Hội chứng cai opioid ở người lớn trong bối cảnh cấp cứu

Opiates, chiết xuất từ cây thuốc phiện (Papaver somniferum), đã được sử dụng cho mục đích giải trí và y tế trong hàng thiên niên kỷ. Opiates thuộc nhóm thuốc lớn hơn là opioid, bao gồm cả các loại thuốc tổng hợp và bán tổng hợp. Việc ngừng đột ngột hoặc đảo ngược tác dụng của opioid sẽ gây ra hội chứng cai. Các triệu chứng cai có thể nghiêm trọng trong một số trường hợp, và hội chứng cai do y tế (từ tác nhân đảo ngược như naloxone hoặc naltrexone) có thể gây ra sự tăng đột ngột các catecholamine và mất ổn định huyết động, đôi khi đe dọa tính mạng.

Chủ đề này sẽ thảo luận về các đặc điểm lâm sàng và quản lý hội chứng cai opioid ở người lớn trong môi trường cấp cứu. Một bảng tóm tắt để hỗ trợ quản lý cấp cứu hội chứng cai được cung cấp (bảng 1). Các thảo luận về hội chứng cai opioid trong quá trình điều trị giải độc, ngộ độc opioid và hội chứng cai opioid ở trẻ sơ sinh hoặc thanh thiếu niên được tìm thấy riêng.

Việc sử dụng opioid lặp đi lặp lại, thường xuyên tạo ra sự dung nạp, khiến cá nhân dễ bị hội chứng cai. Tiếp xúc mạn tính với opioid gây ra những thích nghi làm tăng tính kích thích của các neuron ở locus ceruleus, trung tâm noradrenergic chính trong não. Sự hiện diện của opioid đưa các neuron này về tốc độ bắn bình thường của chúng 1.

Số lượng lớn các loại opioid khiến việc trình bày dữ liệu dược động học cho từng loại là không khả thi, mặc dù có thể đưa ra một vài khái quát hóa quan trọng về mặt lâm sàng. Phần lớn các loại opioid có thể tích phân bố từ 1 đến 10 L/kg, điều này khiến việc loại bỏ một lượng đáng kể thuốc bằng phương pháp lọc máu bằng máy (hemodialysis) là không thể. Chúng có sự gắn kết protein thay đổi (từ 89 phần trăm đối với methadone đến 7,1 phần trăm đối với hydrocodone) và được đào thải qua thận. Nhiều loại opioid được chuyển hóa thành các chất chuyển hóa hoạt tính. Ví dụ bao gồm hydrocodone (chuyển hóa thành hydromorphone) và codeine (chuyển hóa thành morphine), cả hai đều qua cytochrome P450. Các đa hình kiểu gen cytochrome P450 gây ra sự khác biệt trong tác dụng lâm sàng của nhiều loại opioid. Morphine cũng được chuyển hóa thành một chất chuyển hóa hoạt tính (morphine-6-glucuronide), nhưng không phải qua cytochrome.

Sự khác biệt dược động học quan trọng nhất về mặt lâm sàng là sự biến đổi lớn về bán thải huyết thanh (bảng 2). Dữ liệu bán thải trong các bảng này, được lấy từ các đối tượng khỏe mạnh dùng liều điều trị, chỉ nên được coi là hướng dẫn sơ bộ về thời gian tác dụng lâm sàng. Các tác dụng thực tế bị ảnh hưởng bởi liều lượng, mức độ dung nạp của cá nhân và sự hiện diện của các chất chuyển hóa hoạt tính.

Mạng lưới Cảnh báo Lạm dụng Ma túy ở Hoa Kỳ ước tính rằng có gần một triệu lượt khám cấp cứu (ED) liên quan đến opioid vào năm 2022 2. Ngoài việc quá liều opioid, một số lượng đáng kể các lượt khám này liên quan đến hội chứng cai opioid. Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ báo cáo rằng opioid liên quan đến 80.411 trường hợp tử vong do quá liều vào năm 2021, chiếm 75 phần trăm tổng số ca tử vong do quá liều ma túy. Trong số các trường hợp tử vong này, 88 phần trăm liên quan đến opioid tổng hợp 3. Các vấn đề liên quan đến lạm dụng opioid và rối loạn sử dụng opioid đã có tác động lớn đến các phòng cấp cứu (ED). Dữ liệu gần đây hơn báo cáo rằng 5,5 phần trăm bệnh nhân sống sót sau khi bị quá liều opioid tử vong trong vòng một năm nhấn mạnh sự cần thiết của các lựa chọn điều trị dài hạn toàn diện cho những bệnh nhân này 4.

Người ta thường (sai lầm) cho rằng hội chứng cai opioid không bao giờ đe dọa tính mạng. Mặc dù sự hiểu biết thông thường này thường đúng đối với tình trạng cai “tự nhiên”, nhưng hội chứng cai do y tế (từ một tác nhân đảo ngược như naloxone, naltrexone, hoặc nalmefene như trong trường hợp giải độc opioid siêu nhanh [UROD]) có thể gây ra sự tăng đột ngột các catecholamine và mất ổn định huyết động mà một số bệnh nhân có thể không chịu được. Ngoài ra, hội chứng cai opioid không được điều trị hoặc điều trị không đầy đủ khiến bệnh nhân có nguy cơ quá liều do tự điều trị bằng opioid bất hợp pháp.

Các dấu hiệu và triệu chứng cai có thể bắt đầu sớm nhất là 4 đến 12 giờ sau liều opioid tác dụng ngắn nhất và thường bị trì hoãn 24 đến 48 giờ sau khi ngừng sử dụng opioid tác dụng dài hơn như methadone. Các triệu chứng cai thường đạt đỉnh trong vòng 24 đến 48 giờ kể từ khi khởi phát và kéo dài vài ngày với các tác nhân tác dụng ngắn và lên đến hai tuần với methadone.

Bệnh nhân bị hội chứng cai opioid thường than phiền về những điều sau:

Một số hoặc tất cả các triệu chứng này có thể xuất hiện, và mức độ nghiêm trọng phụ thuộc vào khả năng dung nạp opioid của cá nhân, sự hiện diện liên tục của opioid trong huyết thanh và các cơ quan cuối, và khoảng thời gian xảy ra hội chứng cai. Ví dụ, một người dung nạp 200 mg/ngày methadone và được tiêm tĩnh mạch (IV) 2 mg naloxone sẽ trải qua các triệu chứng nghiêm trọng hơn nhiều so với người dùng 10 mg methadone hàng ngày và đột ngột ngừng thuốc một ngày trước đó (tức là “ngừng đột ngột”). Lịch sử bệnh án đầy đủ nên xác định lý do bệnh nhân ngừng sử dụng opioid để đảm bảo không có tình trạng y tế tiềm ẩn nào khác ngăn cản họ tiếp cận thuốc. Ở một số bệnh nhân, quá trình chuyển hóa opioid được tăng tốc do tương tác từ một loại thuốc mới bắt đầu, và bệnh nhân bị cai mặc dù vẫn tiếp tục sử dụng opioid.

Việc sử dụng thang điểm đã được xác nhận, chẳng hạn như Thang điểm Cai Opioid Lâm sàng (COWS) (bảng 3) (bảng tính 1), giúp chẩn đoán và đánh giá đáp ứng điều trị ở bệnh nhân bị cai opioid 5,6. Nó cũng cung cấp bối cảnh rõ ràng cho việc lập tài liệu y tế và ra quyết định.

Trong số các dấu hiệu này, độ tin cậy giữa các người đánh giá lần lượt là >0,75 đối với dựng lông (0,94), ngáp (0,93), giãn đồng tử (0,9), đổ mồ hôi (0,88) và chảy nước mũi (0,87) 7.

Nếu bệnh nhân bị đau đớn nghiêm trọng, nhịp tim, huyết áp và nhịp thở có thể tăng. Hạ huyết áp có thể xuất hiện trong bối cảnh giảm thể tích do nôn mửa và tiêu chảy. Nhiệt độ bình thường và, ngoại trừ các trường hợp rất nặng, trạng thái tinh thần được bảo tồn. COWS (bảng 3) (bộ tính 1) hoặc một công cụ tương tự nên được sử dụng để giúp xác định sự hiện diện của các triệu chứng và dấu hiệu phù hợp với hội chứng cai opioid và mức độ nghiêm trọng của việc cai.

Hội chứng cai opioid có thể trông giống các hội chứng cai hoặc ngộ độc khác. Hầu hết bệnh nhân cai opioid đều nhận thức rõ về vấn đề của mình, vì vậy chẩn đoán thường được xác định chỉ bằng tiền sử. Khi xuất hiện, các dấu hiệu ngáp, chảy nước mắt và nổi da gà rất hữu ích vì tính đặc hiệu của chúng.

Cai ethanol, thuốc an thần-hypnotic và opioid đều có thể biểu hiện với phổ mức độ nghiêm trọng và các bất thường dấu hiệu sinh tồn rộng, nhưng hai hội chứng đầu tiên có khả năng gây tăng huyết áp và nhịp tim nhanh đáng kể hơn nhiều. Nhiều bệnh nhân cai opioid có mạch và huyết áp trong giới hạn bình thường. Mặc dù một số bệnh nhân cai opioid có nhịp tim nhanh phản ánh sự kích động, khó chịu hoặc giảm thể tích tuần hoàn, nhưng chỉ một thiểu số nhỏ bệnh nhân biểu hiện cả tăng huyết áp và nhịp tim nhanh. Khi xuất hiện, những dấu hiệu này gần như luôn là kết quả của sự tăng đột biến catecholamine từ việc cai do tác nhân y tế gây ra. Ngược lại, trong trường hợp cai ethanol và thuốc an thần-hypnotic, các dấu hiệu sinh tồn bình thường là ngoại lệ chứ không phải quy tắc. Không giống như cai opioid ở người lớn, cai ethanol và thuốc an thần-hypnotic có thể gây co giật hoặc tăng thân nhiệt. (Xem “Quản lý các hội chứng cai rượu mức độ vừa và nặng” và “Cai rượu: Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng, diễn biến, đánh giá và chẩn đoán”.)

Ngộ độc chất mô phỏng giao cảm gây giãn đồng tử, kích động, đổ mồ hôi, nhịp tim nhanh và tăng huyết áp, nhưng những phát hiện này thường nghiêm trọng hơn nhiều so với những gì xảy ra trong cai opioid.

Ngộ độc cholinergic (muscarinic), có thể gây tiêu chảy và nôn mửa, có thể được phân biệt với hội chứng cai opioid bằng chảy nước dãi, nhịp tim chậm và mức độ ý thức thay đổi. Ngoài ra, khi được gây ra bởi thuốc trừ sâu phốt pho hữu cơ, các dấu hiệu nicotinic như yếu cơ hoặc liệt thần kinh cơ được mong đợi trong các trường hợp nặng. (Xem “Ngộ độc organophosphate và carbamate”.)

Hầu hết bệnh nhân bị ngộ độc và cai opioid có thể được quản lý mà không cần các xét nghiệm phòng thí nghiệm. Nếu bệnh nhân có tiền sử nôn mửa hoặc tiêu chảy đáng kể, nên thực hiện hồ sơ chuyển hóa cơ bản để giúp đánh giá các bất thường về chất lỏng và điện giải.

Dưới đây, chúng tôi thảo luận về việc quản lý hội chứng cai opioid cấp tính ở người lớn được chăm sóc trong môi trường cấp cứu. Việc quản lý chung cho bệnh nhân rối loạn sử dụng opioid và hội chứng cai opioid được xem xét riêng.

Bệnh nhân có mức độ dung nạp đáng kể, hội chứng cai khi đánh giá lại, hoặc rào cản trong việc lấy thuốc kê đơn buprenorphine sau khi xuất viện từ phòng cấp cứu (bao gồm cả trường hợp vô gia cư) có thể được hưởng lợi từ liều lượng lớn hơn 10. Phương pháp này đã được sử dụng an toàn trong môi trường phòng cấp cứu; ví dụ, trong một loạt ca bệnh gồm 579 lần khám cấp cứu, bệnh nhân mắc Rối loạn sử dụng opioid (OUD) đã nhận 12 mg trở lên mà không có bất kỳ trường hợp suy hô hấp nào 10. (Xem “Rối loạn sử dụng opioid: Quản lý bằng dược lý”, phần về ‘Các phương pháp khởi phát thay thế cho các trường hợp cụ thể’.)

Hoặc, 0.3 đến 0.9 mg tĩnh mạch (IV; truyền trong 20 đến 30 phút) hoặc tiêm bắp buprenorphine là liều đầu hợp lý ở bệnh nhân bị khó chịu đường tiêu hóa nghiêm trọng. Nếu bất kỳ liều buprenorphine nào gây ra hội chứng cai opioid, cần dùng thêm buprenorphine (lên đến 16 mg qua đường dưới lưỡi) được khuyến nghị 11,12. Một báo cáo sơ bộ về việc ED bắt đầu sử dụng chế phẩm buprenorphine dưới da giải phóng kéo dài 7 ngày cho thấy 24 mg được dung nạp tốt ở bệnh nhân bị cai ít nhất (COWS >4); chưa đến 0.5 phần trăm bệnh nhân bị hội chứng cai cấp tính 13.

Phác đồ khởi đầu buprenorphine liều thấp buprenorphine (tức là “microdosing”), liên quan đến việc dùng liều nhỏ thường xuyên (ví dụ: 0,5 đến 2 mg), có thể được ưu tiên khi cá nhân đang sử dụng chất chủ vận opioid toàn phần, có triệu chứng cai sớm, nhẹ, hoặc không thể kiêng sử dụng opioid đủ lâu để chịu được việc khởi đầu tiêu chuẩn. Tần suất dùng thuốc dựa trên điểm COWS của bệnh nhân. Liều thấp thường xuyên giúp tránh hội chứng cai cấp tính có thể xảy ra với liều buprenorphine tiêu chuẩn. Phác đồ khởi đầu liều thấp được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Rối loạn sử dụng opioid: Quản lý bằng dược lý”, phần về ‘Các phương pháp khởi đầu thay thế trong các trường hợp cụ thể’.)

Tương tự như methadone, buprenorphine được sử dụng như liệu pháp thay thế để điều trị nghiện opioid. Nó có thể được dùng hàng ngày hoặc vài lần một tuần cho bệnh nhân như một phần của liệu pháp duy trì. Buprenorphine được bào chế riêng cho đường tiêm tĩnh mạch (IV), qua da, dưới lưỡi và đường uống; và dưới dạng bào chế đường uống kết hợp với naloxone để ngăn ngừa việc nghiền và tiêm tĩnh mạch.

Buprenorphine là một chất chủ vận một phần và do đó tồn tại một giới hạn lý thuyết đối với khả năng gây suy hô hấp của nó 14. Đặc điểm này, kết hợp với thời gian tác dụng kéo dài và ái lực cao với các thụ thể opioid 15, có lợi trong quản lý lâu dài chứng nghiện opioid. Ngoài ra, việc bắt đầu điều trị buprenorphine tại phòng cấp cứu (ED) có thể tăng cơ hội tham gia điều trị rối loạn sử dụng chất trong tương lai 16.

Dược lý phức tạp của buprenorphine tạo ra các vấn đề không tồn tại với methadone. Thứ nhất, với vai trò là một chất chủ vận một phần, buprenorphine sẽ gây ra hội chứng cai nghiện ở bệnh nhân bị ngộ độc opioid. Hội chứng cai nghiện này có thể được khắc phục bằng việc dùng thêm buprenorphine 11,12. Thứ hai, thuốc có ái lực cao với các thụ thể opioid, điều này có thể đòi hỏi một liều lượng lớn của naloxone để khắc phục 15. Tuy nhiên, suy hô hấp là điều rất hiếm gặp với buprenorphine, các tương tác thuốc ít đáng kể hơn, và nó không làm thay đổi khoảng QT như methadone.

Đối với bệnh nhân không quen biết dùng methadone hàng ngày và báo cáo bị bỏ liều, chúng tôi khuyến nghị không tiêm liều duy trì đầy đủ hàng ngày trừ khi phòng khám thực hiện liều hàng ngày có thể xác nhận liều lượng và việc bỏ liều. Đối với bệnh nhân được kê đơn methadone và báo cáo bị bỏ liều, chúng tôi thường chỉ dùng liều thấp (ví dụ: 20 mg) vì một số bệnh nhân cố ý dùng liều giảm để tiết kiệm một phần nhằm bán hoặc sử dụng sai mục đích liều được kê đơn.

Clonidine có thể được dùng qua đường uống, liều 0,1 đến 0,3 mg mỗi giờ cho đến khi triệu chứng hết 19-21. Thông thường, liều hàng ngày của clonidine không vượt quá 0,8 mg, nhưng liều tối đa hàng ngày tối ưu của clonidine trong trường hợp này là chưa rõ. Một số chuyên gia khuyến nghị không quá 1,2 mg mỗi ngày.

Lofexidine có thể được dùng qua đường uống 0,54 mg mỗi năm đến sáu giờ trong giai đoạn triệu chứng cai nghiện nặng nhất, tối đa 2,88 mg/ngày.

Mặc dù tăng huyết áp và nhịp tim nhanh đáng kể do chất đối kháng tác dụng ngắn thường được kỳ vọng sẽ giảm sau khi theo dõi ngắn, nhưng mất ổn định huyết động do thuốc tác dụng kéo dài (ví dụ, naltrexone) đòi hỏi phải quản lý bằng dược lý. Bác sĩ lâm sàng nên sử dụng phán đoán lâm sàng để xác định bệnh nhân nào cần quản lý tích cực hơn. Ví dụ, bệnh nhân trẻ có thể dung nạp nhịp tim 120, trong khi bệnh nhân lớn tuổi mắc bệnh động mạch vành không được để duy trì tình trạng tăng huyết áp và nhịp tim nhanh trong thời gian dài.

Trong phương pháp này, các chất đối kháng opioid được dùng dưới gây mê toàn thân hoặc an thần nặng với mục đích gây ra tình trạng cai thuốc. Về lý thuyết, sau khi tỉnh khỏi gây mê, bệnh nhân đã “ngủ qua” giai đoạn triệu chứng cai thuốc khó khăn nhất. “Cảm ứng” có thể là một thuật ngữ tốt hơn so với giải độc vì mục đích của thủ thuật không phải là chữa khỏi sự phụ thuộc opioid ngay lập tức, mà là chuyển đổi nhanh chóng sang liệu pháp duy trì naltrexone 30. Ngay sau thủ thuật, bệnh nhân vẫn có thể trải qua các triệu chứng cai thuốc, và lo lắng cùng trầm cảm có thể kéo dài từ vài tuần đến vài tháng. Thông thường, bệnh nhân được kê đơn các chất như baclofen, octreotide, clonidine, và thuốc chống nôn để giúp kiểm soát các triệu chứng cai thuốc tại nhà.

Nhìn chung, một bệnh nhân có các triệu chứng cai thuốc sau UROD có thể được điều trị như bất kỳ bệnh nhân nào khác đang cai thuốc. Vì những cá nhân này thường được dùng naltrexone, nên việc điều trị họ bằng các chất chủ vận opioid có thể khó khăn.

1. Nestler EJ. Under siege: The brain on opiates. Neuron 1996; 16:897.
2. United States Substance Abuse and Mental Health Services Administration. Drug Abuse Warning Network (DAWN). Findings from Drug-Related Emergency Department Visits, 2022. https://store.samhsa.gov/sites/default/files/pep23-07-03-001.pdf (Accessed on September 09, 2023).
3. Centers for Disease Control and Prevention. Drug overdose deaths. https://www.cdc.gov/drugoverdose/deaths/index.html.
4. Weiner SG, Baker O, Bernson D, Schuur JD. One-Year Mortality of Patients After Emergency Department Treatment for Nonfatal Opioid Overdose. Ann Emerg Med 2020; 75:13.
5. Wesson DR, Ling W. The Clinical Opiate Withdrawal Scale (COWS). J Psychoactive Drugs 2003; 35:253.
6. Tompkins DA, Bigelow GE, Harrison JA, et al. Concurrent validation of the Clinical Opiate Withdrawal Scale (COWS) and single-item indices against the Clinical Institute Narcotic Assessment (CINA) opioid withdrawal instrument. Drug Alcohol Depend 2009; 105:154.
7. Handelsman L, Cochrane KJ, Aronson MJ, et al. Two new rating scales for opiate withdrawal. Am J Drug Alcohol Abuse 1987; 13:293.
8. Oreskovich MR, Saxon AJ, Ellis ML, et al. A double-blind, double-dummy, randomized, prospective pilot study of the partial mu opiate agonist, buprenorphine, for acute detoxification from heroin. Drug Alcohol Depend 2005; 77:71.
9. Ang-Lee K, Oreskovich MR, Saxon AJ, et al. Single dose of 24 milligrams of buprenorphine for heroin detoxification: an open-label study of five inpatients. J Psychoactive Drugs 2006; 38:505.
10. Herring AA, Vosooghi AA, Luftig J, et al. High-Dose Buprenorphine Induction in the Emergency Department for Treatment of Opioid Use Disorder. JAMA Netw Open 2021; 4:e2117128.
11. Oakley B, Wilson H, Hayes V, Lintzeris N. Managing opioid withdrawal precipitated by buprenorphine with buprenorphine. Drug Alcohol Rev 2021; 40:567.
12. Herring AA, Perrone J, Nelson LS. Managing Opioid Withdrawal in the Emergency Department With Buprenorphine. Ann Emerg Med 2019; 73:481.
13. D'Onofrio G, Perrone J, Hawk KF, et al. Early emergency department experience with 7-day extended-release injectable buprenorphine for opioid use disorder. Acad Emerg Med 2023; 30:1264.
14. Dahan A, Yassen A, Romberg R, et al. Buprenorphine induces ceiling in respiratory depression but not in analgesia. Br J Anaesth 2006; 96:627.
15. Boas RA, Villiger JW. Clinical actions of fentanyl and buprenorphine. The significance of receptor binding. Br J Anaesth 1985; 57:192.
16. D'Onofrio G, Chawarski MC, O'Connor PG, et al. Emergency Department-Initiated Buprenorphine for Opioid Dependence with Continuation in Primary Care: Outcomes During and After Intervention. J Gen Intern Med 2017; 32:660.
17. Su MK, Lopez JH, Crossa A, Hoffman RS. Low dose intramuscular methadone for acute mild to moderate opioid withdrawal syndrome. Am J Emerg Med 2018; 36:1951.
18. Aghajanian GK, Wang YY. Common alpha 2- and opiate effector mechanisms in the locus coeruleus: intracellular studies in brain slices. Neuropharmacology 1987; 26:793.
19. Gold MS, Redmond DE Jr, Kleber HD. Clonidine blocks acute opiate-withdrawal symptoms. Lancet 1978; 2:599.
20. Ling W, Amass L, Shoptaw S, et al. A multi-center randomized trial of buprenorphine-naloxone versus clonidine for opioid detoxification: findings from the National Institute on Drug Abuse Clinical Trials Network. Addiction 2005; 100:1090.
21. Ahmadi-Abhari SA, Akhondzadeh S, Assadi SM, et al. Baclofen versus clonidine in the treatment of opiates withdrawal, side-effects aspect: a double-blind randomized controlled trial. J Clin Pharm Ther 2001; 26:67.
22. Elman I, D'Ambra MN, Krause S, et al. Ultrarapid opioid detoxification: effects on cardiopulmonary physiology, stress hormones and clinical outcomes. Drug Alcohol Depend 2001; 61:163.
23. Suzuki T, Tsuda M, Narita M, et al. Diazepam pretreatment suppresses morphine withdrawal signs in the mouse. Life Sci 1996; 58:349.
24. Chhabra N, Aks SE. Treatment of acute naloxone-precipitated opioid withdrawal with buprenorphine. Am J Emerg Med 2020; 38:691.e3.
25. Szczesniak LM, Calleo VJ, Sullivan RW. Buprenorphine therapy in the setting of induced opioid withdrawal from oral naltrexone: a case report. Harm Reduct J 2020; 17:71.
26. Phillips RH, Salzman M, Haroz R, et al. Elective Naloxone-Induced Opioid Withdrawal for Rapid Initiation of Medication-Assisted Treatment of Opioid Use Disorder. Ann Emerg Med 2019; 74:430.
27. Randall A, Hull I, Martin SA. Enhancing Patient Choice: Using Self-administered Intranasal Naloxone for Novel Rapid Buprenorphine Initiation. J Addict Med 2023; 17:237.
28. Hern HG, Lara V, Goldstein D, et al. Prehospital Buprenorphine Treatment for Opioid Use Disorder by Paramedics: First Year Results of the EMS Buprenorphine Use Pilot. Prehosp Emerg Care 2023; 27:334.
29. Carroll GG, Wasserman DD, Shah AA, et al. Buprenorphine Field Initiation of ReScue Treatment by Emergency Medical Services (Bupe FIRST EMS): A Case Series. Prehosp Emerg Care 2021; 25:289.
30. Streel E, Verbanck P. Ultra-rapid opiate detoxification: from clinical applications to basic science. Addict Biol 2003; 8:141.