận là liệu pháp bổ trợ cho các cơn co giật liên quan đến hội chứng Dravet ở bệnh nhân từ sáu tháng tuổi trở lên và nặng từ 7 kg trở lên đang dùng clobazam 242. Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng nhỏ đã chứng minh rằng stiripentol như liệu pháp bổ sung đã cải thiện kiểm soát cơn co giật ở bệnh nhân mắc hội chứng Dravet 243-245.

Chuyển hóa và tương tác – Chuyển hóa stiripentol chủ yếu là ở gan. Stiripentol là cơ chất phụ của CYP1A2 và là cơ chất chính của CYP2C19 và CYP3A4. Stiripentol là chất ức chế vừa phải của cả CYP1A2 và CYP2C19. Thông tin toàn diện về tương tác thuốc-thuốc có thể được xác định bằng cách sử dụng chương trình tương tác thuốc.

Liều dùng – Liều khởi đầu cho stiripentol được liệt kê là 50 mg/kg mỗi ngày, dùng trong hai hoặc ba liều chia 246, nhưng một số chuyên gia bắt đầu bằng 25 mg/kg mỗi ngày. Liều có thể được tăng lên theo từng bước 10 mg/kg mỗi ngày sau mỗi một đến hai tuần, với liều hàng ngày tối đa là 3000 mg. Liều dung nạp điển hình ở trẻ em là 75 mg/kg mỗi ngày 247, mặc dù một số trẻ có thể cần tới 100 mg/kg mỗi ngày.

Tác dụng phụ – Các tác dụng phụ phổ biến nhất của stiripentol là buồn ngủ, giảm cảm giác thèm ăn, kích động, mất điều hòa, sụt cân, hạ trương lực cơ, buồn nôn, run rẩy, khó nói và mất ngủ. Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 82 trẻ em mắc DS, các tác dụng phụ của stiripentol được báo cáo là nhẹ và không yêu cầu ngưng điều trị ở phần lớn 248.

Chỉ định – Tiagabine được sử dụng như liệu pháp bổ trợ cho cơn co giật khu trú ở người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên 250,251.

Chuyển hóa và tương tác – Tiagabine được chuyển hóa trong gan bằng các biến đổi CYP và không-CYP nhưng không phải là chất cảm ứng CYP (bảng 3). Tiagabine không có tương tác thuốc đáng kể nào. Thông tin toàn diện về tương tác thuốc-thuốc có thể được xác định bằng cách sử dụng chương trình tương tác thuốc.

Liều dùng – Liều ban đầu của tiagabine là 4 đến 8 mg/ngày. Nó có thể được điều chỉnh ở người lớn theo mức tăng hàng tuần từ 4 đến 8 mg/ngày cho đến khi có đáp ứng lâm sàng, hoặc tối đa 56 mg/ngày ở dạng liều chia. Không có mức huyết thanh điều trị đã được thiết lập.

Tác dụng phụ – Các tác dụng phụ chính của tiagabine bao gồm chóng mặt, thiếu năng lượng, buồn ngủ, buồn nôn, lo lắng, run rẩy, khó tập trung và đau bụng (bảng 5A-B) 250. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu, chức năng nhận thức sau một năm điều trị đơn thuần bằng tiagabine tương tự như nhóm đối chứng không điều trị và nhóm dùng carbamazepine đơn thuần 252.

Có lo ngại rằng tiagabine có tác dụng tiền co giật. Trong các báo cáo sau khi đưa ra thị trường, cơn co giật khởi phát mới và trạng thái động kinh không co giật đã được liên kết với việc sử dụng ngoài nhãn tiagabine ở bệnh nhân không bị động kinh 251,253. (Xem “Trạng thái động kinh không co giật: Phân loại, đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”.)

Sự khác biệt rõ ràng về nguy cơ này ở bệnh nhân co giật và không co giật có thể được giải thích 254: tiagabine đã được phát triển và được phê duyệt để sử dụng như liệu pháp bổ trợ cho bệnh động kinh. Hầu hết tất cả bệnh nhân được điều trị bằng tiagabine trong các thử nghiệm lâm sàng đều đang dùng ít nhất một loại thuốc chống co giật gây cảm ứng enzyme gan, điều này làm giảm nồng độ tiagabine; có khả năng bệnh nhân không bị động kinh có nồng độ tiagabine tăng cao. Hơn nữa, bệnh nhân dùng tiagabine cho các chỉ định ngoài nhãn (bệnh tâm thần và đau) cũng có thể đang dùng các loại thuốc khác có khả năng làm giảm ngưỡng co giật.

Tiagabine đã được liên kết với trạng thái động kinh không co giật ở bệnh nhân điều trị động kinh khu trú trong một số báo cáo ca bệnh, nhưng điều này không được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng hoặc trong các nghiên cứu an toàn dài hạn 255. Trong một đánh giá hồi cứu các bệnh nhân bị động kinh liên quan đến khu trú, 7,8 phần trăm bệnh nhân được điều trị bằng tiagabine đã bị trạng thái động kinh không co giật so với 2,7 phần trăm bệnh nhân không dùng tiagabine 256. Tần suất động kinh trạng thái co giật toàn thể không tăng lên. (Xem “Động kinh khu trú: Nguyên nhân và đặc điểm lâm sàng”.)

Chỉ định và hiệu quả – Topiramate được phê duyệt là liệu pháp đơn ban đầu ở bệnh nhân ≥2 tuổi mắc cơn co giật toàn thể hoặc co giật toàn thể nguyên phát 257. Topiramate cũng được phê duyệt là liệu pháp bổ trợ cho bệnh nhân ≥2 tuổi bị co giật khu trú hoặc co giật liên quan đến hội chứng Lennox-Gastaut 64,257,258. Một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 151 trẻ em (từ 6 đến 15 tuổi) báo cáo hiệu quả của topiramate như liệu pháp đơn cho bệnh động kinh mới được chẩn đoán; cơn co giật là co giật toàn thể khu trú hoặc co giật toàn thể 259. Một nghiên cứu ngẫu nhiên trên trẻ sơ sinh từ 1 đến 24 tháng tuổi cho thấy topiramate bổ trợ (5, 15, hoặc 25 mg/kg mỗi ngày) không hiệu quả trong việc giảm co giật khu trú kháng trị 260. FDA không phê duyệt topiramate để sử dụng ở trẻ em dưới hai tuổi 257.

Chuyển hóa và tương tác – Topiramate được chuyển hóa ở mức độ nhỏ trong gan và chủ yếu được đào thải qua nước tiểu 33. Topiramate có thể làm tăng nồng độ phenytoin, nhưng dường như không có tương tác lâm sàng đáng kể nào với valproate (bảng 4A-C). Mức huyết thanh của topiramate có thể giảm khoảng 30 phần trăm trong thai kỳ. Ngược lại, topiramate có thể làm giảm hiệu quả của hầu hết các hình thức tránh thai bằng hormone (bảng 6). (Xem “Quản lý động kinh trong giai đoạn tiền thai kỳ, thai kỳ và sau sinh”, phần ‘Theo dõi và điều chỉnh liều thuốc chống co giật’ và “Tổng quan về quản lý động kinh ở người lớn”, phần ‘Tránh thai’.)

Thông tin toàn diện về tương tác thuốc-thuốc có thể được xác định bằng cách sử dụng chương trình tương tác thuốc.

Liều dùng – Liều khởi đầu của topiramate là 50 mg/ngày trong một tuần, dùng thành hai liều chia, tăng liều hàng tuần 50 mg đến liều hiệu quả. Cần tăng liều từ từ do các tác dụng phụ về nhận thức 33. Liều hàng ngày khuyến nghị cho liệu pháp bổ trợ là 200 mg hai lần mỗi ngày. Cũng có sẵn dạng giải phóng kéo dài một lần mỗi ngày. Các mức điều trị chưa được thiết lập. Sự thải trừ topiramate tăng gấp đôi bởi các tác nhân cảm ứng enzyme (ví dụ: phenytoin, carbamazepine), yêu cầu liều tăng gấp đôi trong trường hợp này (bảng 3).

Tác dụng phụ – Các tác dụng phụ của topiramate bao gồm suy giảm nhận thức, giảm cân, buồn ngủ, dị cảm, mệt mỏi, chóng mặt, trầm cảm và các vấn đề về tâm trạng (bảng 5A-B) 33,257,261. Tăng toan chuyển hóa là phổ biến, chủ yếu ở trẻ em. Sỏi thận xảy ra khi điều trị ở <3 phần trăm. Viễn thị cấp và tiền sử góc đóng thứ phát là hiếm gặp. Tỷ lệ mắc hầu hết các tác dụng phụ giảm khi tiếp tục dùng thuốc; giảm cân và dị cảm là ngoại lệ 262. Tăng liều chậm hơn sau khi bắt đầu điều trị có thể cải thiện khả năng dung nạp 263. Topiramate có liên quan đến giảm đổ mồ hôi dẫn đến không dung nạp nhiệt và tăng thân nhiệt, đặc biệt ở trẻ em; cũng có các báo cáo ca bệnh về giảm đổ mồ hôi ở người lớn 264,265.

Topiramate khi tiếp xúc trong tử cung có liên quan đến nguy cơ tăng hở miệng và cân nặng khi sinh thấp. (Xem “Nguy cơ liên quan đến động kinh trong thai kỳ và sau sinh”, phần ‘Topiramate’.)

Suy giảm nhận thức và ngôn ngữ biểu đạt là tác dụng phụ được báo cáo ở một số ít bệnh nhân dùng topiramate, nhưng đây là lý do phổ biến để ngừng điều trị 262,266. Các nghiên cứu cho thấy đây có thể là hiện tượng phổ biến hơn so với những gì bệnh nhân phàn nàn, và, ít nhất là trong một số nghiên cứu, dường như liên quan đến liều 267-272. Các chỉ số nhận thức suy giảm với topiramate đã được ghi nhận trong các nghiên cứu trên tình nguyện viên trưởng thành khỏe mạnh và trẻ em so với mức cơ bản của chính họ cũng như so với bệnh nhân đối chứng không dùng thuốc và bệnh nhân dùng lamotrigine và carbamazepine 267-269,273,274. Suy giảm nhận thức và hành vi cũng được quan sát thấy ở trẻ em bị khuyết tật trí tuệ 275. Người lớn điều trị động kinh và trẻ em điều trị béo phì có các tác dụng phụ nhận thức tương tự từ topiramate 270,271. Các thiếu hụt nhận thức được quan sát là đa dạng nhưng dường như có thể hồi phục khi ngừng thuốc và giảm bớt bằng cách giảm liều 268,271,276.

Giảm cân là tác dụng phụ liên quan đến liều phổ biến 262,277. Trong một thử nghiệm đối chứng giả dược mù đôi về topiramate được thêm vào các loại thuốc chống co giật hiện có ở 264 bệnh nhân, topiramate có liên quan đến mức giảm cân trung bình 2,0 kg sau ba tháng 262. Một thử nghiệm nhỏ hơn, không kiểm soát cho thấy sau một năm, giảm cân xảy ra ở 86 phần trăm với mức giảm cân tích lũy trung bình là 5,9 kg 278. Giảm cân liên quan đến mất chất béo và tương quan với việc giảm lượng calo nạp vào. Các nghiên cứu theo dõi cho thấy giảm cân ổn định sau hai đến ba năm dùng thuốc 279.

Tăng toan chuyển hóa có thể là do mất bicarbonate qua thận do tác dụng ức chế của topiramate đối với carbonic anhydrase, điều này có thể gây ra cả khiếm khuyết axit hóa gần và xa 280-282. Biểu hiện lâm sàng chính của tăng toan chuyển hóa là nhịp thở nhanh; sỏi canxi phosphate cũng có thể xảy ra 283.

Khuyến cáo đo bicarbonate huyết thanh ở mức cơ bản và định kỳ (ví dụ: hai đến bốn tháng một lần). Giảm liều hoặc ngừng topiramate từ từ (sau khi giảm liều) được khuyến nghị nếu tăng toan chuyển hóa đáng kể. Điều trị kiềm có thể hữu ích nếu tiếp tục dùng topiramate ở bệnh nhân có triệu chứng hoặc toan hóa nặng hơn 280. (Xem “Điều trị toan chuyển hóa ống thận xa (loại 1) và gần (loại 2)”.)

Giảm mật độ khoáng xương có thể xảy ra do tăng toan chuyển hóa, làm tăng tiêu xương 257.

Viễn thị cấp và tăng nhãn áp góc thứ phát, đặc trưng bởi khởi phát cấp tính của giảm thị lực và/hoặc đau nhãn cầu, hiếm khi xảy ra ở trẻ em và người lớn dùng topiramate (23 trường hợp trong khoảng 825.000 người dùng trong một báo cáo sau thị trường 284), thường trong vòng một tháng kể từ khi bắt đầu điều trị 257,285. Người dùng mạn tính topiramate dường như không có nguy cơ tăng cao mắc bệnh tăng nhãn áp. Một vài báo cáo ca bệnh đã liên kết topiramate với bệnh đục thủy tinh thể rõ ràng không hồi phục 286. Các khiếm khuyết trường thị giác độc lập với tăng nhãn áp cũng đã được báo cáo liên quan đến topiramate 257.

Chỉ định và hiệu quả – Valproate là thuốc chống động kinh phổ rộng được sử dụng đơn độc và kết hợp để điều trị co giật toàn thể và khu trú. Valproate được coi là thuốc chống động kinh hiệu quả nhất đối với động kinh toàn thể vô căn với cơn co giật toàn thể trương lực-co giật 33,291. Nó cũng hiệu quả đối với động kinh mất ý thức nhưng được dung nạp kém hơn so với ethosuximide. (Xem “Động kinh mất ý thức thời thơ ấu”, mục ‘Điều trị’.)

Chuyển hóa và tương tác – Valproate liên kết chặt với protein. Nó được chuyển hóa trong gan và là chất ức chế phổ rộng vừa phải của hệ thống CYP và uridine diphosphate-glucuronosyltransferase (UGT)-glucuronidation. Cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan (bảng 3). Sự hiện diện của hạ albumin máu có thể làm tăng nồng độ valproate không liên kết mặc dù nồng độ valproate toàn phần bình thường hoặc thấp và có thể tương quan tốt hơn với độc tính 292. Valproate chống chỉ định ở bệnh nhân có rối loạn chu trình urê đã biết do nguy cơ tăng hyperammonemia nặng 293. (Xem “Rối loạn chu trình urê: Quản lý”.)

Một số loại thuốc ảnh hưởng đến nồng độ valproate trong huyết thanh (bảng 4C). Các thuốc tránh thai bằng đường uống có thể làm tăng thải trừ valproate và việc sử dụng chúng có liên quan đến giảm mức valproate trong máu (giảm trung bình 23 phần trăm) trong quá trình điều trị tích cực và nồng độ cao hơn trong tuần “giả dược” được sử dụng với nhiều thuốc tránh thai nội tiết tố bằng đường uống 109. Thông tin toàn diện về tương tác thuốc-thuốc có thể được xác định bằng cách sử dụng chương trình tương tác thuốc.

Liều dùng – Liều ban đầu của valproate bằng đường uống là 10 đến 15 mg/kg mỗi ngày đối với cơn co giật khởi phát khu trú kèm suy giảm ý thức hoặc nhận thức (trước đây gọi là co giật bán phần phức tạp) và 15 mg/kg mỗi ngày đối với cơn co giật không động cơ khởi phát toàn thể (trước đây gọi là co giật mất ý thức), dùng thành ba liều. Liều có thể được tăng lên sau các khoảng thời gian một tuần bằng 5 đến 10 mg/kg mỗi ngày khi cần thiết. Cần kiểm tra nồng độ huyết thanh sau một đến hai tuần kể từ liều ban đầu, nhưng có thể kiểm tra sau ba đến bốn ngày kể từ khi bắt đầu hoặc điều chỉnh liều; nồng độ điều trị thường nằm trong khoảng 50 đến 125 mcg/mL (346 đến 875 micromol/L).

Nói chung, nồng độ huyết thanh đáy được sử dụng để theo dõi điều trị và nên được lấy ngay trước liều tiếp theo đối với valproate bằng đường uống và đối với chế phẩm giải phóng kéo dài 24 giờ khi chế phẩm sau được dùng một lần mỗi ngày; thời điểm lấy nồng độ huyết thanh ít quan trọng hơn khi chế phẩm giải phóng kéo dài 24 giờ được dùng hai lần mỗi ngày vì việc dùng liều này dẫn đến nồng độ huyết thanh tương đối ổn định trong suốt cả ngày. Nồng độ đáy có thể khó thu được ở một số bệnh nhân do các vấn đề hậu cần trong việc lấy máu vào các thời điểm được đề xuất. Ngoài ra, thời điểm tối ưu để lấy nồng độ máu huyết thanh cho bệnh nhân dùng chế phẩm giải phóng chậm valproate là không chắc chắn do sự biến đổi trong hấp thu đường tiêu hóa. Trong những trường hợp như vậy, tốt nhất là lấy nồng độ huyết thanh tại một khoảng thời gian tương đối so với liều cuối cùng có thể thực hiện được, và sử dụng thời gian đó một cách nhất quán.

Nếu bệnh nhân liên tục gặp tác dụng phụ sau một liều và việc phân bổ tổng lượng hấp thụ hàng ngày thành nhiều liều hơn là không khả thi, thì hãy xem xét chuyển sang dạng bào chế giải phóng kéo dài, loại này thường cho phép dùng liều ít thường xuyên hơn với mức máu ổn định hơn.

Valproate có thể được truyền tĩnh mạch. Thông tin kê đơn hiện tại khuyến nghị truyền valproate tĩnh mạch chậm trong 60 phút với tốc độ ≤20 mg/phút, hoặc truyền nhanh các liều đơn lên đến 15 mg/kg trong 5 đến 10 phút với tốc độ 1,5 đến 3 mg/kg mỗi phút 294. Trong các tình huống khẩn cấp như trạng thái động kinh, bằng chứng tích lũy cho thấy có thể truyền an toàn liều tải valproate lên đến 30 mg/kg với tốc độ 10 mg/kg mỗi phút mà không có tác dụng phụ lên huyết áp hoặc nhịp tim 295-300. Truyền tải tĩnh mạch nhanh có thể được mong muốn như một cách để đạt được nồng độ huyết thanh >100 mcg/mL (>693 micromol/L) nhanh chóng.

Tác dụng phụ – Các tác dụng phụ của valproate bao gồm buồn nôn, nôn mửa, rụng tóc, bầm tím dễ dàng và run rẩy (bảng 5A-B). Valproate cũng liên quan đến tăng cân, béo phì, kháng insulin và hội chứng chuyển hóa 301-304. Tiểu đêm, có thể liên quan đến suy giảm hiệu suất giấc ngủ, đã được báo cáo ở trẻ em 305. Khoảng 5 đến 10 phần trăm bệnh nhân bị tăng men alanine aminotransferase (ALT) trong quá trình điều trị valproate lâu dài; những bất thường này thường không triệu chứng và thậm chí có thể tự hết khi tiếp tục dùng thuốc. Ngoài ra, còn có các dạng độc tính nghiêm trọng hơn có thể xảy ra với valproate, bao gồm bệnh não hyperammonemia, tổn thương gan cấp tính và viêm tụy cấp, như được thảo luận bên dưới.

Valproate có thể gây giảm tiểu cầu và các rối loạn đông máu khác 306-308 và cũng được liên kết với suy giáp dưới lâm sàng với mức thyrotropin (TSH) tăng nhẹ đến trung bình 24,183,309,310. Valproate cũng được liên kết với hội chứng buồng trứng đa g 311,312. Một số báo cáo ca bệnh đã liên kết valproate với hội chứng Fanconi ở trẻ em bị khuyết tật nặng 313. (Xem “Tương tác thuốc với hormone tuyến giáp”, mục ‘Thuốc ảnh hưởng đến chuyển hóa hoặc thải trừ hormone tuyến giáp’ và “Dịch tễ học, kiểu hình và di truyền của hội chứng buồng trứng đa g ở người lớn”.)

Valproate đơn trị liệu liên quan đến tỷ lệ gây quái thai cao nhất trong tất cả các loại thuốc chống động kinh được lưu hành. Tiếp xúc với valproate trong tử cung có liên quan đến dị tật lớn và các tác dụng phụ khác, bao gồm các bất thường về phát triển thần kinh. Valproate nên được tránh trong thai kỳ nếu có thể. (Xem “Nguy cơ liên quan đến động kinh trong thai kỳ và thời kỳ sau sinh”, mục ‘Valproate’.)

Một số báo cáo ca bệnh và loạt ca bệnh đã mô tả một hội chứng parkinsonism và suy giảm nhận thức có thể hồi phục liên quan đến việc sử dụng valproate 314-318. Tần suất được báo cáo của tác dụng phụ này dao động từ 1,4 đến 5 phần trăm ở bệnh nhân động kinh được điều trị bằng valproate. Tuổi cao và thời gian điều trị kéo dài có thể là các yếu tố nguy cơ. Chứng parkinsonism không đáp ứng với liệu pháp levodopa, nhưng thường hồi phục trong vòng vài tuần đến vài tháng sau khi ngưng valproate.

Bệnh não hyperammonemia liên quan đến Valproate (VHE) gây bệnh não cấp tính hoặc bán cấp, tăng cơn co giật, và hiếm khi là hôn mê và tử vong 319. VHE có thể xảy ra mà không có bất thường của xét nghiệm chức năng gan (LFTs) hoặc nồng độ valproate huyết thanh tăng cao. Hội chứng này tự hết trong vòng vài ngày sau khi ngừng valproate nhưng có thể hồi phục nhanh hơn với bổ sung carnitine hoặc lọc máu thận. Tăng hyperammonemia nhẹ đến trung bình, thường không triệu chứng, xảy ra ở khoảng 25 đến 30 phần trăm bệnh nhân. Các yếu tố nguy cơ gây hyperammonemia bao gồm liều valproate và nồng độ huyết tương cao và sử dụng đồng thời các thuốc chống động kinh gây cảm ứng enzyme, chất ức chế carbonic anhydrase và thuốc chống loạn thần. (Xem “Ngộ độc axit valproic”, mục ‘Bệnh não hyperammonemia liên quan đến Valproate’.)

Tổn thương tế bào gan cấp tính kèm vàng da có thể xảy ra, thường trong vòng sáu tháng đầu tiên bắt đầu valproate. Trong một số trường hợp, điều này liên quan đến suy gan cấp tính và tử vong. Các yếu tố nguy cơ bao gồm tuổi dưới hai, đa liệu pháp và rối loạn chuyển hóa bẩm sinh đồng mắc 320,321. Một hội chứng giống Reye đã được mô tả ở trẻ em bị sốt và lơ mơ sau đó là lú lẫn, hôn mê, tăng mức ammonia, và tăng ALT rõ rệt. (Xem “Thuốc và gan: Chuyển hóa và cơ chế tổn thương”, mục ‘Dịch tễ học’ và “Suy gan cấp ở trẻ em: Nguyên nhân và đánh giá”.)

Mặc dù việc theo dõi chức năng gan định kỳ chưa được chứng minh là cho phép xác định sớm độc tính nghiêm trọng hoặc cải thiện kết quả, nhiều bác sĩ lâm sàng chọn lấy LFTs một hoặc hai lần một năm ở những bệnh nhân không có triệu chứng lâm sàng. FDA khuyến nghị kiểm tra LFTs trước khi bắt đầu điều trị và sau đó tại các khoảng thời gian thường xuyên, đặc biệt là trong sáu tháng đầu tiên.

Viêm tụy cấp là một biến chứng hiếm gặp của liệu pháp valproate 322,323. Triệu chứng (đau bụng và nôn mửa) tương tự như viêm tụy do các nguyên nhân khác. Bệnh nhân thường hồi phục, nhưng đã có báo cáo tử vong. Tác dụng phụ này là đặc hữu và không liên quan đến liều lượng hoặc thời gian điều trị; việc tái thử thường dẫn đến tái phát. (Xem “Nguyên nhân viêm tụy cấp”, mục ‘Thuốc’.)

Chỉ định và hiệu quả – Nó có hiệu quả như một tác nhân bổ sung ở bệnh nhân co giật khu trú kháng trị 324. Nó cũng hữu ích như liệu pháp đơn 325, mặc dù có lẽ kém hiệu quả hơn carbamazepine cho mục đích này 326,327. Các quan sát lâm sàng cũng cho thấy nó có thể đặc biệt hiệu quả đối với co giật thoi phẳng ở trẻ em mắc bệnh xơ cứng não. (Xem “Hội chứng co giật thoi phẳng ở trẻ sơ sinh: Quản lý và tiên lượng”, phần về ‘Vigabatrin’.)

VGB đã được FDA phê duyệt vào năm 2009 để điều trị co giật thoi phẳng và để điều trị bổ trợ cho người lớn bị co giật khu trú kháng trị. Nó được cấp phép tại Canada và nhiều quốc gia châu Âu và châu Á. Do nguy cơ mất thị lực liên quan, VGB nên được dành cho bệnh nhân động kinh kháng trị với các thuốc khác.

Chuyển hóa và tương tác – Vigabatrin không trải qua chuyển hóa gan nhưng là chất cảm ứng yếu của CYP2C9 (bảng 3). Nó được đào thải qua nước tiểu mà không thay đổi. Thông tin toàn diện về tương tác thuốc-thuốc có thể được xác định bằng cách sử dụng chương trình tương tác thuốc.

Liều dùng – VGB được bắt đầu ở liều 500 mg hai lần mỗi ngày và tăng dần hàng tuần với mức tăng 500 mg để đạt liều khuyến nghị tổng cộng là 3000 mg mỗi ngày đối với người lớn từ 17 tuổi trở lên và 2000 mg mỗi ngày đối với trẻ em từ 10 đến 16 tuổi 328. VGB được bài tiết qua thận, và cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận. Liều dùng cho co giật thoi phẳng được xem xét riêng. (Xem “Hội chứng co giật thoi phẳng ở trẻ sơ sinh: Quản lý và tiên lượng”, phần về ‘Vigabatrin’.)

Do cảnh báo hộp của FDA ở Hoa Kỳ về nguy cơ mất thị lực vĩnh viễn, các bác sĩ kê đơn, bệnh nhân và hiệu thuốc phải tham gia chương trình Chiến lược Đánh giá và Giảm thiểu Rủi ro (REMS). Kiểm tra trường thị giác nên được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị và lặp lại sau mỗi sáu tháng 329,330. Chụp cắt lớp quang học có thể hữu ích để theo dõi thị lực ở bệnh nhân không thể thực hiện đo trường thị giác 331. Mặc dù các nghiên cứu trên động vật cho thấy khả năng giảm tiếp xúc ánh sáng và bổ sung taurine trong chế độ ăn uống có thể làm giảm sự kiện bất lợi này, nhưng điều này chưa được thiết lập ở người 332.

Tác dụng phụ – Các tác dụng phụ thường gặp của VGB bao gồm buồn ngủ, mệt mỏi, đau đầu và chóng mặt 326. Trầm cảm và tăng cân có thể xảy ra. Các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng và phù mạch cũng đã được báo cáo.

Cảnh báo hộp đối với VGB cảnh báo cho các bác sĩ lâm sàng về các mối lo ngại về an toàn liên quan đến mất thị lực vĩnh viễn với loại thuốc này 333. Lên đến 30 đến 50 phần trăm người lớn tiếp xúc lâu dài với VGB đã phát triển tình trạng mất trường thị giác đồng tâm không hồi phục với mức độ nghiêm trọng khác nhau và thường không có triệu chứng 334-339. Một nguy cơ tương tự đã được ước tính ở trẻ em, mặc dù các nghiên cứu còn hạn chế hơn 340,341. Hầu hết các nghiên cứu cho thấy liều tích lũy cao hơn và giới tính nam làm tăng nguy cơ mất thị lực 336,339,340,342,343. Thiếu hụt trường thị giác đã được ghi nhận sớm nhất là chín tháng sau khi bắt đầu điều trị, với thời gian trung bình khởi phát khoảng năm năm 329. Điều trị VGB trên chuột thí nghiệm có liên quan đến tổn thương không hồi phục của các tế bào thụ thể ánh sáng hình nón 344.

VGB cũng được báo cáo là gây ra các bất thường hình ảnh cộng hưởng từ (MRI), đặc biệt là các tổn thương tăng tín hiệu trên ảnh T2 và/hoặc khuếch tán hạn chế trên ảnh khuếch tán, liên quan đến hạch nền, đồi thị, thân não, nhân răng của tiểu não, bao trước và hồi hải mã 345-349. Những bất thường này thường là hai bên và đối xứng. Chúng chủ yếu xảy ra ở trẻ sơ sinh và chỉ ở những trẻ được điều trị co giật thoi phẳng và dường như là một hiện tượng liên quan đến liều lượng. Tỷ lệ mắc là 22 đến 47 phần trăm 345,346,348,350. Những bất thường này không liên quan rõ ràng đến các thiếu hụt thần kinh mới và trở lại bình thường khi ngừng VGB 345,346,349. Trong một vài trường hợp, chúng được quan sát thấy đã tự hết ngay cả khi VGB vẫn tiếp tục.

Chỉ định và hiệu quả – Zonisamide là một tác nhân phổ rộng đã được chứng minh là hiệu quả trong các thử nghiệm ngẫu nhiên, có kiểm soát như liệu pháp bổ sung cho cả cơn co giật khu trú và co giật toàn thể ở người lớn và trẻ em 351,352. Zonisamide cũng có hoạt tính trong bệnh động kinh myoclonic. Các nghiên cứu quan sát và một thử nghiệm không kém hơn ngẫu nhiên với sự so sánh với carbamazepine cho thấy nó cũng hiệu quả trong liệu pháp đơn trị 353-356.

Chuyển hóa và tương tác – Zonisamide được chuyển hóa chủ yếu ở gan bằng các biến đổi CYP và phi-CYP nhưng không phải là chất cảm ứng CYP (bảng 3). Cần điều chỉnh liều lượng đối với suy thận hoặc suy gan nhẹ, và thuốc không được khuyến nghị ở bệnh nhân bị suy thận trung bình hoặc nặng.

Tương tác thuốc bị giới hạn; tuy nhiên, khả năng thanh thải có thể tăng lên khi sử dụng với carbamazepine, phenytoin, hoặc phenobarbital 357. Thông tin toàn diện về tương tác thuốc-thuốc có thể được xác định bằng cách sử dụng chương trình tương tác thuốc.

Liều dùng – Liều dùng ban đầu khuyến nghị là 100 đến 200 mg mỗi ngày, chia làm hai lần. Do thời gian bán thải dài, việc dùng liều một lần mỗi ngày thường hiệu quả. Liều được tăng lên sau các khoảng thời gian hai tuần để đạt liều duy trì mục tiêu từ 400 đến 600 mg mỗi ngày, mặc dù một số bệnh nhân có thể cần liều cao hơn. Có thể cần điều chỉnh liều zonisamide khi thêm hoặc loại bỏ carbamazepine, phenytoin, hoặc phenobarbital.

Tác dụng phụ – Các tác dụng phụ được báo cáo phổ biến nhất của zonisamide là buồn ngủ, mất điều hòa, chán ăn, nhầm lẫn, suy nghĩ bất thường, lo lắng, mệt mỏi và chóng mặt; ở trẻ em, đã được báo cáo là giảm đổ mồ hôi và sốt (bảng 5A-B). Hầu hết những tác dụng này là tự giới hạn, và khả năng xảy ra tác dụng phụ có thể được giảm bớt bằng cách điều chỉnh liều dần dần trong khoảng bốn đến tám tuần. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu, các thiếu hụt nhận thức liên quan đến việc bắt đầu điều trị zonisamide có liên quan đến liều lượng và kéo dài một năm sau khi điều trị bắt đầu 358. Trong một nghiên cứu khác, các tác dụng phụ về nhận thức và tâm thần (bao gồm trầm cảm, rối loạn tâm thần và hung hăng) đã dẫn đến việc ngừng zonisamide ở lần lượt 5,8 và 6,9 phần trăm bệnh nhân 359. Tiền sử các triệu chứng tâm thần và động kinh toàn thể có triệu chứng là các yếu tố nguy cơ gây ra tác dụng phụ tâm thần.

Zonisamide là một chất ức chế carbonic anhydrase yếu. Sỏi thận được báo cáo ở 4 phần trăm bệnh nhân trong một thử nghiệm lâm sàng ban đầu, nhưng các nghiên cứu sau này đã tìm thấy nguy cơ thấp hơn nhiều 360. (Xem “Sỏi thận trong nhiễm toan ống thận”, phần về ‘Chất ức chế carbonic anhydrase’.)

Tần suất – Tỷ lệ mắc hạ natri máu do oxcarbazepine và carbamazepine được báo cáo thay đổi rất nhiều, một phần là do sự khác biệt trong ngưỡng được sử dụng để xác định hạ natri máu và sự khác biệt trong các quần thể nghiên cứu. Ước tính dao động từ khoảng 25 đến 75 phần trăm đối với oxcarbazepine và từ 5 đến 40 phần trăm đối với carbamazepine 361-367. Trong một nghiên cứu đoàn hệ lớn với gần 1500 bệnh nhân động kinh dùng một trong hai loại thuốc, tỷ lệ bất kỳ hạ natri máu nào (natri ≤134 mEq/L) ở những người dùng oxcarbazepine và carbamazepine lần lượt là 48 và 26 phần trăm 366. Tỷ lệ hạ natri máu nặng (natri ≤128 mEq/L) là 22 và 7 phần trăm.

Yếu tố nguy cơ – Các yếu tố nguy cơ gây hạ natri máu dường như tương tự đối với oxcarbazepine và carbamazepine và bao gồm tuổi cao, nồng độ huyết thanh cao của carbamazepine hoặc oxcarbazepine, liệu pháp đa thuốc chống co giật, các loại thuốc hạ huyết áp đi kèm, đặc biệt là thuốc lợi tiểu, và tiền sử hạ natri máu với việc tiếp xúc trước đó với một trong hai loại thuốc 366,367.

Mối quan hệ rõ ràng giữa liều lượng và đáp ứng giữa oxcarbazepine và hạ natri máu vẫn chưa được thiết lập, và dữ liệu đang mâu thuẫn.

Biểu hiện – Hạ natri máu có thể phát triển dần dần trong vài tháng đầu điều trị, và nhiều bệnh nhân không có triệu chứng 368. Mặc dù các triệu chứng do hạ natri máu có liên quan ở một mức độ nào đó đến mức độ nghiêm trọng của bất thường, nhưng tốc độ khởi phát là quan trọng hàng đầu. Hạ natri máu cấp tính hoặc nặng có thể gây phù não, dẫn đến lơ mơ, bệnh não, đau đầu và co giật. Do sự thích nghi của não, mức độ phù não ít hơn với hạ natri máu mạn tính, và hầu hết bệnh nhân dường như không có triệu chứng. (Xem “Biểu hiện của hạ natri máu và tăng natri máu ở người lớn”.)

Hạ natri máu liên quan đến oxcarbazepine có xu hướng nhẹ, không triệu chứng và có thể hồi phục, và khả năng dung nạp chung của oxcarbazepine dường như tốt hơn so với hạ natri máu liên quan đến carbamazepine.

Quản lý – Khuyến cáo đo nồng độ natri huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị oxcarbazepine hoặc carbamazepine và kiểm tra lại khi bệnh nhân đạt liều điều trị. Natri huyết thanh nên được kiểm tra ở bệnh nhân điều trị mạn tính nếu bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng gợi ý hạ natri máu (ví dụ: lơ mơ, bệnh não, đau đầu), đặc biệt khi có yếu tố nguy cơ như suy thận hoặc tổn thương hệ thần kinh trung ương tự nó có thể gây SIADH. (Xem “Nguyên nhân hạ natri máu đẳng trương ở người lớn”.)

Ngừng điều trị oxcarbazepine do hạ natri máu là hiếm gặp, chỉ cần ở 1 phần trăm bệnh nhân trong nghiên cứu sau thị trường. Hạ natri máu nhẹ đến trung bình không triệu chứng thường có thể được quản lý bằng cách hạn chế chất lỏng có hoặc không kèm theo tăng lượng muối ăn vào. Bệnh nhân không thể tuân thủ việc hạn chế chất lỏng và bị hạ natri máu nặng hoặc có triệu chứng nên được chuyển sang loại thuốc chống co giật thay thế. (Xem “Điều trị hạ natri máu

Hội chứng Stevens-Johnson (SJS), hoại tử biểu bì độc tính (TEN), và phản ứng thuốc với eosinophilia và triệu chứng toàn thân (DRESS) – Đây là những phản ứng dị ứng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng, đã được ghi nhận liên quan đến việc sử dụng carbamazepine, oxcarbazepine, lamotrigine, phenytoin, phenobarbital, primidone, zonisamide, và (ít phổ biến hơn) các loại thuốc chống co giật khác 369-372. Thời kỳ nguy cơ cao nhất là trong vòng hai tháng đầu sử dụng 373. (Xem “Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì độc tính: Cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán” và “Phản ứng thuốc với eosinophilia và triệu chứng toàn thân (DRESS)”.)

Nguy cơ có thể cao hơn ở bệnh nhân mang alen NLA-B*1502, loại này gần như chỉ xảy ra ở bệnh nhân có nguồn gốc châu Á. Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) khuyến nghị sàng lọc bệnh nhân này đối với alen này trước khi bắt đầu dùng carbamazepine, oxcarbazepine, và có thể là phenytoin 374. Theo mở rộng, bệnh nhân châu Á bắt đầu dùng eslicarbazepine, một chất chuyển hóa hoạt tính của oxcarbazepine, cũng nên được sàng lọc.

Vì tình trạng phản ứng quá mẫn chéo với các loại thuốc chống co giật khác là phổ biến, những bệnh nhân gặp phản ứng này nên được điều trị tiếp theo bằng các loại thuốc chống co giật không vòng thơm (ví dụ: valproate, topiramate), vốn có nguy cơ thấp hơn phản ứng này. Trong một loạt ca bệnh, các loại thuốc sau này đã được dung nạp tốt khi kê đơn như thuốc chống co giật thay thế cho bệnh nhân bị SJS hoặc TEN liên quan đến thuốc chống co giật vòng thơm 372. (Xem “Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì độc tính: Cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

Ý định và hành vi tự sát – Người mắc bệnh động kinh có nguy cơ cao hơn mắc bệnh trầm cảm và ý định tự sát. Về mặt nhóm, thuốc chống co giật có thể (có khả năng) làm tăng nguy cơ, như đã thảo luận bên dưới, nhưng người mắc bệnh động kinh cần phải dùng và điều chỉnh các loại thuốc này. Do đó, các bác sĩ lâm sàng kê đơn thuốc chống co giật nên xác định tiền sử hiện tại hoặc trong quá khứ về trầm cảm, lo âu và ý định hoặc hành vi tự sát ở bệnh nhân của họ 375-377. Bệnh nhân dùng thuốc chống co giật cần được theo dõi về sự xuất hiện hoặc nặng hơn của ý định tự sát hoặc trầm cảm. Bệnh nhân, gia đình và người chăm sóc nên được khuyến khích gọi cho bác sĩ lâm sàng nếu họ quan sát thấy bất kỳ triệu chứng trầm cảm nào 375,378, và các bác sĩ lâm sàng nên đặc biệt chú ý đến các dấu hiệu cảnh báo trong quá trình thay đổi thuốc. (Xem “Các bệnh đi kèm và biến chứng của bệnh động kinh ở người lớn”, phần ‘Sàng lọc’.)

Một nguy cơ tăng cao về ý định tự sát đã được liên kết với thuốc chống co giật trong các nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên với giả dược trên bệnh nhân động kinh, theo báo cáo của FDA năm 2008 379. Nguy cơ tăng (0,43 so với 0,22 phần trăm) đã được quan sát ngay từ một tuần sau khi bắt đầu dùng thuốc và tiếp tục trong suốt 24 tuần quan sát nghiên cứu. Một đánh giá tài liệu năm 2009 ước tính rằng tỷ lệ tử vong tiêu chuẩn chung do tự sát là 3,3 và nguy cơ tăng này dường như có mặt ở hầu hết các nhóm nhỏ cá nhân mắc bệnh động kinh 380. Ngoài ra, một nghiên cứu đoàn hệ đối chứng của Đan Mạch năm 2019 cho thấy việc sử dụng thuốc chống co giật có liên quan đến nguy cơ tự sát tăng cao; nguy cơ tăng này không được giải thích bởi tiền sử tự sát, cũng như không phải do khuynh hướng gia đình mắc rối loạn tâm thần 381.

Các nghiên cứu khác đã thách thức những phát hiện này. Một đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp năm 2021 đã xác định năm loại thuốc chống co giật (eslicarbazepine, perampanel, brivaracetam, cannabidiol, và cenobamate) được nghiên cứu trong 17 thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên và phát hiện rằng nguy cơ ý định tự sát không tăng tổng thể cũng như đối với bất kỳ loại thuốc riêng lẻ nào 382. Một nghiên cứu đoàn hệ đối chứng cho thấy chỉ một số loại thuốc chống co giật mới hơn (levetiracetam, topiramate, vigabatrin) có liên quan đến nguy cơ tự gây hại hoặc tự sát, trong khi các loại thuốc chống co giật cũ hơn và các loại thuốc mới hơn khác thì không 383. Một nghiên cứu khác có trụ sở tại Vương quốc Anh cho thấy mức độ nguy cơ tự sát liên quan đến việc sử dụng thuốc chống co giật thay đổi tùy theo nguyên nhân cơ bản và không tăng ở bệnh nhân động kinh 384. Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng được FDA đánh giá dẫn đến cảnh báo ban đầu được thực hiện trên bệnh nhân động kinh.

Bệnh mạch máu – Các loại thuốc chống động kinh gây cảm ứng enzyme có liên quan đến sự gia tăng tỷ lệ tăng lipid máu và các dấu hiệu nguy cơ mạch máu khác 385,386. Do đó, sàng lọc lipid được gợi ý ở bệnh nhân cần điều trị lâu dài bằng các thuốc gây cảm ứng enzyme. (Xem “Sàng lọc rối loạn lipid ở người lớn”.)

Dữ liệu hồi cứu cho thấy những người bị động kinh sử dụng thuốc chống động kinh có nguy cơ biến cố tim mạch cao hơn 387. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu thuốc chống động kinh gây cảm ứng enzyme có liên quan đến nguy cơ bệnh tim mạch cao hơn so với thuốc chống động kinh không gây cảm ứng enzyme hay không, vì bằng chứng không nhất quán 387,388.

Ảnh hưởng đến mức vitamin – Các mức vitamin giảm đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng thuốc chống động kinh, đặc biệt là các thuốc gây cảm ứng enzyme. Trong một nghiên cứu, mức folate dưới mức bình thường được báo cáo ở 16 phần trăm bệnh nhân dùng thuốc chống động kinh (chủ yếu ở bệnh nhân dùng carbamazepine, gabapentin, phenytoin, hoặc primidone) 389. Mặc dù mức vitamin B12 trung bình thấp hơn ở bệnh nhân dùng thuốc chống động kinh (đặc biệt ở bệnh nhân dùng phenobarbital, pregabalin, primidone, hoặc topiramate), tần suất mức B12 dưới mức bình thường không khác biệt đáng kể ở bệnh nhân so với nhóm đối chứng. Ở bệnh nhân bị thiếu B12, việc bổ sung vitamin đã mang lại mức bình thường trong vòng ba tháng. Homocysteine huyết tương tăng cao xảy ra với tần suất tăng ở bệnh nhân dùng thuốc chống động kinh gây cảm ứng enzyme lâu dài và có thể phản ánh tình trạng thiếu folate, vitamin B6, và/hoặc vitamin B12 385. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán thiếu vitamin B12 và folate” và “Điều trị thiếu vitamin B12 và folate”.)

Hồ sơ dược lý của thuốc chống co giật – Mặc dù có chung đặc tính ức chế các cơn động kinh, các loại thuốc chống co giật có nhiều hồ sơ dược lý khác nhau liên quan khi lựa chọn và kê đơn các thuốc này cho bệnh nhân bị động kinh và các tình trạng khác. Các hồ sơ này bao gồm các đặc tính dược động học và xu hướng tương tác thuốc-thuốc, cũng như hồ sơ tác dụng phụ và độc tính. (Xem ‘Hồ sơ dược lý’ ở trên.)

Để biết tóm tắt cụ thể theo từng loại thuốc, vui lòng tham khảo các tiêu đề thuốc cụ thể ở trên. Các bản tóm tắt về các đặc tính khác nhau cũng được liệt kê trong các bảng:

Cơ chế tác dụng đã biết hoặc nghi ngờ (bảng 1)

Các đặc tính dược lý quan trọng (bảng 3)

Một số tương tác thuốc quan trọng (bảng 4A và bảng 4B và bảng 4C và bảng 6>)

Lựa chọn ban đầu thuốc chống co giật – Thảo luận về việc lựa chọn thuốc chống co giật trong các tình huống bệnh nhân cụ thể được trình bày riêng. (Xem “Điều trị ban đầu động kinh ở người lớn”, phần ‘Lựa chọn thuốc chống co giật’.)

Tác dụng phụ – Các tác dụng phụ phổ biến và hiếm gặp của thuốc chống co giật được liệt kê trong các bảng (bảng 5A và bảng 5B). Mặc dù hầu hết các thuốc chống co giật có khả năng hiệu quả đối với cơn động kinh khu trú và cơn co giật toàn thể (ethosuximide là một ngoại lệ đáng chú ý), một số loại thuốc cũng có khả năng làm trầm trọng thêm một số loại cơn động kinh toàn thể nhất định (ví dụ: cơn động kinh khuếch tán, cơn động kinh myoclonic) (bảng 2 và bảng 7).

Oxcarbazepine, carbamazepine và eslicarbazepine có thể gây hạ natri máu. (Xem ‘Hạ natri máu’ ở trên.)

Bệnh nhân bị động kinh có nguy cơ cao mắc bệnh xương, một phần là do tác động của một số loại thuốc chống co giật làm suy giảm sự ổn định dáng đi và thay đổi chuyển hóa xương và khoáng chất. Các vấn đề này được xem xét chi tiết riêng. (Xem “Thuốc chống co giật và bệnh xương”.)

Các loại thuốc chống co giật nói chung đã được liên kết với nguy cơ tăng cao về ý nghĩ tự sát và hành vi tự sát. Một số loại thuốc chống co giật có liên quan đến nguy cơ hội chứng Stevens-Johnson (SJS), hoại tử biểu bì độc tính (TEN), và phản ứng thuốc với eosinophilia và triệu chứng toàn thân (DRESS). (Xem ‘Tác dụng phụ hiếm gặp nhưng có khả năng nghiêm trọng’ ở trên.)

Thông tin kê đơn chi tiết – Để biết thông tin kê đơn chi tiết, người đọc nên tham khảo các chủ đề thông tin thuốc riêng lẻ trong. Thông tin toàn diện về tương tác thuốc-thuốc có thể được xác định bằng cách sử dụng chương trình tương tác thuốc.