Ngộ độc opioid cấp tính ở người lớn

Opiates chiết xuất từ cây thuốc phiện (Papaver somniferum) đã được sử dụng cho mục đích giải trí và y tế trong hàng thiên niên kỷ. Opiates thuộc nhóm thuốc lớn hơn là opioid, bao gồm cả các loại thuốc tổng hợp và bán tổng hợp. Lạm dụng opioid là một vấn đề toàn cầu và tử vong do quá liều opioid là rất nhiều và đang gia tăng 1-5.

Bài đánh giá chủ đề này sẽ thảo luận về cơ chế, biểu hiện lâm sàng và quản lý ngộ độc opioid cấp tính. Một bảng tóm tắt để hỗ trợ quản lý khẩn cấp được cung cấp (bảng 1). Các vấn đề liên quan đến hội chứng cai opioid, rối loạn sử dụng opioid và quản lý chung bệnh nhân bị ngộ độc được tìm thấy ở nơi khác:

Các dược phẩm opioid tương tự với ba họ peptide opioid nội sinh: enkephalins, endorphins, và dynorphin. Hệ thống phân loại mới nhất xác định ba lớp thụ thể opioid chính, cùng với một số lớp nhỏ hơn 6. Trong mỗi lớp thụ thể có các phân loại phụ riêng biệt. Mỗi phân loại phụ tạo ra nhiều loại tác dụng lâm sàng riêng biệt, mặc dù có một số chồng chéo (bảng 2). Đối với hầu hết các bác sĩ lâm sàng, danh pháp bắt nguồn từ bảng chữ cái Hy Lạp quen thuộc hơn, mặc dù Ủy ban Danh pháp Thụ thể của Liên minh Dược lý Quốc tế (IUPHAR) đã khuyến nghị thay đổi từ hệ thống Hy Lạp ban đầu để làm cho tên thụ thể opioid nhất quán hơn với các hệ thống chất dẫn truyền thần kinh khác 6.

Các thụ thể opioid khác nhau về vị trí và tác dụng lâm sàng, nhưng chúng có cấu trúc tương tự nhau (bảng 2). Mỗi thụ thể bao gồm bảy đoạn xuyên màng, với đầu amino acid và carboxy. Mặc dù các thụ thể opioid đều liên kết với protein G, chúng sử dụng nhiều cơ chế truyền tín hiệu khác nhau 6. Những cơ chế này bao gồm giảm khả năng của adenylate cyclase tạo ra cAMP, đóng các kênh canxi làm giảm tín hiệu giải phóng chất dẫn truyền thần kinh, hoặc mở các kênh kali để siêu phân cực tế bào 6. Kết quả tổng thể của các cơ chế này là điều chỉnh sự giải phóng chất dẫn truyền thần kinh.

Các thụ thể opioid tồn tại khắp hệ thần kinh trung ương và ngoại biên và liên kết với nhiều chất dẫn truyền thần kinh khác nhau, điều này giải thích sự đa dạng các tác dụng lâm sàng của chúng. Các tác dụng giảm đau của opioid là do ức chế thông tin đau tại nhiều điểm truyền dẫn từ dây thần kinh ngoại biên đến tủy sống và lên não. Cảm giác hưng phấn là do sự gia tăng dopamine được giải phóng trong hệ mesolimbic 7. Giảm lo âu là do tác động lên các neuron noradrenergic ở locus ceruleus 8.

Tính đến năm 2013, các trường hợp quá liều bằng opioid tổng hợp (ví dụ: fentanyl và các chất tương tự fentanyl) ngày càng trở nên phổ biến hơn 9. Kể từ năm 2016, các opioid tổng hợp không liên quan đến fentanyl đã xâm nhập vào thị trường ma túy bất hợp pháp. Chúng bao gồm benzimidazoles (isotonitazene, etonitazene, metodesnitazene, metonitazene, protonitazene), nortilidine, carbonylbromadol, brorphine, 2-methyl-AP-237, U-47700, và các chất khác 10. Các opioid tổng hợp có xu hướng đi vào hệ thần kinh trung ương nhanh chóng do tính ưa béo cao và là các chất chủ vận thụ thể opioid rất mạnh (thường tương tự hoặc mạnh hơn so với fentanyl) 9,11.

Số lượng lớn các loại opioid khiến việc trình bày dữ liệu dược động học cho từng loại là không khả thi, nhưng có thể đưa ra một vài khái quát hóa quan trọng về mặt lâm sàng. Hầu hết các opioid được chuyển hóa tại gan và trải qua quá trình chuyển hóa qua lần đầu trước khi đến tuần hoàn hệ thống. Phần lớn các opioid có thể tích phân bố từ 1 đến 10 L/kg, điều này khiến việc loại bỏ một lượng đáng kể thuốc bằng lọc máu là không thể. Chúng có ái lực gắn protein thay đổi (từ 7,1 phần trăm đối với hydrocodone đến 89 phần trăm đối với methadone) và được đào thải qua thận. Nhiều opioid được chuyển hóa qua quá trình chuyển hóa pha I tại gan thành các chất chuyển hóa hoạt tính. Ví dụ, hydrocodone được chuyển hóa thành hydromorphone bởi Cytochrome P450 (CYP) 2D6. Các đa hình CYP gây ra sự khác biệt về hiệu quả lâm sàng, đặc biệt đối với codeine. Người có chức năng CYP2D6 hạn chế hoặc chậm sẽ ít có khả năng trải qua các tác dụng điều trị của codeine, chất này phải được chuyển hóa thành morphine để có tác dụng giảm đau. Quá trình chuyển hóa pha II cũng quan trọng, như được minh họa bằng sự chuyển hóa morphine thành morphine-6-glucuronide 12.

Về mặt lâm sàng, sự khác biệt dược động học quan trọng nhất giữa các opioid là sự dao động lớn về thời gian bán thải huyết thanh (bảng 3). Dữ liệu thời gian bán thải trong bảng này, được lấy từ các đối tượng khỏe mạnh dùng liều điều trị, chỉ nên được coi là hướng dẫn sơ bộ về thời gian tác dụng lâm sàng. Các tác dụng thực tế bị ảnh hưởng bởi liều lượng, mức độ dung nạp của cá nhân và sự hiện diện của các chất chuyển hóa hoạt tính.

Trong trường hợp quá liều, thời gian bán thải biểu kiến có thể khác biệt đáng kể so với liều điều trị. Nếu uống nhiều viên thuốc, sự hòa tan và hấp thu sẽ bị chậm trễ, kéo dài thời gian bán thải biểu kiến. Thời gian tác dụng cũng có thể bị rút ngắn trong trường hợp quá liều. Ví dụ, khi dạng bào chế giải phóng kéo dài của oxycodone bị nghiền trước khi uống, thuốc sẽ được hấp thu nhanh chóng. Mặc dù ý định của người dùng là tăng cảm giác hưng phấn, nhưng nguy cơ mắc bệnh nặng cũng tăng lên.

Mặc dù các chất chuyển hóa hoạt tính của một số opioid (ví dụ, morphine) tích tụ ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận, các chất chuyển hóa này không thể lọc bằng máy và việc quản lý vẫn không thay đổi 13.

Các đặc điểm lâm sàng quan trọng liên quan đến ngộ độc opioid được thảo luận tại đây. Cách tiếp cận chung đối với bệnh nhân bị quá liều được tìm thấy ở nơi khác. (Xem “Cách tiếp cận chung đối với ngộ độc thuốc ở người lớn”.)

Mặc dù không thiết yếu cho việc quản lý, các đặc điểm tiền sử giúp dự đoán thời gian ngộ độc dự kiến. Tiền sử cũng nên xác định lý do ngộ độc, vì ý định của bệnh nhân sẽ ảnh hưởng đến việc quản lý sau ngộ độc. Nói chung, các trường hợp tiếp xúc với opioid sẽ rơi vào một trong nhiều loại: sử dụng trị liệu, sử dụng giải trí, tự gây hại có chủ ý, cố gắng giấu ma túy khỏi cơ quan thực thi pháp luật vì sợ bị bắt (“nhồi xác”), nuốt một lượng lớn ma túy đóng gói để vận chuyển qua biên giới (“đóng gói xác”), và tiếp xúc không cố ý ở trẻ em.

Các dấu hiệu cổ điển của ngộ độc opioid bao gồm:

Khám đồng tử bình thường không loại trừ ngộ độc opioid. Những người sử dụng meperidine 18 thường có đồng tử bình thường, và sự hiện diện của các chất dùng chung (như chất đối giao cảm hoặc chất kháng cholinergic) khiến đồng tử trông bình thường hoặc lớn. Chỉ số dự đoán tốt nhất của ngộ độc opioid là tần số hô hấp <12 nhịp/phút, chỉ số này dự đoán đáp ứng với naloxone ở hầu hết bệnh nhân trong một loạt nghiên cứu 19. Bác sĩ lâm sàng nên đo tần số hô hấp và chú ý đến sự di chuyển của thành ngực, vì những thay đổi tinh tế về gắng sức hô hấp thường không được xác định bằng các dấu hiệu sinh tồn sàng lọc.

Mặc dù giảm tần số hô hấp là bất thường dấu hiệu sinh tồn đáng chú ý nhất, nhịp tim dao động từ bình thường đến thấp, mặc dù điều này thường không gây hậu quả. Hạ huyết áp nhẹ (do giải phóng histamine) có thể xảy ra ở một số bệnh nhân 20. Đo độ bão hòa oxy máu nên được thực hiện ở mọi bệnh nhân, mặc dù bác sĩ lâm sàng nên lưu ý rằng tăng CO2 nhẹ có thể xảy ra trong điều kiện bão hòa oxy bình thường khi hít thở không khí phòng và có thể đặc biệt nghiêm trọng khi bệnh nhân được đặt trên oxy bổ sung. Để theo dõi CO₂ cuối kỳ (EtCO₂), và do đó là thông khí, trực tiếp, bác sĩ lâm sàng có thể sử dụng máy đo khí máu (capnography). Khi tăng, EtCO₂ thường dự đoán các biến chứng hô hấp, mặc dù giá trị bình thường không loại trừ các vấn đề như vậy 21. (Xem “Theo dõi carbon dioxide (capnography)”.)

Đo nhiệt độ cơ thể lõi ở bất kỳ bệnh nhân nào có triệu chứng hơn mức tối thiểu. Hạ thân nhiệt, là kết quả của sự kết hợp giữa tiếp xúc môi trường và rối loạn sinh nhiệt, cần được xác định và điều trị. Ở bệnh nhân lơ mơ nặng, ngay cả nhiệt độ phòng cũng có thể gây hạ thân nhiệt đáng kể. Nhiệt độ tăng cao gợi ý viêm phổi hít sớm hoặc biến chứng của việc sử dụng ma túy bằng đường tiêm, chẳng hạn như viêm nội tâm mạc.

Tình trạng tinh thần có thể dao động từ hưng phấn đến hôn mê, hoặc gần như bình thường. Co giật thường xảy ra trong bối cảnh dùng quá liều tapentadol, tramadol, hoặc meperidine, hoặc do thiếu oxy từ bất kỳ loại opioid nào.

Trong quá trình khảo sát thứ cấp, tìm dấu hiệu chấn thương, đặc biệt là ở đầu. Opioid không chỉ khiến bệnh nhân dễ bị chấn thương, mà tình trạng lơ mơ do chấn thương sọ não cũng có thể bị nhầm là ngộ độc thuốc. Các dấu hiệu phổi như ran nổ (craskles) cho thấy sự hiện diện của tình trạng hít phải hoặc hội chứng suy hô hấp cấp tính. Nếu nghi ngờ bệnh nhân cố gắng giấu ma túy vì sợ bị bắt, cần thực hiện khám trực tràng và khám âm đạo, nhưng chỉ khi có sự cho phép của bệnh nhân nếu họ còn tỉnh táo. Nếu bệnh nhân không thể đồng ý vì bị ngộ độc, sự đồng ý được suy luận dựa trên sự cần thiết y tế. Việc khám được thực hiện để chẩn đoán và chăm sóc lâm sàng chứ không phải để thu thập bằng chứng cho cơ quan thực thi pháp luật. Khám da có thể xác định các miếng dán thuốc cần được gỡ bỏ, các vết tích gợi ý tiền sử sử dụng ma túy bằng đường tiêm mạn tính, hoặc các nhiễm trùng mô mềm cùng tồn tại (hình 1).

Chẩn đoán phân biệt của ngộ độc opioid bao gồm các tình trạng độc và không độc.

Có vô số loại thuốc gây hôn mê (bảng 5). Ethanol, chất chủ vận thụ thể alpha-2 (ví dụ: clonidine, xylazine), và thuốc an thần-hypnotic (ví dụ: benzodiazepine, gabapentin 30, baclofen) có thể là những loại thuốc liên quan nhất về mặt lâm sàng trong chẩn đoán phân biệt, vì chúng là các chất gây ngộ độc thường gặp. Trong khi clonidine gây co đồng tử và lơ mơ, thì nhịp tim chậm và hạ huyết áp nổi bật hơn. Ngộ độc ethanol gây ít hoặc không có co đồng tử và không thay đổi âm thanh ruột. Các thuốc an thần-hypnotic gây suy hô hấp ít hơn so với opioid, đặc biệt khi dùng qua đường uống. (Xem “Ngộ độc ethanol ở người lớn” và “Ngộ độc clonidine, xylazine và các chất tương tự imidazoline” và “Ngộ độc và cai gabapentinoid” và “Ngộ độc và cai chất chủ vận GABA-B (baclofen, phenibut)”.)

Sự hiện diện của các chất dùng chung thường gây nhầm lẫn chẩn đoán ngộ độc opioid. Mặc dù thường không thể xác định chính xác các chất mà bệnh nhân đã tiếp xúc, nhưng việc hỏi bệnh sử cẩn thận, khám thực thể và sử dụng các nghiên cứu phòng thí nghiệm một cách hợp lý sẽ xác định được hướng quản lý chính xác. Điều kiện tiên quyết của ngộ độc opioid là phản ứng lâm sàng với chất đối kháng, mặc dù việc dùng liều lượng lớn chất đối kháng để xác lập chẩn đoán ngộ độc opioid thường không hữu ích và có khả năng nguy hiểm, do đó không được khuyến nghị. (Xem ‘Quản lý’ bên dưới và “Cách tiếp cận chung đối với ngộ độc thuốc ở người lớn”.)

Bất kỳ tình trạng y tế nào gây hôn mê có thể bị nhầm lẫn với (hoặc xảy ra đồng thời với) ngộ độc opioid. Các tình trạng quan trọng nhất cần loại trừ là những tình trạng mà việc chậm trễ chẩn đoán sẽ làm chậm việc chăm sóc dứt điểm, chẳng hạn như đột quỵ, bất thường điện giải và nhiễm trùng huyết (bảng 6). (Xem “Trạng thái lơ mơ và hôn mê ở người lớn”.)

Sau bất kỳ lần dùng quá liều nào mà opioid được bào chế với acetaminophen, hoặc bất kỳ lần dùng quá liều nào là kết quả của hành vi tự hại có chủ ý, cần lấy nồng độ acetaminophen huyết thanh. Trong một loạt nghiên cứu, 1 trên 365 cá nhân bị nuốt chất gây tự tử và có tiền sử không nuốt acetaminophen đã có nồng độ acetaminophen có khả năng gây độc gan 31. Không cần thiết phải lấy nồng độ salicylate nếu không có nghi ngờ lâm sàng hoặc dấu hiệu dùng quá liều (ví dụ: nhịp thở nhanh hoặc khoảng trống anion tăng). (Xem “Ngộ độc Acetaminophen (Paracetamol): Quản lý ở người lớn và trẻ em” và “Ngộ độc Salicylate (Aspirin): Biểu hiện lâm sàng và đánh giá”.)

Để loại trừ bệnh tiêu cơ vân ở bệnh nhân đến khám sau thời gian bất động kéo dài, cần lấy nồng độ creatine phosphokinase huyết thanh. Các xét nghiệm bổ sung, chẳng hạn như creatinine huyết thanh và điện giải đồ, có thể cần thiết tùy thuộc vào hoàn cảnh lâm sàng. (Xem “Tiêu cơ vân: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán” và “Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán tổn thương thận cấp do sắc tố heme”, phần ‘Biểu hiện lâm sàng’.)

Không nên thực hiện sàng lọc độc chất qua nước tiểu một cách thường quy. Ngộ độc opioid cấp tính là một chẩn đoán lâm sàng; việc quản lý bệnh nhân có hội chứng ngộ độc opioid không thay đổi bởi kết quả sàng lọc opioid qua nước tiểu. Kết quả dương tính cho thấy việc sử dụng gần đây nhưng không xác nhận ngộ độc cấp tính và thậm chí có thể là dương tính giả. Ngược lại, nhiều loại opioid, đặc biệt là các thuốc tổng hợp, sẽ cho kết quả âm tính giả trong nhiều xét nghiệm nước tiểu. Các xét nghiệm phòng thí nghiệm phổ biến (ví dụ, đối với valproic acid) có thể được thực hiện nếu tiền sử hoặc khám lâm sàng gợi ý việc dùng chung. (Xem “Xét nghiệm ma túy qua nước tiểu”.)

Loperamide có liên quan đến rối loạn dẫn truyền tim, dao động mức độ từ giãn QRS đến kéo dài khoảng QT, nhịp nhanh thất (đa hình và đơn hình), và nhịp thất tự phát 32. Methadone cũng làm tăng khoảng QT và có thể gây Torsade de Pointes. Hiện tượng này thường xảy ra hơn ở bệnh nhân dùng liều cao hàng ngày của thuốc 33. Tuy nhiên, các quan sát cho thấy hầu hết mọi người dùng liều rất lớn methadone dung nạp tốt và một số người bị kéo dài khoảng QT từ liều thấp hơn cho thấy khả năng nhạy cảm cá nhân với tình trạng này là khác nhau. Cũng có thể có mối liên hệ với độc tính oxycodone và kéo dài khoảng QT 29,34. (Xem ‘Điều trị độc tính của các opioid cụ thể’ bên dưới và “Hội chứng QT dài mắc phải: Định nghĩa, sinh lý bệnh và nguyên nhân”.)

Lợi ích của việc thực hiện ECG trên mọi cá nhân có tiền sử phơi nhiễm methadone hoặc loperamide hoặc oxycodone chưa được nghiên cứu và không thể khuyến nghị. Thay vào đó, xét nghiệm này thường nên dành cho những bệnh nhân đến khám sau khi tăng liều lớn hoặc có các triệu chứng gợi ý rối loạn nhịp, chẳng hạn như đánh trống ngực hoặc ngất xỉu.

Nếu phát hiện kéo dài khoảng QRS hoặc QT trên ECG ban đầu, cần tiếp tục theo dõi tim liên tục bao gồm các lần ECG nối tiếp cho đến khi các khoảng trở lại bình thường hoặc trở về mức cơ bản. Nếu ECG ban đầu bình thường, việc lặp lại xét nghiệm sau bốn đến sáu giờ là hợp lý nếu nghi ngờ phơi nhiễm lớn.

Chẩn đoán hình ảnh các gói thuốc được thảo luận bên dưới. (Xem ‘Đóng gói cơ thể và nhồi nhét cơ thể’ bên dưới.)

Trong nhiều trường hợp, những người đóng gói hoặc nhồi nhét cơ thể được các quan chức thực thi pháp luật xác định và giới thiệu cho các bác sĩ lâm sàng để đánh giá, nhưng một số lượng đáng kể người đóng gói cơ thể đến gặp bác sĩ với các triệu chứng liên quan đến tắc nghẽn ruột hoặc ngộ độc thuốc. Việc nhận biết hành vi đóng gói cơ thể được thực hiện thông qua tiền sử bệnh, các phát hiện khám và chẩn đoán hình ảnh. Ngộ độc nghiêm trọng từ các gói bị rò rỉ hoặc việc nuốt lượng lớn gây ra mối đe dọa lớn cho những bệnh nhân này và có thể cần các biện pháp can thiệp tích cực. Lượng lớn heroin hoặc các loại opioid khác có thể được giải phóng từ gói bị rò rỉ, đòi hỏi liều lượng naloxone cực cao. Việc trình bày, chẩn đoán và quản lý những người đóng gói và nhồi nhét cơ thể được xem xét chi tiết riêng. (Xem “Tàng trữ nội bộ ma túy lạm dụng cơ thể (đóng gói cơ thể)” và “Nuốt cấp tính ma túy bất hợp pháp (nhồi nhét cơ thể)”.)

Quản lý ARDS liên quan đến opioid và naloxone là hỗ trợ và tiên lượng thường tốt nếu được xác định và xử lý kịp thời. Các biểu hiện lâm sàng và quản lý ARDS được thảo luận ở nơi khác. (Xem “Hội chứng suy hô hấp cấp: Đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán và biến chứng ở người lớn” và “Hội chứng suy hô hấp cấp: Chiến lược quản lý máy thở cho người lớn” và “Hội chứng suy hô hấp cấp: Quản lý dịch, liệu pháp dược lý và chăm sóc hỗ trợ ở người lớn”.)

Một số opioid có độc tính bất thường có thể đòi hỏi các biện pháp can thiệp cụ thể.

Việc quản lý bệnh nhân bị kéo dài QT mắc phải hoặc Torsade de Pointes được thảo luận riêng. (Xem “Hội chứng QT dài mắc phải: Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và quản lý”, phần ‘Quản lý ban đầu’.)

Buprenorphine liên kết với thụ thể opioid với ái lực cao. Trong các mô hình thực nghiệm, cần liều lượng cao naloxone để đảo ngược tình trạng suy hô hấp. Điều thú vị là, do sinh lý phức tạp, suy hô hấp có thể tái phát ngay cả với liều naloxone rất cao. Hiệu ứng này được mô tả là đường cong đáp ứng liều “hình chuông” và có thể là kết quả của ái lực cao của buprenorphine đối với thụ thể opioid so với naloxone 60.

Nghiên cứu này đã khiến một số người kết luận rằng suy hô hấp do buprenorphine có thể khó đảo ngược bằng naloxone. Trong các nghiên cứu quan sát về độc tính buprenorphine, đáp ứng với naloxone là không đồng nhất. Trong một loạt ca bệnh của bệnh nhân bị quá liều buprenorphine hoặc methadone, không một bệnh nhân nào trong số 19 người được dùng 0,4 đến 0,8 mg naloxone có đáp ứng đầy đủ 61. Ngược lại, liều naloxone tiêu chuẩn đã đủ để đảo ngược các tác dụng của buprenorphine ở một loạt bệnh nhân nhi nhỏ được điều trị tại đơn vị chăm sóc đặc biệt vì độc tính buprenorphine 62.

Ở bệnh nhân người lớn bị suy hô hấp liên quan đến buprenorphine, hãy bắt đầu bằng naloxone 0,4 đến 0,8 mg tiêm tĩnh mạch (IV) nhưng hãy chuẩn bị điều chỉnh liều lên cao hơn (liều đơn lên đến 2 mg, tổng cộng 10 mg) so với liều thường cần thiết để điều trị suy hô hấp do các opioid khác. Khó có khả năng bệnh nhân người lớn bị suy hô hấp đáng kể chỉ do buprenorphine; do đó, cần đánh giá các chất dùng chung có thể đóng góp hiệp đồng gây suy hô hấp. Sau khi đạt được sự đảo ngược ban đầu, truyền naloxone thường được ưu tiên hơn các liều bolus nối tiếp. Liều truyền được mô tả ở trên. (Xem ‘Các biện pháp cơ bản và liệu pháp giải độc’ ở trên.)

Brorphine là một chất chủ vận opioid có những điểm tương đồng về cấu trúc với cả benzimidazoles và fentanyl. Brorphine được tổng hợp vào năm 2018 như một loại opioid mới với ái lực tín hiệu protein G cao (và về mặt lý thuyết ít gây suy hô hấp hơn) và được xác định trên thị trường opioid bất hợp pháp Hoa Kỳ một năm sau 66,67.

Isotonitazene, brorphine và các opioid mới khác đã tuân theo mô hình xuất hiện và biến mất khỏi nguồn cung ma túy bất hợp pháp toàn cầu 10,68,69. Chúng tôi kỳ vọng mô hình này sẽ tiếp tục với các opioid mới xuất hiện. Sự suy giảm xảy ra sau khi các biện pháp lập pháp (ví dụ: phân loại ma túy) được ban hành để đáp lại việc phát hiện ma túy trên thị trường bất hợp pháp. Tính đến năm 2021, metonitazene và các benzimidazoles khác vẫn tiếp tục được tìm thấy trong nguồn cung ma túy bất hợp pháp Hoa Kỳ 69.

Chúng tôi không kỳ vọng các opioid mới xuất hiện được phát hiện bằng các xét nghiệm ma túy miễn dịch tiêu chuẩn tại bệnh viện vì chúng có cấu trúc khác biệt so với morphine. (Xem “Xét nghiệm ma túy nước tiểu”, phần ‘Opioids’.)

Bất kể thế nào, các nguyên tắc quản lý vẫn không thay đổi. Ngộ độc opioid do quá liều isotonitazene sẽ đáp ứng với naloxone, nhưng một số tác giả đã báo cáo về nhu cầu liều cao hơn và tiêm lặp lại 68,70, nhưng không phải tất cả 71. (Xem ‘Các biện pháp cơ bản và liệu pháp giải độc’ ở trên.)

Ngoại trừ các trường hợp quá liều liên quan đến các opioid tác dụng kéo dài như methadone, hầu hết bệnh nhân người lớn bị ngộ độc opioid có thể được điều trị tại khoa cấp cứu (ED) mà không cần nhập viện, giả sử không có vấn đề y tế đáng lo ngại nào khác. Nói chung, bệnh nhân có thể được xuất viện hoặc chuyển đi đánh giá tâm thần khi hô hấp và trạng thái tinh thần bình thường và naloxone đã không được dùng trong hai đến ba giờ. Mặc dù thời gian bán thải của naloxone hơn một giờ, nhưng thời gian tác dụng của nó ngắn hơn. Do đó, sau khi sử dụng opioid bằng đường tiêm, thời gian theo dõi từ hai đến ba giờ thường là đủ. Tuy nhiên, trong trường hợp nuốt phải lượng lớn, bác sĩ lâm sàng nên xem xét khả năng hấp thụ thuốc muộn (ngay cả khi thuốc có tác dụng ngắn), và có thể cần thời gian theo dõi lâu hơn 81-84.

Cũng khuyến nghị thời gian theo dõi lâu hơn cho bệnh nhân được đảo ngược bằng liều lượng lớn (2 đến 4 mg) naloxone qua đường mũi. Do liều lượng được dùng và sự hấp thụ chậm, naloxone qua đường mũi liều cao có thể dẫn đến nồng độ naloxone “điều trị” trong ba giờ hoặc thậm chí lâu hơn 45.

Việc quản lý ngộ độc opioid ở trẻ em được thảo luận riêng. (Xem “Ngộ độc opioid ở trẻ em và thanh thiếu niên”.)

Ở những bệnh nhân đến phòng cấp cứu (ED) sau khi sống sót qua cơn ngộ độc opioid, tỷ lệ tử vong trong một năm là 5,5 phần trăm; 20 phần trăm bệnh nhân này tử vong trong tháng đầu tiên sau lần khám ED ban đầu 85. Ở những cá nhân sống sót sau cơn ngộ độc opioid, việc bắt đầu liệu pháp chất chủ vận opioid có liên quan đến giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và liên quan đến opioid so với không điều trị bằng thuốc 86. (Xem “Rối loạn sử dụng opioid: Tổng quan điều trị”.)

1. Watson WA, Litovitz TL, Rodgers GC Jr, et al. 2004 Annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med 2005; 23:589.
2. Substance Abuse and Mental Health Services Administration. Results from the 2004 National Survey on Drug Use and Health: National Findings Office of Applied Studies, NSDUH Series H-28, DHHS Publication No. SMA 05-4062, Rockville, MD 2005.
3. Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Office of Applied Studies. Drug Abuse Warning Network, 2004: National Estimates of Drug-Related Emergency Department Visits. DAWN Series D-28, DHHS Publication No. (SMA) 06-4143, Rockville, MD 2006.
4. QuickStats: Number of Deaths From Poisoning,* Drug Poisoning,† and Drug Poisoning Involving Opioid Analgesics§ — United States, 1999–2010 www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6212a7.htm?s_cid=mm6212a7_e (Accessed on April 08, 2013).
5. Dart RC, Surratt HL, Cicero TJ, et al. Trends in opioid analgesic abuse and mortality in the United States. N Engl J Med 2015; 372:241.
6. Waldhoer M, Bartlett SE, Whistler JL. Opioid receptors. Annu Rev Biochem 2004; 73:953.
7. Bonci A, Bernardi G, Grillner P, Mercuri NB. The dopamine-containing neuron: maestro or simple musician in the orchestra of addiction? Trends Pharmacol Sci 2003; 24:172.
8. Aghajanian GK, Wang YY. Common alpha 2- and opiate effector mechanisms in the locus coeruleus: intracellular studies in brain slices. Neuropharmacology 1987; 26:793.
9. Skolnick P. Treatment of overdose in the synthetic opioid era. Pharmacol Ther 2022; 233:108019.
10. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction. New psychoactive substances: global markets, glocal threats and the COVID-19 pandemic. An update from the EU Early Warning System (December 2020). Publications Office of the European Union, Luxembourg, 2020. https://www.emcdda.europa.eu/system/files/publications/13464/20205648_TD0320796ENN_PDF_rev.pdf (Accessed on March 01, 2023).
11. Edinoff AN, Martinez Garza D, Vining SP, et al. New Synthetic Opioids: Clinical Considerations and Dangers. Pain Ther 2023; 12:399.
12. Smith HS. Opioid metabolism. Mayo Clin Proc 2009; 84:613.
13. Davies G, Kingswood C, Street M. Pharmacokinetics of opioids in renal dysfunction. Clin Pharmacokinet 1996; 31:410.
14. Darke S, Zador D. Fatal heroin 'overdose': a review. Addiction 1996; 91:1765.
15. Tori ME, Larochelle MR, Naimi TS. Alcohol or Benzodiazepine Co-involvement With Opioid Overdose Deaths in the United States, 1999-2017. JAMA Netw Open 2020; 3:e202361.
16. Binswanger IA, Blatchford PJ, Mueller SR, Stern MF. Mortality after prison release: opioid overdose and other causes of death, risk factors, and time trends from 1999 to 2009. Ann Intern Med 2013; 159:592.
17. Leach D, Oliver P. Drug-related death following release from prison: a brief review of the literature with recommendations for practice. Curr Drug Abuse Rev 2011; 4:292.
18. Ghoneim MM, Dhanaraj J, Choi WW. Comparison of four opioid analgesics as supplements to nitrous oxide anesthesia. Anesth Analg 1984; 63:405.
19. Hoffman JR, Schriger DL, Luo JS. The empiric use of naloxone in patients with altered mental status: a reappraisal. Ann Emerg Med 1991; 20:246.
20. Fahmy NR, Sunder N, Soter NA. Role of histamine in the hemodynamic and plasma catecholamine responses to morphine. Clin Pharmacol Ther 1983; 33:615.
21. Viglino D, Bourez D, Collomb-Muret R, et al. Noninvasive End Tidal CO2 Is Unhelpful in the Prediction of Complications in Deliberate Drug Poisoning. Ann Emerg Med 2016; 68:62.
22. Barash JA, Ganetsky M, Boyle KL, et al. Acute Amnestic Syndrome Associated with Fentanyl Overdose. N Engl J Med 2018; 378:1157.
23. Eggleston W, Nacca N, Marraffa JM. Loperamide toxicokinetics: serum concentrations in the overdose setting. Clin Toxicol (Phila) 2015; 53:495.
24. Spinner HL, Lonardo NW, Mulamalla R, Stehlik J. Ventricular tachycardia associated with high-dose chronic loperamide use. Pharmacotherapy 2015; 35:234.
25. Wightman RS, Hoffman RS, Howland MA, et al. Not your regular high: cardiac dysrhythmias caused by loperamide. Clin Toxicol (Phila) 2016; 54:454.
26. Vakkalanka JP, Charlton NP, Holstege CP. Epidemiologic Trends in Loperamide Abuse and Misuse. Ann Emerg Med 2017; 69:73.
27. Eggleston W, Clark KH, Marraffa JM. Loperamide Abuse Associated With Cardiac Dysrhythmia and Death. Ann Emerg Med 2017; 69:83.
28. Borron SW, Watts SH, Tull J, et al. Intentional Misuse and Abuse of Loperamide: A New Look at a Drug with "Low Abuse Potential". J Emerg Med 2017; 53:73.
29. Manini AF, Stimmel B, Vlahov D. Racial susceptibility for QT prolongation in acute drug overdoses. J Electrocardiol 2014; 47:244.
30. Mattson CL, Chowdhury F, Gilson TP. Notes from the Field: Trends in Gabapentin Detection and Involvement in Drug Overdose Deaths – 23 States and the District of Columbia, 2019-2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022; 71:664.
31. Ashbourne JF, Olson KR, Khayam-Bashi H. Value of rapid screening for acetaminophen in all patients with intentional drug overdose. Ann Emerg Med 1989; 18:1035.
32. Marraffa JM, Holland MG, Sullivan RW, et al. Cardiac conduction disturbance after loperamide abuse. Clin Toxicol (Phila) 2014; 52:952.
33. Krantz MJ, Kutinsky IB, Robertson AD, Mehler PS. Dose-related effects of methadone on QT prolongation in a series of patients with torsade de pointes. Pharmacotherapy 2003; 23:802.
34. Berling I, Whyte IM, Isbister GK. Oxycodone overdose causes naloxone responsive coma and QT prolongation. QJM 2013; 106:35.
35. Berlot G, Gullo A, Romano E, Rinaldi A. Naloxone in cardiorespiratory arrest. Anaesthesia 1985; 40:819.
36. Bertini G, Russo L, Cricelli F, et al. Role of a prehospital medical system in reducing heroin-related deaths. Crit Care Med 1992; 20:493.
37. Mills CA, Flacke JW, Flacke WE, et al. Narcotic reversal in hypercapnic dogs: comparison of naloxone and nalbuphine. Can J Anaesth 1990; 37:238.
38. Osterwalder JJ. Naloxone–for intoxications with intravenous heroin and heroin mixtures–harmless or hazardous? A prospective clinical study. J Toxicol Clin Toxicol 1996; 34:409.
39. Purssell R, Godwin J, Moe J, et al. Comparison of rates of opioid withdrawal symptoms and reversal of opioid toxicity in patients treated with two naloxone dosing regimens: a retrospective cohort study. Clin Toxicol (Phila) 2021; 59:38.
40. Dowling J, Isbister GK, Kirkpatrick CM, et al. Population pharmacokinetics of intravenous, intramuscular, and intranasal naloxone in human volunteers. Ther Drug Monit 2008; 30:490.
41. Goldfrank L, Weisman RS, Errick JK, Lo MW. A dosing nomogram for continuous infusion intravenous naloxone. Ann Emerg Med 1986; 15:566.
42. Kunzler NM, Wightman RS, Nelson LS. Opioid Withdrawal Precipitated by Long-Acting Antagonists. J Emerg Med 2020; 58:245.
43. Stolbach AI, Mazer-Amirshahi ME, Nelson LS, Cole JB. American College of Medical Toxicology and the American Academy of Clinical Toxicology position statement: nalmefene should not replace naloxone as the primary opioid antidote at this time. Clin Toxicol (Phila) 2023; 61:952.
44. OPVEE (nalmefene) nasal spray [prescribing information]. Santa Monica, CA: Opiant Pharmaceuticals; May 2023. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/217470Orig1s000.pdf (Accessed on May 29, 2023).
45. Skulberg AK, Åsberg A, Khiabani HZ, et al. Pharmacokinetics of a novel, approved, 1.4-mg intranasal naloxone formulation for reversal of opioid overdose-a randomized controlled trial. Addiction 2019; 114:859.
46. Duberstein JL, Kaufman DM. A clinical study of an epidemic of heroin intoxication and heroin-induced pulmonary edema. Am J Med 1971; 51:704.
47. Osler W. Oedema of the left lung—morphia poisoning. Montreal General Hospital Reports Clinical and Pathological, vol 1, Dawson Bros Publishers, Montreal 1880. p.291.
48. Frand UI, Shim CS, Williams MH Jr. Methadone-induced pulmonary edema. Ann Intern Med 1972; 76:975.
49. Joseph M, Amin K, Siddens C, et al. Pulmonary edema after naloxone administration for opioid reversal: a systematic review of case reports and causality assessment using the Naranjo scale. Clin Toxicol (Phila) 2024; 62:334.
50. Katz KD, Cannon RD, Cook MD, et al. Loperamide-Induced Torsades de Pointes: A Case Series. J Emerg Med 2017; 53:339.
51. Eggleston W, Palmer R, Dubé PA, et al. Loperamide toxicity: recommendations for patient monitoring and management. Clin Toxicol (Phila) 2020; 58:355.
52. Hoffman RS, Howland MA, Lewin NA, Nelson LN. Antidotes in depth: Sodium bicarbonate. In: Goldfrank’s Toxicologic Emergencies, 10th ed, Goldfrank LE, Kirstein MD (Eds), McGraw-Hill, New York 2015.
53. Manini AF, Nair AP, Vedanthan R, et al. Validation of the Prognostic Utility of the Electrocardiogram for Acute Drug Overdose. J Am Heart Assoc 2017; 6.
54. Chan A, Isbister GK, Kirkpatrick CM, Dufful SB. Drug-induced QT prolongation and torsades de pointes: evaluation of a QT nomogram. QJM 2007; 100:609.
55. Drug Enforcement Agency. DEA Intelligence Brief. Counterfeit Prescription Pills Containing Fentanyls: A Global Threat. 2016. https://www.dea.gov/docs/Counterfeit%20Prescription%20Pills.pdf (Accessed on July 24, 2017).
56. Miller JM, Stogner JM, Miller BL, Blough S. Exploring synthetic heroin: Accounts of acetyl fentanyl use from a sample of dually diagnosed drug offenders. Drug Alcohol Rev 2018; 37:121.
57. Edison L, Erickson A, Smith S, et al. Notes from the Field: Counterfeit Percocet-Related Overdose Cluster – Georgia, June 2017. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2017; 66:1119.
58. Gladden RM, Martinez P, Seth P. Fentanyl Law Enforcement Submissions and Increases in Synthetic Opioid-Involved Overdose Deaths – 27 States, 2013-2014. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2016; 65:837.
59. Kintz P. A new series of 13 buprenorphine-related deaths. Clin Biochem 2002; 35:513.
60. van Dorp E, Yassen A, Sarton E, et al. Naloxone reversal of buprenorphine-induced respiratory depression. Anesthesiology 2006; 105:51.
61. Mégarbane B, Buisine A, Jacobs F, et al. Prospective comparative assessment of buprenorphine overdose with heroin and methadone: clinical characteristics and response to antidotal treatment. J Subst Abuse Treat 2010; 38:403.
62. Pedapati EV, Bateman ST. Toddlers requiring pediatric intensive care unit admission following at-home exposure to buprenorphine/naloxone. Pediatr Crit Care Med 2011; 12:e102.
63. Calello DP, Aldy K, Jefri M, et al. Identification of a novel opioid, N-piperidinyl etonitazene (etonitazepipne), in patients with suspected opioid overdose. Clin Toxicol (Phila) 2022; 60:1067.
64. Syrjanen R, Schumann JL, Castle JW, et al. Protonitazene detection in two cases of opioid toxicity following the use of tetrahydrocannabinol vape products in Australia. Clin Toxicol (Phila) 2024; 62:539.
65. Dyer O. Opioid crisis: Fall in US overdose deaths leaves experts scrambling for an explanation. BMJ 2024; 386:q2091.
66. Kennedy NM, Schmid CL, Ross NC, et al. Optimization of a Series of Mu Opioid Receptor (MOR) Agonists with High G Protein Signaling Bias. J Med Chem 2018; 61:8895.
67. Vandeputte MM, Krotulski AJ, Papsun DM, et al. The Rise and Fall of Isotonitazene and Brorphine: Two Recent Stars in the Synthetic Opioid Firmament. J Anal Toxicol 2021.
68. De Baerdemaeker KSC, Dines AM, Hudson S, et al. Isotonitazene, a novel psychoactive substance opioid, detected in two cases following a local surge in opioid overdoses. QJM 2023; 116:115.
69. United States Drug Enforcement Administration. National estimates for the most frequently identified drugs: 2021. https://www.nflis.deadiversion.usdoj.gov/publicationsRedesign.xhtml.
70. Amaducci A, Aldy K, Campleman SL, et al. Naloxone Use in Novel Potent Opioid and Fentanyl Overdoses in Emergency Department Patients. JAMA Netw Open 2023; 6:e2331264.
71. White A, Seah V, Brown J, et al. Acute metonitazene poisoning reversed by naloxone. Clin Toxicol (Phila) 2023; 61:137.
72. Gahr M, Freudenmann RW, Hiemke C, et al. "Krokodil":revival of an old drug with new problems. Subst Use Misuse 2012; 47:861.
73. Grund JP, Latypov A, Harris M. Breaking worse: the emergence of krokodil and excessive injuries among people who inject drugs in Eurasia. Int J Drug Policy 2013; 24:265.
74. Helpern M, Rho YM. Deaths from narcotism in New York City. Incidence, circumstances, and postmortem findings. N Y State J Med 1966; 66:2391.
75. Hoffman RS, Kirrane BM, Marcus SM, Clenbuterol Study Investigators. A descriptive study of an outbreak of clenbuterol-containing heroin. Ann Emerg Med 2008; 52:548.
76. Hamilton RJ, Perrone J, Hoffman R, et al. A descriptive study of an epidemic of poisoning caused by heroin adulterated with scopolamine. J Toxicol Clin Toxicol 2000; 38:597.
77. Krotulski AJ, Shinefeld J, Moraff C, Wood T, Walton SE, DeBord JS, Denn MT, Quinter AD, Logan BK. (2024) Medetomidine Rapidly Proliferating Across USA — Implicated In Recreational Opioid Drug Supply & Causing Overdose Outbreaks, Center for Forensic Science Research and Education, United States. https://www.cfsre.org/images/content/reports/public_alerts/Public_Alert_Medetomidine_052024.pdf (Accessed on May 21, 2024).
78. Philadelphia Department of Public Health, Division of Substance Use Prevention and Harm Reduction. Health Alert. 5/13/2024. https://hip.phila.gov/document/4421/PDPH-HAN-0441A-05-13-24.pdf/ (Accessed on May 21, 2024).
79. Schwarz ES, Buchanan J, Aldy K, et al. Notes from the Field: Detection of Medetomidine Among Patients Evaluated in Emergency Departments for Suspected Opioid Overdoses – Missouri, Colorado, and Pennsylvania, September 2020-December 2023. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2024; 73:672.
80. Palamar JJ, Krotulski AJ. Medetomidine Infiltrates the US Illicit Opioid Market. JAMA 2024; 332:1425.
81. Sutter ME, Gerona RR, Davis MT, et al. Fatal Fentanyl: One Pill Can Kill. Acad Emerg Med 2017; 24:106.
82. Heaton JD, Bhandari B, Faryar KA, Huecker MR. Retrospective Review of Need for Delayed Naloxone or Oxygen in Emergency Department Patients Receiving Naloxone for Heroin Reversal. J Emerg Med 2019; 56:642.
83. Willman MW, Liss DB, Schwarz ES, Mullins ME. Do heroin overdose patients require observation after receiving naloxone? Clin Toxicol (Phila) 2017; 55:81.
84. Scheuermeyer FX, DeWitt C, Christenson J, et al. Safety of a Brief Emergency Department Observation Protocol for Patients With Presumed Fentanyl Overdose. Ann Emerg Med 2018; 72:1.
85. Weiner SG, Baker O, Bernson D, Schuur JD. One-Year Mortality of Patients After Emergency Department Treatment for Nonfatal Opioid Overdose. Ann Emerg Med 2020; 75:13.
86. Larochelle MR, Bernson D, Land T, et al. Medication for Opioid Use Disorder After Nonfatal Opioid Overdose and Association With Mortality: A Cohort Study. Ann Intern Med 2018; 169:137.
87. D'Onofrio G, O'Connor PG, Pantalon MV, et al. Emergency department-initiated buprenorphine/naloxone treatment for opioid dependence: a randomized clinical trial. JAMA 2015; 313:1636.
88. Busch SH, Fiellin DA, Chawarski MC, et al. Cost-effectiveness of emergency department-initiated treatment for opioid dependence. Addiction 2017; 112:2002.
89. Lu T, Ryan D, Cadet T, et al. Cost-Effectiveness of Implementation Facilitation to Promote Emergency Department-Initiated Buprenorphine for Opioid Use Disorder. Ann Emerg Med 2025; 85:205.
90. Whiteside LK, D'Onofrio G, Fiellin DA, et al. Models for Implementing Emergency Department-Initiated Buprenorphine With Referral for Ongoing Medication Treatment at Emergency Department Discharge in Diverse Academic Centers. Ann Emerg Med 2022; 80:410.
91. Substance Abuse anda Mental Health Services Administration. Removal of DATA Waiver (X-Waiver) Requirement. https://www.samhsa.gov/medications-substance-use-disorders/removal-data-waiver-requirement (Accessed on February 07, 2023).
92. Lowenstein M, Perrone J, Xiong RA, et al. Sustained Implementation of a Multicomponent Strategy to Increase Emergency Department-Initiated Interventions for Opioid Use Disorder. Ann Emerg Med 2022; 79:237.
93. D'Onofrio G, Edelman EJ, Hawk KF, et al. Implementation Facilitation to Promote Emergency Department-Initiated Buprenorphine for Opioid Use Disorder. JAMA Netw Open 2023; 6:e235439.
94. McCormack RP, Rotrosen J, Gauthier P, et al. Implementing Programs to Initiate Buprenorphine for Opioid Use Disorder Treatment in High-Need, Low-Resource Emergency Departments: A Nonrandomized Controlled Trial. Ann Emerg Med 2023; 82:272.
95. Dekker AM, Schriger DL, Herring AA, Samuels EA. Emergency Clinician Buprenorphine Initiation, Subsequent Prescriptions, and Continuous Prescriptions. JAMA 2025; 333:1232.
96. Hu T, McCormack D, Juurlink DN, et al. Initiation of opioid agonist therapy after hospital visits for opioid poisonings in Ontario. CMAJ 2023; 195:E1709.
97. Cunningham CO, Giovanniello A, Li X, et al. A comparison of buprenorphine induction strategies: patient-centered home-based inductions versus standard-of-care office-based inductions. J Subst Abuse Treat 2011; 40:349.
98. Maxwell S, Bigg D, Stanczykiewicz K, Carlberg-Racich S. Prescribing naloxone to actively injecting heroin users: a program to reduce heroin overdose deaths. J Addict Dis 2006; 25:89.
99. Loimer N, Hofmann P, Chaudhry HR. Nasal administration of naloxone is as effective as the intravenous route in opiate addicts. Int J Addict 1994; 29:819.
100. Doyon S, Aks SE, Schaeffer S. Expanding access to naloxone in the United States. J Med Toxicol 2014; 10:431.
101. Albert S, Brason FW 2nd, Sanford CK, et al. Project Lazarus: community-based overdose prevention in rural North Carolina. Pain Med 2011; 12 Suppl 2:S77.
102. Smart R, Pardo B, Davis CS. Systematic review of the emerging literature on the effectiveness of naloxone access laws in the United States. Addiction 2021; 116:6.
103. Taylor JL, Johnson S, Cruz R, et al. Integrating Harm Reduction into Outpatient Opioid Use Disorder Treatment Settings : Harm Reduction in Outpatient Addiction Treatment. J Gen Intern Med 2021; 36:3810.
104. Weicker SA, Speed KA, Hyshka E, et al. Emergency department care for patients who use opioids during the COVID-19 pandemic. CJEM 2022; 24:123.
105. Serdarevic M, Cvitanovich M, MacDonald BR, et al. Emergency Department Bridge Model and Health Services Use Among Patients With Opioid Use Disorder. Ann Emerg Med 2023; 82:694.