dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Biểu hiện của hạ natri máu và tăng natri máu ở người lớn

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Triệu chứng của hạ natri máu hoặc tăng natri máu chủ yếu là thần kinh. Chúng liên quan đến mức độ nghiêm trọng và, đặc biệt là, tốc độ thay đổi nồng độ natri huyết thanh 1-3. Bệnh nhân bị hạ natri máu và tăng natri máu cũng có thể có các triệu chứng liên quan đến tình trạng giảm thể tích đồng thời và các bệnh thần kinh tiềm ẩn có thể gây ra bất thường điện giải. Những bệnh này bao gồm nhiều loại rối loạn thần kinh khác nhau có thể dẫn tuần tự đến việc bài tiết hormone chống bài niệu không thích hợp, giữ nước và hạ natri máu, hoặc đến việc thiếu cảm giác khát, vốn là cơ chế bảo vệ chính thông thường chống lại sự phát triển của tăng natri máu.

Sự thích nghi não và các biểu hiện lâm sàng của hạ natri máu và tăng natri máu sẽ được xem xét tại đây. Nguyên nhân và phương pháp điều trị hạ natri máu và tăng natri máu được trình bày ở nơi khác:

(Xem “Nguyên nhân hạ natri máu nhược trương ở người lớn”.)

(Xem “Tổng quan về điều trị hạ natri máu ở người lớn”.)

(Xem “Nguyên nhân và đánh giá tăng natri máu ở người lớn”.)

(Xem “Điều trị tăng natri máu ở người lớn”.)

HẠ NHỒNG NATRI MÁU

Các triệu chứng trực tiếp liên quan đến hạ natri máu chủ yếu xảy ra khi nồng độ natri huyết thanh giảm cấp tính và đáng kể, phản ánh rối loạn chức năng thần kinh do phù não 1,2,4,5, và có thể là các phản ứng thích nghi của tế bào não đối với tình trạng phù thẩm thấu 1. Trong bối cảnh này, sự giảm osmolality huyết thanh liên quan tạo ra một gradient osmolal thuận lợi cho sự di chuyển của nước vào các tế bào, dẫn đến phù não.

Sự phát triển của phù não ở bệnh nhân hạ natri máu phụ thuộc vào sự chuyển nước từ huyết tương và dịch não tủy vào não. Những nghiên cứu trên chuột không có gen aquaporin-4, một kênh nước được biểu hiện tại giao diện giữa não và máu và giữa não và dịch não tủy 6, đã cung cấp cái nhìn sâu sắc về quá trình này. So với chuột kiểu dại, chuột knockout cho thấy mức độ phù não, bệnh tật và tử vong ít hơn đáng kể sau khi gây ra hạ natri máu cấp tính, cho thấy aquaporin-4 điều chỉnh một phần đáng kể sự vận chuyển nước thẩm thấu vào não.

Phù não do hạ natri máu xảy ra chủ yếu khi nồng độ natri huyết thanh giảm nhanh, thường là dưới 24 giờ 5, như thường thấy ở bệnh nhân sau phẫu thuật được truyền một lượng lớn dịch nhược trương và ở bệnh nhân bị ngộ độc nước tự gây do uống quá nhiều nước hoặc hạ natri máu liên quan đến tập thể dục. Tổn thương não do thiếu oxy cũng có thể góp phần gây ra thiếu hụt thần kinh nếu đã xảy ra ngừng hô hấp 7. (Xem “Hạ natri máu liên quan đến tập thể dục”.)

Tầm quan trọng của tình trạng giảm áp suất thẩm thấu trong sự phát triển triệu chứng

Hạ natri máu gần như luôn liên quan đến giảm áp suất thẩm thấu, và chính sự giảm áp suất thẩm thấu huyết tương thúc đẩy sự di chuyển của nước vào các tế bào và khả năng phát triển phù não. Sự đóng góp của bản thân hạ natri máu đối với các biểu hiện thần kinh là không chắc chắn. Đây là một vấn đề quan trọng, vì có nhiều tình huống mà hạ natri máu đi kèm với áp suất thẩm thấu huyết thanh đo được bình thường hoặc cao. Các rối loạn này được thảo luận chi tiết ở các phần riêng. (Xem “Nguyên nhân hạ natri máu nhược trương ở người lớn”.)

Tóm tắt ngắn gọn:

Trong trường hợp hạ natri máu giả, cả áp suất thẩm thấu huyết thanh và nồng độ natri trong nước huyết tương đều bình thường, và bệnh nhân không có triệu chứng. Những bệnh nhân này bị tăng protein máu hoặc tăng lipid máu, làm giảm tỷ lệ huyết tương là nước từ giá trị bình thường 93 phần trăm (7 phần trăm còn lại là do protein và lipid với sự đóng góp nhỏ từ các chất hòa tan) xuống mức thấp hơn có thể dưới 80 phần trăm. Trong những trường hợp này, nồng độ natri quan trọng về mặt sinh lý trên mỗi lít nước huyết tương là bình thường, mặc dù nồng độ natri trên mỗi lít huyết tương bị giảm. Áp suất thẩm thấu huyết tương là bình thường vì các máy đo áp suất thẩm thấu đo hoạt động của các chất hòa tan trong nước huyết tương.

Với suy giảm chức năng thận từ mức độ vừa đến nặng hoặc với ngộ độc ethanol, bệnh nhân hạ natri máu có thể có áp suất thẩm thấu cao hơn so với mức dự đoán bằng nồng độ natri do sự đóng góp của urea hoặc ethanol trong dịch ngoại bào. Tuy nhiên, urea và ethanol là các chất thẩm thấu không hiệu quả vì chúng có thể tự do đi qua màng tế bào và do đó không bắt buộc nước phải di chuyển ra khỏi tế bào. Do đó, áp suất thẩm thấu huyết thanh hiệu quả (áp suất thẩm thấu đo được trừ đi sự đóng góp của urea hoặc ethanol) ở những bệnh nhân này là thấp. Kết quả là, bệnh nhân hạ natri máu bị suy thận hoặc ngộ độc ethanol có khả năng phát triển triệu chứng ở một nồng độ natri huyết thanh nhất định tương đương với bệnh nhân không có những tình trạng này. (Xem “Nguyên nhân hạ natri máu nhược trương ở người lớn”.)

Ở bệnh nhân đái tháo đường không kiểm soát, áp suất thẩm thấu huyết thanh thường tăng cao. Trái ngược với urea, glucose là một chất thẩm thấu hiệu quả vì nó không tự do đi vào tế bào. Sự gia tăng áp suất thẩm thấu huyết thanh hiệu quả kéo nước ra khỏi tế bào và làm giảm natri huyết thanh do pha loãng, một tác dụng có thể được đảo ngược ít nhất một phần bởi sự mất nước tự do do lợi tiểu thẩm thấu gây ra bởi niệu glucose liên quan. Các triệu chứng thần kinh ở những bệnh nhân này không do hạ natri máu gây ra vì áp suất thẩm thấu huyết tương hiệu quả thường tăng chứ không giảm. (Xem “Nhiễm toan ceton đái tháo đường và tình trạng tăng đường huyết tăng áp suất thẩm thấu ở người lớn: Đặc điểm lâm sàng, đánh giá và chẩn đoán”, phần ‘Natri huyết thanh’ và “Nhiễm toan ceton đái tháo đường và tình trạng tăng đường huyết tăng áp suất thẩm thấu ở người lớn: Đặc điểm lâm sàng, đánh giá và chẩn đoán”, phần ‘Triệu chứng thần kinh’.)

Dung dịch rửa đẳng trương (hoặc gần đẳng trương) không chứa natri, không dẫn điện, chứa glycine, mannitol, hoặc sorbitol có thể được sử dụng trong quá trình cắt tuyến tiền liệt hoặc bàng quang qua niệu đạo, trong nội soi tử cung, hoặc phẫu thuật nội soi. Thông thường, chỉ một lượng nhỏ dung dịch này được hấp thụ toàn thân. Tuy nhiên, đôi khi một lượng lớn dung dịch rửa vô tình được truyền vào tĩnh mạch hoặc khoang cơ thể. Hạ natri máu nặng do pha loãng có thể xảy ra (natri huyết thanh dưới 110 mEq/L). Các triệu chứng thần kinh nặng có thể xảy ra, nhưng nguyên nhân khác nhau, tùy thuộc vào dung dịch rửa được sử dụng. Sự hấp thụ dung dịch rửa sorbitol cuối cùng dẫn đến hạ natri máu nhược trương khi sorbitol được chuyển hóa. Hầu hết các dung dịch rửa glycine là hạ áp suất thẩm thấu, và việc hấp thụ một lượng lớn dung dịch rửa dẫn đến hạ natri máu nhược trương ở mức độ vừa phải; tuy nhiên, ngoài hạ natri máu, độc tính glycine và sự tích tụ ammonia, serine và/hoặc glyoxylate từ quá trình chuyển hóa glycine có thể góp phần gây ra các biểu hiện thần kinh. (Xem “Hạ natri máu sau cắt qua niệu đạo, nội soi tử cung hoặc các thủ thuật khác liên quan đến rửa không điện giải”, phần ‘Sinh lý bệnh của triệu chứng thần kinh’.)

Biểu hiện lâm sàng của hạ natri máu cấp tính

Mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng ở bệnh nhân hạ natri máu cấp tính thường phản ánh mức độ nghiêm trọng của tình trạng quá tải dịch não, điều này liên quan đến mức độ hạ natri máu 2. Các biểu hiện lâm sàng chính của hạ natri máu cấp tính bao gồm 1,2,7-11:

Buồn nôn và khó chịu, là những dấu hiệu sớm nhất, có thể xuất hiện khi nồng độ natri huyết thanh giảm xuống dưới 125 đến 130 mEq/L.

Đau đầu, lơ mơ, hôn mê và cuối cùng là co giật, co cứng và ngừng hô hấp có thể xảy ra nếu nồng độ natri huyết thanh giảm xuống dưới 115 đến 120 mEq/L. Phù phổi không do tim cũng đã được mô tả.

Bệnh não do hạ natri máu cấp tính có thể hồi phục, nhưng tổn thương thần kinh vĩnh viễn hoặc tử vong có thể xảy ra, đặc biệt ở phụ nữ tiền mãn kinh 7,10. Việc điều chỉnh quá nhanh cũng có thể gây hại, đặc biệt ở bệnh nhân hạ natri máu mạn tính. (Xem ‘Tính nhạy cảm của phụ nữ tiền mãn kinh’ bên dưới và ‘Liềm myelin thẩm thấu’ bên dưới.)

Osmolytes và sự thích nghi của não với hạ natri máu

Mức độ phù não và do đó mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng thần kinh ít hơn nhiều với hạ natri máu mạn tính 2,12,13. Phản ứng bảo vệ này, bắt đầu vào ngày đầu tiên và hoàn tất trong vài ngày, xảy ra qua hai giai đoạn chính.

Phù não ban đầu làm tăng áp lực thủy lực kẽ, tạo ra gradient cho sự di chuyển của dịch ngoại bào ra khỏi não vào dịch não tủy 14.

Các tế bào não sau đó mất các chất tan, dẫn đến sự di chuyển thẩm thấu của nước ra khỏi tế bào và giảm sưng não 4,5,12,14-18. Kali của tế bào não bị mất nhanh chóng qua các kênh cation bình thường không hoạt động trên màng tế bào mà được kích hoạt bởi sự sưng tế bào. Sau đó, các chất tan hữu cơ (gọi là osmolytes hữu cơ) bị mất qua các kênh màng được kích hoạt bằng sự sưng, các kênh này cũng vận chuyển clorua và các anion khác 4,15. Sự suy giảm đáng kể các osmolytes hữu cơ của não xảy ra trong vòng 24 giờ, và các mất mát bổ sung xảy ra trong hai đến ba ngày do giảm điều chỉnh tổng hợp và hấp thụ các chất tan này 4,5.

Các quá trình này được đảo ngược khi điều chỉnh hạ natri máu 4,5,18. Tuy nhiên, sự tái hấp thu các chất tan của não trong quá trình điều chỉnh xảy ra chậm hơn so với sự mất các chất tan của não trong giai đoạn khởi phát hạ natri máu.

Osmolytes hữu cơ chiếm khoảng một phần ba lượng chất tan bị mất trong hạ natri máu mạn tính (hình 1) 17. Giảm hàm lượng nội bào của các chất tan này có lợi thế là phục hồi thể tích tế bào mà không can thiệp vào chức năng protein. So sánh, sẽ có tác động có hại tiềm tàng đến chức năng protein nếu sự thích nghi thể tích được điều chỉnh hoàn toàn bằng sự thay đổi nồng độ cation tế bào (kali cộng natri).

Các nghiên cứu trên động vật bị hạ natri máu cho thấy các osmolytes chính bị mất từ các tế bào não là các amino acid glutamine, glutamate và taurine, và ở mức độ thấp hơn là carbohydrate myoinositol 5,16,17. Một nghiên cứu sử dụng quang phổ NMR proton đã tìm thấy một mô hình hơi khác ở người bị hạ natri máu mạn tính; các hợp chất myoinositol và choline là các chất tan hữu cơ chính bị mất, với sự thay đổi nhỏ hơn xảy ra ở glutamine và glutamate 18. Myoinositol cũng dường như là osmolytes chính được não hấp thụ như một phần của phản ứng bảo vệ ở bệnh nhân bị tăng natri máu. (Xem ‘Sự thích nghi của não với tăng natri máu’ bên dưới.)

Triệu chứng lâm sàng của hạ natri máu mạn tính

Sự thích nghi của não cho phép bệnh nhân bị hạ natri máu mạn tính có vẻ không có triệu chứng mặc dù nồng độ natri huyết thanh dưới 120 mmol/L. Khi các triệu chứng xảy ra ở bệnh nhân có nồng độ natri huyết thanh ở mức này, chúng tương đối không đặc hiệu 1,9,19-22:

Mệt mỏi

Buồn nôn

Chóng mặt

Nôn mửa

Rối loạn dáng đi

Hay quên

Lú lẫn

Lờ đờ

Co giật cơ

Buồn nôn và nôn mửa ảnh hưởng đến khoảng một phần ba bệnh nhân bị hạ natri máu mạn tính có nồng độ natri huyết thanh <120 mmol/L 20-22. Buồn nôn và nôn mửa có thể là các triệu chứng đáng báo động của phù não đe dọa tính mạng ở bệnh nhân bị hạ natri máu cấp tính; ngược lại, trong hạ natri máu mạn tính, các triệu chứng này không liên quan đến các kết cục xấu. Co giật và hôn mê là hiếm gặp và thường phản ánh tình trạng hạ natri máu cấp tính nặng hơn. Hạ natri máu mạn tính có triệu chứng hiếm khi, nếu có, liên quan đến phù não đủ nặng để gây thoát vị não. Trong một loạt 223 bệnh nhân nhập viện vì hạ natri máu mạn tính có triệu chứng do thuốc lợi tiểu thiazide, tỷ lệ co giật là 1 phần trăm và không có trường hợp thoát vị 20. (Xem “Hạ natri máu do lợi tiểu”.)

Các tài liệu cũ hơn bao gồm các báo cáo về tổn thương não ở bệnh nhân ngoại trú bị hạ natri máu do thiazide 8. Tuy nhiên, tại thời điểm nghiên cứu, hậu quả của việc điều chỉnh quá nhanh là chưa được biết đến. Tất cả các bệnh nhân được báo cáo đều được điều trị bằng nước muối ưu trương, làm tăng nồng độ natri huyết thanh hơn 25 mEq/L trong 48 giờ, một tốc độ điều chỉnh liên quan đến mất myelin thẩm thấu. (Xem ‘Mất myelin thẩm thấu’ bên dưới .)

Biểu hiện tinh tế ở tình trạng hạ natri máu mạn tính từ nhẹ đến trung bình

Bệnh nhân bị hạ natri máu mạn tính mức độ trung bình thường có vẻ không triệu chứng nhưng có thể có các biểu hiện thần kinh tinh tế dễ bị bỏ sót. Những biểu hiện này có thể là hậu quả của sự thích nghi của não với tình trạng hạ natri máu, giúp duy trì sự sống 23. Các quan sát sau đây minh họa phạm vi các phát hiện:

Các thử nghiệm SALT-1 và SALT-2 đã đánh giá hiệu quả của thuốc đối kháng thụ thể vasopressin bằng đường uống tolvaptan so với giả dược ở bệnh nhân bị hạ natri máu mạn tính; không bệnh nhân nào có triệu chứng thần kinh rõ ràng tại thời điểm ban đầu và hầu hết đều có nồng độ natri huyết thanh từ 120 mEq/L trở lên 24. Việc tăng dần natri huyết thanh bằng tolvaptan có liên quan đến sự cải thiện đáng kể về Thành phần Tinh thần của Khảo sát Sức khỏe Chung Thể ngắn ngày của Nghiên cứu Kết quả Y tế sau 30 ngày. Lợi ích này chỉ có ý nghĩa ở bệnh nhân có nồng độ natri huyết thanh từ 120 đến 129 mEq/L và không thấy ở trường hợp điều chỉnh hạ natri máu nhẹ (130 đến 134 mEq/L) hoặc ở nhóm dùng giả dược. (Xem “Tổng quan về điều trị hạ natri máu ở người lớn”, phần ‘Thuốc đối kháng thụ thể vasopressin’.)

Một nghiên cứu đoàn hệ bệnh chứng cho thấy bệnh nhân lớn tuổi (tuổi trung bình 72 tuổi) đến phòng cấp cứu vì té ngã có khả năng bị hạ natri máu từ nhẹ đến trung bình (nồng độ natri huyết thanh 120 đến 130 mEq/L) cao hơn đáng kể so với bệnh nhân lớn tuổi không bị té ngã 25. Các nghiên cứu nối tiếp ở cùng nhóm bệnh nhân cho thấy sự cải thiện về dáng đi khi nồng độ natri huyết thanh trở lại bình thường.

Trong một loạt ca bệnh gồm 23 người lớn tuổi bị hạ natri máu mức độ trung bình, việc điều chỉnh hạ natri máu (thường bằng urea) đã cải thiện hiệu suất trong các bài kiểm tra thời gian phản ứng và dáng đi; tác dụng tiềm năng này có ý nghĩa ở bệnh nhân trên 65 tuổi nhưng không có ý nghĩa ở những người trẻ tuổi hơn 26.

Trong một thử nghiệm chéo ngẫu nhiên trên 14 người lớn tuổi bị hạ natri máu mức độ trung bình (natri huyết thanh trung vị 131 mEq/L), việc tăng nồng độ natri huyết thanh trong quá trình điều trị bằng chất ức chế cotransporter natri-glucose 2 (SGLT2) đã cải thiện điểm số trong bài kiểm tra thần kinh nhận thức (Montreal Cognitive Assessment) 27.

Hạ natri máu từ nhẹ đến trung bình có thể góp phần gây gãy xương ở bệnh nhân lớn tuổi 28,29. Ngoài nguy cơ té ngã cao hơn, bệnh nhân bị hạ natri máu còn có khả năng bị loãng xương cao hơn so với bệnh nhân không bị hạ natri máu 29. Tỷ lệ loãng xương cao hơn có thể là do ít nhất một phần là mất natri xương. (Xem “Đánh giá nguy cơ gãy xương do loãng xương”, phần ‘Các yếu tố nguy cơ có thể’.)

Hạ natri máu, ngay cả khi nhẹ, cũng có liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong ở cả bệnh nhân nội trú và ngoại trú 30-35. Các lý do cho mối liên hệ này chưa được xác định, nhưng chúng có thể phản ánh một số sự thích nghi của nhiều hệ cơ quan với hạ natri máu, cho phép chúng hoạt động ở nồng độ natri huyết thanh thấp 23. Nguy cơ tử vong ở bệnh nhân nội trú bị hạ natri máu tăng lên ở hầu hết tất cả các nhóm lâm sàng và vẫn tồn tại sau khi xuất viện, bất kể bệnh nền là gì 35. Một phân tích tổng hợp của 15 nghiên cứu bao gồm 13.816 bệnh nhân hạ natri máu cho thấy việc cải thiện nồng độ natri huyết thanh có liên quan đến giảm tỷ lệ tử vong 36. Phát hiện này có khả năng là do sự cải thiện đồng thời của các bệnh đi kèm nền tảng, chứ không phải mối quan hệ nhân quả giữa natri huyết thanh và tỷ lệ tử vong.

Tuy nhiên, mối liên hệ giữa nồng độ natri huyết thanh và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nội trú là phi tuyến tính. Một số nghiên cứu đã phát hiện ra rằng nguy cơ tử vong tăng khi natri huyết thanh giảm xuống khoảng 125 mEq/L; dưới 120 mEq/L, bệnh nhân có nguy cơ tử vong thấp hơn chứ không phải cao hơn 37-39. Giải thích cho nghịch lý này có thể là nồng độ natri huyết thanh cực thấp thường do thuốc gây ra, trong khi hạ natri máu từ nhẹ đến trung bình có nhiều khả năng liên quan đến một bệnh nền đe dọa tính mạng (ung thư, suy thận thiểu niệu, suy tim hoặc xơ gan) 37-39. Tương tự, hạ natri máu do thuốc gây ra có xu hướng tự hết khi ngừng thuốc, trong khi hạ natri máu liên quan đến bệnh nền nghiêm trọng có xu hướng kéo dài 38,39.

Hạ natri máu, ngay cả khi nhẹ, cũng liên quan đến tăng tỷ lệ bệnh tật ở bệnh nhân nội trú. Ví dụ, trong cơ sở dữ liệu Chương trình Cải thiện Chất lượng Phẫu thuật Quốc gia của Trường Cao đẳng Phẫu thuật Hoa Kỳ (ACS NSQIP), 75.423 bệnh nhân bị hạ natri máu tiền phẫu (mức natri <135 mEq/L) so với 888.840 bệnh nhân có natri máu bình thường có tỷ lệ tử vong 30 ngày trong phẫu thuật cao hơn đáng kể (5,2 so với 1,3 phần trăm), các biến cố mạch vành lớn (1,8 so với 0,7 phần trăm), nhiễm trùng vết thương (7,4 so với 4,6 phần trăm) và viêm phổi (3,7 so với 1,5 phần trăm) 33.

Tính nhạy cảm ở phụ nữ tiền mãn kinh

Phụ nữ tiền mãn kinh và trẻ nhỏ bị hạ natri máu sau phẫu thuật cấp tính có thể tiến triển nhanh chóng từ các triệu chứng tối thiểu (đau đầu và buồn nôn) đến ngừng hô hấp 7,40. Phù não và thoát vị đã được tìm thấy khi khám nghiệm tử thi, khiến một số tác giả gợi ý khả năng giảm mức độ thích nghi thẩm thấu có trung gian bằng hormone 7,41. Quan sát cho thấy trẻ tiền dậy thì có nguy cơ mắc hạ natri máu triệu chứng ngang bằng với tầm quan trọng của hormone giới tính trong việc gây ra tính nhạy cảm ở phụ nữ trưởng thành 42. Các yếu tố khác cũng có thể đóng vai trò, chẳng hạn như kích thước não so với dung tích hộp sọ, và sự khởi phát hạ natri máu nhanh hơn do kích thước cơ thể nhỏ hơn với ít cơ hơn để “đệm” lượng nước dư thừa.

Mất myelin thẩm thấu

Sự thích nghi đưa thể tích não trở lại bình thường trong tình trạng hạ natri máu mạn tính giúp ngăn ngừa phù não nhưng cũng tạo ra vấn đề tiềm tàng khi natri huyết thanh được điều chỉnh bằng liệu pháp hoặc tự nhiên. Trong trường hợp này, việc tăng quá nhanh nồng độ natri huyết thanh có thể dẫn đến hội chứng mất myelin thẩm thấu (còn gọi là myelinolysis cầu nối trung tâm, mặc dù mất myelin thường lan tỏa hơn và không nhất thiết liên quan đến cầu nối). Những thay đổi này có thể dẫn đến các triệu chứng thần kinh nghiêm trọng, thường bị trì hoãn từ hai đến sáu ngày sau khi điều chỉnh và có thể không thể đảo ngược. Do đó, bệnh nhân bị hạ natri máu có triệu chứng ban đầu có thể cho thấy sự cải thiện thần kinh khi điều chỉnh natri huyết thanh nhưng sau đó lại có dấu hiệu suy giảm muộn. Biến chứng điều trị này có thể được đảo ngược bằng cách hạ lại natri huyết thanh (hình 2). Các vấn đề này được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem \”Hội chứng mất myelin thẩm thấu (ODS) và việc điều chỉnh quá nhanh hạ natri máu\”, phần ‘Bệnh nhân đã vượt quá giới hạn điều chỉnh (chiến lược cứu hộ)’ và \”Hội chứng mất myelin thẩm thấu (ODS) và việc điều chỉnh quá nhanh hạ natri máu\”, phần ‘Sinh lý bệnh của ODS’.)

TĂNG NATRI MÁU (HYPERNATREMIA)

Tăng natri máu về cơ bản là hình ảnh phản chiếu của hạ natri máu 1,2,4,5,43. Sự tăng nồng độ natri huyết thanh và độ thẩm thấu gây ra sự di chuyển của nước ra khỏi não.

Biểu hiện của tăng natri máu cấp tính

Với tăng natri máu cấp tính (ví dụ, sau khi truyền vô ý dung dịch muối ưu trương vào tĩnh mạch tử cung trong phẫu thuật nạo thai trị liệu, hoặc uống một lượng lớn muối) sự giảm thể tích não nhanh chóng có thể gây vỡ các tĩnh mạch não, dẫn đến xuất huyết nội não và dưới nhện khu trú và có thể gây tổn thương thần kinh không hồi phục 1,2,4,44. Tăng natri máu cấp tính cũng có thể dẫn đến các tổn thương não mất myelin tương tự như những tổn thương liên quan đến việc điều chỉnh quá nhanh tình trạng hạ natri máu mạn tính 45-50. (Xem ‘Mất myelin thẩm thấu’ ở trên.)

Các biểu hiện lâm sàng của tăng natri máu cấp tính bắt đầu bằng tình trạng lơ mơ, yếu và cáu kỉnh, và có thể tiến triển thành co giật, co giật và hôn mê. Các triệu chứng nặng thường đòi hỏi nồng độ natri huyết thanh tăng cấp tính lên trên 158 mEq/L. Các giá trị trên 180 mEq/L liên quan đến tỷ lệ tử vong cao, đặc biệt ở người lớn 51.

Sự thích nghi của não với tăng natri máu

Bắt đầu từ ngày đầu tiên, sự giảm thể tích não ban đầu phần lớn được đảo ngược do cả sự di chuyển của nước từ dịch não tủy vào não (do đó làm tăng thể tích kẽ) 5,52 và do sự hấp thụ các chất tan của tế bào (do đó kéo nước vào tế bào và phục hồi thể tích tế bào) 5,53,54. Phản ứng sau này liên quan đến việc hấp thụ ban đầu các muối natri và kali, tiếp theo là sự tích lũy osmolytes, chủ yếu bao gồm myoinositol, các axit amin glutamine, glutamate và taurine ở động vật 53-56. Myoinositol và taurine được hấp thụ từ dịch ngoại bào thông qua việc tăng số lượng các đồng vận chuyển natri-myoinositol và natri-taurine trên màng tế bào 54-56; nguồn gốc của glutamine và glutamate (hấp thụ từ dịch ngoại bào hoặc sản xuất trong tế bào) là chưa rõ. Tác dụng tổng thể là các osmolytes này, vốn không can thiệp vào chức năng protein 18, chiếm khoảng 35 phần trăm chất tan tế bào mới 54.

Một báo cáo về một trẻ sơ sinh có nồng độ natri huyết thanh ban đầu là 195 mEq/L đã xác nhận tính ứng dụng chung của những quan sát này ở người 57. Bệnh nhân được nghiên cứu lần đầu bằng phương pháp quang phổ NMR proton vào ngày thứ tư khi nồng độ natri huyết thanh giảm xuống 156 mEq/L. Lúc này, nồng độ osmolytes não tăng 17 mosmol/kg, chủ yếu là do tích lũy myoinositol. Nồng độ osmolytes não dư thừa giảm xuống 6 mosmol/kg vào ngày thứ 7 và trở lại bình thường vào ngày thứ 36.

Biểu hiện của tăng natri máu mạn tính

Tương tự như hạ natri máu, sự thích nghi của não trong tăng natri máu có hai hậu quả lâm sàng quan trọng:

Tăng natri máu mạn tính, được định nghĩa là tình trạng tăng natri máu kéo dài hơn một ngày, ít có khả năng gây ra các triệu chứng thần kinh hơn. Việc đánh giá các triệu chứng do tăng natri máu thường khó khăn vì hầu hết người lớn bị ảnh hưởng đều có bệnh thần kinh tiềm ẩn. Tình trạng này làm giảm cơ chế khát nước bảo vệ vốn thường ngăn ngừa sự phát triển của tăng natri máu, ngay cả ở bệnh nhân rối loạn arginine vasopressin (trước đây gọi là bệnh đái tháo nhạt). (Xem “Nguyên nhân và đánh giá tăng natri máu ở người lớn”.)

Tương tự như hạ natri máu, tăng natri máu, ngay cả khi ở mức độ nhẹ, cũng liên quan đến tỷ lệ mắc và tử vong tăng cao. Một nghiên cứu đoàn hệ sử dụng Chương trình Cải thiện Chất lượng Phẫu thuật Quốc gia của Trường Cao đẳng Phẫu thuật Hoa Kỳ (ACS NSQIP) đã so sánh 20.029 bệnh nhân tăng natri máu tiền phẫu (>144 mmol/L) với 888.840 bệnh nhân có nồng độ natri huyết thanh cơ bản bình thường (135 đến 144 mmol/L) 58. Tăng natri máu tiền phẫu có liên quan đến tỷ lệ tử vong 30 ngày trong phẫu thuật tăng (5,2 so với 1,3 phần trăm), các biến cố mạch vành lớn trong phẫu thuật (1,6 so với 0,7 phần trăm), viêm phổi (3,4 so với 1,5 phần trăm), và huyết khối tĩnh mạch (1,8 so với 0,9 phần trăm).

Ở trẻ sơ sinh, việc điều chỉnh tăng natri máu mạn tính phải diễn ra chậm để ngăn ngừa sự di chuyển chất lỏng nhanh vào não và phù não, những thay đổi có thể dẫn đến co giật và hôn mê 59. Mặc dù các tế bào não có thể nhanh chóng mất kali và natri để đáp ứng với sự sưng tế bào, nhưng sự mất các osmolytes tích lũy và lượng nước mà chúng ràng buộc xảy ra chậm hơn 5,54. Ví dụ, việc mất myoinositol đòi hỏi cả việc giảm tổng hợp các cotransporters natri-inositol mới 55 và kích hoạt một cơ chế thoát inositol cụ thể trên màng tế bào 60. Việc loại bỏ osmolytes chậm khỏi tế bào có thể gây phù não nếu nồng độ natri huyết thanh giảm quá nhanh. Do đó, tốc độ điều chỉnh ở trẻ nhỏ bị tăng natri máu nên dưới 10 đến 12 mEq/L mỗi ngày 61,62.

Việc điều chỉnh nhanh tăng natri máu chưa được chứng minh là có hậu quả bất lợi ở người lớn 63-65, và nỗi sợ phù não do điều chỉnh tăng natri máu quá nhanh, vốn chỉ được báo cáo ở trẻ sơ sinh, không nên ngăn cản việc bù nước mạnh mẽ cho người lớn bị tăng natri máu cấp tính có nguy cơ phát triển mất myelin thẩm thấu hoặc xuất huyết não do tăng natri máu không được điều trị. Không giống như hạ natri máu, có ít nguy cơ điều chỉnh quá mức vô tình ở người lớn bị tăng natri máu; những bệnh nhân này thường được điều trị không đầy đủ, và việc điều chỉnh nhanh hơn có thể có lợi 1,66,67. Ví dụ, trong một nghiên cứu hồi cứu trên 4265 người lớn có nồng độ natri huyết thanh ≥155 mEq/L (hầu hết bị tăng natri máu mạn tính), những bệnh nhân được điều chỉnh với tốc độ >0,5 mEq/L mỗi giờ có tỷ lệ tử vong 30 ngày giảm so với những người được điều chỉnh chậm hơn 65. Mặc dù khó loại trừ sự gây nhiễu do các bệnh đi kèm, nhưng không có bằng chứng nào về tác hại của việc điều chỉnh nhanh hơn. Những phát hiện này ủng hộ việc bù nước mạnh mẽ cho người lớn bị tăng natri máu bất kể thời gian kéo dài của rối loạn. (Xem “Điều trị tăng natri máu ở người lớn”, phần ‘Lựa chọn tốc độ điều chỉnh’.)

CẢM BIẾN SỰ THAY ĐỔI OSMOLALITY HUYẾT TƯƠNG

Mặc dù các cơ chế mất chất tan bảo vệ trong tình trạng hạ natri máu và hấp thụ chất tan trong tình trạng tăng natri máu đã được xác định phần lớn, nhưng các cơ chế mà qua đó sự thay đổi osmolality huyết tương được các tế bào (đặc biệt là tế bào não) cảm nhận và sau đó dẫn đến những thay đổi phù hợp về mặt sinh lý trong hàm lượng chất tan vẫn chưa được hiểu rõ. Có bằng chứng sơ bộ cho thấy tình trạng siêu osmolality, có lẽ thông qua sự căng thẳng lên bộ khung tế bào khi thể tích tế bào giảm, kích hoạt một loại protein kinase cụ thể 68. Kinase này, thông qua quá trình phosphoryl hóa protein, sau đó có thể dẫn đến việc kích hoạt các chất vận chuyển, chẳng hạn như sodium-inositol cotransporter, giúp thúc đẩy việc hấp thụ chất tan vào tế bào.

TÓM TẮT

Các triệu chứng liên quan đến hạ natri máu hoặc tăng natri máu chủ yếu là thần kinh và liên quan đến mức độ nghiêm trọng cũng như tốc độ thay đổi nồng độ natri huyết thanh. Các triệu chứng này phải được phân biệt với các triệu chứng của tình trạng giảm thể tích đồng thời và các bệnh thần kinh tiềm ẩn có thể gây ra bất thường điện giải. (Xem ‘Giới thiệu’ ở trên.)

Hạ natri máu: Biểu hiện lâm sàng

Các triệu chứng trực tiếp do hạ natri máu gây ra phản ánh rối loạn chức năng thần kinh do phù não. Phù não là do giảm áp suất thẩm thấu huyết thanh gây ra sự di chuyển của nước vào các tế bào.

Các biểu hiện lâm sàng của hạ natri máu cấp tính phản ánh mức độ nghiêm trọng của tình trạng thừa nước não. Buồn nôn và khó chịu là những dấu hiệu sớm nhất, và có thể thấy ở nồng độ natri huyết thanh dưới 125 đến 130 mEq/L. Đau đầu, lơ mơ, hôn mê và cuối cùng là co giật, hôn mê và ngừng hô hấp có thể xảy ra nếu nồng độ natri huyết thanh giảm xuống dưới 115 đến 120 mEq/L. Bệnh não do hạ natri máu có thể hồi phục hoặc vĩnh viễn. Phụ nữ tiền mãn kinh dường như có nguy cơ cao hơn mắc các triệu chứng hạ natri máu nghiêm trọng và tổn thương thần kinh tồn dư. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng của hạ natri máu cấp tính’ ở trên và ‘Tính nhạy cảm của phụ nữ tiền mãn kinh’ ở trên.)

Do sự thích nghi của não, các triệu chứng thần kinh ít nghiêm trọng hơn nhiều với hạ natri máu mạn tính. Bệnh nhân bị hạ natri máu mạn tính có thể có vẻ không triệu chứng mặc dù nồng độ natri huyết thanh liên tục dưới 120 mEq/L. Các triệu chứng xảy ra bao gồm mệt mỏi, buồn nôn, chóng mặt, rối loạn dáng đi, hay quên, lú lẫn, lơ mơ và chuột rút cơ. Co giật và hôn mê là hiếm gặp và thường phản ánh sự bùng phát cấp tính của hạ natri máu. (Xem ‘Các chất thẩm thấu và sự thích nghi của não với hạ natri máu’ ở trên và ‘Biểu hiện lâm sàng của hạ natri máu mạn tính’ ở trên.)

Các biểu hiện thần kinh do hạ natri máu mạn tính, bao gồm rối loạn dáng đi và thiếu hụt sự chú ý, có thể dẫn đến tăng té ngã ở bệnh nhân lớn tuổi. Ngay cả hạ natri máu nhẹ cũng liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong, mặc dù hạ natri máu có thể chỉ là dấu hiệu của bệnh nền nghiêm trọng hơn. (Xem ‘Các biểu hiện tinh tế trong hạ natri máu mạn tính từ nhẹ đến trung bình’ ở trên.)

Sự tăng quá nhanh nồng độ natri huyết thanh có thể dẫn đến hội chứng mất myelin thẩm thấu (còn gọi là myelinolysis cầu nối trung tâm), gây ra các triệu chứng thần kinh nghiêm trọng và có khả năng không hồi phục. (Xem ‘Mất myelin thẩm thấu’ ở trên và “Hội chứng mất myelin thẩm thấu (ODS) và việc điều chỉnh hạ natri máu quá nhanh”, phần ‘Sinh lý bệnh của ODS’.)

Tăng natri máu: Biểu hiện lâm sàng

Tăng natri máu gây ra sự di chuyển của nước ra khỏi não, dẫn đến giảm thể tích não, nếu cấp tính, có thể gây xuất huyết nội não và dưới nhện khu trú, tổn thương não mất myelin và tổn thương thần kinh không hồi phục. (Xem ‘Biểu hiện của tăng natri máu cấp tính’ ở trên.)

Bệnh nhân tăng natri máu có triệu chứng thường xuất hiện với tình trạng lơ mơ, yếu và cáu kỉnh, và có thể phát triển co giật, động kinh và hôn mê. Các triệu chứng nghiêm trọng thường đòi hỏi sự tăng đột ngột nồng độ natri huyết thanh lên trên 158 mEq/L. Các giá trị trên 180 mEq/L liên quan đến tỷ lệ tử vong cao, đặc biệt ở người lớn. (Xem ‘Biểu hiện của tăng natri máu cấp tính’ ở trên.)

Do sự thích nghi của não, tăng natri máu mạn tính ít có khả năng gây ra các triệu chứng thần kinh. Việc điều chỉnh tăng natri máu mạn tính phải diễn ra chậm để ngăn ngừa sự di chuyển chất lỏng nhanh vào não và phù não. Tốc độ điều chỉnh ở bệnh nhân không triệu chứng không được vượt quá 12 mEq/L mỗi ngày, tương đương với trung bình 0,5 mEq/L mỗi giờ. (Xem ‘Sự thích nghi của não với tăng natri máu’ ở trên và “Điều trị tăng natri máu ở người lớn”, phần ‘Chọn tốc độ điều chỉnh’.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Sterns RH. Disorders of plasma sodium–causes, consequences, and correction. N Engl J Med 2015; 372:55.
  2. Rose BD, Post TW. Clinical Physiology of Acid-Base and Electrolyte Disorders, 5th ed, McGraw-Hill, New York 2001. p.716, 761.
  3. Yeates KE, Singer M, Morton AR. Salt and water: a simple approach to hyponatremia. CMAJ 2004; 170:365.
  4. McManus ML, Churchwell KB, Strange K. Regulation of cell volume in health and disease. N Engl J Med 1995; 333:1260.
  5. Strange K. Regulation of solute and water balance and cell volume in the central nervous system. J Am Soc Nephrol 1992; 3:12.
  6. Manley GT, Fujimura M, Ma T, et al. Aquaporin-4 deletion in mice reduces brain edema after acute water intoxication and ischemic stroke. Nat Med 2000; 6:159.
  7. Ayus JC, Wheeler JM, Arieff AI. Postoperative hyponatremic encephalopathy in menstruant women. Ann Intern Med 1992; 117:891.
  8. Ashraf N, Locksley R, Arieff AI. Thiazide-induced hyponatremia associated with death or neurologic damage in outpatients. Am J Med 1981; 70:1163.
  9. Ellis SJ. Severe hyponatraemia: complications and treatment. QJM 1995; 88:905.
  10. Moritz ML, Ayus JC. The pathophysiology and treatment of hyponatraemic encephalopathy: an update. Nephrol Dial Transplant 2003; 18:2486.
  11. Ayus JC, Varon J, Arieff AI. Hyponatremia, cerebral edema, and noncardiogenic pulmonary edema in marathon runners. Ann Intern Med 2000; 132:711.
  12. Laureno R, Karp BI. Myelinolysis after correction of hyponatremia. Ann Intern Med 1997; 126:57.
  13. Sterns RH, Thomas DJ, Herndon RM. Brain dehydration and neurologic deterioration after rapid correction of hyponatremia. Kidney Int 1989; 35:69.
  14. Melton JE, Patlak CS, Pettigrew KD, Cserr HF. Volume regulatory loss of Na, Cl, and K from rat brain during acute hyponatremia. Am J Physiol 1987; 252:F661.
  15. Strange K, Jackson PS. Swelling-activated organic osmolyte efflux: a new role for anion channels. Kidney Int 1995; 48:994.
  16. Lien YH, Shapiro JI, Chan L. Study of brain electrolytes and organic osmolytes during correction of chronic hyponatremia. Implications for the pathogenesis of central pontine myelinolysis. J Clin Invest 1991; 88:303.
  17. Verbalis JG, Gullans SR. Hyponatremia causes large sustained reductions in brain content of multiple organic osmolytes in rats. Brain Res 1991; 567:274.
  18. Videen JS, Michaelis T, Pinto P, Ross BD. Human cerebral osmolytes during chronic hyponatremia. A proton magnetic resonance spectroscopy study. J Clin Invest 1995; 95:788.
  19. Sterns RH, Cappuccio JD, Silver SM, Cohen EP. Neurologic sequelae after treatment of severe hyponatremia: a multicenter perspective. J Am Soc Nephrol 1994; 4:1522.
  20. Chow KM, Kwan BC, Szeto CC. Clinical studies of thiazide-induced hyponatremia. J Natl Med Assoc 2004; 96:1305.
  21. Nigro N, Winzeler B, Suter-Widmer I, et al. Symptoms and characteristics of individuals with profound hyponatremia: a prospective multicenter observational study. J Am Geriatr Soc 2015; 63:470.
  22. Arampatzis S, Frauchiger B, Fiedler GM, et al. Characteristics, symptoms, and outcome of severe dysnatremias present on hospital admission. Am J Med 2012; 125:1125.e1.
  23. Portales-Castillo I, Sterns RH. Allostasis and the Clinical Manifestations of Mild to Moderate Chronic Hyponatremia: No Good Adaptation Goes Unpunished. Am J Kidney Dis 2019; 73:391.
  24. Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, et al. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med 2006; 355:2099.
  25. Renneboog B, Musch W, Vandemergel X, et al. Mild chronic hyponatremia is associated with falls, unsteadiness, and attention deficits. Am J Med 2006; 119:71.e1.
  26. Renneboog B, Sattar L, Decaux G. Attention and postural balance are much more affected in older than in younger adults with mild or moderate chronic hyponatremia. Eur J Intern Med 2017; 41:e25.
  27. Refardt J, Imber C, Nobbenhuis R, et al. Treatment Effect of the SGLT2 Inhibitor Empagliflozin on Chronic Syndrome of Inappropriate Antidiuresis: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. J Am Soc Nephrol 2023; 34:322.
  28. Gankam Kengne F, Andres C, Sattar L, et al. Mild hyponatremia and risk of fracture in the ambulatory elderly. QJM 2008; 101:583.
  29. Verbalis JG, Barsony J, Sugimura Y, et al. Hyponatremia-induced osteoporosis. J Bone Miner Res 2010; 25:554.
  30. Waikar SS, Mount DB, Curhan GC. Mortality after hospitalization with mild, moderate, and severe hyponatremia. Am J Med 2009; 122:857.
  31. Wald R, Jaber BL, Price LL, et al. Impact of hospital-associated hyponatremia on selected outcomes. Arch Intern Med 2010; 170:294.
  32. Doshi SM, Shah P, Lei X, et al. Hyponatremia in hospitalized cancer patients and its impact on clinical outcomes. Am J Kidney Dis 2012; 59:222.
  33. Leung AA, McAlister FA, Rogers SO Jr, et al. Preoperative hyponatremia and perioperative complications. Arch Intern Med 2012; 172:1474.
  34. Gankam-Kengne F, Ayers C, Khera A, et al. Mild hyponatremia is associated with an increased risk of death in an ambulatory setting. Kidney Int 2013; 83:700.
  35. Holland-Bill L, Christiansen CF, Heide-Jørgensen U, et al. Hyponatremia and mortality risk: a Danish cohort study of 279 508 acutely hospitalized patients. Eur J Endocrinol 2015; 173:71.
  36. Corona G, Giuliani C, Verbalis JG, et al. Hyponatremia improvement is associated with a reduced risk of mortality: evidence from a meta-analysis. PLoS One 2015; 10:e0124105.
  37. Chawla A, Sterns RH, Nigwekar SU, Cappuccio JD. Mortality and serum sodium: do patients die from or with hyponatremia? Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:960.
  38. Winzeler B, Jeanloz N, Nigro N, et al. Long-term outcome of profound hyponatremia: a prospective 12 months follow-up study. Eur J Endocrinol 2016; 175:499.
  39. Krummel T, Prinz E, Metten MA, et al. Prognosis of patients with severe hyponatraemia is related not only to hyponatraemia but also to comorbidities and to medical management: results of an observational retrospective study. BMC Nephrol 2016; 17:159.
  40. Arieff AI. Hyponatremia, convulsions, respiratory arrest, and permanent brain damage after elective surgery in healthy women. N Engl J Med 1986; 314:1529.
  41. Fraser CL, Kucharczyk J, Arieff AI, et al. Sex differences result in increased morbidity from hyponatremia in female rats. Am J Physiol 1989; 256:R880.
  42. Arieff AI, Ayus JC, Fraser CL. Hyponatraemia and death or permanent brain damage in healthy children. BMJ 1992; 304:1218.
  43. Adrogué HJ, Madias NE. Hypernatremia. N Engl J Med 2000; 342:1493.
  44. Furukawa S, Takaya A, Nakagawa T, et al. Fatal hypernatremia due to drinking a large quantity of shoyu (Japanese soy sauce). J Forensic Leg Med 2011; 18:91.
  45. Soupart A, Penninckx R, Namias B, et al. Brain myelinolysis following hypernatremia in rats. J Neuropathol Exp Neurol 1996; 55:106.
  46. Brown WD, Caruso JM. Extrapontine myelinolysis with involvement of the hippocampus in three children with severe hypernatremia. J Child Neurol 1999; 14:428.
  47. Chang L, Harrington DW, Milkotic A, et al. Unusual occurrence of extrapontine myelinolysis associated with acute severe hypernatraemia caused by central diabetes insipidus. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 63:233.
  48. Odier C, Nguyen DK, Panisset M. Central pontine and extrapontine myelinolysis: from epileptic and other manifestations to cognitive prognosis. J Neurol 2010; 257:1176.
  49. van der Helm-van Mil AH, van Vugt JP, Lammers GJ, Harinck HI. Hypernatremia from a hunger strike as a cause of osmotic myelinolysis. Neurology 2005; 64:574.
  50. Ismail FY, Szóllics A, Szólics M, et al. Clinical semiology and neuroradiologic correlates of acute hypernatremic osmotic challenge in adults: a literature review. AJNR Am J Neuroradiol 2013; 34:2225.
  51. Moder KG, Hurley DL. Fatal hypernatremia from exogenous salt intake: report of a case and review of the literature. Mayo Clin Proc 1990; 65:1587.
  52. Pullen RG, DePasquale M, Cserr HF. Bulk flow of cerebrospinal fluid into brain in response to acute hyperosmolality. Am J Physiol 1987; 253:F538.
  53. Heilig CW, Stromski ME, Blumenfeld JD, et al. Characterization of the major brain osmolytes that accumulate in salt-loaded rats. Am J Physiol 1989; 257:F1108.
  54. Lien YH, Shapiro JI, Chan L. Effects of hypernatremia on organic brain osmoles. J Clin Invest 1990; 85:1427.
  55. Paredes A, McManus M, Kwon HM, Strange K. Osmoregulation of Na(+)-inositol cotransporter activity and mRNA levels in brain glial cells. Am J Physiol 1992; 263:C1282.
  56. De Petris L, Luchetti A, Emma F. Cell volume regulation and transport mechanisms across the blood-brain barrier: implications for the management of hypernatraemic states. Eur J Pediatr 2001; 160:71.
  57. Lee JH, Arcinue E, Ross BD. Brief report: organic osmolytes in the brain of an infant with hypernatremia. N Engl J Med 1994; 331:439.
  58. Leung AA, McAlister FA, Finlayson SR, Bates DW. Preoperative hypernatremia predicts increased perioperative morbidity and mortality. Am J Med 2013; 126:877.
  59. Hogan GR, Dodge PR, Gill SR, et al. Pathogenesis of seizures occurring during restoration of plasma tonicity to normal in animals previously chronically hypernatremic. Pediatrics 1969; 43:54.
  60. Strange K, Morrison R, Shrode L, Putnam R. Mechanism and regulation of swelling-activated inositol efflux in brain glial cells. Am J Physiol 1993; 265:C244.
  61. Fang C, Mao J, Dai Y, et al. Fluid management of hypernatraemic dehydration to prevent cerebral oedema: a retrospective case control study of 97 children in China. J Paediatr Child Health 2010; 46:301.
  62. Bolat F, Oflaz MB, Güven AS, et al. What is the safe approach for neonatal hypernatremic dehydration? A retrospective study from a neonatal intensive care unit. Pediatr Emerg Care 2013; 29:808.
  63. Chauhan K, Pattharanitima P, Patel N, et al. Rate of Correction of Hypernatremia and Health Outcomes in Critically Ill Patients. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14:656.
  64. Sterns RH. Evidence for Managing Hypernatremia: Is It Just Hyponatremia in Reverse? Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14:645.
  65. Feigin E, Feigin L, Ingbir M, et al. Rate of Correction and All-Cause Mortality in Patients With Severe Hypernatremia. JAMA Netw Open 2023; 6:e2335415.
  66. Bataille S, Baralla C, Torro D, et al. Undercorrection of hypernatremia is frequent and associated with mortality. BMC Nephrol 2014; 15:37.
  67. Alshayeb HM, Showkat A, Babar F, et al. Severe hypernatremia correction rate and mortality in hospitalized patients. Am J Med Sci 2011; 341:356.
  68. Galcheva-Gargova Z, Dérijard B, Wu IH, Davis RJ. An osmosensing signal transduction pathway in mammalian cells. Science 1994; 265:806.