Hội chứng hủy myelin do thẩm thấu (ODS) và điều chỉnh hạ natri máu quá nhanh

Nồng độ natri huyết thanh là yếu tố quyết định chính của độ âm điện huyết thanh (còn được gọi là “áp suất thẩm thấu huyết thanh hiệu quả”) (xem “Đánh giá chẩn đoán ở người lớn bị hạ natri máu”). Sự giảm độ âm điện huyết thanh ở bệnh nhân bị hạ natri máu nhược trương thúc đẩy sự di chuyển của nước vào não và, nếu hạ natri máu cấp tính và nặng, có thể dẫn đến phù não và các triệu chứng thần kinh. Để đáp ứng với hạ natri máu, não thực hiện các sự thích nghi làm giảm thể tích não về mức bình thường và giảm khả năng xảy ra các biến chứng này. Các cơ chế chịu trách nhiệm cho sự thích nghi não này được thảo luận ở nơi khác:

Tuy nhiên, các sự thích nghi của não làm giảm nguy cơ phù não khiến não dễ bị tổn thương nếu hạ natri máu mạn tính được điều chỉnh quá nhanh. Các biểu hiện thần kinh liên quan đến việc điều chỉnh quá nhanh đã được gọi là hội chứng mất myelin thẩm thấu (ODЅ; trước đây gọi là myelinolysis cầu nối trung tâm hoặc CPM). Như sẽ được mô tả bên dưới, hầu hết tất cả các bệnh nhân mắc ODЅ đều có nồng độ natri huyết thanh là 120 mEq/L trở xuống.

Các vấn đề liên quan đến ODS và cách tiếp cận bệnh nhân bị điều chỉnh hạ natri máu quá nhanh một cách vô ý sẽ được xem xét ở đây. Tổng quan chung về điều trị hạ natri máu được trình bày riêng. (Xem “Tổng quan về điều trị hạ natri máu ở người lớn”.)

Giảm độ âm điện huyết thanh khiến nước di chuyển qua hàng rào máu não, làm tăng hàm lượng nước trong não. Giảm độ âm điện huyết thanh cũng khiến các tế bào não, chủ yếu là tế bào hình sao (astrocytes), bị phù nề. Tế bào hình sao là các tế bào bao quanh mao mạch não và biểu hiện các kênh nước trên các phần chân của chúng; các tế bào này bảo vệ neuron khỏi phù nề thông qua việc chuyển các chất hòa tan và nước từ tế bào này sang tế bào khác 1,2.

Não bộ bắt đầu thích nghi với tình trạng giảm độ âm điện gần như ngay lập tức sau khi nồng độ natri huyết thanh giảm, và sự thích nghi này hoàn tất trong vòng hai ngày. Nếu não không thể thích nghi, ngay cả tình trạng hạ natri máu nhẹ cũng có thể dẫn đến phù não đe dọa tính mạng. Tuy nhiên, trong vòng vài phút sau khi nồng độ natri huyết thanh giảm, áp lực nội sọ tăng lên buộc natri và nước kẽ thoát ra khỏi não vào dịch não tủy, làm giảm tình trạng tăng thể tích não. Ngoài ra, các tế bào hình sao bắt đầu mất các chất hòa tan nội bào, chủ yếu là kali và các chất hòa tan hữu cơ (gọi là osmolytes), trong vòng vài giờ sau khi nồng độ natri huyết thanh và độ âm điện huyết thanh giảm. Quá trình này cho phép các tế bào này thải bớt nước dư thừa và có độ âm điện tương đương với huyết tương mà không làm tăng đáng kể lượng nước trong tế bào (hình 1). Sự thích nghi của não bộ với hạ natri máu được thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Biểu hiện của hạ natri máu và tăng natri máu ở người lớn”, phần ‘Osmolytes và sự thích nghi của não bộ với hạ natri máu’.)

Vì não bộ có khả năng thích nghi với tình trạng giảm độ âm điện, nên hạ natri máu phát triển trong hơn hai đến ba ngày không liên quan đến phù não nghiêm trọng; do đó, nó ít có khả năng bị biến chứng co giật và hôn mê, và cực kỳ khó gây ra thoát vị não 3. Tuy nhiên, một khi não bộ đã thích nghi với tình trạng giảm độ âm điện, tốc độ điều chỉnh hạ natri máu trở nên quan trọng. Việc điều chỉnh quá nhanh hạ natri máu nghiêm trọng có thể dẫn đến ODS. Ngược lại, việc điều chỉnh nhanh không có khả năng gây ra ODS ở bệnh nhân bị hạ natri máu nghiêm trọng chỉ trong vài giờ, vì sự thích nghi của não bộ vẫn đang ở giai đoạn sớm. Các ví dụ bao gồm ngộ độc nước ở vận động viên marathon, bệnh nhân tâm thần và người sử dụng ecstasy; việc điều chỉnh nhanh thường không dẫn đến ODS ở những bệnh nhân này.

Sự mất myelin hóa của cầu não trung tâm (CPM) là một biểu hiện của ODS. Tuy nhiên, sự mất myelin hóa não bộ liên quan đến việc điều chỉnh nhanh hạ natri máu có thể lan tỏa hơn, và nó không phải lúc nào cũng liên quan đến cầu não 3-7.

Cơ chế xảy ra ODS chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Hạ natri máu mạn tính có liên quan đến sự mất các osmolytes hữu cơ hoạt động thẩm thấu (như myoinositol, glutamate và glutamine) từ các tế bào hình sao (astrocytes), vốn cung cấp sự bảo vệ chống lại tình trạng phù tế bào não. (Xem “Biểu hiện của hạ natri máu và tăng natri máu ở người lớn”, phần ‘Osmolytes và sự thích nghi của não với hạ natri máu’.)

Tuy nhiên, các osmolytes hữu cơ không thể được thay thế nhanh chóng khi thể tích não bắt đầu giảm do điều chỉnh hạ natri máu 8-10. Kết quả là, thể tích não có thể giảm từ mức ban đầu hơi cao hơn bình thường xuống mức thấp hơn bình thường khi điều chỉnh hạ natri máu nhanh chóng. Các nghiên cứu trên chuột đã chỉ ra rằng sự mất myelin chủ yếu xảy ra ở các vùng não chậm tái tích lũy osmolytes sau khi điều chỉnh hạ natri máu nhanh chóng 11.

Trong các mô hình thực nghiệm, cơ chế mà sự giảm thể tích não nhanh chóng dẫn đến mất myelin được giải thích tốt nhất bằng tổn thương trực tiếp đối với tế bào hình sao và/hoặc oligodendrocytes (các tế bào của syncytium thần kinh) vốn rất quan trọng cho sự myelin hóa và tái myelin hóa bình thường sau tổn thương mất myelin và cho việc duy trì hàng rào máu não 12-14. Sau khi điều chỉnh hạ natri máu nhanh chóng, sự mất nước tế bào kết hợp với sự di chuyển của kali và natri trở lại các tế bào này dẫn đến sự gia tăng ban đầu nồng độ cation tế bào xảy ra trước khi các osmolytes hữu cơ được bổ sung 8,9,15. Trong vòng 12 giờ, những thay đổi kết hợp này gây ra sự kết tụ protein, phân mảnh DNA và kích hoạt các dấu hiệu tử vong tế bào lập trình. Khoảng 24 giờ sau tổn thương thẩm thấu, tế bào hình sao và oligodendrocytes bắt đầu chết ở các vùng não bị ảnh hưởng bởi mất myelin, và điều này có thể đi kèm với việc giải phóng các cytokine gây viêm và kích hoạt microglia 16. Tổn thương nội mô và sự phá vỡ hàng rào máu não xảy ra muộn hơn, sau tổn thương đối với tế bào hình sao và oligodendrocytes 17.

ODS chủ yếu xảy ra khi điều chỉnh quá nhanh tình trạng hạ natri máu nặng (nồng độ natri huyết thanh gần như luôn là 120 mEq/L hoặc ít hơn) đã tồn tại hơn hai đến ba ngày, đây là thời gian cần thiết để sự thích nghi của não đạt mức tối đa 4,5,7,18,19. Tuy nhiên, một số bệnh nhân đặc biệt dễ mắc biến chứng này và có thể bị ODЅ với tình trạng hạ natri máu ít nghiêm trọng hơn (tức là, với nồng độ natri huyết thanh ban đầu trên 120 mEq/L) và tốc độ điều chỉnh chậm hơn.

Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân có nồng độ natri huyết thanh là ≤105 mEq/L, việc điều chỉnh tăng >12 mEq/L trong 24 giờ hoặc >18 mEq/L trong 48 giờ có liên quan đến các biến chứng thần kinh sau điều trị; hơn một nửa số bệnh nhân hạ natri máu mạn tính được điều chỉnh nhanh như vậy đã phát triển các biến chứng, trong khi tất cả các bệnh nhân được điều chỉnh chậm hơn đều hồi phục bình thường 5. Một nghiên cứu khác chỉ xác định được bốn trường hợp ODS trong số 37 bệnh nhân có natri huyết thanh là ≤120 mEq/L được điều chỉnh tăng >12 mEq/L trong 24 giờ và không có trường hợp ODS nào trong số 218 bệnh nhân được điều chỉnh chậm hơn 23. Tuy nhiên, tất cả các trường hợp ODS trong loạt bài này đều có natri huyết thanh ban đầu là ≤105 mEq/L.

Lý do có thể cho những quan sát này là do thực tế là những bệnh nhân bị hạ natri máu nặng hơn khi nhập viện có xu hướng trải qua sự gia tăng lớn hơn nồng độ natri huyết thanh trong quá trình điều trị 24. Sự thích nghi của não ở bệnh nhân bị hạ natri máu rất nặng (ví dụ: <105 mEq/L) đòi hỏi sự tiêu hao lớn hơn các osmolytes hữu cơ của não, và do đó, những bệnh nhân này cũng có nhiều khả năng bị ODS sau khi điều chỉnh nhanh.

Những phát hiện tương tự đã được ghi nhận ở người. Suy giảm thần kinh sau khi điều chỉnh nhanh hyponatremia là không chắc chắn ở những bệnh nhân bị hyponatremia nặng phát triển trong vài giờ, đặc biệt là những người có khả năng bài tiết nước bình thường nhanh chóng và tự nhiên đưa natri huyết thanh về mức bình thường. Các ví dụ bao gồm việc uống một lượng lớn nước trong vài giờ của các vận động viên marathon, bệnh nhân tâm thần, và người sử dụng ecstasy 4,5,19,36. Ở những bệnh nhân này, hyponatremia phát triển nhanh chóng, và não không có đủ thời gian để thích nghi hoàn toàn. Ngược lại, những bệnh nhân phát triển hyponatremia dần dần có thời gian để não thích nghi và có thể bị ODS sau tốc độ điều chỉnh được dung nạp tốt ở những bệnh nhân bị ngộ độc nước cấp tự gây 3-7,19 (Xem ‘Sự thích nghi của não với hyponatremia’ ở trên.)

Mặc dù thời gian bị hyponatremia là yếu tố quyết định chính gây nhạy cảm với ODS, nhưng nó thường không được biết. Do đó, các bác sĩ lâm sàng nên giả định rằng bệnh nhân bị hyponatremia mạn tính trừ khi có các phép đo natri huyết thanh cho thấy khởi phát cấp tính hoặc trừ khi tiền sử bệnh có ghi nhận tình trạng ngộ độc nước cấp tính (tức là tiêu thụ một lượng lớn nước trong vài giờ trước khi đo natri huyết thanh). Ngược lại, việc xuất hiện triệu chứng thần kinh nặng cấp tính không nên được hiểu là hyponatremia là cấp tính. Mặc dù hiếm gặp, việc xuất hiện triệu chứng nặng đột ngột có thể xảy ra ở những bệnh nhân bị hyponatremia phát triển trong nhiều ngày.

Uống nước quá mức không phải lúc nào cũng cho thấy khả năng kháng lại mất myelin hóa thẩm thấu, vì một số bệnh nhân uống nước quá mức có thời gian hyponatremia đủ để cho phép thích nghi của não. Ví dụ, ODS đã được báo cáo ở những bệnh nhân suy dinh dưỡng bị rối loạn sử dụng rượu, những người có triệu chứng uống nước quá mức và hyponatremia mạn tính 37. Ngoài ra, rối loạn sử dụng rượu và suy dinh dưỡng là các yếu tố nguy cơ gây mất myelin hóa thẩm thấu. (Xem “Nguyên nhân hyponatremia đẳng trương ở người lớn”, phần ‘Uống nước quá mức nguyên phát do tâm thần’ và ‘Các yếu tố nguy cơ khác’ bên dưới.)

Các nghiên cứu quan sát trên người phù hợp với các nghiên cứu thực nghiệm trên động vật, cho thấy rằng tốc độ điều chỉnh nhanh hơn của hạ natri máu mạn tính có liên quan đến mất myelin thẩm thấu 4,5,14,21,23,37,41-43. Hầu hết các nghiên cứu này báo cáo tổng mức tăng nồng độ natri huyết thanh trong khoảng thời gian 24 hoặc 48 giờ chứ không phải tốc độ điều chỉnh theo giờ tính bằng mEq/L mỗi giờ. Do đó, các khuyến nghị của chúng tôi về tốc độ điều chỉnh hạ natri máu dựa trên tốc độ điều chỉnh hàng ngày, thay vì tốc độ điều chỉnh theo giờ.

Khó có thể xác định một tốc độ điều chỉnh ngưỡng mà dưới đó sẽ không xảy ra mất myelin thẩm thấu. Một số trường hợp được ghi nhận đã báo cáo rằng ODS đã phát triển sau khi điều chỉnh bằng 8 mEq/L mỗi ngày 44, và một nghiên cứu đoàn hệ lớn đã chỉ ra rằng việc điều chỉnh dưới 5 mEq/L mỗi ngày không liên quan đến các biến chứng thần kinh 43.

Do đó, vì không có lợi ích đã được chứng minh khi điều chỉnh hạ natri máu nặng (natri huyết thanh <120 mEq/L) bằng hơn 4 đến 6 mEq/L mỗi ngày, chúng tôi và các tác giả khác khuyến nghị rằng tốc độ điều chỉnh hạ natri máu không nên vượt quá 6 đến 8 mEq/L trong bất kỳ khoảng thời gian 24 giờ nào 14,45. Đây không phải là mục tiêu điều trị, mà là một giới hạn điều trị không nên vượt quá. Trước đây, người ta cho rằng nồng độ natri huyết thanh nên được tăng lên mức được cho là “an toàn” từ 120 đến 128 mEq/L. Không có bằng chứng nào ủng hộ thực hành này, và việc làm như vậy có thể dẫn đến điều chỉnh quá mức đáng kể hạ natri máu ở bệnh nhân có nồng độ natri huyết thanh rất thấp. Chúng tôi khuyến nghị mục tiêu điều chỉnh là 4 đến 6 mEq/L mỗi ngày, bất kể nồng độ natri huyết thanh ban đầu thấp đến mức nào. (Xem “Tổng quan về điều trị hạ natri máu ở người lớn”.)

Tự hiệu chỉnh natri huyết thanh có thể xảy ra trong các trường hợp sau:

Tự hiệu chỉnh một khiếm khuyết có thể đảo ngược trong bài tiết nước là lý do quan trọng khiến các phương trình được sử dụng để tính toán phản ứng natri huyết thanh với một chế độ dịch nhất định thường không thể dự đoán được phản ứng thực tế. Ví dụ, trong một nghiên cứu về bệnh nhân hạ natri máu được điều trị bằng nước muối ưu trương, tốc độ hiệu chỉnh natri huyết thanh thực tế đã vượt quá tốc độ dự đoán ở 29 trên 39 bệnh nhân (74 phần trăm) có nồng độ natri trước điều trị dưới 120 mEq/L 24. Mười bệnh nhân bị hiệu chỉnh quá nhanh; ở những bệnh nhân này, sự tăng natri huyết thanh gấp 2,4 lần giá trị dự đoán và là do bài niệu nước được ghi nhận (được định nghĩa là độ thẩm thấu nước tiểu thấp) ở bốn trường hợp.

Một trường hợp khác có thể xảy ra hiệu chỉnh quá nhanh là ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối được điều trị bằng lọc máu. Mặc dù ODS có thể xảy ra 56,57, nhưng nó được coi là một sự kiện hiếm gặp 58. Các lý do tại sao ODS không phổ biến ở bệnh nhân lọc máu chưa được hiểu hoàn toàn; tuy nhiên, một cơ chế có thể là sự tăng độ thẩm thấu huyết thanh do tăng natri huyết thanh trong quá trình lọc máu có thể được cân bằng bởi sự giảm độ thẩm thấu huyết thanh do loại bỏ urea 30,58. Urea đi qua hàng rào máu não tương đối chậm so với sự di chuyển nước thẩm thấu và do đó hoạt động như một osmole hiệu quả khi mức huyết thanh giảm nhanh. Một cơ chế khả thi khác là tình trạng tăng nitơ máu tăng cường tái hấp thu osmolytes hữu cơ của não trong quá trình hiệu chỉnh hạ natri máu, giảm thiểu co nguyên sinh tế bào 31.

Một số tác giả đã nhấn mạnh vai trò của thiếu oxy trong sinh bệnh học của tổn thương não liên quan đến hạ natri máu, bao gồm cả tổn thương myelin hóa não 64-67. Nguồn gốc của lý thuyết này có thể được truy ngược về một loạt ca bệnh bao gồm bảy phụ nữ có diễn biến thần kinh hai pha, điển hình của liệt myelin thẩm thấu, sau cơn co giật hạ natri máu 66. Tác giả quy các phát hiện này cho tình trạng thiếu oxy não và bệnh não sau thiếu oxy bị trì hoãn do co giật, một rối loạn myelin hóa thường liên quan đến ngộ độc carbon monoxide. Tuy nhiên, ngoài tổn thương thiếu oxy do co giật, những bệnh nhân này cũng được điều trị bằng nước muối ưu trương và trải qua tốc độ điều chỉnh hạ natri máu vượt quá 25 mEq/L trong vòng chưa đầy 48 giờ. Vẫn chưa rõ liệu tổn thương não ở những phụ nữ này là do thiếu oxy, thứ có thể làm nặng thêm tình trạng phù não trong các mô hình thực nghiệm về hạ natri máu và có thể góp phần gây ra kết cục tử vong, hay là do những phụ nữ này bị ODЅ 64,65,67. Chụp cộng hưởng từ (MRI), thứ không có sẵn vào thời điểm đó, có thể đã phát hiện các tổn thương não đặc trưng của liệt myelin thẩm thấu 6,25,52.

Tỷ lệ mắc ՕDS ở bệnh nhân bị hạ natri máu mạn tính, nhược trương chủ yếu phụ thuộc vào mức độ hạ natri máu và tốc độ điều chỉnh. Các yếu tố khác, chẳng hạn như rối loạn sử dụng rượu, suy dinh dưỡng, bệnh gan và hạ kali máu, làm tăng thêm tỷ lệ mắc. (Xem ‘Các yếu tố nguy cơ gây ODS’ ở trên.)

Tỷ lệ mắc cao ở bệnh nhân bị hạ natri máu nặng, mạn tính và được điều chỉnh nhanh. Ví dụ, trong một nghiên cứu trên 255 bệnh nhân nhập viện tại hai bệnh viện giảng dạy học thuật với natri huyết thanh <120 mEq/L, 11 phần trăm những người được điều chỉnh hơn >12 mEq/L trong 24 giờ đã phát triển ՕDЅ; không ai được điều chỉnh chậm hơn phát triển ODS 23. Trong hai nghiên cứu khác, khoảng 50 phần trăm bệnh nhân có natri huyết thanh ≤105 mEq/L được điều chỉnh quá nhanh đã phát triển ODЅ 4,5.

Dựa trên phân tích dữ liệu hành chính bệnh viện, một nhóm đã kết luận rằng ODS là hiếm gặp 68,69. Trong một nhóm lớn bệnh nhân nhập viện với natri huyết thanh <130 mEq/L trong hơn 10 năm, họ báo cáo rằng tỷ lệ mắc ODS chỉ là 0,05 phần trăm. Tuy nhiên, 87 phần trăm nhóm này có natri huyết thanh ban đầu ≥120 mEq/L, một nhóm được biết là có nguy cơ rất thấp mắc ODS. Trong số những người nhập viện với natri huyết thanh <110 mEq/L, tỷ lệ mắc ODS là 2,6 phần trăm.

Do nhiều hạn chế của nghiên cứu này, 2,6 phần trăm có khả năng là đánh giá thấp đáng kể tỷ lệ mắc thực tế của ODS ở những bệnh nhân được điều chỉnh nhanh với mức độ hạ natri máu này 70. Ví dụ, ODЅ được xác định bằng các nghiên cứu hình ảnh thần kinh (MRI hoặc CT) được thực hiện trong cùng lần nhập viện, hoặc nếu bệnh nhân nhập viện lại trong vòng bảy ngày và có ODЅ được liệt kê là lý do chính nhập viện. Cách tiếp cận tìm kiếm ca bệnh này có khả năng bỏ sót nhiều bệnh nhân bị ODЅ vì những lý do sau: hình ảnh X quang thường âm tính khi khởi phát triệu chứng lâm sàng và có thể không dương tính cho đến vài tuần sau; không phải tất cả bệnh nhân có các đặc điểm lâm sàng của ODЅ đều nhập viện lại trong vòng bảy ngày, và những người được nhập viện có thể có các chẩn đoán bổ sung được liệt kê trước ODЅ; và những bệnh nhân bị tăng đường huyết nặng (lên đến 450 mg/dL) và những người bị ngộ độc nước tự gây cấp tính đã được đưa vào nhóm nghiên cứu. Bệnh nhân bị tăng đường huyết nặng có thể bị hạ natri máu tăng trương (không phải nhược trương), thường được điều chỉnh nhanh khi tăng đường huyết được điều chỉnh, và có nguy cơ thấp mắc ODS. Tương tự, những bệnh nhân bị ngộ độc nước tự gây cấp tính thường được điều chỉnh nhanh và khó có khả năng phát triển ODЅ.

Các triệu chứng bao gồm khó nói (dysarthria), khó nuốt (dysphagia), liệt nửa người (paraparesis) hoặc liệt tứ chi (quadriparesis), rối loạn hành vi, rối loạn vận động, co giật, lơ mơ, nhầm lẫn, mất phương hướng, hôn mê và trạng thái hôn mê 3,5-7,18,75. Triệu chứng ở bệnh nhân có myelinolysis cầu hoặc ngoài cầu được ghi nhận bằng chụp cộng hưởng từ (MRI) thường không hồi phục. Ví dụ, trong một nghiên cứu trên 83 bệnh nhân ODS, 40% tử vong hoặc bị suy giảm chức năng sau ba tháng; 60% độc lập về chức năng mặc dù một số vẫn có triệu chứng nhẹ dai dẳng 18.

Bệnh nhân bị ảnh hưởng nặng có thể bị “khóa cứng”; họ tỉnh táo nhưng không thể cử động hoặc giao tiếp bằng lời nói. Họ thường có thể cử động mắt và chớp mắt 7. Ở bệnh nhân bị ảnh hưởng cầu, các bất thường về lời nói xảy ra sớm và kéo dài, và bệnh nhân thường bị câm. Các dấu hiệu corticospinal (tăng phản xạ và dấu Babinski hai bên) và dấu corticobulbar (giật hàm mạnh) là phổ biến. Rối loạn nuốt có thể dẫn đến viêm phổi hít và suy hô hấp. Phục hồi có ý nghĩa là điều có thể xảy ra, ngay cả ở bệnh nhân ODS nặng cần hỗ trợ máy thở. (Xem ‘Điều trị hỗ trợ’ bên dưới.)

Các phát hiện thể chất phổ biến khác bao gồm tăng trương lực cơ, yếu mặt, và phản xạ mũi, nắm hoặc tìm vú 6. Sự ảnh hưởng ngoài cầu có thể dẫn đến nhiều phát hiện khác nhau, bao gồm rối loạn tâm thần, catatonia, run chi tư thế, giật cơ myoclonic, và hình ảnh parkinson với choreoathetosis hoặc dystonia đáp ứng với điều trị dopaminergic 59.

Bệnh nhân nghi ngờ mắc ODS nên được chụp MRI não hoặc, nếu không có MRI, chụp cắt lớp vi tính (CT) não, mặc dù CT kém tin cậy hơn trong việc phát hiện các tổn thương mất myelin 6,41,76,77. Trong một nghiên cứu lớn trên 83 bệnh nhân mắc ODS, 51 phần trăm chỉ bị mất myelin cầu não trung tâm, 45 phần trăm bị cả mất myelin cầu não trung tâm và ngoài cầu não, và phần còn lại chỉ bị mất myelin ngoài cầu não 18.

Tuy nhiên, ngay cả MRI cũng có thể không dương tính trong vòng bốn tuần sau khi khởi phát bệnh 6,41. Ở một số bệnh nhân có diễn biến lâm sàng phù hợp với ODS, các dấu hiệu thần kinh sẽ tự hết sau vài ngày hoặc vài tuần, và không có tổn thương nào được ghi nhận bằng MRI 14. Do đó, một nghiên cứu X quang ban đầu âm tính ở bệnh nhân phát triển các triệu chứng thần kinh sau khi điều chỉnh hạ natri máu quá nhanh không loại trừ ODS; nếu các dấu hiệu thần kinh vẫn tiếp diễn, nên thực hiện chụp MRI lặp lại sau vài tuần. Phát hiện sớm có thể thực hiện được bằng một số kỹ thuật MRI nhất định như chụp ảnh khuếch tán có trọng số 77,78.

Mặc dù thời gian mắc hạ natri máu là yếu tố quyết định chính đến khả năng bị ODS, nhưng nó thường không được biết rõ. Trong trường hợp này, an toàn nhất là giả định rằng bệnh nhân bị hạ natri máu mạn tính trừ khi các phép đo natri huyết thanh cho thấy khởi phát cấp tính hoặc tiền sử gợi ý ngộ độc nước cấp tính (tức là, lượng nước lớn được uống trong vài giờ).

Các chiến lược được khuyến nghị của chúng tôi để điều chỉnh hạ natri máu được trình bày ở nơi khác. Tuy nhiên, việc ước tính chính xác ảnh hưởng của một chiến lược điều trị lên natri huyết thanh thường khó khăn, và một số bệnh nhân có thể điều chỉnh quá nhanh do, ví dụ, xuất hiện tình trạng lợi tiểu nước 24. Do đó, khi điều chỉnh hạ natri máu nặng (tức là, natri huyết thanh <120 mEq/L) hoặc tăng natri huyết thanh ở bệnh nhân có nguy cơ cao bị ODS, việc theo dõi cẩn thận nồng độ natri huyết thanh (ban đầu, mỗi hai đến ba giờ) là thiết yếu để tránh điều chỉnh quá nhanh. Thể tích nước tiểu cũng nên được theo dõi để phát hiện tình trạng lợi tiểu nước. (Xem “Tổng quan về điều trị hạ natri máu ở người lớn”.)

Một số bệnh nhân, trong quá trình điều trị hạ natri máu, cần liệu pháp bổ sung để ngăn ngừa điều chỉnh quá nhanh hoặc để hạ natri máu nếu điều chỉnh quá nhanh xảy ra. Những bệnh nhân như vậy, và các chiến lược điều trị tương ứng, bao gồm 79:

Hiệu quả của desmopressin trong việc ức chế lợi tiểu nước và hạ natri huyết thanh được giả định là giảm ở những bệnh nhân hạ natri máu được điều trị bằng chất đối kháng thụ thể vasopressin như tolvaptan. (Xem “Tổng quan về điều trị hạ natri máu ở người lớn”, phần ‘Chất đối kháng thụ thể vasopressin’.)

Chúng tôi thường sử dụng 2 mcg desmopressin, qua đường tĩnh mạch hoặc dưới da, cứ sáu đến tám giờ một lần trong khoảng thời gian 24 đến 48 giờ, và đồng thời truyền chậm dung dịch saline tăng áp qua đường tĩnh mạch với tốc độ 15 đến 30 mL/giờ. Tốc độ truyền saline tăng áp sau đó được điều chỉnh để đạt được tốc độ điều chỉnh mong muốn 80,81. Kinh nghiệm của chúng tôi với chiến lược này được thảo luận ở nơi khác. (Xem “Tổng quan về điều trị hạ natri máu ở người lớn”, phần ‘Các liệu pháp khác cho hạ natri máu mạn tính’.)

Trong tình huống này, có thể cố gắng thay thế lượng nước mất qua nước tiểu bằng D5W, nhưng việc này cực kỳ tốn công sức và thường không ngăn được việc điều chỉnh quá nhanh 68,83. Truyền D5W nhanh cũng có thể làm trầm trọng thêm tình trạng hạ kali máu và hạ phosphat máu, có khả năng làm tăng tính nhạy cảm với ODS. Cách tốt nhất để ngăn ngừa điều chỉnh quá nhanh là dùng desmopressin để cô đặc nước tiểu. Hai trường hợp ngoại lệ là bệnh nhân không thể được tin tưởng để hạn chế lượng nước nạp vào và, đối với bệnh nhân có nguy cơ thấp mắc chứng mất myelin thẩm thấu, những bệnh nhân bị hạ natri máu cấp tính phát triển trong vài giờ do tăng đáng kể lượng nước nạp vào, như có thể xảy ra ở các vận động viên marathon, bệnh nhân tâm thần và người sử dụng ecstasy.

Phác đồ desmopressin thông thường bắt đầu bằng 2 mcg qua đường tĩnh mạch hoặc dưới da. Liều desmopressin tối đa là 4 mcg ở những bệnh nhân không đáp ứng với liều thấp hơn. Hai lựa chọn tiềm năng để dùng desmopressin như sau (cả hai đều yêu cầu hạn chế dịch và theo dõi cẩn thận lượng nước tiểu và natri huyết thanh):

Một số nghiên cứu hồi cứu đã báo cáo về việc sử dụng desmopressin theo kiểu phản ứng hoặc cứu chữa trên tổng số 334 bệnh nhân có nồng độ natri huyết thanh ≤123 mEq/L 68,79,82,83. Trong nghiên cứu đầu tiên này, việc dùng desmopressin cho 14 bệnh nhân dự kiến điều chỉnh quá mức đã duy trì tốc độ điều chỉnh dưới giới hạn 24 giờ ở 13 trường hợp và dưới giới hạn 48 giờ ở tất cả 83. Trong nghiên cứu thứ hai, việc dùng desmopressin đã giảm tốc độ điều chỉnh từ trung bình 0,81 mEq/L mỗi giờ (trước desmopressin) xuống -0,02 mEq/L mỗi giờ (sau desmopressin) và giảm lượng nước tiểu từ 650 mL mỗi giờ xuống 93,5 mL mỗi giờ 82. Điều trị được dung nạp tốt ở cả hai loạt bệnh, và không bệnh nhân nào bị co giật. Có hai trường hợp tử vong, cả hai đều không liên quan đến hạ natri máu, và một trường hợp ODS nhẹ ở bệnh nhân có natri huyết thanh đã tăng 10 mEq/L trước khi dùng desmopressin.

Trong một nghiên cứu lớn hơn, 254 trên 1274 bệnh nhân bị hạ natri máu nặng đã được điều trị bằng desmopressin để làm chậm tốc độ điều chỉnh 68. Một chiến lược chủ động thành công hơn chiến lược phản ứng trong việc đạt được tốc độ điều chỉnh an toàn là 8 mEq/L trở xuống trong bất kỳ khoảng thời gian 24 giờ nào (79 so với 30 phần trăm), nhưng chiến lược chủ động được sử dụng ít thường xuyên hơn (11 so với 69 phần trăm). Chiến lược chủ động được áp dụng mà không sử dụng đồng thời saline 3 phần trăm, điều mà chúng tôi khuyến nghị, và các tác giả đã không nêu rõ tần suất dùng desmopressin. Một chiến lược cứu chữa đã được sử dụng ở 46 bệnh nhân (18 phần trăm), trong đó 38 bệnh nhân có nồng độ natri huyết thanh được hạ chủ động với mức trung bình 9 mEq/L mà không có biến chứng. Có bốn trường hợp ODS trong loạt bệnh này, hai trường hợp có bệnh gan nặng. Ở hai bệnh nhân không có bệnh gan nặng, một bệnh nhân đã được điều chỉnh 10 mEq/L trong 24 giờ và 13 mEq/L trong 48 giờ bằng chiến lược desmopressin phản ứng, và một bệnh nhân đã được điều chỉnh 12 mEq/L trong 24 giờ mà không cần desmopressin.

Đối với bệnh nhân có nguy cơ phát triển ODS thấp hơn, việc giảm dần có thể được dành cho những người có tốc độ hiệu chỉnh vượt quá 10 đến 12 mEq/L trong 24 giờ 19; tuy nhiên, nếu natri không được giảm dần, điều cần thiết là không được để hiệu chỉnh vượt quá 16 mEq/L trong 48 giờ. Phác đồ giảm dần natri huyết thanh được thảo luận dưới đây. (Xem ‘Phác đồ giảm natri huyết thanh’ bên dưới.)

Các mô hình động vật cung cấp bằng chứng hỗ trợ việc giảm dần natri huyết thanh ở bệnh nhân bị hyponatremia đã được hiệu chỉnh quá nhanh nhưng không có dấu hiệu ODS. Các nghiên cứu trên chuột đã chỉ ra sự giảm đáng kể về tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của tổn thương não và tỷ lệ tử vong khi việc hiệu chỉnh quá nhanh hyponatremia nặng (25 mEq/L trở lên trong vài giờ) được đảo ngược một phần trong vòng 12 giờ 29,34,35. Ví dụ, trong một nghiên cứu, những con chuột có natri huyết thanh dưới 115 mEq/L trong ba ngày đã được hiệu chỉnh nhanh hơn 25 mEq/L bằng một lần truyền nội phúc mạc dung dịch saline tăng áp 29. Những con chuột được điều trị bằng cách giảm dần natri huyết thanh điều trị đã sống sót mà không có di chứng thần kinh. Ngược lại, tất cả các con chuột đối chứng đều chết hoặc phát triển các dấu hiệu thần kinh như tăng kích thích và co giật. Lợi ích đáng kể từ việc giảm dần natri huyết thanh cũng đã được mô tả ở những con chuột đã có các triệu chứng thần kinh do hiệu chỉnh quá nhanh (tức là ODS đã được thiết lập) 35.

Việc giảm dần natri huyết thanh có thể đảo ngược sự phá vỡ hàng rào máu não xảy ra với việc hiệu chỉnh quá nhanh và có thể ngăn ngừa sự xâm nhập của microglia, một đặc điểm của demyelination thẩm thấu 34. Việc giảm dần sau khi hiệu chỉnh quá nhanh ở chuột hiệu quả hơn nhiều trong việc ngăn ngừa tổn thương não so với việc dùng glucocorticoids 34.

Mặc dù dữ liệu trên người còn hạn chế, việc giảm nồng độ natri huyết thanh bằng cách dùng cả desmopressin và D5W có thể ngăn chặn demyelination thẩm thấu sau khi hiệu chỉnh hyponatremia quá nhanh. Tính khả thi và độ an toàn rõ ràng của việc giảm natri huyết thanh bằng desmopressin và D5W đã được mô tả ở 50 bệnh nhân được báo cáo trong ba nghiên cứu hồi cứu 68,82,83. Natri huyết thanh đã được giảm từ 2 đến 9 mEq/L dưới mức đỉnh với tốc độ dao động từ 0,09 đến 1,6 mEq/L mỗi giờ. Không có tác dụng phụ nào được quan sát thấy.

Mặc dù những quan sát này chứng minh tính khả thi của việc giảm natri huyết thanh ở bệnh nhân bị hyponatremia rõ rệt đã được hiệu chỉnh quá nhanh, chúng không chứng minh kết quả tốt hơn so với theo dõi chờ đợi. Bằng chứng về kết quả cải thiện sau khi giảm natri huyết thanh chỉ được cung cấp bởi các mô hình chuột được mô tả ở trên và các báo cáo ca bệnh về bệnh nhân bị hiệu chỉnh hyponatremia nặng quá nhanh (dưới 110 mEq/L). Trong các báo cáo ca bệnh này, việc giảm dần đã được thực hiện do các triệu chứng thần kinh tương thích với ODS, và các triệu chứng này đã được giải quyết sau khi giảm natri huyết thanh từ 12 đến 16 mEq/L trong 12 đến 14 giờ bằng desmopressin và dùng dung dịch loãng qua đường uống hoặc tĩnh mạch (hình 2). (Xem ‘Giảm natri huyết thanh để điều trị ODS’ bên dưới.)

Natri huyết thanh nên được đo sau mỗi lần truyền D5W để xác định tốc độ hạ natri và liệu mục tiêu natri huyết thanh đã đạt được hay chưa. Các mục tiêu điều trị như sau:

Khi đạt được natri huyết thanh mục tiêu, D5W sẽ được ngừng, nhưng desmopressin vẫn được tiếp tục để ngăn ngừa điều chỉnh quá nhanh.

Truyền D5W nhanh có thể làm nặng thêm tình trạng hạ kali máu và hạ phosphat máu và có thể gây ra bệnh não Wernicke ở bệnh nhân suy dinh dưỡng. Chúng tôi theo dõi và điều chỉnh tình trạng hạ kali máu và hạ phosphat máu trong quá trình truyền D5W; ngoài ra, chúng tôi còn dùng thiamine cho các bệnh nhân nghi ngờ suy dinh dưỡng.

Cơ sở lý luận để đánh giá hiệu quả của minocycline được đưa ra bởi các quan sát sau: minocycline vượt qua hàng rào máu não và ức chế hoạt hóa vi thần kinh đệm, do đó làm giảm sản xuất các cytokine gây viêm của vi thần kinh đệm; và minocycline có tác dụng bảo vệ thần kinh trong các mô hình thực nghiệm của các rối loạn mất myelin khác 85,86. Hiện chưa có dữ liệu nào về việc sử dụng minocycline ở người bị điều chỉnh hạ natri máu quá nhanh.

Các can thiệp khác đã được chứng minh là ngăn ngừa mất myelin thẩm thấu ở chuột bao gồm việc dùng dexamethasone hoặc myoinositol cùng lúc với việc tăng nhanh nồng độ natri huyết thanh 87,88. Việc dùng myoinositol ngoại sinh nhanh chóng khôi phục nồng độ myoinositol não về mức bình thường; hợp chất này, là một chất thẩm thấu hữu cơ, bị cạn kiệt ở động vật bị hạ natri máu mạn tính. Không có dữ liệu nào về việc sử dụng glucocorticoid hoặc myoinositol ở người bị điều chỉnh hạ natri máu quá nhanh.

Ngoài ra, những bệnh nhân bị ODS là hậu quả của việc điều chỉnh hạ natri máu thường cần liệu pháp hỗ trợ tích cực.

Các phác đồ được sử dụng để hạ natri huyết thanh ở bệnh nhân ODS tương tự như những phác đồ được mô tả ở trên để hạ natri huyết thanh ở bệnh nhân đã vượt quá giới hạn điều chỉnh (nhưng chưa có biểu hiện ODS). (Xem ‘Bệnh nhân vượt quá giới hạn điều chỉnh (chiến lược cứu chữa)’ ở trên.)

Tiềm năng hiệu quả của việc hạ natri huyết thanh sau khi khởi phát các triệu chứng thần kinh của ODS đã được chứng minh trên mô hình chuột trong đó tình trạng hạ natri máu nặng kéo dài ba ngày đã được điều chỉnh nhanh chóng bằng nước muối tăng áp 30 mEq/L trong 24 giờ 35. Các phát hiện sau đã được ghi nhận:

Dữ liệu ở người chỉ giới hạn ở các báo cáo ca bệnh cho thấy lợi ích từ việc hạ natri huyết thanh sớm ở bệnh nhân bị triệu chứng ODS 71-74. Ví dụ, một phụ nữ 71 tuổi bị hạ natri máu có triệu chứng với natri huyết thanh là 106 mEq/L liên quan đến liệu pháp lợi tiểu thiazide 72. Việc dùng nước muối đẳng trương có liên quan đến tăng natri huyết thanh 21 mEq/L trong 24 giờ đầu. Sau khi cải thiện thần kinh ban đầu, bệnh nhân xấu đi sau 72 giờ. Việc dùng dịch nhược trương và desmopressin đã hạ natri huyết thanh sao cho mức tăng cuối cùng chỉ là 9 mEq/L. Bệnh nhân hồi phục mà không có di chứng thần kinh.

Một kết quả tương tự đã được mô tả trong một báo cáo ca bệnh khác, trong đó natri huyết thanh tăng 23 mEq/L trong 48 giờ đầu (hình 2) 73. Việc hạ natri huyết thanh từ 132 xuống 120 mEq/L trong vòng 12 giờ đầu sau khi khởi phát các biểu hiện thần kinh phù hợp với ODS có liên quan đến phục hồi thần kinh hoàn toàn trong 36 giờ tiếp theo.

Trong một số báo cáo ca bệnh được mô tả trước đó, việc hạ natri bằng desmopressin và D5W được bắt đầu trong vòng vài giờ sau khi khởi phát triệu chứng thần kinh, và có sự giảm đáng kể natri huyết thanh (lên đến 12 mEq/L) trong vòng 12 giờ đầu (hình 2) 72-74. Natri huyết thanh mục tiêu tối ưu và tốc độ hạ ở bệnh nhân ODS vẫn chưa được xác định. Một cách tiếp cận hợp lý là hạ natri huyết thanh xuống mức thấp hơn 16 mEq/L so với mức thấp nhất khi bắt đầu điều trị. Ví dụ, một bệnh nhân có natri huyết thanh 100 mEq/L và phát triển triệu chứng ODS với natri huyết thanh 130 mEq/L nên được hạ mức natri xuống khoảng 115 mEq/L (tức là, tăng chỉ dưới 16 mEq/L, là giới hạn 48 giờ). Tốc độ hạ nên khoảng 1 mEq/L mỗi giờ, và tình trạng thần kinh cũng như natri huyết thanh của bệnh nhân nên được theo dõi cẩn thận khi thực hiện việc hạ natri.

Liệu pháp hạ natri nên được bắt đầu càng sớm càng tốt sau khi khởi phát các triệu chứng thần kinh được quy cho ODS. Trong mô hình chuột được mô tả ở trên, việc bắt đầu hạ trong vòng bốn giờ sau khi khởi phát triệu chứng có liên quan đến kết quả tốt hơn so với việc bắt đầu trong vòng 8 đến 10 giờ sau khi khởi phát triệu chứng 35. Trong các báo cáo ca bệnh ở người, việc hạ đã được bắt đầu trong vòng vài giờ sau khi khởi phát triệu chứng thần kinh (hình 2) 72,73. Không có bằng chứng lợi ích ở người khi việc hạ bắt đầu hơn 24 giờ sau khi khởi phát triệu chứng ODS, nhưng các bác sĩ lâm sàng có thể chọn thử nghiệm hạ trong bối cảnh này.

Mặc dù các kết quả thần kinh thuận lợi cho thấy lợi ích tiềm năng từ các can thiệp này, chúng khó diễn giải vì nhiều bệnh nhân bị ODS sau khi điều chỉnh nhanh tình trạng hạ natri máu trải qua sự hồi phục tự phát của suy giảm thần kinh. Không giống như việc hạ nồng độ natri huyết thanh bằng liệu pháp, liệu pháp điều biến miễn dịch chưa được nghiên cứu trong các mô hình thực nghiệm của ODS.

1. Sterns RH. Disorders of plasma sodium–causes, consequences, and correction. N Engl J Med 2015; 372:55.
2. Gankam Kengne F, Decaux G. Hyponatremia and the Brain. Kidney Int Rep 2018; 3:24.
3. Berl T. Treating hyponatremia: damned if we do and damned if we don't. Kidney Int 1990; 37:1006.
4. Sterns RH. Severe symptomatic hyponatremia: treatment and outcome. A study of 64 cases. Ann Intern Med 1987; 107:656.
5. Sterns RH, Cappuccio JD, Silver SM, Cohen EP. Neurologic sequelae after treatment of severe hyponatremia: a multicenter perspective. J Am Soc Nephrol 1994; 4:1522.
6. Karp BI, Laureno R. Pontine and extrapontine myelinolysis: a neurologic disorder following rapid correction of hyponatremia. Medicine (Baltimore) 1993; 72:359.
7. Sterns RH, Riggs JE, Schochet SS Jr. Osmotic demyelination syndrome following correction of hyponatremia. N Engl J Med 1986; 314:1535.
8. Lien YH, Shapiro JI, Chan L. Study of brain electrolytes and organic osmolytes during correction of chronic hyponatremia. Implications for the pathogenesis of central pontine myelinolysis. J Clin Invest 1991; 88:303.
9. Strange K. Regulation of solute and water balance and cell volume in the central nervous system. J Am Soc Nephrol 1992; 3:12.
10. McManus ML, Churchwell KB, Strange K. Regulation of cell volume in health and disease. N Engl J Med 1995; 333:1260.
11. Yeates KE, Singer M, Morton AR. Salt and water: a simple approach to hyponatremia. CMAJ 2004; 170:365.
12. Gankam-Kengne F, Couturier BS, Soupart A, et al. Osmotic Stress-Induced Defective Glial Proteostasis Contributes to Brain Demyelination after Hyponatremia Treatment. J Am Soc Nephrol 2017; 28:1802.
13. Bouchat J, Couturier B, Marneffe C, et al. Regional oligodendrocytopathy and astrocytopathy precede myelin loss and blood-brain barrier disruption in a murine model of osmotic demyelination syndrome. Glia 2018; 66:606.
14. Sterns RH. Treatment of Severe Hyponatremia. Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13:641.
15. Sterns RH, Silver SM. Brain volume regulation in response to hypo-osmolality and its correction. Am J Med 2006; 119:S12.
16. Gankam Kengne F, Nicaise C, Soupart A, et al. Astrocytes are an early target in osmotic demyelination syndrome. J Am Soc Nephrol 2011; 22:1834.
17. Scalisi J, Balau B, Deneyer L, et al. Blood-brain barrier permeability towards small and large tracers in a mouse model of osmotic demyelination syndrome. Neurosci Lett 2021; 746:135665.
18. Aegisdottir H, Cooray C, Wirdefeldt K, et al. Incidence of osmotic demyelination syndrome in Sweden: A nationwide study. Acta Neurol Scand 2019; 140:342.
19. Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A, et al. Diagnosis, evaluation, and treatment of hyponatremia: expert panel recommendations. Am J Med 2013; 126:S1.
20. Morris JH, Bohm NM, Nemecek BD, et al. Rapidity of Correction of Hyponatremia Due to Syndrome of Inappropriate Secretion of Antidiuretic Hormone Following Tolvaptan. Am J Kidney Dis 2018; 71:772.
21. George JC, Zafar W, Bucaloiu ID, Chang AR. Risk Factors and Outcomes of Rapid Correction of Severe Hyponatremia. Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13:984.
22. Yun BC, Kim WR, Benson JT, et al. Impact of pretransplant hyponatremia on outcome following liver transplantation. Hepatology 2009; 49:1610.
23. Vu T, Wong R, Hamblin PS, et al. Patients presenting with severe hypotonic hyponatremia: etiological factors, assessment, and outcomes. Hosp Pract (1995) 2009; 37:128.
24. Mohmand HK, Issa D, Ahmad Z, et al. Hypertonic saline for hyponatremia: risk of inadvertent overcorrection. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2:1110.
25. Kleinschmidt-Demasters BK, Rojiani AM, Filley CM. Central and extrapontine myelinolysis: then…and now. J Neuropathol Exp Neurol 2006; 65:1.
26. Sterns RH, Thomas DJ, Herndon RM. Brain dehydration and neurologic deterioration after rapid correction of hyponatremia. Kidney Int 1989; 35:69.
27. Mount DB. The brain in hyponatremia: both culprit and victim. Semin Nephrol 2009; 29:196.
28. Soupart A, Penninckx R, Stenuit A, et al. Treatment of chronic hyponatremia in rats by intravenous saline: comparison of rate versus magnitude of correction. Kidney Int 1992; 41:1662.
29. Soupart A, Penninckx R, Crenier L, et al. Prevention of brain demyelination in rats after excessive correction of chronic hyponatremia by serum sodium lowering. Kidney Int 1994; 45:193.
30. Soupart A, Penninckx R, Stenuit A, Decaux G. Azotemia (48 h) decreases the risk of brain damage in rats after correction of chronic hyponatremia. Brain Res 2000; 852:167.
31. Soupart A, Silver S, Schroöeder B, et al. Rapid (24-hour) reaccumulation of brain organic osmolytes (particularly myo-inositol) in azotemic rats after correction of chronic hyponatremia. J Am Soc Nephrol 2002; 13:1433.
32. Suzuki H, Sugimura Y, Iwama S, et al. Minocycline prevents osmotic demyelination syndrome by inhibiting the activation of microglia. J Am Soc Nephrol 2010; 21:2090.
33. Gankam-Kengne F, Soupart A, Pochet R, et al. Minocycline protects against neurologic complications of rapid correction of hyponatremia. J Am Soc Nephrol 2010; 21:2099.
34. Gankam Kengne F, Soupart A, Pochet R, et al. Re-induction of hyponatremia after rapid overcorrection of hyponatremia reduces mortality in rats. Kidney Int 2009; 76:614.
35. Soupart A, Penninckx R, Stenuit A, et al. Reinduction of hyponatremia improves survival in rats with myelinolysis-related neurologic symptoms. J Neuropathol Exp Neurol 1996; 55:594.
36. Cheng JC, Zikos D, Skopicki HA, et al. Long-term neurologic outcome in psychogenic water drinkers with severe symptomatic hyponatremia: the effect of rapid correction. Am J Med 1990; 88:561.
37. Tanneau RS, Henry A, Rouhart F, et al. High incidence of neurologic complications following rapid correction of severe hyponatremia in polydipsic patients. J Clin Psychiatry 1994; 55:349.
38. Verbalis JG, Martinez AJ. Neurological and neuropathological sequelae of correction of chronic hyponatremia. Kidney Int 1991; 39:1274.
39. Laureno R. Central pontine myelinolysis following rapid correction of hyponatremia. Ann Neurol 1983; 13:232.
40. Takagi H, Sugimura Y, Suzuki H, et al. Minocycline prevents osmotic demyelination associated with aquaresis. Kidney Int 2014; 86:954.
41. Brunner JE, Redmond JM, Haggar AM, et al. Central pontine myelinolysis and pontine lesions after rapid correction of hyponatremia: a prospective magnetic resonance imaging study. Ann Neurol 1990; 27:61.
42. Ellis SJ. Severe hyponatraemia: complications and treatment. QJM 1995; 88:905.
43. Geoghegan P, Harrison AM, Thongprayoon C, et al. Sodium Correction Practice and Clinical Outcomes in Profound Hyponatremia. Mayo Clin Proc 2015; 90:1348.
44. Tandukar S, Sterns RH, Rondon-Berrios H. Osmotic Demyelination Syndrome following Correction of Hyponatremia by ≤10 mEq/L per Day. Kidney360 2021; 2:1415.
45. Adrogué HJ, Madias NE. The challenge of hyponatremia. J Am Soc Nephrol 2012; 23:1140.
46. Woodfine JD, Sood MM, MacMillan TE, et al. Derivation and Validation of a Novel Risk Score to Predict Overcorrection of Severe Hyponatremia: The Severe Hyponatremia Overcorrection Risk (SHOR) Score. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14:975.
47. Oh MS, Uribarri J, Barrido D, et al. Danger of central pontine myelinolysis in hypotonic dehydration and recommendation for treatment. Am J Med Sci 1989; 298:41.
48. Lin SH, Chau T, Wu CC, Yang SS. Osmotic demyelination syndrome after correction of chronic hyponatremia with normal saline. Am J Med Sci 2002; 323:259.
49. Ahmed AB, George BC, Gonzalez-Auvert C, Dingman JF. Increased plasma arginine vasopressin in clinical adrenocortical insufficeincy and its inhibition by glucosteroids. J Clin Invest 1967; 46:111.
50. Lin SH, Hsu YJ, Chiu JS, et al. Osmotic demyelination syndrome: a potentially avoidable disaster. QJM 2003; 96:935.
51. Lasheen I, Doi SA, Al-Shoumer KA. Glucocorticoid replacement in panhypopituitarism complicated by myelinolysis. Med Princ Pract 2005; 14:115.
52. Sterns RH, Nigwekar SU, Hix JK. The treatment of hyponatremia. Semin Nephrol 2009; 29:282.
53. Pham PC, Chen PV, Pham PT. Overcorrection of hyponatremia: where do we go wrong? Am J Kidney Dis 2000; 36:E12.
54. Gutenstein M. Osmotic myelinolysis syndrome after treatment of severe deamino arginine vasopressin-associated hyponatraemia: pitfalls in emergency medicine. Emerg Med Australas 2007; 19:68.
55. Mozes B, Pines A, Werner D, et al. Thiazide-induced hyponatremia: an unusual neurologic course. South Med J 1986; 79:629.
56. Tarhan NC, Agildere AM, Benli US, et al. Osmotic demyelination syndrome in end-stage renal disease after recent hemodialysis: MRI of the brain. AJR Am J Roentgenol 2004; 182:809.
57. Huang WY, Weng WC, Peng TI, et al. Central pontine and extrapontine myelinolysis after rapid correction of hyponatremia by hemodialysis in a uremic patient. Ren Fail 2007; 29:635.
58. Oo TN, Smith CL, Swan SK. Does uremia protect against the demyelination associated with correction of hyponatremia during hemodialysis? A case report and literature review. Semin Dial 2003; 16:68.
59. Martin RJ. Central pontine and extrapontine myelinolysis: the osmotic demyelination syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75 Suppl 3:iii22.
60. Lohr JW. Osmotic demyelination syndrome following correction of hyponatremia: association with hypokalemia. Am J Med 1994; 96:408.
61. Turnbull J, Lumsden D, Siddiqui A, et al. Osmotic demyelination syndrome associated with hypophosphataemia: 2 cases and a review of literature. Acta Paediatr 2013; 102:e164.
62. Pham PM, Pham PA, Pham SV, et al. Correction of hyponatremia and osmotic demyelinating syndrome: have we neglected to think intracellularly? Clin Exp Nephrol 2015; 19:489.
63. Ayus JC, Wheeler JM, Arieff AI. Postoperative hyponatremic encephalopathy in menstruant women. Ann Intern Med 1992; 117:891.
64. Vexler ZS, Ayus JC, Roberts TP, et al. Hypoxic and ischemic hypoxia exacerbate brain injury associated with metabolic encephalopathy in laboratory animals. J Clin Invest 1994; 93:256.
65. Knochel JP. Hypoxia is the cause of brain damage in hyponatremia. JAMA 1999; 281:2342.
66. Arieff AI. Hyponatremia, convulsions, respiratory arrest, and permanent brain damage after elective surgery in healthy women. N Engl J Med 1986; 314:1529.
67. Ayus JC, Armstrong D, Arieff AI. Hyponatremia with hypoxia: effects on brain adaptation, perfusion, and histology in rodents. Kidney Int 2006; 69:1319.
68. MacMillan TE, Cavalcanti RB. Outcomes in Severe Hyponatremia Treated With and Without Desmopressin. Am J Med 2018; 131:317.e1.
69. MacMillian TE, Shin S, Topf J, et al. Osmotic demyelination syndrome in patients hospitalized with hyponatremia. NEJM Evid 2023; 2:1.
70. Sterns RH, Rondon-Berrios H, Adrogué HJ, et al. Treatment Guidelines for Hyponatremia: Stay the Course. Clin J Am Soc Nephrol 2024; 19:129.
71. Sterns RH, Hix JK, Silver S. Treatment of hyponatremia. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010; 19:493.
72. Soupart A, Ngassa M, Decaux G. Therapeutic relowering of the serum sodium in a patient after excessive correction of hyponatremia. Clin Nephrol 1999; 51:383.
73. Oya S, Tsutsumi K, Ueki K, Kirino T. Reinduction of hyponatremia to treat central pontine myelinolysis. Neurology 2001; 57:1931.
74. Croxson M, Lucas J, Bagg W. Diluting delirium. N Z Med J 2005; 118:U1661.
75. Moritz ML, Ayus JC. The pathophysiology and treatment of hyponatraemic encephalopathy: an update. Nephrol Dial Transplant 2003; 18:2486.
76. Miller GM, Baker HL Jr, Okazaki H, Whisnant JP. Central pontine myelinolysis and its imitators: MR findings. Radiology 1988; 168:795.
77. Ruzek KA, Campeau NG, Miller GM. Early diagnosis of central pontine myelinolysis with diffusion-weighted imaging. AJNR Am J Neuroradiol 2004; 25:210.
78. Chu K, Kang DW, Ko SB, Kim M. Diffusion-weighted MR findings of central pontine and extrapontine myelinolysis. Acta Neurol Scand 2001; 104:385.
79. MacMillan TE, Tang T, Cavalcanti RB. Desmopressin to Prevent Rapid Sodium Correction in Severe Hyponatremia: A Systematic Review. Am J Med 2015; 128:1362.e15.
80. Sterns RH, Hix JK, Silver S. Treating profound hyponatremia: a strategy for controlled correction. Am J Kidney Dis 2010; 56:774.
81. Sood L, Sterns RH, Hix JK, et al. Hypertonic saline and desmopressin: a simple strategy for safe correction of severe hyponatremia. Am J Kidney Dis 2013; 61:571.
82. Rafat C, Schortgen F, Gaudry S, et al. Use of desmopressin acetate in severe hyponatremia in the intensive care unit. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9:229.
83. Perianayagam A, Sterns RH, Silver SM, et al. DDAVP is effective in preventing and reversing inadvertent overcorrection of hyponatremia. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:331.
84. Sterns RH, Hix JK. Overcorrection of hyponatremia is a medical emergency. Kidney Int 2009; 76:587.
85. Zhu S, Stavrovskaya IG, Drozda M, et al. Minocycline inhibits cytochrome c release and delays progression of amyotrophic lateral sclerosis in mice. Nature 2002; 417:74.
86. Brundula V, Rewcastle NB, Metz LM, et al. Targeting leukocyte MMPs and transmigration: minocycline as a potential therapy for multiple sclerosis. Brain 2002; 125:1297.
87. Sugimura Y, Murase T, Takefuji S, et al. Protective effect of dexamethasone on osmotic-induced demyelination in rats. Exp Neurol 2005; 192:178.
88. Silver SM, Schroeder BM, Sterns RH, Rojiani AM. Myoinositol administration improves survival and reduces myelinolysis after rapid correction of chronic hyponatremia in rats. J Neuropathol Exp Neurol 2006; 65:37.
89. Menger H, Jörg J. Outcome of central pontine and extrapontine myelinolysis (n = 44). J Neurol 1999; 246:700.
90. Louis G, Megarbane B, Lavoué S, et al. Long-term outcome of patients hospitalized in intensive care units with central or extrapontine myelinolysis*. Crit Care Med 2012; 40:970.
91. Wijesundara D, Senanayake B. Plasmapheresis for Extrapontine Myelinolysis: A Case Series and a Literature Review. Case Rep Neurol 2022; 14:72.
92. Lim KY, Chia YK, Khoo CS, Tan HJ. Case Series of Osmotic Demyelination Syndrome Treated With Plasmapheresis: Experience From Two Tertiary Hospitals. J Clin Neurol 2022; 18:117.
93. Kalampokini S, Artemiadis A, Zis P, et al. Osmotic demyelination syndrome improving after immune-modulating treatment: Case report and literature review. Clin Neurol Neurosurg 2021; 208:106811.