dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc: Cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU VÀ PHÂN LOẠI

Hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử biểu bì độc (TEN) là các phản ứng phụ da nghiêm trọng, đặc trưng bởi hoại tử và bong tróc biểu bì lan rộng. Màng nhầy bị ảnh hưởng ở hơn 90 phần trăm bệnh nhân, thường ở hai hoặc nhiều vị trí riêng biệt 1.

SJS và TEN tồn tại trên một phổ liên tục và được phân loại dựa trên tỷ lệ diện tích bề mặt cơ thể da (BSA) bị bong tróc 2:

<10 phần trăm BSA bị bong tróc – SJS

10 đến 30 phần trăm BSA bị bong tróc – Vùng chồng lấp SJS/TEN

>30 phần trăm BSA bị bong tróc – TEN

Thuật ngữ “hoại tử biểu bì” đã được sử dụng để chỉ chung SJS, vùng chồng lấp SJS/TEN và TEN 3.

Sinh lý bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán của SJS/TEN được thảo luận trong chủ đề này. Điều trị, tiên lượng và biến chứng lâu dài được thảo luận riêng. Các loại phát ban do thuốc khác được xem xét ở nơi khác.

(Xem “Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì độc: Quản lý, tiên lượng và di chứng lâu dài”.)

(Xem “Phản ứng thuốc với eosinophilia và triệu chứng toàn thân (DRESS)”.)

(Xem “Mụn mủ ban dát sẩn cấp tính lan tỏa (AGEP)”.)

(Xem “Phát ban dát sẩn do thuốc”.)

(Xem “Phát ban thuốc cố định”.)

(Xem “Phát ban thuốc dạng lichenoid (lichen planus do thuốc)”.)

(Xem “Phát ban dạng mụn trứng cá thứ phát do thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) và chất ức chế MEK”.)

DỊCH TỄ HỌC

Tỷ lệ mắc

ЅJS/TEN là một tình trạng hiếm gặp. Tỷ lệ mắc ước tính trên toàn bộ phổ bệnh là từ năm đến sáu trường hợp trên một triệu người mỗi năm 4-6. Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc SJЅ, SЈЅ/TEN và TEN ở nhóm dân số nhi khoa lần lượt là 5,3, 0,8 và 0,4 trường hợp trên một triệu trẻ em mỗi năm 7.

Trong một nghiên cứu đối chứng đa quốc gia bao gồm 379 trường hợp, tuổi trung vị là 50 tuổi 8. Tương tự, trong một nghiên cứu khác của Pháp về 2635 trường hợp mắc mới từ bốn cơ sở dữ liệu quốc gia, tuổi trung vị là 52 tuổi 5.

SЈS/TEN phổ biến hơn ở nữ giới, với tỷ lệ nữ trên nam khoảng 2:1 9.

Các yếu tố nguy cơ

Vi-rút suy giảm miễn dịch ở người – Bệnh nhân nhiễm vi-rút suy giảm miễn dịch ở người (HIV) có nguy cơ mắc SJS/TEN tăng cao. Trong các nghiên cứu đoàn hệ châu Âu, tỷ lệ mắc nhiễm HIV ở bệnh nhân SJS/TEN là 7 đến 9 phần trăm; bệnh nhân nhiễm HIV có nguy cơ SJS/TEN tăng 12 lần 9,10. Trong một nghiên cứu hồi cứu về 177 trường hợp SJS/TEN được điều trị tại các khoa da liễu/khoa chăm sóc đặc biệt ở châu Phi cận Sahara, tỷ lệ nhiễm HIV là 55 phần trăm 11. Nguy cơ cao hơn này mắc SJS/TEN ở bệnh nhân nhiễm HIV có thể là do nhiều yếu tố, bao gồm việc sử dụng các loại thuốc nguy cơ cao để điều trị HIV (ví dụ: nevirapine) và các nhiễm trùng cơ hội (ví dụ: co-trimoxazole, thuốc điều trị lao) cũng như rối loạn điều hòa miễn dịch liên quan đến HIV 12-14.

Bệnh mô liên kết – Bệnh nhân mắc bệnh mô liên kết có nguy cơ SJS/TEN tăng gấp đôi so với bệnh nhân không mắc bệnh mô liên kết 8,15. Tuy nhiên, vì các thể cấp tính của lupus ban đỏ da có thể mô phỏng TEN (lupus ban đỏ giống TEN), nên nguy cơ này có thể bị đánh giá quá cao.

Ung thư – Bệnh nhân ung thư có nguy cơ mắc SJS/TEN tăng cao. Trong một nghiên cứu bệnh chứng (EuroSCAR) trên 379 trường hợp và 1505 đối chứng, chẩn đoán ung thư gần đây và xạ trị phổ biến hơn ở các trường hợp SJS/TEN, xảy ra ở mức 10,6 và 4,2 phần trăm so với 1,9 và 0,5 phần trăm ở nhóm đối chứng, tương ứng 8. Trong phân tích một nhóm lớn hơn 100.000 bệnh nhân ung thư được xác định từ hồ sơ sức khỏe điện tử từ năm 2002 đến năm 2015, tỷ lệ mắc ước tính hàng năm của các trường hợp SJS/TEN đã được xác nhận và có thể là 5,7 và 14,9 trên 100.000 người mỗi năm, tương ứng 16. Các tỷ lệ này cao hơn khoảng 30 đến 60 lần so với dân số chung. Trong nhóm này, các tác nhân kích hoạt phổ biến nhất là trimethoprim-sulfamethoxazole, phenytoin, và các nguyên nhân vô căn.

Người lớn tuổi – Tỷ lệ mắc SJS/TEN cao hơn ở bệnh nhân lớn tuổi. Trong phân tích của bốn cơ sở dữ liệu Pháp, tỷ lệ mắc SJS/TEN ước tính hàng năm ở những người ≥65 tuổi là 13,7 trường hợp trên triệu so với 4,1 trường hợp trên triệu ở những người <20 tuổi và 3,9 trường hợp trên triệu ở những người từ 20 đến 64 tuổi 5.

Sắc tộc – Một nghiên cứu của Vương quốc Anh sử dụng Clinical Practice Research Datalink từ năm 1995 đến năm 2013 đã phát hiện nguy cơ SJS/TEN tăng gấp đôi và gấp ba ở người da đen và người châu Á, tương ứng, so với người da trắng 6. Các phát hiện tương tự đã được báo cáo trong một nghiên cứu từ Hoa Kỳ sử dụng dữ liệu từ Nationwide Inpatient Sample từ năm 2009 đến năm 2012 4.

Các yếu tố khác – Tăng liều thuốc và suy giảm chức năng thận đã được liên kết với nguy cơ SJS/TEN do allopurinol tăng cao 17-19.

Tỷ lệ tử vong

Trong một phân tích sống sót toàn diện của một nhóm bệnh nhân được tuyển chọn từ Áo, Pháp, Đức, Israel, Ý và Hà Lan (Sổ đăng ký Phản ứng Da Tiết Bất lợi Nghiêm trọng [RegiSCAR]; n = 460), tỷ lệ tử vong chung đối với ЅЈЅ/TEN trong giai đoạn cấp tính là 23 phần trăm, dao động từ 12 đến 49 phần trăm trên phổ mức độ nghiêm trọng của ЅJS/TEN 9. Tuy nhiên, sau một năm, tỷ lệ tử vong chung đối với ЅJS/TEN đã tăng lên 34 phần trăm, có thể là do các bệnh đi kèm nghiêm trọng và tuổi cao.

Dựa trên dữ liệu từ Mẫu Nội trú Toàn quốc từ năm 2009 đến 2012, tỷ lệ tử vong ở quần thể nhi khoa là 0 phần trăm đối với SЈS, 4 phần trăm đối với ЅJЅ/TEN và 16 phần trăm đối với TEN 7.

NGUYÊN NHÂN

Thuốc men

Trong hầu hết các trường hợp, ЅJЅ/TEN là một phản ứng da nghiêm trọng với thuốc.

Các loại thuốc nguy cơ cao – Mặc dù danh sách các loại thuốc gây bệnh rất dài, nhiều nghiên cứu dịch tễ học đã chứng minh rằng phần lớn các trường hợp như vậy là do một nhóm các loại thuốc nguy cơ cao 8,20-22. Các loại này bao gồm allopurinol, lamotrigine, thuốc chống co giật thơm, sulfonamide kháng khuẩn và các thuốc chống viêm không steroid (NSAID) thuộc nhóm “oxicam” hoặc ức chế cyclooxygenase-2 (COX-2) (bảng 1).

Một số liệu pháp chống ung thư mới, chẳng hạn như chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI; ví dụ: ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab), đã được liên kết với ЅJS/TEN 23,24. Dựa trên phân tích tổng hợp của 20 thử nghiệm ngẫu nhiên (11.597 bệnh nhân), việc sử dụng ICI có liên quan đến nguy cơ ЅJS/TEN tăng gấp bốn lần 25. Những phản ứng này xảy ra ở mức trung vị 26 ngày kể từ khi bắt đầu điều trị, và tỷ lệ tử vong chung là 37 phần trăm 26.

Tuy nhiên, một số trường hợp liên quan đến ICI có thể đại diện cho các phản ứng giống ЅJЅ/TEN mô phỏng lâm sàng và/hoặc mô học ЅJЅ/TEN 27-29. Không giống như ЅJЅ/TEN thực sự, các phản ứng giống ЅJЅ/TEN do ICI gây ra được cho là các phát ban mụn nước nghiêm trọng qua trung gian miễn dịch do độc tính tế bào ICI tăng cường 26,29,30. (Xem “Các biến cố bất lợi liên quan đến da với chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch”.)

Thời điểm – Thuốc gây bệnh thường được bắt đầu trong khoảng từ một tuần đến một tháng (thỉnh thoảng lên đến hai tháng) trước khi xuất hiện triệu chứng. Các loại thuốc được kê đơn ngoài giai đoạn “có nguy cơ” này khó có khả năng là nguyên nhân gây ra ЅJЅ/TEN.

Thiên kiến tiền bệnh lý – Cần thận trọng để tránh cái gọi là “thiên kiến tiền bệnh lý,” theo đó các loại thuốc được sử dụng để điều trị các triệu chứng ban đầu của ЅJЅ/TEN (ví dụ: thuốc cảm cúm, kháng sinh) bị nhầm là thủ phạm gây ra phản ứng.

Nguyên nhân khác

Trong ít nhất 15 phần trăm trường hợp, không thể xác định rõ nguyên nhân do thuốc 22.

Nhiễm trùng – Nhiễm Mycoplasma đã được xác định ở dưới 30 phần trăm các trường hợp vô căn này và nên được xem xét khi nguyên nhân do thuốc không rõ 31. Tuy nhiên, Mycoplasma và các nhiễm trùng vi khuẩn hoặc vi-rút khác có liên quan đến viêm niêm mạc phản ứng nặng với tổn thương da giới hạn, được coi là một thực thể riêng biệt. (Xem “Phát ban niêm mạc và da do nhiễm trùng phản ứng (RIME)”.)

Nguyên nhân khác – Có những báo cáo hiếm và gây tranh cãi về ЅЈS/TEN do tiếp xúc hóa chất 32, thuốc bổ/thuốc truyền thống 33, vắc-xin 34-37, và thực phẩm 38.

ЅЈS/TEN vô căn – Trong ít nhất 15 phần trăm trường hợp, không thể xác định rõ việc tiếp xúc với thuốc hoặc các tác nhân kích thích khác 22. Việc liệu các tiếp xúc tiềm ẩn với thuốc có trong thuốc bổ, thực phẩm, hoặc các tác nhân lây nhiễm chưa được xác định có liên quan đến các trường hợp vô căn hay không vẫn chưa được xác định 39,40.

SINH LÝ BỆNH

SЈЅ/TEN chủ yếu là một phản ứng qua trung gian tế bào T đặc hiệu với thuốc. Sự tương tác giữa kháng nguyên bạch cầu người (HLA) và thụ thể tế bào T (TCR) với thuốc dẫn đến việc kích hoạt các tế bào T CD8+ đặc hiệu với thuốc, sau đó giải phóng các protein độc tế bào, dẫn đến hoại tử biểu bì 41-44.

Chuỗi bệnh sinh chính có thể được tóm tắt như sau:

Khuynh hướng di truyền (đa hình HLA và dược di truyền học)

Trình bày kháng nguyên thuốc

Phản ứng qua trung gian tế bào T và rối loạn điều hòa miễn dịch

Giải phóng các chất trung gian độc tế bào, tín hiệu tử vong và chết tế bào keratinocyte

Đa hình HLA và dược di truyền học

Một khuynh hướng di truyền mắc ЅJS/TEN đã được thiết lập. Sự liên kết của một số kiểu gen HLA nhất định với nguy cơ tăng cao mắc ЅЈЅ/TEN bị giới hạn ở một số sắc tộc và thuốc cụ thể (bảng 2). Các ví dụ về kiểu hình HLA có nguy cơ bao gồm HLA B*5801 ở người Hoa, Mã Lai, Thái Lan, Châu Âu và Hàn Quốc liên quan đến ЅJS/TEN do allopurinol gây ra 44-46 và HLA B*1502 ở người Hoa, Thái Lan và Mã Lai liên quan đến ЅJЅ/TEN do carbamazepine gây ra 44,47,48.

Các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen đã xác định thêm các biến thể di truyền khác có thể làm tăng nguy cơ mắc ЅЈS/TEN. Chúng bao gồm các biến thể trong enzyme cytochrome P450 2C9, làm giảm thải trừ thuốc và liên quan đến các phản ứng phụ da nghiêm trọng liên quan đến phenytoin 49, cũng như kiểu gen acetylator chậm làm tăng nguy cơ TEN do sulfonamide gây ra 50,51. Ngoài ra, các chất vận chuyển (transporters) cassette liên kết adenosine triphosphate (ATP) (ABC) và phức hợp proteosome đã được chỉ ra 52.

Khuyến cáo sàng lọc HLA B*1502 ở bệnh nhân có nguồn gốc châu Á trước khi bắt đầu điều trị bằng carbamazepine 53. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra việc giảm ЅJЅ/TEN khi sử dụng sàng lọc di truyền tiền khởi phát ở các quốc gia châu Á như Đài Loan, Singapore và Thái Lan 54,55. (Xem “Co giật và động kinh ở trẻ em: Điều trị ban đầu và theo dõi”, phần ‘Vai trò của xét nghiệm HLA tiền điều trị’.)

Các mô hình hoạt hóa tế bào T do thuốc gây ra

Khớp HLA-thuốc-TCR là bước ban đầu trong bệnh sinh của SJS/TEN. Nhiều mô hình đã được đề xuất để giải thích cách thuốc gây bệnh được TCR nhận biết nhằm kích hoạt các phản ứng thích ứng:

Mô hình Hapten/prohapten – Thuốc/chất chuyển hóa liên kết cộng hóa trị với một protein nội sinh trải qua quá trình xử lý nội bào. Khi các peptide đã biến đổi này được trình diện với phân tử HLA cho các TCR trên tế bào T, chúng được nhận diện là vật lạ và gây ra phản ứng miễn dịch. Mô hình này đã được sử dụng để giải thích tình trạng quá mẫn thuốc do beta-lactam 56.

Mô hình tương tác dược lý của thuốc với các thụ thể miễn dịch – Thuốc/chất chuyển hóa liên kết trực tiếp và không cộng hóa trị với phân tử HLA hoặc TCR. Điều này đã được chứng minh đối với HLA B*1502 và SJS/TEN liên quan đến carbamazepine 57,58.

Mô hình peptide bị thay đổi – Trong mô hình này, sự liên kết của thuốc với HLA dẫn đến thay đổi cấu hình, từ đó làm thay đổi tính đặc hiệu liên kết của HLA. Điều này cho phép một bộ peptide tự thân mới được liên kết và trình diện, dẫn đến phản ứng tế bào T dị ứng. Mô hình này đã được sử dụng để chứng minh tình trạng quá mẫn thuốc abacavir 59,60.

Mô hình thụ thể tế bào T bị thay đổi – Tương tự như mô hình peptide bị thay đổi, sự liên kết của thuốc/chất chuyển hóa với TCR dẫn đến thay đổi cấu hình, làm thay đổi tính đặc hiệu của các peptide tự thân HLA 61.

Phản ứng qua trung gian tế bào T và rối loạn điều hòa miễn dịch

Các tác nhân tế bào chính gây ra ЅJЅ/TEN là tế bào T gây độc CD8+, chúng sở hữu các kiểu đơn gen TCR liên quan để tạo điều kiện cho sự tương tác HLA-thuốc-TCR 42,62-64. Sự tương tác này dẫn đến việc kích hoạt các tế bào T gây độc CD8+ với việc giải phóng các protein gây độc sau đó, dẫn đến hoại tử biểu bì. Ngoài các tế bào T gây độc, các chất trung gian tế bào liên quan khác bao gồm tế bào tự nhiên gây chết (NK)/T, tế bào NK và tế bào T hỗ trợ loại 17 (Th17), được chứng minh bằng sự hiện diện của chúng trong dịch phồng rộp TEN 65. Ngoài ra, sự suy giảm chức năng của tế bào T điều hòa trong giai đoạn cấp tính có thể làm tăng rối loạn điều hòa miễn dịch 66.

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng tế bào sừng cũng có thể đóng vai trò quan trọng trong việc khởi phát và lan truyền phản ứng tế bào T gây độc thông qua trình diện kháng nguyên giới hạn lớp HLA cũng như giảm điều hòa các tín hiệu ức chế chung 64.

Hệ miễn dịch bẩm sinh ngày càng được liên quan đến cơ chế bệnh. Bạch cầu trung tính đã được liên quan đến việc kích hoạt và khuếch đại TEN thông qua bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính 67. Sự cảm ứng và tăng biểu hiện các alarmins cũng đã được quan sát thấy trong TEN 68,69.

Chất trung gian độc tế bào, tín hiệu tử vong và cái chết của tế bào

Cái chết keratinocyte cấp tính và bong tróc biểu bì toàn bộ độ dày đánh dấu giai đoạn cuối của bệnh sinh TEN. Nhiều protein và cytokine độc tế bào, như granulysin hòa tan, Fas ligand, perforin/granzyme, yếu tố hoại tử khối u (TNF)-alpha, và ligand gây cảm ứng apoptosis liên quan đến TNF, đã được đề xuất là các chất trung gian 65,70-72. Granulysin, một protein tiêu lytic được tìm thấy trong tế bào T độc tế bào, tế bào NK/T và tế bào NK, hiện được công nhận là chất trung gian quan trọng nhất gây chết keratinocyte trong SJЅ/TEN 65.

Cơ chế chủ yếu gây chết tế bào trong TEN được cho là apoptosis 73. Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy necroptosis, một dạng chết tế bào lập trình đi kèm với hoại tử và viêm, cũng có thể đóng vai trò. Necroptosis có thể được trung gian thông qua các con đường annexin A1/RIP3 74-76.

Nhiều cytokine/chemokine khác cũng đã được liên quan đến SЈS/TEN. TNF-alpha tăng cao 77, và interleukin (IL) 15 có liên quan đến tỷ lệ tử vong và mức độ nghiêm trọng 78. IL-15 là một cytokine được biểu hiện rộng rãi do nhiều loại tế bào sản xuất, bao gồm cả tế bào miễn dịch (ví dụ: monocyte, macrophage và tế bào dendritic) và keratinocyte. IL-15 đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy và duy trì phản ứng tế bào T độc tế bào và tế bào NK lâu dài. Trong các mô hình in vitro, việc bổ sung IL-15 ngoại sinh đã được chứng minh là làm tăng tiết granulysin và, ở mức độ thấp hơn, granzyme từ các tế bào dịch phồng rộp của bệnh nhân TEN 78.

Ngoài các chất trung gian này, các cytokine khác như interferon (IFN)-gamma, IL-2, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-18, IL-33, CCR3, CXCR3, CXCR45, và CCR10 cũng có thể liên quan đến sự vận chuyển, tăng sinh và hoạt hóa của tế bào T cũng như sự khuếch đại cả phản ứng miễn dịch bẩm sinh và mắc phải 25,68,79,80.

Một nghiên cứu proteomic phân giải theo loại tế bào đã phát hiện ra rằng các protein liên quan đến con đường IFN (WARS1, STAT1, S100A9, LYZ, GBP1, và APOL2) được tăng cường ít nhất bốn lần trong keratinocyte và tế bào miễn dịch của sinh thiết da từ bệnh nhân TEN so với nhóm đối chứng khỏe mạnh 81. Trong số các gen mã hóa cytokine được biết là truyền tín hiệu qua con đường Janus kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT), biểu hiện IFNG (mã hóa IFN-gamma) đã được tăng cường cao trong TEN so với nhóm đối chứng.

Một nghiên cứu khác cũng cho thấy sự tăng cường STAT1, STAT2, và STAT3 trong nguyên bào sợi của da bị ảnh hưởng bởi ЅJS/TEN 64. Tuy nhiên, tác động tiềm năng của việc ức chế JAK/STAT đối với nguyên bào sợi và vết thương vẫn chưa rõ ràng.

Những phát hiện này và dữ liệu tiền lâm sàng và lâm sàng sơ bộ 81 cho thấy vai trò điều trị tiềm năng của việc ức chế JAK trong điều trị ЅЈS/TEN.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Triệu chứng tiền triệu

Các triệu chứng tiền triệu của ЅЈS/TEN bao gồm cảm giác khó chịu, sốt, đau cơ, đau họng và viêm kết mạc. Các triệu chứng này có thể xuất hiện trước hoặc đồng thời với biểu hiện niêm mạc và da 1,82,83.

Tổn thương da

Biểu hiện da ban đầu của SJS/TEN có thể mô phỏng một phát ban. Các tổn thương bắt đầu ở mặt và ngực trước khi lan sang các khu vực khác và phân bố đối xứng. Các tổn thương sớm thường bắt đầu bằng các mảng đỏ (macules) không rõ ràng, hợp lại, sau đó phát triển trong vòng một đến hai ngày để hình thành ban đỏ sẫm màu, các đốm xuất huyết (purpuric spots), các mục tiêu không điển hình (mục tiêu không điển hình có hai vòng thay vì ba vòng thường thấy trong tổn thương mục tiêu của ban đỏ đa dạng (erythema multiforme)), và các phồng rộp (bullae) nhão (picture 1A-C).

Khi bệnh tiến triển, xảy ra sự bong tróc và loét diện rộng, giống như tấm (picture 2A-B). Dấu hiệu Nikolsky (khả năng kéo dài diện tích bong tróc biểu bì bằng lực ấn nhẹ theo chiều ngang) là dương tính. Da đầu thường không bị ảnh hưởng; ban đỏ đau, phù nề thường phát triển ở lòng bàn tay và lòng bàn chân (picture 3) 1,82,83.

Da bị đau là đặc điểm nổi bật trong SJS/TEN, và chẩn đoán phải được nghi ngờ ở bất kỳ ai có biểu hiện phát ban niêm mạc và da rộng, đau.

Giai đoạn cấp tính, tiến triển của bệnh kéo dài khoảng bảy đến chín ngày kể từ các triệu chứng ban đầu trước khi quá trình ngừng lại. Từ khi bệnh ngừng, da tái biểu mô hóa trong vòng 7 đến 21 ngày 3,84.

Trong giai đoạn hoạt động của bệnh, bệnh nhân có nguy cơ mất cân bằng chất lỏng và điện giải, tăng nhu cầu chuyển hóa, nhiễm trùng huyết, hạ thân nhiệt, suy chức năng cơ quan và tử vong do bong tróc da diện rộng (“suy da”) 1,83,85.

Sự xâm lấn và biến chứng ngoài da

Sự tổn thương niêm mạc

Tất cả các bề mặt niêm mạc đều có thể bị ảnh hưởng trong giai đoạn cấp tính của bệnh và thường bao gồm niêm mạc má, miệng/họng mũi và bộ phận sinh dục. Ở tối đa 80 phần trăm bệnh nhân, hai hoặc nhiều bề mặt niêm mạc bị ảnh hưởng 1,82. Tổn thương khoang miệng là phổ biến nhất (90 phần trăm bệnh nhân), tiếp theo là mũi (50 phần trăm), tai (50 phần trăm) và tổn thương thanh quản (30 phần trăm) 86.

Tổn thương niêm mạc miệng có thể có dạng loét, phồng rộp và viêm môi xuất huyết (hình 4A-B). Tổn thương vùng mũi họng có thể bao gồm loét, phồng rộp, chảy máu mũi và viêm nắp thanh âm. Tổn thương thanh quản nặng có thể liên quan đến nguy cơ cao hơn bị tổn thương phổi cấp tính.

Tổn thương bộ phận sinh dục có thể được thấy ở tối đa 60 đến 70 phần trăm bệnh nhân và thường biểu hiện dưới dạng loét và phồng rộp 87,88. Đau dữ dội và tiểu buốt có thể dẫn đến bí tiểu cấp tính. Ở nữ giới, tổn thương âm đạo và bộ phận sinh dục có thể biểu hiện bằng viêm âm đạo loét và phồng rộp, phồng rộp âm hộ, dính âm đạo và có thể dẫn đến di chứng giải phẫu lâu dài. Những di chứng này bao gồm dính môi và dính âm đạo cũng như hẹp 89,90.

Ảnh hưởng mắt

Biến chứng nhãn khoa là phổ biến (ảnh hưởng đến 60 đến 100 phần trăm bệnh nhân) và có thể biểu hiện dưới dạng viêm kết mạc (hình 5), hình thành giả màng, hoặc khuyết tật biểu mô giác mạc hoàn toàn 91. Biến chứng bề mặt mắt cấp tính có thể được phân loại như sau 92:

Không có biến chứng mắt – 0 (không)

Viêm kết mạc – 1 (nhẹ)

Hoặc khuyết tật biểu mô bề mặt mắt hoặc hình thành giả màng – 2 (nặng)

Cả khuyết tật biểu mô bề mặt mắt và hình thành giả màng – 3 (rất nặng)

Biến chứng mắt cấp tính là yếu tố dự đoán mạnh nhất cho các biến chứng nhãn khoa lâu dài 93-95. Từ 20 đến 75 phần trăm người sống sót sau ЅJЅ/TEN có di chứng mắt mạn tính, bao gồm lão hóa/hẹp mí mắt; lông mi mọc ngược; viêm giác mạc hai hàng; dính mi và hẹp vòm giác mạc; khuyết tật biểu mô giác mạc dai dẳng, mỏng đi, sẹo và keratin hóa; khô mắt; và giảm thị lực 93,96,97. (Xem “Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì độc: Quản lý, tiên lượng và di chứng lâu dài”, phần ‘Mắt’.)

Biến chứng thận

Tổn thương thận cấp là phổ biến và đã được báo cáo ở khoảng 20 đến 30 phần trăm trường hợp SJЅ/TEN 98,99. Protein niệu có thể xảy ra ở tối đa 60 phần trăm bệnh nhân 100. Trong một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu của Pháp bao gồm 245 bệnh nhân nhập viện vì ЅJS/TEN, liệu pháp thay thế thận đã được bắt đầu ở khoảng 10 phần trăm bệnh nhân trong thời gian nằm viện 101. Các yếu tố nguy cơ của liệu pháp thay thế thận bao gồm sự hiện diện và mức độ nghiêm trọng của suy thận cấp khi nhập viện, mức độ tổn thương diện tích bề mặt cơ thể (BSA) lớn hơn và điểm số của hoại tử biểu bì độc tính (SCORTEN). Bệnh nhân cần liệu pháp thay thế thận có tỷ lệ tử vong tại bệnh viện cao hơn đáng kể so với những người không cần (82 so với 9 phần trăm) 101.

Biến chứng phổi

Trong giai đoạn cấp tính của bệnh, các biến chứng hô hấp thường gặp. Chúng bao gồm tổn thương phổi đặc hiệu (ví dụ: bong niêm mạc phế quản), cũng như các biến chứng không đặc hiệu, chẳng hạn như viêm phổi, phù phổi và xẹp phổi. Hai mươi lăm phần trăm bệnh nhân bị ảnh hưởng phổi có thể bị suy hô hấp cấp tính cần thở máy 102.

Biến chứng đường tiêu hóa

Sự ảnh hưởng đường tiêu hóa trong SJS/TEN chưa được xác định rõ. Các biểu hiện lâm sàng có thể bao gồm đau bụng, tiêu chảy, nôn ra máu, đi tiêu phân đen/chảy máu trực tràng, hoặc liệt ruột. Trong một đánh giá hồi cứu 20 bệnh nhân SJS/TEN nhập viện tại đơn vị chăm sóc đặc biệt và trải qua các thủ thuật nội soi, 11 bệnh nhân (55 phần trăm) có các tổn thương liên quan đến SJS/TEN rõ ràng (ví dụ: bong biểu mô, loét niêm mạc, hẹp) chủ yếu ảnh hưởng đến thực quản 103.

Tổn thương gan

Trong một nghiên cứu về 298 trường hợp SЈS/TEN từ Trung Quốc, tổn thương gan do thuốc xảy ra ở 40 bệnh nhân (13 phần trăm) 104. Trong một nhóm bệnh nhân khác từ Úc, tổn thương gan do thuốc xảy ra ở tới 30 phần trăm bệnh nhân mắc SЈS/TEN. Các yếu tố nguy cơ độc lập gây tổn thương gan do thuốc bao gồm bệnh gan tiềm ẩn, tăng lipid máu và đái tháo đường 105.

Bất thường huyết học

Các bất thường huyết học (ví dụ: thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu) là phổ biến trong ЅJЅ/TEN 82. Trong một nghiên cứu trên 377 bệnh nhân mắc SJЅ/TEN, 13 phần trăm bệnh nhân bị giảm bạch cầu trong giai đoạn cấp tính của bệnh 106. Sự đông máu nội mạch lan tỏa đã được báo cáo ở hơn 20 phần trăm bệnh nhân mắc SЈS/TEN 107,108.

Nhiễm khuẩn huyết và nhiễm trùng huyết

Nhiễm khuẩn huyết xảy ra ở tối đa 30 đến 50 phần trăm bệnh nhân mắc SJS/TEN và liên quan đến nguy cơ tử vong tăng gấp ba đến bốn lần. Nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng là nguyên nhân gây tử vong chính ở những bệnh nhân này, chiếm khoảng 50 phần trăm trường hợp tử vong do SJS/TEN.

Các yếu tố nguy cơ gây nhiễm khuẩn huyết bao gồm tuổi >40 năm, bạch cầu >10.000, mức độ tổn thương BSA >10 phần trăm, hemoglobin <10 g/dL, và các bệnh tim mạch tiềm ẩn 109-111. Nhiễm khuẩn huyết thường do Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, và các vi khuẩn gram âm khác gây ra. Trong các đơn vị bỏng chuyên khoa và đơn vị chăm sóc đặc biệt, các tác nhân gây bệnh tại bệnh viện (ví dụ: Acinetobacter baumannii) cũng có thể được phân lập 110,111.

CHẨN ĐOÁN

Chẩn đoán ЅЈЅ/TEN dựa trên bệnh sử lâm sàng, tiền sử và bằng chứng mô học hỗ trợ.

Các phát hiện lâm sàng và tiền sử

Chẩn đoán phản ứng phụ da nghiêm trọng nên được nghi ngờ ở bất kỳ bệnh nhân nào có nổi mụn niêm mạc da đau đột ngột kèm theo các triệu chứng toàn thân và tiền sử tiếp xúc gần đây với thuốc (bảng 1).

Đánh giá nguyên nhân thuốc

Đánh giá nguyên nhân thuốc phụ thuộc vào hai yếu tố:

Độ trễ – Việc tiếp xúc với loại thuốc nghi ngờ trong thời gian dài từ một đến bốn tuần (ít phổ biến hơn là tám tuần) trước khi phản ứng xuất hiện.

Mức độ nổi tiếng của thuốc – Thông tin về các loại thuốc thường liên quan đến ЅJЅ/TEN, dựa trên các nghiên cứu dịch tễ học và dược động học, hữu ích cho việc chẩn đoán (bảng 1).

Thuật toán nguyên nhân thuốc cho hoại tử biểu bì (ALDEN) đã được phát triển như một công cụ để đánh giá nhanh nguyên nhân thuốc (bảng 3). ALDEN dựa trên sáu thông số, bao gồm mức độ nổi tiếng của thuốc, thời gian bán thải, độ trễ, kết quả thử lại và sự hiện diện của các lời giải thích thay thế 22. Điểm ALDEN đặc biệt hữu ích cho các bác sĩ lâm sàng có thể chưa quen với việc đánh giá nguyên nhân thuốc trong các phản ứng da nghiêm trọng.

Sinh thiết da

Sinh thiết da để khám mô bệnh học thường quy và miễn dịch huỳnh quang trực tiếp có thể hữu ích trong việc hỗ trợ chẩn đoán ЅJЅ/TEN và loại trừ các rối loạn khác có thể mô phỏng ЅJЅ/TEN. (Xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới.)

Các đặc điểm mô bệnh học cổ điển của ЅJЅ/TEN bao gồm apoptosis keratinocyte lớp đáy ở giai đoạn sớm của bệnh, phát triển thành hoại tử toàn bộ lớp và sự tách lớp biểu bì tại mối nối da-biểu bì khi bệnh tiến triển. Sự xâm nhập viêm lớp hạ bì thường nhẹ và chủ yếu bao gồm tế bào lympho T 112. Miễn dịch huỳnh quang trực tiếp luôn âm tính 113.

Các xét nghiệm và chẩn đoán hình ảnh

Việc đánh giá bằng xét nghiệm và chẩn đoán hình ảnh của bệnh nhân mắc ЅJЅ/TEN bao gồm:

Công thức máu toàn phần với phân biệt, các xét nghiệm đông máu, bảng xét nghiệm chuyển hóa (ví dụ: glucose, điện giải đồ, nitơ ure máu, creatinine, canxi, protein toàn phần, albumin, phosphatase kiềm, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase), tốc độ lắng hồng cầu và protein C phản ứng. Người ta đã gợi ý rằng dương tính với kháng thể anti-SSA có thể là yếu tố dự đoán mức độ nghiêm trọng và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân ЅJЅ/TEN 114. Tuy nhiên, phát hiện này cần được xác nhận trong các nghiên cứu bổ sung.

Cần thực hiện nuôi cấy vi khuẩn và nấm từ máu, vết thương và các tổn thương niêm mạc. Do nguy cơ nhiễm trùng thứ phát và nhiễm trùng huyết do vi khuẩn cao, các mẫu nuôi cấy nên được lặp lại với khoảng thời gian thường xuyên trong giai đoạn cấp tính của bệnh bất cứ khi nào nghi ngờ nhiễm trùng. Nuôi cấy da có giá trị tiên đoán âm tính tốt đối với nhiễm khuẩn huyết S. aureus và P. aeruginosa nếu các mẫu gạc da âm tính với các sinh vật này 111. (Xem “Hội chứng nhiễm trùng huyết ở người lớn: Dịch tễ học, định nghĩa, biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và tiên lượng”.)

Ở trẻ em, cũng như ở người lớn không có nguyên nhân rõ ràng do thuốc, phản ứng chuỗi polymerase và/hoặc huyết thanh học cho nhiễm Mycoplasma pneumoniae nên được thực hiện ở giai đoạn sớm của bệnh và ba tuần sau. (Xem “Nhiễm Mycoplasma pneumoniae ở trẻ em”, phần ‘Chẩn đoán’.)

Nên chụp X-quang ngực ở tất cả bệnh nhân do khả năng tổn thương phổi của ЅJЅ/TEN, viêm phổi và viêm phổi kẽ (xem ‘Tổn thương phổi’ ở trên). Nếu cần, các phương thức/thủ thuật chẩn đoán hình ảnh khác, chẳng hạn như chụp cắt lớp vi tính (CT) và nội soi phế quản, có thể là cần thiết.

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Chẩn đoán phân biệt của SJS/TEN bao gồm:

Erythema multiforme – Erythema multiforme (EM) là một rối loạn trung gian miễn dịch, thường được kích hoạt bởi nhiễm trùng và đặc trưng bởi sự phát ban các tổn thương mục tiêu điển hình (hình 6A-C), là các mảng và nốt sần hình tròn với ba vòng rõ rệt (một trung tâm tối hơn với hoặc không có phồng rộp, theo sau là một vòng hồng nhạt và một vòng ngoài màu đỏ tươi). Sự phân bố của EM thường ở các chi xa, và mức độ tổn thương thường giới hạn. Ngược lại, các tổn thương mục tiêu trong SJS/TEN là bất thường (phẳng và thiếu ba vòng) và phân bố ở thân và đầu/cổ. Hơn nữa, ban đỏ sẫm màu, phồng rộp nhão và bong tróc da dạng tấm không xảy ra trong EM. Về mặt mô học, EM cho thấy viêm da tiếp xúc với thâm nhiễm dạng lichenoid và hoại tử biểu bì chủ yếu giới hạn ở lớp đáy, trong khi trong SJS/TEN, có hoại tử biểu bì rộng với thâm nhiễm viêm tối thiểu 113. (Xem “Erythema multiforme: Cơ chế bệnh sinh, đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”.)

Phát ban do thuốc dạng ban – Ban đỏ mảng và mảng bám đối xứng lan tỏa của phát ban do thuốc dạng ban có thể bắt chước cách trình bày ban đầu của SJS/TEN (hình 7A-B). Tuy nhiên, phát ban do thuốc dạng ban không có tổn thương niêm mạc, cơn đau da nổi bật của TEN, phồng rộp và bong tróc biểu bì 115. Mô học có thể chỉ cho thấy viêm da tiếp xúc nhẹ với thâm nhiễm viêm quanh mạch của bạch cầu, bạch cầu đa nhân trung tính và eosinophil mà không có hoại tử biểu bì toàn bộ chiều dày (hình 8). (Xem “Phát ban do thuốc (mảng mụn) dạng ban”.)

Phản ứng thuốc kèm eosinophilia và triệu chứng toàn thân – Phát ban da của phản ứng thuốc kèm eosinophilia và triệu chứng toàn thân (DRESS) là phổ biến và có thể đa hình thái, từ phát ban dạng ban đến ban đỏ hợp nhất đến viêm da bong tróc lan tỏa. Bong tróc dạng tấm không bao giờ xuất hiện (bảng 4). Phù mặt là nổi bật. Tổn thương niêm mạc không thường xuyên và thường nhẹ. Tổn thương mắt hiếm gặp. Ngoài các phát hiện về da, các triệu chứng toàn thân và hạch to cũng thường xuất hiện 116. (Xem “Phản ứng thuốc kèm eosinophilia và triệu chứng toàn thân (DRESS)”.)

Phù nấm ban đỏ cấp tính lan tỏa – Các trường hợp nặng của phù nấm ban đỏ cấp tính lan tỏa (AGEP) có thể khó phân biệt với SJS/TEN (bảng 4) 117. AGEP thường phát triển trong vòng vài ngày sau khi tiếp xúc với thuốc gây bệnh, phổ biến nhất là kháng sinh beta-lactam. Các đặc điểm lâm sàng bao gồm nhiều nốt phồng rộp nhỏ li ti trên nền ban đỏ (hình 9). Dấu hiệu mô học của AGEP là phồng rộp dạng bọt, dưới lớp sừng và/hoặc trong biểu bì (hình 9). (Xem “Phù nấm ban đỏ cấp tính lan tỏa (AGEP)”.)

Phát ban cố định dạng phồng rộp lan tỏa – Phát ban cố định dạng phồng rộp lan tỏa được đặc trưng bởi các mảng lớn, tối màu, tím, rời rạc, xác định rõ ràng, có hoặc không có phồng rộp hoặc vết loét. Các khu vực xen kẽ giữa các tổn thương thường được bảo tồn. Mặc dù niêm mạc có thể bị ảnh hưởng, nhưng tổn thương mắt không bao giờ xuất hiện 118. (Xem “Phát ban cố định”, phần về ‘Phát ban cố định dạng phồng rộp lan tỏa’.)

Hội chứng da bỏng do Staphylococcus – Hội chứng da bỏng do Staphylococcus (ЅЅSЅ) là một rối loạn chủ yếu ảnh hưởng đến trẻ nhỏ mặc dù nó có thể xảy ra ở người lớn trong bối cảnh suy giảm miễn dịch, bệnh thận mạn tính và các bệnh đồng mắc nghiêm trọng khác. ЅSSЅ được đặc trưng bởi ban đỏ đau, bong tróc rộng và vết loét. Màng nhầy không bị ảnh hưởng. Mô bệnh học có thể phân biệt ЅSЅS và SJS/TEN. (Xem “Hội chứng da bỏng do Staphylococcus”.)

Bệnh ghép chống vật chủ cấp tính – Bệnh ghép chống vật chủ cấp tính (GVHD) là một biến chứng của ghép tế bào gốc tạo máu dị loài. Dạng nghiêm trọng nhất của GVHD (cấp độ 4) có các phát hiện lâm sàng tương tự như ban đỏ lan tỏa, phồng rộp và viêm niêm mạc miệng, mặc dù quá trình lâm sàng là bán cấp. (Xem “Biểu hiện da của bệnh ghép chống vật chủ (GVHD)”.)

Phát ban niêm mạc và da do nhiễm trùng phản ứng – Phát ban niêm mạc và da do nhiễm trùng phản ứng (RIME) là một phát ban niêm mạc và da phản ứng do nhiễm trùng, thường được quy cho Mycoplasma và các tác nhân nhiễm trùng khác, chẳng hạn như Chlamydia pneumoniae, virus metapneumovirus người, virus corona cấp tính hô hấp nặng 2 (SARS-CoV-2), parainfluenza và virus cúm B. Mặc dù viêm niêm mạc là nổi bật (hình 10), thường ảnh hưởng đến hai hoặc nhiều niêm mạc, tổn thương da thường giới hạn hoặc vắng mặt 119. (Xem “Phát ban niêm mạc và da do nhiễm trùng phản ứng (RIME)”.)

Lupus ban đỏ da cấp tính giống SJS/TEN erythematosus – Đây là một biểu hiện hiếm gặp của lupus ban đỏ hệ thống mô phỏng TEN về mặt lâm sàng. Việc phân biệt giữa hai bệnh có thể khó khăn. Trong lupus cấp tính giống SJS/TEN, các tổn thương da có thể phân bố theo ánh sáng; liên quan đến đợt bùng phát lupus gần đây; và có quá trình lâm sàng kéo dài, dai dẳng. Ngoài ra, mặc dù niêm mạc miệng có thể bị ảnh hưởng trong lupus giống SJS/TEN, nhưng tổn thương sinh dục và mắt là hiếm gặp. Về mặt mô học, việc tìm thấy thay đổi túi liên kết liên quan đến thâm nhiễm bạch cầu quanh g và quanh mạch vừa phải đến dày đặc với melanophages và mucin chỉ ra nguồn gốc liên quan đến lupus ban đỏ. Miễn dịch huỳnh quang trực tiếp hiếm khi dương tính trong các trường hợp lupus giống TEN nhưng, nếu có, gợi ý chẩn đoán lupus ban đỏ 15,120. (Xem “Tổng quan về lupus ban đỏ da”, phần về ‘Lupus ban đỏ da cấp tính’.)

Pemphigus cận u – Pemphigus cận u là một rối loạn hiếm gặp có thể đại diện cho cách trình bày ban đầu của một khối u ác tính hoặc xảy ra ở bệnh nhân có quá trình tân sinh đã biết, chẳng hạn như u lympho non Hodgkin ở người lớn hoặc bệnh Castleman ở trẻ em. Bệnh nhân có thể phát triển bệnh niêm mạc và da nặng với phồng rộp mắt và miệng và các tổn thương da (hình 11A-C). (Xem “Pemphigus cận u”.)

Bệnh da phồng rộp IgA tuyến tính – Bệnh da phồng rộp IgA tuyến tính là một bệnh phồng rộp tự miễn hiếm gặp có thể bắt chước TEN (hình 12). Mô học cho thấy một phồng rộp dưới biểu bì với thâm nhiễm mô bì chủ yếu là bạch cầu đa nhân trung tính. Miễn dịch huỳnh quang trực tiếp cho thấy các lắng đọng tuyến tính của IgA dọc theo màng đáy. (Xem “Bệnh da phồng rộp IgA tuyến tính”.)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Định nghĩa – Hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử biểu bì độc (TEN) là những phản ứng niêm mạc-da hiếm gặp, nghiêm trọng, thường được kích hoạt bởi thuốc và đặc trưng bởi tình trạng hoại tử và bong tróc biểu bì rộng rãi. SJS và TEN tồn tại trên một phổ liên tục và được phân loại dựa trên tỷ lệ phần trăm diện tích bề mặt cơ thể da (BSA) bị bong tróc:

<10 phần trăm BSA bị bong tróc – SJS

10 đến 30 phần trăm BSA bị bong tróc – SJS/TEN chồng lấn

>30 phần trăm BSA bị bong tróc – TEN

Tuy nhiên, chúng tôi sử dụng thuật ngữ “SJS/TEN” để chỉ chung SJS, TEN và hội chứng chồng lấn SJS/TEN. (Xem ‘Giới thiệu và phân loại’ ở trên.)

Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ – Thuốc là tác nhân kích hoạt chính gây SJS/TEN ở cả người lớn và trẻ em. Allopurinol, lamotrigine, thuốc chống co giật thơm, sulfamide kháng khuẩn, và các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) ức chế cyclooxygenase-2 (COX-2) hoặc “oxicam” là những loại thường bị liên quan nhất (bảng 1). Các yếu tố nguy cơ gây SJS/TEN bao gồm nhiễm trùng NIV, các yếu tố di truyền, các bệnh tự miễn tiềm ẩn và ác tính. (Xem ‘Yếu tố nguy cơ’ ở trên.)

Biểu hiện lâm sàng – SJS/TEN bắt đầu bằng giai đoạn tiền triệu sốt và các triệu chứng giống cúm từ một đến ba ngày trước khi xuất hiện các tổn thương niêm mạc và da. Phát ban da thường bắt đầu bằng các mảng đỏ, hợp nhất, không rõ ràng với các tổn thương mục tiêu không điển hình (hình 1B-C, 2A-B). Khi bệnh tiến triển, các mụn nước và phồng rộp hình thành, và trong vài ngày da bắt đầu bong tróc. Biến chứng niêm mạc xảy ra ở khoảng 90 phần trăm trường hợp SJS/TEN và có thể xảy ra trước hoặc sau phát ban da. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên.)

Biến chứng – Trong các trường hợp nặng với tình trạng bong tróc da rộng, các biến chứng cấp tính có thể bao gồm mất dịch và mất điện giải hàng loạt, sốc giảm thể tích kèm suy thận, nhiễm khuẩn huyết, kháng insulin, tình trạng tăng dị hóa, và hội chứng suy đa cơ quan. (Xem ‘Biến chứng và tổn thương ngoài da’ ở trên.)

Chẩn đoán – Chẩn đoán SJS/TEN dựa trên các phát hiện lâm sàng và mô học ở bệnh nhân có tiền sử tiếp xúc với thuốc hoặc bệnh sốt. Các phát hiện mô học trên sinh thiết da mang tính hỗ trợ nhưng không thể chẩn đoán độc lập. (Xem ‘Chẩn đoán’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Med 1994; 331:1272.
  2. Bastuji-Garin S, Rzany B, Stern RS, et al. Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and erythema multiforme. Arch Dermatol 1993; 129:92.
  3. Heng YK, Lee HY, Roujeau JC. Epidermal necrolysis: 60 years of errors and advances. Br J Dermatol 2015; 173:1250.
  4. Hsu DY, Brieva J, Silverberg NB, Silverberg JI. Morbidity and Mortality of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in United States Adults. J Invest Dermatol 2016; 136:1387.
  5. Chaby G, Maldini C, Haddad C, et al. Incidence of and mortality from epidermal necrolysis (Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis) in France during 2003-16: a four-source capture-recapture estimate. Br J Dermatol 2020; 182:618.
  6. Frey N, Jossi J, Bodmer M, et al. The Epidemiology of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in the UK. J Invest Dermatol 2017; 137:1240.
  7. Hsu DY, Brieva J, Silverberg NB, et al. Pediatric Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in the United States. J Am Acad Dermatol 2017; 76:811.
  8. Mockenhaupt M, Viboud C, Dunant A, et al. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: assessment of medication risks with emphasis on recently marketed drugs. The EuroSCAR-study. J Invest Dermatol 2008; 128:35.
  9. Sekula P, Dunant A, Mockenhaupt M, et al. Comprehensive survival analysis of a cohort of patients with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol 2013; 133:1197.
  10. Fagot JP, Mockenhaupt M, Bouwes-Bavinck JN, et al. Nevirapine and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. AIDS 2001; 15:1843.
  11. Saka B, Barro-Traoré F, Atadokpédé FA, et al. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in sub-Saharan Africa: a multicentric study in four countries. Int J Dermatol 2013; 52:575.
  12. Yang C, Mosam A, Mankahla A, et al. HIV infection predisposes skin to toxic epidermal necrolysis via depletion of skin-directed CD4⁺ T cells. J Am Acad Dermatol 2014; 70:1096.
  13. Rotunda A, Hirsch RJ, Scheinfeld N, Weinberg JM. Severe cutaneous reactions associated with the use of human immunodeficiency virus medications. Acta Derm Venereol 2003; 83:1.
  14. Chimbetete T, Buck C, Choshi P, et al. HIV-Associated Immune Dysregulation in the Skin: A Crucible for Exaggerated Inflammation and Hypersensitivity. J Invest Dermatol 2023; 143:362.
  15. Ziemer M, Kardaun SH, Liss Y, Mockenhaupt M. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in patients with lupus erythematosus: a descriptive study of 17 cases from a national registry and review of the literature. Br J Dermatol 2012; 166:575.
  16. Gillis NK, Hicks JK, Bell GC, et al. Incidence and Triggers of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in a Large Cancer Patient Cohort. J Invest Dermatol 2017; 137:2021.
  17. Halevy S, Ghislain PD, Mockenhaupt M, et al. Allopurinol is the most common cause of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Europe and Israel. J Am Acad Dermatol 2008; 58:25.
  18. Lee HY, Ariyasinghe JT, Thirumoorthy T. Allopurinol hypersensitivity syndrome: a preventable severe cutaneous adverse reaction? Singapore Med J 2008; 49:384.
  19. Ng CY, Yeh YT, Wang CW, et al. Impact of the HLA-B(*)58:01 Allele and Renal Impairment on Allopurinol-Induced Cutaneous Adverse Reactions. J Invest Dermatol 2016; 136:1373.
  20. Roujeau JC, Kelly JP, Naldi L, et al. Medication use and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. N Engl J Med 1995; 333:1600.
  21. Wang YH, Chen CB, Tassaneeyakul W, et al. The Medication Risk of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in Asians: The Major Drug Causality and Comparison With the US FDA Label. Clin Pharmacol Ther 2019; 105:112.
  22. Sassolas B, Haddad C, Mockenhaupt M, et al. ALDEN, an algorithm for assessment of drug causality in Stevens-Johnson Syndrome and toxic epidermal necrolysis: comparison with case-control analysis. Clin Pharmacol Ther 2010; 88:60.
  23. Saw S, Lee HY, Ng QS. Pembrolizumab-induced Stevens-Johnson syndrome in non-melanoma patients. Eur J Cancer 2017; 81:237.
  24. Maloney NJ, Ravi V, Cheng K, et al. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis-like reactions to checkpoint inhibitors: a systematic review. Int J Dermatol 2020; 59:e183.
  25. Nassif A, Moslehi H, Le Gouvello S, et al. Evaluation of the potential role of cytokines in toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol 2004; 123:850.
  26. Zhu J, Chen G, He Z, et al. Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in patients treated with immune checkpoint inhibitors: A safety analysis of clinical trials and FDA pharmacovigilance database. EClinicalMedicine 2021; 37:100951.
  27. Ziemer M, Fries V, Paulmann M, Mockenhaupt M. Epidermal necrolysis in the context of immuno-oncologic medication as well as kinase inhibitors and biologics. J Dtsch Dermatol Ges 2022; 20:777.
  28. Reschke R, Mockenhaupt M, Simon JC, Ziemer M. Severe bullous skin eruptions on checkpoint inhibitor therapy – in most cases severe bullous lichenoid drug eruptions. J Dtsch Dermatol Ges 2019; 17:942.
  29. Kuo AM, Markova A. High Grade Dermatologic Adverse Events Associated With Immune Checkpoint Blockade for Cancer. Front Med (Lausanne) 2022; 9:898790.
  30. Ingen-Housz-Oro S, Milpied B, Badrignans M, et al. Severe blistering eruptions induced by immune checkpoint inhibitors: a multicentre international study of 32 cases. Melanoma Res 2022; 32:205.
  31. Liew YCC, Choo KJL, Oh CC, et al. Mycoplasma-induced Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis: Case-control analysis of a cohort managed in a specialized center. J Am Acad Dermatol 2022; 86:811.
  32. Kamijima M, Hisanaga N, Wang H, Nakajima T. Occupational trichloroethylene exposure as a cause of idiosyncratic generalized skin disorders and accompanying hepatitis similar to drug hypersensitivities. Int Arch Occup Environ Health 2007; 80:357.
  33. Lim JH, Cho SH, Lee JD, Kim HS. A Case of Stevens-Johnson Syndrome Probably Induced by Herbal Medicine. Ann Dermatol 2018; 30:481.
  34. Zou H, Daveluy S. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome after COVID-19 infection and vaccination. Australas J Dermatol 2023; 64:e1.
  35. Dash S, Sirka CS, Mishra S, Viswan P. COVID-19 vaccine-induced Stevens-Johnson syndrome. Clin Exp Dermatol 2021; 46:1615.
  36. Calley BJ, Saleh J, Young K, Wanat KA. Stevens-Johnson syndrome in a pregnant woman who received the influenza vaccine. JAAD Case Rep 2022; 23:35.
  37. Ball R, Ball LK, Wise RP, et al. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis after vaccination: reports to the vaccine adverse event reporting system. Pediatr Infect Dis J 2001; 20:219.
  38. Irani C, Haddad F, Maalouly G, Nemnoum R. Curcumin in stevens-johnsons syndrome: culprit or bystander? World Allergy Organ J 2009; 2:59.
  39. Haddad C, Chosidow O, Valeyrie-Allanore L, et al. Are Idiopathic Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis Related to Drugs in Food? The Example of Phenylbutazone. J Invest Dermatol 2017; 137:1179.
  40. Lim YL, Thirumoorthy T. Serious cutaneous adverse reactions to traditional Chinese medicines. Singapore Med J 2005; 46:714.
  41. Lee HY, Chung WH. Toxic epidermal necrolysis: the year in review. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2013; 13:330.
  42. Nassif A, Bensussan A, Boumsell L, et al. Toxic epidermal necrolysis: effector cells are drug-specific cytotoxic T cells. J Allergy Clin Immunol 2004; 114:1209.
  43. Correia O, Delgado L, Ramos JP, et al. Cutaneous T-cell recruitment in toxic epidermal necrolysis. Further evidence of CD8+ lymphocyte involvement. Arch Dermatol 1993; 129:466.
  44. Gibson A, Deshpande P, Campbell CN, et al. Updates on the immunopathology and genomics of severe cutaneous adverse drug reactions. J Allergy Clin Immunol 2023; 151:289.
  45. Hung SI, Chung WH, Liou LB, et al. HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102:4134.
  46. Lonjou C, Borot N, Sekula P, et al. A European study of HLA-B in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis related to five high-risk drugs. Pharmacogenet Genomics 2008; 18:99.
  47. Chung WH, Hung SI, Hong HS, et al. Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature 2004; 428:486.
  48. Tangamornsuksan W, Chaiyakunapruk N, Somkrua R, et al. Relationship between the HLA-B*1502 allele and carbamazepine-induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a systematic review and meta-analysis. JAMA Dermatol 2013; 149:1025.
  49. Chung WH, Chang WC, Lee YS, et al. Genetic variants associated with phenytoin-related severe cutaneous adverse reactions. JAMA 2014; 312:525.
  50. Wolkenstein P, Carrière V, Charue D, et al. A slow acetylator genotype is a risk factor for sulphonamide-induced toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Pharmacogenetics 1995; 5:255.
  51. Shear NH, Spielberg SP, Grant DM, et al. Differences in metabolism of sulfonamides predisposing to idiosyncratic toxicity. Ann Intern Med 1986; 105:179.
  52. Nicoletti P, Bansal M, Lefebvre C, et al. ABC transporters and the proteasome complex are implicated in susceptibility to Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis across multiple drugs. PLoS One 2015; 10:e0131038.
  53. Ferrell PB Jr, McLeod HL. Carbamazepine, HLA-B*1502 and risk of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: US FDA recommendations. Pharmacogenomics 2008; 9:1543.
  54. Chen P, Lin JJ, Lu CS, et al. Carbamazepine-induced toxic effects and HLA-B*1502 screening in Taiwan. N Engl J Med 2011; 364:1126.
  55. Sung C, Tan L, Limenta M, et al. Usage Pattern of Carbamazepine and Associated Severe Cutaneous Adverse Reactions in Singapore Following Implementation of HLA-B*15:02 Genotyping as Standard-of-Care. Front Pharmacol 2020; 11:527.
  56. Torres MJ, Mayorga C, García JJ, et al. New aspects in betalactam recognition. Clin Exp Allergy 1998; 28 Suppl 4:25.
  57. Pichler WJ. The p-i Concept: Pharmacological Interaction of Drugs With Immune Receptors. World Allergy Organ J 2008; 1:96.
  58. Wei CY, Chung WH, Huang HW, et al. Direct interaction between HLA-B and carbamazepine activates T cells in patients with Stevens-Johnson syndrome. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:1562.
  59. Ostrov DA, Grant BJ, Pompeu YA, et al. Drug hypersensitivity caused by alteration of the MHC-presented self-peptide repertoire. Proc Natl Acad Sci U S A 2012; 109:9959.
  60. Illing PT, Vivian JP, Dudek NL, et al. Immune self-reactivity triggered by drug-modified HLA-peptide repertoire. Nature 2012; 486:554.
  61. Watkins S, Pichler WJ. Sulfamethoxazole induces a switch mechanism in T cell receptors containing TCRVβ20-1, altering pHLA recognition. PLoS One 2013; 8:e76211.
  62. Ko TM, Chung WH, Wei CY, et al. Shared and restricted T-cell receptor use is crucial for carbamazepine-induced Stevens-Johnson syndrome. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:1266.
  63. Chung WH, Pan RY, Chu MT, et al. Oxypurinol-Specific T Cells Possess Preferential TCR Clonotypes and Express Granulysin in Allopurinol-Induced Severe Cutaneous Adverse Reactions. J Invest Dermatol 2015; 135:2237.
  64. Gibson A, Ram R, Gangula R, et al. Multiomic single-cell sequencing defines tissue-specific responses in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Nat Commun 2024; 15:8722.
  65. Chung WH, Hung SI, Yang JY, et al. Granulysin is a key mediator for disseminated keratinocyte death in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Nat Med 2008; 14:1343.
  66. Takahashi R, Kano Y, Yamazaki Y, et al. Defective regulatory T cells in patients with severe drug eruptions: timing of the dysfunction is associated with the pathological phenotype and outcome. J Immunol 2009; 182:8071.
  67. Kinoshita M, Ogawa Y, Hama N, et al. Neutrophils initiate and exacerbate Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Sci Transl Med 2021; 13.
  68. Adachi A, Komine M, Tsuda H, et al. Differential expression of alarmins: IL-33 as a candidate marker for early diagnosis of toxic epidermal necrolysis. J Allergy Clin Immunol Pract 2019; 7:325.
  69. Bellón T, Alvarez L, Mayorga C, et al. Differential gene expression in drug hypersensitivity reactions: induction of alarmins in severe bullous diseases. Br J Dermatol 2010; 162:1014.
  70. de Araujo E, Dessirier V, Laprée G, et al. Death ligand TRAIL, secreted by CD1a+ and CD14+ cells in blister fluids, is involved in killing keratinocytes in toxic epidermal necrolysis. Exp Dermatol 2011; 20:107.
  71. Viard I, Wehrli P, Bullani R, et al. Inhibition of toxic epidermal necrolysis by blockade of CD95 with human intravenous immunoglobulin. Science 1998; 282:490.
  72. Posadas SJ, Padial A, Torres MJ, et al. Delayed reactions to drugs show levels of perforin, granzyme B, and Fas-L to be related to disease severity. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:155.
  73. Paul C, Wolkenstein P, Adle H, et al. Apoptosis as a mechanism of keratinocyte death in toxic epidermal necrolysis. Br J Dermatol 1996; 134:710.
  74. Saito N, Qiao H, Yanagi T, et al. An annexin A1-FPR1 interaction contributes to necroptosis of keratinocytes in severe cutaneous adverse drug reactions. Sci Transl Med 2014; 6:245ra95.
  75. Stadler PC, Clanner-Engelshofen BM, Helbig D, et al. Necroptotic and apoptotic cell death in Toxic Epidermal Necrolysis. J Dermatol Sci 2021; 104:138.
  76. Panayotova-Dimitrova D, Feoktistova M, Leverkus M. RIPping the Skin Apart: Necroptosis Signaling in Toxic Epidermal Necrolysis. J Invest Dermatol 2015; 135:1940.
  77. Paquet P, Nikkels A, Arrese JE, et al. Macrophages and tumor necrosis factor alpha in toxic epidermal necrolysis. Arch Dermatol 1994; 130:605.
  78. Su SC, Mockenhaupt M, Wolkenstein P, et al. Interleukin-15 Is Associated with Severity and Mortality in Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis. J Invest Dermatol 2017; 137:1065.
  79. Caproni M, Torchia D, Schincaglia E, et al. Expression of cytokines and chemokine receptors in the cutaneous lesions of erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Br J Dermatol 2006; 155:722.
  80. Correia O, Delgado L, Barbosa IL, et al. Increased interleukin 10, tumor necrosis factor alpha, and interleukin 6 levels in blister fluid of toxic epidermal necrolysis. J Am Acad Dermatol 2002; 47:58.
  81. Nordmann TM, Anderton H, Hasegawa A, et al. Spatial proteomics identifies JAKi as treatment for a lethal skin disease. Nature 2024; 635:1001.
  82. Roujeau JC, Chosidow O, Saiag P, Guillaume JC. Toxic epidermal necrolysis (Lyell syndrome). J Am Acad Dermatol 1990; 23:1039.
  83. Duong TA, Valeyrie-Allanore L, Wolkenstein P, Chosidow O. Severe cutaneous adverse reactions to drugs. Lancet 2017; 390:1996.
  84. Lee HY, Dunant A, Sekula P, et al. The role of prior corticosteroid use on the clinical course of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a case-control analysis of patients selected from the multinational EuroSCAR and RegiSCAR studies. Br J Dermatol 2012; 167:555.
  85. Creamer D, Walsh SA, Dziewulski P, et al. U.K. guidelines for the management of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in adults 2016. Br J Dermatol 2016; 174:1194.
  86. Bequignon E, Duong TA, Sbidian E, et al. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: ear, nose, and throat description at acute stage and after remission. JAMA Dermatol 2015; 151:302.
  87. Gulanikar A, Abrol A, Sagar S. Study of genital manifestations of Stevens Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis. Indian J Sex Transm Dis AIDS 2022; 43:39.
  88. Meneux E, Wolkenstein P, Haddad B, et al. Vulvovaginal involvement in toxic epidermal necrolysis: a retrospective study of 40 cases. Obstet Gynecol 1998; 91:283.
  89. Emberger M, Lanschuetzer CM, Laimer M, et al. Vaginal adenosis induced by Stevens-Johnson syndrome. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006; 20:896.
  90. Noël JC, Buxant F, Fayt I, et al. Vulval adenosis associated with toxic epidermal necrolysis. Br J Dermatol 2005; 153:457.
  91. Morales ME, Purdue GF, Verity SM, et al. Ophthalmic Manifestations of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis and Relation to SCORTEN. Am J Ophthalmol 2010; 150:505.
  92. Sotozono C, Ang LP, Koizumi N, et al. New grading system for the evaluation of chronic ocular manifestations in patients with Stevens-Johnson syndrome. Ophthalmology 2007; 114:1294.
  93. Gueudry J, Roujeau JC, Binaghi M, et al. Risk factors for the development of ocular complications of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Arch Dermatol 2009; 145:157.
  94. López-García JS, Rivas Jara L, García-Lozano CI, et al. Ocular features and histopathologic changes during follow-up of toxic epidermal necrolysis. Ophthalmology 2011; 118:265.
  95. Kinoshita F, Yokota I, Mieno H, et al. Multi-state model for predicting ocular progression in acute Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. PLoS One 2021; 16:e0260730.
  96. Lee HY, Walsh SA, Creamer D. Long-term complications of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN): the spectrum of chronic problems in patients who survive an episode of SJS/TEN necessitates multidisciplinary follow-up. Br J Dermatol 2017; 177:924.
  97. Sotozono C, Ueta M, Nakatani E, et al. Predictive Factors Associated With Acute Ocular Involvement in Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. Am J Ophthalmol 2015; 160:228.
  98. Hung CC, Liu WC, Kuo MC, et al. Acute renal failure and its risk factors in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Am J Nephrol 2009; 29:633.
  99. Lee TH, Lee CC, Ng CY, et al. The influence of acute kidney injury on the outcome of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: The prognostic value of KDIGO staging. PLoS One 2018; 13:e0203642.
  100. Blum L, Chosidow O, Rostoker G, et al. Renal involvement in toxic epidermal necrolysis. J Am Acad Dermatol 1996; 34:1088.
  101. Papo M, Valeyrie-Allanore L, Razazi K, et al. Renal replacement therapy during Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a retrospective observational study of 238 patients. Br J Dermatol 2017; 176:1370.
  102. de Prost N, Mekontso-Dessap A, Valeyrie-Allanore L, et al. Acute respiratory failure in patients with toxic epidermal necrolysis: clinical features and factors associated with mechanical ventilation. Crit Care Med 2014; 42:118.
  103. Gendreau S, Amiot A, Le Baleur Y, et al. Gastrointestinal involvement in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a retrospective case series. Br J Dermatol 2019; 180:1234.
  104. Zhang Z, Li S, Zhang Z, et al. Clinical Features, Risk Factors, and Prognostic Markers of Drug-Induced Liver Injury in Patients with Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis. Indian J Dermatol 2020; 65:274.
  105. Fang WC, Adler NR, Graudins LV, et al. Drug-induced liver injury is frequently associated with severe cutaneous adverse drug reactions: experience from two Australian tertiary hospitals. Intern Med J 2018; 48:549.
  106. Wang LL, Noe MH, Micheletti RG. Prevalence of Leukopenia and Associated Outcomes in Patients With Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis. JAMA Dermatol 2022; 158:1212.
  107. Chen CB, Hsu TH, Chung-Yee Hui R, et al. Disseminated intravascular coagulation in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. J Am Acad Dermatol 2021; 84:1782.
  108. El-Azhary RA, Nowsheen S, Gibson LE, DiCaudo DJ. Disseminated intravascular coagulopathy: a complication of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Int J Dermatol 2021; 60:185.
  109. Revuz J, Penso D, Roujeau JC, et al. Toxic epidermal necrolysis. Clinical findings and prognosis factors in 87 patients. Arch Dermatol 1987; 123:1160.
  110. Koh HK, Chai ZT, Tay HW, et al. Risk factors and diagnostic markers of bacteremia in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: A cohort study of 176 patients. J Am Acad Dermatol 2019; 81:686.
  111. de Prost N, Ingen-Housz-Oro S, Duong Ta, et al. Bacteremia in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: epidemiology, risk factors, and predictive value of skin cultures. Medicine (Baltimore) 2010; 89:28.
  112. Rzany B, Hering O, Mockenhaupt M, et al. Histopathological and epidemiological characteristics of patients with erythema exudativum multiforme major, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Br J Dermatol 1996; 135:6.
  113. Côté B, Wechsler J, Bastuji-Garin S, et al. Clinicopathologic correlation in erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome. Arch Dermatol 1995; 131:1268.
  114. Watanabe Y, Watanabe T, Yamaguchi Y. Anti-SS-A antibody is a potential predictor of severe Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: A retrospective cohort study. J Am Acad Dermatol 2024; 90:385.
  115. Stern RS. Clinical practice. Exanthematous drug eruptions. N Engl J Med 2012; 366:2492.
  116. Kardaun SH, Sekula P, Valeyrie-Allanore L, et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an original multisystem adverse drug reaction. Results from the prospective RegiSCAR study. Br J Dermatol 2013; 169:1071.
  117. Sidoroff A, Halevy S, Bavinck JN, et al. Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)–a clinical reaction pattern. J Cutan Pathol 2001; 28:113.
  118. Lipowicz S, Sekula P, Ingen-Housz-Oro S, et al. Prognosis of generalized bullous fixed drug eruption: comparison with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Br J Dermatol 2013; 168:726.
  119. Ramien ML, Bruckner AL. Mucocutaneous Eruptions in Acutely Ill Pediatric Patients-Think of Mycoplasma pneumoniae (and Other Infections) First. JAMA Dermatol 2020; 156:124.
  120. Lee HY, Tey HL, Pang SM, Thirumoorthy T. Systemic lupus erythematosus presenting as Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a report of three cases. Lupus 2011; 20:647.