dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Hạ LDL-cholesterol sau hội chứng mạch vành cấp

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Tất cả bệnh nhân mắc bệnh tim mạch vành, bao gồm cả những người bị hội chứng mạch vành cấp (ACS), nên được điều trị giảm lipid cường độ cao, lâu dài bằng statin, bất kể mức cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) cơ bản. Ngoài ra, tất cả bệnh nhân này cũng nên được hướng dẫn chế độ ăn uống, điều này có khả năng làm giảm mức LDL-C tăng cao. (Xem “Quản lý lipid bằng chế độ ăn uống hoặc thực phẩm bổ sung”, phần ‘Tóm tắt và khuyến nghị’ và “Phòng ngừa biến cố bệnh tim mạch ở những người mắc bệnh đã được xác định (phòng ngừa thứ cấp)”, phần ‘Chế độ ăn’.)

Chủ đề này sẽ thảo luận các vấn đề liên quan đến việc sử dụng các tác nhân giảm lipid ở bệnh nhân bị ACS. Các khuyến nghị điều trị cholesterol cho các bệnh nhân khác mắc bệnh tim mạch vành được thảo luận riêng. (Xem “Quản lý cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) trong phòng ngừa thứ cấp bệnh tim mạch”.)

PHƯƠNG PHÁP TIẾP CẬN ĐIỀU TRỊ NỘI TRÚ

Đối với tất cả bệnh nhân ACЅ, chúng tôi cố gắng giảm LDL-C xuống khoảng 55 mg/dL (1.29 mmol/L) (thuật toán 1). Chúng tôi bắt đầu liệu pháp giảm LDL-C sớm nhất có thể sau khi chẩn đoán.

Đối với bệnh nhân có LDL-C nền ≥55 mg/dL (1.29 mmol/L) trước khi điều trị bằng statin, chúng tôi bắt đầu liệu pháp statin cường độ cao (80 mg atorvastatin hoặc 20 đến 40 mg rosuvastatin hàng ngày) và tiếp tục vô thời hạn (bảng 1).

Đối với bệnh nhân đang dùng statin liều trung bình, chúng tôi tăng cường liệu pháp statin.

Đối với bệnh nhân đã nhận statin cường độ cao, chúng tôi bắt đầu ezetimibe 10 mg hàng ngày. Ở những bệnh nhân không có khả năng đạt mục tiêu LDL-C là 50 mg/dL (1.29 mmol/L) khi bổ sung ezetimibe, việc xem xét bổ sung PCSK9 trong quá trình nằm viện là hợp lý.

Nếu LDL-C nền rất cao (tức là >160 mg/dL [4.14 mmol/L]), đến mức LDL-C đạt được sau khi điều trị bằng statin cường độ cao không được dự kiến là <70 mg/dL (1.81 mmol/L), ezetimibe có thể được bắt đầu cùng với liệu pháp statin cường độ cao.

Đối với bệnh nhân hiếm gặp có LDL-C nền (<50 mg/dL (1.29 mmol/L) trước khi điều trị statin), không có dữ liệu nào hỗ trợ khuyến nghị cụ thể về liệu pháp statin. Chúng tôi sàng lọc lại những bệnh nhân này để đảm bảo rằng mức LDL-C thấp không phải là kết quả giả và sau đó xem xét các yếu tố nguy cơ khác có thể đã góp phần gây ra biến cố mạch vành như dư thừa lipoprotein(a). (Xem “Lipoprotein(a)”.)

Chúng tôi điều trị cho bệnh nhân có LDL-C nền <50 mg/dL (1.29 mmol/L) bằng liệu pháp statin cường độ trung bình (bảng 1).

Nếu phương pháp tiếp cận trên không thể bắt đầu tại bệnh viện, nó nên được áp dụng càng sớm càng tốt trong môi trường ngoại trú.

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

Các cơ chế lợi ích từ việc giảm LDԼ được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Cơ chế lợi ích của thuốc hạ lipid ở bệnh nhân bệnh tim mạch vành”.)

MỤC TIÊU CỦA LIỆU PHÁP

Ở bệnh nhân mắc ACЅ, mục tiêu điều trị mức LDL-C cao là giảm tỷ lệ tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim (MI), đột quỵ và các biến cố thiếu máu cục bộ tái phát. Việc giảm LDL-C ở tất cả bệnh nhân mắc bệnh tim mạch xơ vữa (ASCVD), bao gồm cả những người mắc ACЅ, giúp ngăn ngừa các biến cố này. Mức độ giảm nguy cơ liên quan đến nguy cơ nền cũng như mức độ (thay đổi phần trăm và mức tuyệt đối) giảm LDL-C.

Trong số tất cả bệnh nhân mắc ASCVD, nguy cơ xảy ra biến cố thiếu máu cục bộ ở bệnh nhân ACS cao hơn so với hầu hết những người có bệnh ổn định. Các nhóm bệnh nhân rất nguy cơ cao khác bao gồm những người bị tăng cholesterol máu gia đình, đái tháo đường, bệnh thận mạn tính giai đoạn nặng, hoặc ASCVD đa hệ thống (ví dụ: bệnh động mạch vành và động mạch ngoại biên).

Mặc dù bệnh nhân mắc ACS có nguy cơ rất cao, nhưng có khả năng, thậm chí có thể, rằng nguy cơ thay đổi tùy thuộc vào LDL-C nền. Với tất cả các yếu tố nguy cơ khác bằng nhau, bệnh nhân ACS có LDL-C nền (trước liệu pháp giảm LDL-C) là 120 mg/dL có nguy cơ cao hơn so với người có LDL-C nền là 80 mg/dL.

Ở những bệnh nhân rất nguy cơ cao này, dữ liệu từ các thử nghiệm ngẫu nhiên và nghiên cứu quan sát đã chỉ ra rằng nguy cơ 10 năm có thể vượt quá 40 phần trăm. So sánh, bệnh nhân ASCVD không có các đặc điểm nguy cơ cao này có thể có nguy cơ 10 năm trong khoảng 20 đến 25 phần trăm. Việc giảm LDL-C, ở tất cả các nhóm phụ bệnh nhân mắc ASCVD, làm giảm nguy cơ khoảng 21 phần trăm cho mỗi lần giảm LDL-C 38,7 mg/dL (1 mmol/L) 1.

Do nguy cơ nền rất cao này ở bệnh nhân ACЅ, chúng tôi tin rằng hầu hết họ sẽ chấp nhận khuyến nghị dùng ít nhất hai loại thuốc giảm LDL-C. Việc sử dụng statin liều cao cộng với ezetimibe có khả năng giảm nguy cơ 10 năm hơn 50 phần trăm (từ 40 xuống dưới 20 phần trăm). Mặc dù việc sử dụng ba loại thuốc có khả năng giảm nguy cơ hơn nữa, mỗi bệnh nhân cần tự quyết định khi nào rủi ro/chi phí điều trị vượt quá lợi ích.

Tuy nhiên, khả năng xác định chính xác nguy cơ nền ở từng bệnh nhân dẫn đến sự thiếu chính xác trong khả năng giải thích cho bệnh nhân (dự đoán) mức độ lợi ích từ một can thiệp giảm LDL-C cụ thể.

QUẢN LÝ NỘI TRÚ

Chúng tôi điều trị hầu hết các bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp (ACЅ) bằng liệu pháp statin cường độ cao càng sớm càng tốt sau khi chẩn đoán. Phương pháp tiếp cận của chúng tôi được tóm tắt ở trên. (Xem ‘Phương pháp tiếp cận điều trị nội viện’ ở trên.)

Cường độ Statin

Ở liều cao nhất, atorvastatin và rosuvastatin làm giảm LDL-C hơn so với các loại statin khác. Chúng tôi thường sử dụng atorvastatin 80 mg hàng ngày, vì đây là statin được nghiên cứu tốt nhất trong tình trạng này.

Tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu lợi ích thấy được trong liệu pháp sớm bằng atorvastatin 80 mg ở bệnh nhân ACS có đại diện cho tác dụng chung của liệu pháp statin cường độ cao hay là đặc hiệu cho atorvastatin. Rosuvastatin 40 hoặc 20 mg làm giảm LDL-C ở mức tương đương hoặc cao hơn atorvastatin 80 mg và chúng tôi coi đây là một lựa chọn thay thế hợp lý, đặc biệt ở những người có tiền sử không dung nạp atorvastatin, những người đang dùng thuốc có thể tương tác với atorvastatin nhưng không tương tác với rosuvastatin, hoặc những người cần giảm LDL-C nhiều hơn 2.

Các thử nghiệm ngẫu nhiên được trình bày dưới đây cho thấy rằng cường độ của liệu pháp statin (mức độ giảm LDL-C), hơn là tác nhân được sử dụng, là yếu tố quyết định chính của các kết quả lâm sàng.

Thử nghiệm PROVE IT-TIMI 22 − Thử nghiệm PROVE IT-TIMI 22 đã ngẫu nhiên phân bổ 4162 bệnh nhân bị ACS (35 phần trăm nhồi máu cơ tim ST chênh lên [STEMI], 36 phần trăm không ST chênh lên [NSTEMI], và 29 phần trăm đau thắt ngực không ổn định) vào nhóm pravastatin 40 mg/ngày hoặc atorvastatin 80 mg/ngày 3. Mức LDL-C trung vị khi bắt đầu điều trị là 106 mg/dL (2,74 mmol/L). Tại thời điểm theo dõi trung bình hai năm, các điểm sau đã được ghi nhận:

Mức LDL-C trung vị đạt được thấp hơn đáng kể với atorvastatin (62 so với 95 mg/dL [1,60 so với 2,46 mmol/L]). Trong số 2985 bệnh nhân chưa từng được điều trị bằng statin, mức LDL-C trung vị giảm nhiều hơn với atorvastatin (51 so với 22 phần trăm), và trong số 990 bệnh nhân trước đó đang dùng statin, mức LDL-C giảm thêm 32 phần trăm với atorvastatin nhưng không thay đổi so với ban đầu với pravastatin.

Điểm cuối chính (tử vong do mọi nguyên nhân, MI, đau thắt ngực không ổn định cần tái nhập viện, tái thông mạch hơn 30 ngày sau ngẫu nhiên hóa, hoặc đột quỵ) đã giảm đáng kể với atorvastatin (22,4 so với 26,3 phần trăm; tỷ số nguy cơ [HR] 0,84, 95% CI 0,74-0,95).

Các đường cong Kaplan Meier và phân tích HR cho thấy lợi ích bắt đầu sau chỉ 15 ngày và duy trì trong suốt thử nghiệm.

Thử nghiệm MIRACL − Trong thử nghiệm MIRACL, 3086 người lớn bị ACS không ST chênh lên với phương pháp tiếp cận không xâm lấn đã được ngẫu nhiên phân bổ vào nhóm atorvastatin 80 mg/ngày hoặc giả dược trong khoảng thời gian từ 24 đến 96 giờ sau khi nhập viện 4. Atorvastatin dẫn đến giảm nồng độ LDL-C trung bình từ 124 xuống 72 mg/dL (3,2 xuống 1,9 mmol/L). Tại thời điểm theo dõi 16 tuần, điểm cuối chính (MI không tử vong, ngừng tim có hồi sức, hoặc thiếu máu cục bộ triệu chứng tái phát cần nhập viện) ít xảy ra hơn với atorvastatin (14,8 so với 17,4 phần trăm đối với giả dược); lợi ích chủ yếu là do giảm thiếu máu cục bộ triệu chứng tái phát cần nhập viện cấp cứu (6,2 so với 8,4 phần trăm).

Thử nghiệm IMPROVE-IT – IMPROVE-IT không phải là so sánh các loại statin hoặc liều lượng của chúng mà là so sánh việc bổ sung một tác nhân không phải statin, ezetimibe, lên liệu pháp statin. Chúng tôi tin rằng IMPROVE-IT ủng hộ khái niệm rằng, ở bệnh nhân ACS, giảm LDL-C là tốt hơn.

Thử nghiệm IDEAL – Trong phân tích hậu nghiệm của 999 bệnh nhân trong thử nghiệm IDEAL bị MI cấp tính lần đầu chưa đầy hai tháng trước khi ngẫu nhiên hóa, tỷ lệ điểm cuối tổng hợp là 37,9 phần trăm ở nhóm atorvastatin và 44,7 phần trăm ở nhóm simvastatin (HR 0,82, 95% CI 0,67-0,99, p = 0,04) sau năm năm 5.

Thời điểm bắt đầu điều trị

Chúng tôi khuyến nghị bắt đầu liệu pháp hạ LDL-C cường độ cao càng sớm càng tốt sau khi chẩn đoán ACS. Mặc dù bằng chứng dưới đây (chủ yếu từ các thử nghiệm statin) ủng hộ việc sử dụng sớm nhất là 12 giờ sau chẩn đoán, nhưng việc bắt đầu rất sớm cũng không gây hại (và có thể mang lại lợi ích) 3,4,6-10.

Điều trị statin cường độ cao ban đầu, thay vì điều chỉnh liều tăng dần, được khuyến nghị vì gợi ý lợi ích trong nghiên cứu PROVE IT-TIMI 22 (thảo luận bên dưới) khi bắt đầu trong vòng 10 ngày, một khoảng thời gian trước khi thường thu được kết quả đo cholesterol huyết thanh lúc đói, ổn định lần đầu tiên khi đang điều trị.

Các bằng chứng sau đây ủng hộ việc bắt đầu sớm điều trị statin ở bệnh nhân ACS:

Lợi ích lâm sàng của liệu pháp statin sớm ở bệnh nhân ACS được can thiệp mạch vành qua da (PCI), (ví dụ: thử nghiệm ARMYDA-ACS). (Xem “Can thiệp mạch vành qua da bằng stent nội mạch: Tổng quan”.)

Điều trị statin mạn tính có thể giảm nguy cơ không tái lưu thông ở bệnh nhân trải qua PCI nguyên phát.

Trong thử nghiệm PROVE-IT TIMI 22 (xem ‘Quản lý nội trú’ ở trên), việc điều trị được bắt đầu trong vòng 10 ngày sau khi nhập viện, nhưng sớm nhất là 24 giờ sau chẩn đoán. Phân tích nhóm nhỏ cho thấy xu hướng lợi ích từ atorvastatin sớm nhất là 30 ngày sau khi bắt đầu điều trị; việc giảm nguy cơ tương tự như những gì được thấy ở các khoảng thời gian muộn hơn. (Xem “Quản lý cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) trong phòng ngừa thứ phát bệnh tim mạch”.)

Trong thử nghiệm MIRACL, 3086 người lớn mắc ACS không ST chênh lên được phân ngẫu nhiên thành nhóm atorvastatin 80 mg/ngày hoặc giả dược trong khoảng thời gian từ 24 đến 96 giờ sau khi nhập viện 4. Tại lần theo dõi 16 tuần, điểm cuối chính (nhồi máu cơ tim không tử vong, ngừng tim có hồi sức, hoặc thiếu máu cục bộ triệu chứng tái phát cần nhập viện) ít xảy ra hơn với atorvastatin (14,8 so với 17,4 phần trăm đối với giả dược); lợi ích chủ yếu là do giảm thiếu máu cục bộ triệu chứng tái phát cần nhập viện cấp cứu (6,2 so với 8,4 phần trăm). (Xem “Quản lý cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) trong phòng ngừa thứ phát bệnh tim mạch”.)

Lợi ích của liệu pháp statin sớm được thấy trong PROVE IT-TIMI 22 và MIRACL trong khoảng một đến bốn tháng đã không được tái lập trong giai đoạn Z của thử nghiệm A to Z. Trong thử nghiệm này, bệnh nhân mắc ACS được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị statin tích cực (simvastatin 40 mg/ngày trong một tháng, sau đó 80 mg/ngày) hoặc nhóm điều trị statin bảo tồn chậm trễ (giả dược trong bốn tháng, sau đó simvastatin 20 mg/ngày) 6. Thời gian theo dõi trung vị là 721 ngày. (Xem “Quản lý cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) trong phòng ngừa thứ phát bệnh tim mạch”.)

Điểm cuối kết hợp về tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, tái nhập viện vì ACS và đột quỵ xảy ra ít thường xuyên hơn ở nhóm chiến lược tích cực nhưng không đạt ý nghĩa thống kê (14,4 so với 16,7 phần trăm, HR 0,89, 95% CI 0,76-1,04). Tương tự, tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào xảy ra ít thường xuyên hơn ở nhóm chiến lược tích cực nhưng không đạt ý nghĩa thống kê (5,5 so với 6,7 phần trăm, HR 0,79, 95% CI 0,61-1,02).

Điểm cuối kết hợp chính không giảm ở nhóm chiến lược tích cực trong bốn tháng đầu điều trị, trong thời gian đó nhóm chiến lược bảo tồn đang nhận giả dược (HR 1,01, 95% CI 0,83-1,25), nhưng nó đã giảm từ bốn tháng đến cuối nghiên cứu (HR 0,75, 95% CI 0,60-0,95).

Thử nghiệm SECURE-PCI đã cố gắng xác định xem việc sử dụng statin rất sớm có cải thiện kết quả so với việc sử dụng muộn hơn một chút hay không 11. Bệnh nhân ACS (n = 4191) được phân ngẫu nhiên để nhận hai liều tải 80 mg atorvastatin hoặc giả dược trước và 24 giờ sau PCI theo kế hoạch. Tất cả bệnh nhân sau đó được điều trị bằng 40 mg trong 30 ngày, bắt đầu 24 giờ sau liều thuốc nghiên cứu thứ hai. Tại ngày 30, tỷ lệ của điểm cuối chính, một tổ hợp của tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân, nhồi máu cơ tim, đột quỵ và tái thông mạch vành không theo kế hoạch, không khác biệt giữa hai nhóm (6,2 so với 7,1 phần trăm; chênh lệch tuyệt đối 0,85 phần trăm, 95% CI -0,70 đến 2,41 phần trăm). Trong phân tích thứ cấp, bệnh nhân trải qua PCI (n = 2710) so với những người không trải qua, dường như nhận được lợi ích (HR 0,72, 95% CI 0,54-0,96). Mặc dù không có lợi ích tổng thể, nhưng có lợi ích ở nhóm PCI, trong SECURE-PCI, chúng tôi tiếp tục khuyến nghị rằng statin liều cao nên được dùng càng sớm càng tốt sau khi chẩn đoán ACS khi khả thi 12-14.

Nghiên cứu EVOPACS được thảo luận trực tiếp bên dưới cũng cung cấp bằng chứng ủng hộ việc bắt đầu điều trị LDL-C sớm sau ACS.

Chất ức chế PCSK9

Chúng tôi không sử dụng chất ức chế PCSK9 như liệu pháp hạ LDL-C ban đầu, vì kết quả lâm sàng với việc sử dụng sớm chúng chưa được nghiên cứu. Vai trò của chúng trong quản lý ngoại trú tiếp theo đối với những cá nhân được điều trị bằng liều statin dung nạp tối đa được thảo luận bên dưới. (Xem ‘Chất ức chế PCSK9’ bên dưới.)

Việc bổ sung chất ức chế PCSK9 vào liệu pháp statin cường độ cao tại bệnh viện đã được đánh giá trong thử nghiệm EVOPACS 15. Trong EVOPACS, 308 bệnh nhân nhập viện vì ACS với mức LDL-C tăng cao (≥70 mg/dL [1.8 mmol/L] với statin cường độ cao ít nhất bốn tuần; ≥90 mg/dL [2.3 mmol/L] với statin cường độ thấp hoặc trung bình; hoặc ≥125 mg/dL [3.2 mmol/L] không dùng statin) đã được phân ngẫu nhiên để nhận evolocumab 420 mg hoặc giả dược trên nền atorvastatin 40 mg. Điểm cuối chính là mức giảm phần trăm trung bình so với đường cơ sở đã thấp hơn đáng kể với điều trị PCSK9 sau tám tuần (-77.1 so với -35.4 phần trăm). Các biến cố bất lợi nghiêm trọng xảy ra với tần suất tương tự ở cả hai nhóm. Các điểm cuối tim mạch lâm sàng đã không được đánh giá.

QUẢN LÝ NGOẠI TRÚ

Sau khi bắt đầu liệu pháp statin cường độ cao, chúng tôi kiểm tra LDԼ-C sau bốn đến tám tuần (thuật toán 1). Đối với bệnh nhân dung nạp được liệu pháp statin cường độ cao và chưa giảm LDԼ-C xuống dưới 50 mg/dL (1.29 mmol/L), chúng tôi bổ sung ezetimibe 10 mg hàng ngày trong hầu hết các trường hợp, như đã thực hiện trong ΙMPROVE-IT (xem ‘Quản lý nội trú’ ở trên). Đối với bệnh nhân có LDԼ-C vẫn trên 50 mg/dL (1.29 mmol/L) sau thêm bốn đến tám tuần mặc dù đã dùng statin và ezetimibe liều cao, chúng tôi xem xét bổ sung chất ức chế PCЅK9.

Một số chuyên gia thích sử dụng chất ức chế PCЅK9 (thay cho ezetimibe) là tác nhân thứ hai ở những bệnh nhân có khả năng LDԼ-C khó giảm xuống mức gần 50 mg/dL (1.29 mmol/L). (Xem “Quản lý cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) trong phòng ngừa thứ phát bệnh tim mạch”.)

Thực hành của chúng tôi nhằm cố gắng giảm LDԼ-C xuống khoảng 50 mg/dL (1.29 mmol/L) dựa trên kết quả trong ΙMPROVE-ΙT. (Xem ‘Cách tiếp cận điều trị nội viện của chúng tôi’ ở trên.)

Ezetimibe

Khuyến nghị của chúng tôi về việc bổ sung ezetimibe vào liệu pháp statin chuyên sâu cho bất kỳ bệnh nhân ACs nào có LDL-C ≥50 mg/dL (1.29 mmol/L) dựa trên thử nghiệm IMPROVE-IT, trong đó liệu pháp kết hợp đã giảm mức LDL-C trung bình xuống 53 mg/dL từ 69 mg/dL (trong nhóm chỉ dùng statin).

IMPROVE-IT không phải là sự so sánh giữa các loại statin cụ thể hoặc liều lượng của chúng, mà là sự bổ sung một tác nhân không phải statin, ezetimibe, lên liệu pháp statin. IMPROVE-IT bao gồm 18.144 bệnh nhân mắc ACs trong 10 ngày trước đó và có mức LDL-C từ 50 đến 100 mg/dL (1.3 đến 2.6 mmol/L) nếu đang dùng liệu pháp giảm lipid, hoặc LDL-C từ 50 đến 125 mg/dL (1.3 đến 3.2 mmol/L) nếu không dùng liệu pháp giảm lipid 16. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm simvastatin 40 mg hàng ngày cộng với ezetimibe 10 mg hàng ngày, hoặc nhóm simvastatin 40 mg hàng ngày cộng với giả dược. Nếu LDL-C trên 79 mg/dL (2.0 mmol/L) trong hai lần đo liên tiếp, liều simvastatin đã được tăng lên 80 mg hàng ngày trước tháng 6 năm 2011; sau thời điểm đó, liều simvastatin không được tăng, và bệnh nhân đã dùng liều cao hơn dưới một năm thì liều được giảm xuống 40 mg hàng ngày. Mức LDL-C trung bình có trọng số theo thời gian đạt được ở nhóm ezetimibe-simvastatin thấp hơn (53.7 so với 69.5 mg/dL [1.4 so với 1.8 mmol/L]).

Sau thời gian theo dõi trung vị sáu năm, đã có sự giảm ở điểm cuối tổng hợp chính (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong, đau thắt ngực không ổn định cần nhập viện, tái thông mạch vành hơn 29 ngày sau phân nhóm ngẫu nhiên, hoặc đột quỵ không gây tử vong) ở nhóm ezetimibe-simvastatin (tỷ số nguy cơ [HR] 0.936, 95% CI 0.89-0.99). Điều này dẫn đến việc giảm tuyệt đối tỷ lệ điểm cuối chính sau bảy năm (32.7 so với 34.7 phần trăm). Không có sự giảm nào về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân (HR 0.99, 95% CI 0.91-1.07) hoặc tử vong do tim mạch (HR 1.00, 95% CI 0.89-1.13); tuy nhiên, MI (HR 0.87, 95% CI 0.80-0.95) và đột quỵ (HR 0.86, 95% CI 0.73-1.00) đã giảm. Các biến cố bất lợi là tương tự ở cả hai nhóm.

Thuốc ức chế PCSK9

Thuốc ức chế PCSK9 (kháng thể) đã được chứng minh là làm giảm đáng kể LDL-C trong nhiều thử nghiệm lâm sàng và cải thiện kết quả ở các đối tượng nguy cơ cao như những người bị ACS. Trong các nghiên cứu ngắn và trung hạn này, không xác định được các tác dụng phụ nghiêm trọng 17-19. (Xem “Thuốc ức chế PCSK9: Dược lý, tác dụng phụ và sử dụng”.)

Việc bắt đầu sử dụng thuốc ức chế PCSK9 ở một số bệnh nhân ACS là hợp lý do các cơ chế giảm lipid và các cơ chế bổ sung trong ACS 20; các ví dụ sau:

Bệnh nhân ACS có LDL-C ≥50 mg/dL (1,29 mmol/L) đang dùng statin liều cao cộng với ezetimibe.

Bệnh nhân ACS không dung nạp liệu pháp statin liều cao và không giảm LDL-C xuống dưới 70 mg/dL (1,81 mmol/L) khi dùng statin liều thấp (hoặc không) cộng với ezetimibe.

Một số chuyên gia về lipid thêm thuốc ức chế PCSK9 trực tiếp vào statin thay vì sử dụng ezetimibe ở bệnh nhân có biến cố ACS có LDL-C >70 mg/dL (1,81 mmol/L). Điều này dựa trên khả năng giảm LDL-C mạnh hơn của các chất ức chế. (Xem ‘Quản lý ngoại trú’ ở trên.)

Các yếu tố có thể ảnh hưởng đến quyết định bắt đầu liệu pháp PCSK9 của bệnh nhân bao gồm chi phí, nhu cầu tiêm định kỳ và việc thiếu dữ liệu an toàn dài hạn. (Xem “Thuốc ức chế PCSK9: Dược lý, tác dụng phụ và sử dụng”.)

Thử nghiệm ODYSSEY OUTCOMES đã ngẫu nhiên phân bổ 18.924 bệnh nhân bị ACS 1 đến 12 tháng trước và có mức LDL-C ít nhất 70 mg/dL (1,81 mmol/L), mức cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C) ít nhất 100 mg/dL (2,6 mmol/L), hoặc mức apolipoprotein B ít nhất 80 mg/dL nhận alirocumab tiêm dưới da với liều 75 mg hoặc giả dược mỗi hai tuần 19. Liều alirocumab được điều chỉnh cho LDL-C >50 mg/dL để nhắm mục tiêu LDL-C từ 25 đến 50 mg/dL (0,6 đến 1,3 mmol/L). Tất cả bệnh nhân đều dùng statin cường độ cao hoặc liều dung nạp tối đa. Các phát hiện sau được ghi nhận ở thời gian theo dõi trung bình là 2,8 năm:

LDL-C ban đầu là 92 mg/dL (2,4 mmol/L). Ở 48 tháng, LDL-C ở nhóm điều trị và nhóm giả dược lần lượt là 66 và 103 mg/dL trong phân tích ý định điều trị. Trong phân tích đang điều trị, LDL-C là 53 mg/dL ở nhóm alirocumab.

Điểm cuối tổng hợp chính (tử vong do bệnh tim mạch vành, nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ thiếu máu cục bộ tử vong hoặc không tử vong, hoặc đau thắt ngực không ổn định cần nhập viện) xảy ra ít thường xuyên hơn với alirocumab (lần lượt là 9,5 so với 11,1 phần trăm; HR 0,85, 95% CI 0,78-0,93). Nguy cơ tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào thấp hơn với alirocumab (3,5 so với 4,1 phần trăm; HR 0,85, 95% CI 0,73-0,98).

Tỷ lệ các biến cố bất lợi tương tự nhau ở hai nhóm, ngoại trừ phản ứng tại vị trí tiêm, vốn cao hơn với alirocumab (3,8 so với 2,1 phần trăm).

Một phân tích xác định trước đã đánh giá mức độ mà alirocumab có thể giảm các biến cố tim mạch không tử vong toàn bộ (lần đầu và sau đó) và tử vong do mọi nguyên nhân 21. Có 3064 biến cố lần đầu và 5425 biến cố toàn bộ với 190 biến cố lần đầu và 385 biến cố toàn bộ không tử vong hoặc tử vong ít hơn với alirocumab. Alirocumab đã giảm các biến cố tim mạch không tử vong toàn bộ (HR 0,87, 95% CI 0,82-0,93) và tử vong (HR 0,83, 95% CI 0,71-0,97).

Một phân tích xác định trước đã đánh giá kết quả đột quỵ phân tầng theo LDL-C ban đầu 22. Trong thời gian theo dõi trung bình 2,8 năm, alirocumab đã giảm nguy cơ đột quỵ bất kỳ (HR 0,72, 95% CI 0,57-0,91) và đột quỵ thiếu máu cục bộ (HR 0,73, 95% CI 0,57-0,93). Những phát hiện này có mặt ở tất cả các mức LDL-C ban đầu. Ngoài ra, không có sự gia tăng nguy cơ đột quỵ xuất huyết, bao gồm cả những bệnh nhân đạt mức LDL-C rất thấp. Phát hiện sau này này là quan trọng do mối lo ngại lâu dài về mối liên hệ giữa LDL-C thấp và đột quỵ xuất huyết 23.

Một phân tích xác định trước đã phát hiện ra rằng việc giảm lipoprotein(a) do alirocumab gây ra, độc lập với việc giảm LDL-C, đã dẫn đến giảm các biến cố lâm sàng bất lợi chính 24. Vấn đề này được thảo luận riêng. (Xem “Lipoprotein(a)”, phần ‘Các bước tiếp theo’ và “Lipoprotein(a)”, phần ‘Thuốc ức chế PCSK9’.)

Quản lý dài hạn

Chúng tôi tiếp tục tất cả các liệu pháp để giảm LDԼ-C vô thời hạn.

CÁC NHÓM ĐẶC BIỆT

LDL-C nền thấp

Đối với những bệnh nhân hiếm gặp có LDL-C nền, không dùng statin, dưới 50 mg/dL (1.29 mmol/L), chúng tôi có một phương pháp tiếp cận hơi khác. Chúng tôi bắt đầu điều trị bằng statin liều trung bình cho tất cả các bệnh nhân này càng sớm càng tốt sau khi chẩn đoán. Sau hai đến bốn tuần, chúng tôi lặp lại việc đo LDL-C. Nếu giá trị là <50 mg/dL (1.29 mmol/L), chúng tôi tiếp tục statin cường độ trung bình. Nếu giá trị là ≥50 mg/dL (1.29 mmol/L), chúng tôi bắt đầu statin cường độ cao. Quản lý tiếp theo tương tự như ở các bệnh nhân khác. (Xem ‘Quản lý ngoại trú’ ở trên.)

Cơ sở lý luận cho phương pháp tiếp cận này ở những bệnh nhân này như sau. Mặc dù các thử nghiệm ngẫu nhiên chỉ ghi danh một số ít bệnh nhân có LDL-C <50 mg/dL (1.29 mmol/L), mối quan hệ tuyến tính giữa LDL-C và các biến cố CVD vẫn kéo dài xuống dưới mức này. Lợi ích tiềm năng dường như lớn hơn bất kỳ tác hại đáng kể nào của liệu pháp statin.

Có hai nguyên nhân chính gây LDL-C thấp: các yếu tố xác định di truyền/gia đình và bệnh cấp tính như nhiễm trùng, chấn thương và phẫu thuật (xem “Cholesterol LDL thấp: Nguyên nhân và cách tiếp cận đánh giá”, phần ‘Nguyên nhân’).

Ở những bệnh nhân có khả năng LDL-C thấp là do di truyền/gia đình, cần xem xét các yếu tố nguy cơ tiềm ẩn khác không phải LDL-C, ngoài bệnh đái tháo đường, tăng huyết áp và hút thuốc. Chúng tôi thường đánh giá non-HDL-C, apolipoprotein B và lipoprotein(a) của bệnh nhân.

Không dung nạp statin

Không dung nạp statin không hiếm gặp và có thể dẫn đến việc giảm liều hoặc ngừng thuốc. (Xem “Các biến cố bất lợi liên quan đến cơ do statin”.)

Đối với những bệnh nhân không thể dùng liệu pháp statin, mặc dù đã thử nhiều lần, nên sử dụng liệu pháp giảm lipid khác. Đối với những bệnh nhân này, hầu hết các chuyên gia sẽ bắt đầu bằng ezetimibe dựa trên kết quả của ΙMPROVE-IT. Những người khác sẽ bổ sung chất ức chế PCSK9 trước khi xem xét ezetimibe. (Xem “Quản lý ngoại trú” ở trên.)

Người cao tuổi

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Phương pháp điều trị nội trú – Đối với tất cả bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp (ACЅ) có mức cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (ԼDԼ-C) ban đầu ≥50 mg/dL (1.29 mmol/L), chúng tôi khuyến nghị liệu pháp statin cường độ cao (atorvastatin 80 mg hàng ngày hoặc rosuvastatin 20 hoặc 40 mg hàng ngày) (Grade 1A). (Xem ‘Phương pháp tiếp cận điều trị nội trú của chúng tôi’ ở trên và ‘Quản lý nội trú’ ở trên.)

Chúng tôi bắt đầu liệu pháp này càng sớm càng tốt sau khi chẩn đoán (thuật toán 1). Ở những bệnh nhân trước đây dùng statin cường độ thấp hoặc trung bình, chúng tôi tăng cường liệu pháp statin. (Xem ‘Thời điểm bắt đầu’ ở trên.)

Ngoài ra, tất cả bệnh nhân nên được hướng dẫn về chế độ ăn uống. (Xem “Quản lý lipid bằng chế độ ăn uống hoặc thực phẩm bổ sung”, phần ‘Tóm tắt và khuyến nghị’ và “Quản lý cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) trong phòng ngừa thứ phát bệnh tim mạch”.)

Quản lý nội trú – Ở những bệnh nhân có mức ԼDL-C vẫn >55 mg/dL (1.29 mmol/L) khi dùng statin cường độ cao, chúng tôi khuyến nghị bổ sung ezetimibe 10 mg hàng ngày (Grade 1A). (Xem ‘Quản lý nội trú’ ở trên.)

Quản lý ngoại trú – Đối với bệnh nhân có ԼDL-C >70 mg/dL hoặc >25 phần trăm so với mục tiêu khuyến nghị, chúng tôi khuyến nghị bổ sung chất ức chế PCSK9 25.

Đối với bệnh nhân ACЅ được điều trị bằng statin dung nạp tối đa cộng với ezetimibe và mức ԼDԼ-C vẫn >55 mg/dL (1.29 mmol/L), chúng tôi đề xuất bổ sung chất ức chế PCSK9 (Grade 2A). (Xem ‘Chất ức chế PCSK9’ ở trên.)

Một số bệnh nhân và nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của họ có thể ưu tiên một ngưỡng ԼDL-C cao hơn, chẳng hạn như 70 mg/dL (1.81 mmol/L), vì lý do chi phí hoặc bất tiện.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Sabatine MS, Wiviott SD, Im K, et al. Efficacy and Safety of Further Lowering of Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Patients Starting With Very Low Levels: A Meta-analysis. JAMA Cardiol 2018; 3:823.
  2. Pitt B, Loscalzo J, Monyak J, et al. Comparison of lipid-modifying efficacy of rosuvastatin versus atorvastatin in patients with acute coronary syndrome (from the LUNAR study). Am J Cardiol 2012; 109:1239.
  3. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350:1495.
  4. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285:1711.
  5. Pedersen TR, Cater NB, Faergeman O, et al. Comparison of atorvastatin 80 mg/day versus simvastatin 20 to 40 mg/day on frequency of cardiovascular events late (five years) after acute myocardial infarction (from the Incremental Decrease in End Points through Aggressive Lipid Lowering [IDEAL] trial). Am J Cardiol 2010; 106:354.
  6. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004; 292:1307.
  7. Stenestrand U, Wallentin L, Swedish Register of Cardiac Intensive Care (RIKS-HIA). Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA 2001; 285:430.
  8. Aronow HD, Topol EJ, Roe MT, et al. Effect of lipid-lowering therapy on early mortality after acute coronary syndromes: an observational study. Lancet 2001; 357:1063.
  9. Newby LK, Kristinsson A, Bhapkar MV, et al. Early statin initiation and outcomes in patients with acute coronary syndromes. JAMA 2002; 287:3087.
  10. Spencer FA, Allegrone J, Goldberg RJ, et al. Association of statin therapy with outcomes of acute coronary syndromes: the GRACE study. Ann Intern Med 2004; 140:857.
  11. Berwanger O, Santucci EV, de Barros E Silva PGM, et al. Effect of Loading Dose of Atorvastatin Prior to Planned Percutaneous Coronary Intervention on Major Adverse Cardiovascular Events in Acute Coronary Syndrome: The SECURE-PCI Randomized Clinical Trial. JAMA 2018; 319:1331.
  12. Navarese EP, Kowalewski M, Andreotti F, et al. Meta-analysis of time-related benefits of statin therapy in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2014; 113:1753.
  13. Patti G, Pasceri V, Colonna G, et al. Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-ACS randomized trial. J Am Coll Cardiol 2007; 49:1272.
  14. Patti G, Cannon CP, Murphy SA, et al. Clinical benefit of statin pretreatment in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a collaborative patient-level meta-analysis of 13 randomized studies. Circulation 2011; 123:1622.
  15. Koskinas KC, Windecker S, Pedrazzini G, et al. Evolocumab for Early Reduction of LDL Cholesterol Levels in Patients With Acute Coronary Syndromes (EVOPACS). J Am Coll Cardiol 2019; 74:2452.
  16. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015; 372:2387.
  17. Navarese EP, Kolodziejczak M, Schulze V, et al. Effects of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Antibodies in Adults With Hypercholesterolemia: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med 2015; 163:40.
  18. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017; 376:1713.
  19. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2018; 379:2097.
  20. Navarese EP, Kolodziejczak M, Kereiakes DJ, et al. Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Monoclonal Antibodies for Acute Coronary Syndrome: A Narrative Review. Ann Intern Med 2016; 164:600.
  21. Szarek M, White HD, Schwartz GG, et al. Alirocumab Reduces Total Nonfatal Cardiovascular and Fatal Events: The ODYSSEY OUTCOMES Trial. J Am Coll Cardiol 2019; 73:387.
  22. Jukema JW, Zijlstra LE, Bhatt DL, et al. Effect of Alirocumab on Stroke in ODYSSEY OUTCOMES. Circulation 2019; 140:2054.
  23. Ma C, Gurol ME, Huang Z, et al. Low-density lipoprotein cholesterol and risk of intracerebral hemorrhage: A prospective study. Neurology 2019; 93:e445.
  24. Bittner VA, Szarek M, Aylward PE, et al. Effect of Alirocumab on Lipoprotein(a) and Cardiovascular Risk After Acute Coronary Syndrome. J Am Coll Cardiol 2020; 75:133.
  25. Writing Committee, Lloyd-Jones DM, Morris PB, et al. 2022 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Nonstatin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol 2022; 80:1366.