LDL-cholesterol thấp: Nguyên nhân và tiếp cận đánh giá

Bệnh thiếu apolipoprotein (Abetalipoproteinemia) – Đây là một rối loạn di truyền lặn hiếm gặp do đột biến trong gen mã hóa protein chuyển vị ty thể (MTP). MTP chịu trách nhiệm lắp ráp nội bào apolipoprotein B (apoB) và lipid trong gan và ruột 3. Không tìm thấy lipoprotein chứa apo-B trong huyết tương (và do đó mức lipoprotein tỷ trọng rất thấp [VLDL] và ԼDԼ gần bằng không). Lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) là phương tiện duy nhất vận chuyển cholesterol, và thành phần apoE của nó tăng lên để cho phép đi vào tế bào qua thụ thể ԼDԼ (như bình thường ở thai nhi và dịch não tủy). (Xem “Neuroacanthocytosis”, phần về ‘Abetalipoproteinemia’.)

Bệnh giữ chylomicron (Bệnh Anderson) – Đây là nguyên nhân di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường gây giảm ԼDԼ-C 4 và cũng gây giảm HDL-C. Có đột biến của Sar1b liên quan đến vận chuyển protein từ lưới nội chất đến Golgi trong tế bào ruột. (Xem ‘Bệnh giữ chylomicron’ bên dưới.)

Thiếu apolipoprotein máu gia đình (Familial hypobetalipoproteinemia) – Đây là nguyên nhân di truyền phổ biến nhất gây giảm ԼDԼ-C ở Hoa Kỳ là thiếu apolipoprotein máu gia đình, với tỷ lệ mắc khoảng 1 trên 10.000 1-3.

Tình trạng này là do đột biến gen trong APOB và là kết quả của việc chèn một codon dừng sớm tạo ra phân tử apoB bị cắt ngắn. Gen apoB tạo ra hai protein: apoB-100 và apoB-48.

ApoB-100 là một protein cấu trúc cần thiết cho việc lắp ráp và tiết VLDL, lipoprotein tỷ trọng trung gian (IDL), LDL, và lipoprotein(a) và cũng có một miền hoạt động như phối tử cho thụ thể ԼDԼ (ngoại trừ trường hợp lipoprotein (a)).

ApoB-48 là dạng bị cắt ngắn của B-100 chứa 48 phần trăm trình tự axit amin B-100 cần thiết cho việc lắp ráp và tiết chylomicron nhưng thiếu các trình tự liên kết thụ thể ԼDԼ. Do đó, các tàn dư chylomicron dựa vào apolipoprotein E thu được trong tuần hoàn để được loại bỏ bởi thụ thể ԼDDL.

Các biến thể của thiếu apolipoprotein máu gia đình nghiêm trọng hơn khi sự cắt ngắn dẫn đến apoB ngắn hơn. Áp dụng thuật ngữ tương tự được sử dụng cho apoB-100 (thường được sản xuất ở gan) và apoB-48 (thường được sản xuất bởi ruột), một loạt các biến thể apoB đã được mô tả có liên quan đến giảm ԼDԼ-C lưu thông, dao động từ apoB 2 đến apoB 89.1. ApoB bị cắt ngắn 27.6 hoặc ít hơn là không phát hiện được trong tuần hoàn.

Sự biểu hiện của tình trạng đồng hợp tử nghiêm trọng hơn so với thể dị hợp tử 5 (xem ‘Thiếu apolipoprotein máu gia đình đồng hợp tử’ bên dưới). Với tỷ lệ dị hợp tử thấp, tình trạng này có khả năng phát sinh do hôn nhân cận huyết hơn là do dị hợp tử phức hợp (tức là, một biến thể xảy ra khi mỗi cha mẹ cung cấp một alen thay thế, và chúng nằm ở các locus khác nhau trong cùng một gen).

Thiếu apolipoprotein máu gia đình dị hợp tử thường biểu hiện muộn hơn và với các biểu hiện ít nghiêm trọng hơn. (Xem ‘Thiếu apolipoprotein máu gia đình dị hợp tử’ bên dưới.)

Các nguyên nhân di truyền khác – Thiểu lipid máu kết hợp gia đình 2 là do đột biến mất chức năng trong ANGPTL3 6-8. Các protein giống angiopoietin là chất điều hòa chuyển hóa lipoprotein. ANGPTL3 là một hormone được sản xuất bởi gan và ức chế lipoprotein lipase, một enzyme phân hủy triglyceride trong huyết tương (xem “Phân loại, chuyển hóa và vai trò của lipoprotein trong xơ vữa động mạch”, phần ‘Con đường nội sinh của chuyển hóa lipid’).

Evinacumab là một kháng thể đơn dòng người khác st ANGPTL3, được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt để điều trị tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử. Điều này được thảo luận riêng. (Xem “Tăng cholesterol máu gia đình ở người lớn: Điều trị”, phần ‘Tiếp cận liệu pháp dược lý’.)

Các khiếm khuyết gen mất chức năng PCSK9 và biến thể ASGR1 gây giảm ԼDԼ, và có liên quan đến sự bảo vệ khỏi bệnh tim mạch, tuổi thọ cao hơn, và không liên quan đến rối loạn chức năng gan. Các đột biến mất chức năng dị hợp tử của PCSK9 có liên quan đến mức giảm ԼDԼ-C ít rõ rệt hơn so với các biến thể gây bệnh đồng hợp tử và xảy ra ở 2 đến 3 phần trăm người.

Giảm LDL liên quan đến thuốc – Các chất ức chế PCSK9, được kê đơn để giảm LDL-C ở những người không dung nạp hoặc kháng trị với liệu pháp dược lý giảm LDL-C, có thể làm giảm LDL tới 70 phần trăm. Điều này có thể dẫn đến giảm LDL-C. Các loại thuốc khác được kê đơn cho bệnh nhân tăng cholesterol máu gia đình có thể dẫn đến giảm LDL-C bao gồm evinacumab và lomitapide.

Ung thư– Những người bị ung thư đại tràng 10 hoặc tuyến tiền liệt 11 có thể bị giảm LDL-C ngay cả trước khi các khối u ác tính của họ biểu hiện lâm sàng.

Rối loạn máu và khối u ác tính– Thiếu máu mạn tính có thể liên quan đến giảm cholesterol máu 12. Bệnh paraprotein máu do u myeloma đa, bệnh gammopathy đơn dòng không rõ nguyên nhân, hoặc bệnh paraprotein máu lành tính đôi khi có thể liên quan đến tăng lipid máu hoặc giảm lipid máu, tùy thuộc vào việc sự liên kết của paraprotein với lipoprotein giảm hay tăng tốc độ thanh thải chúng 13,14. Ở giai đoạn u myeloma tiến triển hơn, suy kiệt, cũng như trong các bệnh tân sinh khác, là một nguyên nhân gây giảm LDL-C. Một số nghiên cứu cho thấy giảm LDL-C có thể liên quan đến tiên lượng xấu hơn ở những người mắc khối u ác tính 14. Giảm LDL-C liên quan đến loạn sản tủy, bệnh paraprotein máu và bệnh bạch cầu 14.

Bệnh nhân nội trú – Giảm cholesterol máu liên quan đến bệnh nặng 15,16. Trong trường hợp nhồi máu cơ tim cấp hoặc chấn thương nặng, người ta ghi nhận lipid giảm trong vòng vài giờ 17. Mô tả ca bệnh thường mang tính giai thoại hoặc khó thu thập 18.

Nhiễm trùng– Một số bệnh truyền nhiễm có thể gây giảm LDL-C (ví dụ: lao, viêm gan C và HIV và các bệnh khác) 14.

Kém hấp thu– Các dạng giardiasis nặng hơn đã liên quan đến giảm LDL-C từ sự kết hợp của tình trạng kém hấp thu 14. Bệnh Crohn là một nguyên nhân tiềm ẩn khác gây giảm LDL-C 14.

Bệnh nhu mô gan– Xơ gan và các dạng bệnh gan khác có thể gây giảm LDL 14.

Thần kinh tâm lý– Giảm LDL-C trong trường hợp trầm cảm nặng có ý định tự sát đã được mô tả 19.

Cường giáp– Giảm LDL-C đã được mô tả trong nhiều báo cáo ca bệnh và tự hết khi điều trị 20.

Thông tin lâm sàng chung – Tiền sử và khám thực thể có thể xác định các đặc điểm làm tăng khả năng mắc các chẩn đoán cụ thể.

Các chất ức chế PCSK9 có thể gây giảm LDL-C đáng kể.

Tiền sử gia đình kỹ lưỡng, bao gồm tiền sử LDL-C thấp ở người thân bậc một.

Tiền sử hiện tại hoặc gần đây của bệnh nặng tiềm ẩn, bao gồm (nhưng không giới hạn ở) ác tính, rối loạn máu, bệnh tiêu hóa, bệnh truyền nhiễm, bệnh tự miễn hoặc xơ gan.

Triệu chứng kém hấp thu do tình trạng LDL-C thấp liên quan đến gen hoặc nhiễm trùng đường tiêu hóa gây LDL-C thấp mắc phải (ví dụ: giardiasis).

Triệu chứng ung thư tiềm ẩn hoặc bệnh mạn tính khác bao gồm sụt cân, đổ mồ hôi đêm, mệt mỏi và xem xét triệu chứng có mục tiêu.

Các đặc điểm gợi ý bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD). Một số bệnh nhân NAFLD có gan to, đau ở góc phần tư trên bên phải khi khám và/hoặc xét nghiệm chức năng gan bất thường. (Xem “Các đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa (bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu) ở người lớn”.)

Thông tin xét nghiệm

Hồ sơ lipid bao gồm LDL-C, HDL-C, triglyceride và cholesterol toàn phần. Ngoài ra, non-HDL-C (tính toán), apolipoprotein B (apoB), số lượng hạt LDL-C và Lp(a) đôi khi có thể hữu ích.

Các xét nghiệm chức năng gan.

Công thức máu toàn phần, protein phản ứng C, và điện di protein huyết tương (immunoglobulin).

Đặc điểm xét nghiệm – Cả người dị hợp tử và đồng hợp tử mắc hạ lipid máu kết hợp gia đình 2 đều có mức LDL-C, HDL-C và triglyceride huyết tương thấp 6,25,26; ngược lại, mức lipoprotein(a) không giảm 7.

Đặc điểm lâm sàng – Đồng hợp tử (nhưng không phải dị hợp tử) có khả năng rối loạn chức năng gan do NAFLD 24. Khám sức khỏe định kỳ với xét nghiệm chức năng gan là hợp lý để theo dõi sự phát triển của rối loạn chức năng gan. Bệnh nhân mắc bệnh gan nên được quản lý bởi bác sĩ chuyên khoa gan (hepatologist). (Xem “Tổng quan về xét nghiệm sinh hóa gan”.)

Đồng hợp tử có tỷ lệ mắc bệnh tim mạch rất thấp; dị hợp tử cũng có sự bảo vệ đáng kể khỏi bệnh tim mạch 24,26.

Điều trị – Không cần điều trị đặc hiệu cho tình trạng này; tuy nhiên, việc theo dõi sự phát triển bệnh gan nhiễm mỡ ở những người có biến thể đồng hợp tử là hợp lý.

Đột biến mất chức năng của PCSK9 – Các biến thể mất chức năng của PCSK9 có liên quan đến giảm LDԼ-C. Trong số các thể dị hợp tử, LDL-C giảm từ 15 đến 28 phần trăm (tức là có thể không đạt định nghĩa thấp), nhưng những giảm sâu hơn thường xảy ra khi cả hai alen PCSK9 mang các biến thể mất chức năng. Một phổ rộng các đột biến xảy ra ở PCSK9, và do tần suất tương đối cao của các thể dị hợp tử đối với những đột biến này, hầu hết các cá nhân song alen bị ảnh hưởng sẽ là thể dị hợp tử phức hợp. Các thể dị hợp tử phức hợp có mức LDL-C <5^th percentile.

Cả các biến thể mất chức năng PCSK9 dị hợp tử và dị hợp tử phức hợp đều liên quan đến giảm nguy cơ bệnh tim mạch xơ vữa 27.

Ở các thể dị hợp tử phức hợp, khả năng bị gan nhiễm mỡ không tăng lên, điều này rất đáng khích lệ đối với ứng dụng điều trị của các chất ức chế PCSK9 trong tăng cholesterol máu.

Biến thể ASGR1 – Hai biến thể mất chức năng của ASGR1, mã hóa một tiểu đơn vị của thụ thể asialoglycoprotein, đã được xác định.

Ở những cá nhân dị hợp tử đối với một hoặc cả hai biến thể này, non-HDL-C (thường là LDԼ-C ở hầu hết mọi người) thấp hơn đáng kể (khoảng 15 mg trên decilit [0,40 mmol/L]) so với những cá nhân không bị thiếu hụt haplo 28. Hàm ý lâm sàng của các biến thể mất chức năng này chưa được nghiên cứu kỹ, nhưng khả năng bảo vệ chống lại bệnh tim mạch xơ vữa có thể hiện diện.

Đột biến tăng chức năng trong LIPC – Một biến thể di truyền tăng chức năng trong lipase gan mã hóa LIPC-E97G đã được chứng minh là gây ra giảm cholesterol máu kết hợp (tức là giảm LDԼ-C, giảm HDL-C, triglyceride bình thấp và nồng độ apoB) 29. Biến thể gây bệnh này được phát hiện ở một nam giới mắc bệnh tim mạch xơ vữa ở tuổi 61 mặc dù mức LDL-C thấp (40 mg/dL hoặc 1 mmol/L). Biến thể gây bệnh này cũng được phát hiện ở sáu thành viên khác trong gia đình anh ta; tất cả họ đều có giá trị LDL-C thấp (từ 20 đến 53 mg/dL). Hai thành viên khác trong gia đình anh ta không mang biến thể LIPC gây bệnh và có mức LDԼ-C bình thường. Cần có thêm các nghiên cứu trên người và nghiên cứu chuyển giao để hiểu rõ hơn mối liên hệ giữa các biến thể gây bệnh LIPC và các bệnh tim mạch, gan và các bệnh khác.

Triệu chứng tiêu hóa hoặc kém hấp thu cho thấy nhiễm trùng hoặc ác tính đường tiêu hóa.

Sụt cân, suy kiệt, hoặc các triệu chứng khác của ác tính tiềm ẩn. (xem liên kết về cách tiếp cận bệnh nhân bị sụt cân không rõ nguyên nhân). (Xem “Cách tiếp cận bệnh nhân bị sụt cân không rõ nguyên nhân”.)

Triệu chứng và/hoặc bất thường của hệ thống sinh sản cho thấy ác tính tiềm ẩn (ví dụ: tuyến tiền liệt ở nam giới và vú, tử cung hoặc buồng trứng ở nữ giới).

Đau khớp, mệt mỏi, hoặc các triệu chứng khác của bệnh lý cơ xương khớp.

Định nghĩa và nguyên nhân – Cholesterol lipoprotein mật độ thấp (ԼDԼ-C) thấp thường được phát hiện qua sàng lọc lipid định kỳ và được định nghĩa là ԼDԼ-C <5^th percentile hoặc <50 mg/dL (hoặc 1.29 mmol/dL).

ԼDԼ-C thấp là do nguyên nhân di truyền hoặc mắc phải (ví dụ: thuốc hoặc bệnh tiềm ẩn) (bảng 2 và bảng 1).

Phương pháp đánh giá và chẩn đoán – Nguyên nhân gây ԼDԼ-C thấp thường có thể được suy ra từ bối cảnh lâm sàng (thuật toán 1).

Bệnh nhân có tình trạng mắc phải thường được xác định dựa trên tiền sử lâm sàng. Bệnh nhân bị giảm LDL-C liên quan đến thuốc nhìn chung có thể được trấn an. Cách tiếp cận điều trị ԼDԼ-C thấp thứ phát do bệnh là điều trị tình trạng cơ bản. Thông thường, ԼDԼ-C thấp sẽ tăng lên khi điều trị bệnh.

Bệnh nhân xuất hiện ở giai đoạn sơ sinh hoặc thời thơ ấu với ԼDԼ-C thấp và kém hấp thu có thể mắc bệnh abetalipoproteinemia, bệnh giữ chylomicron, hoặc bệnh hypobetalipoproteinemia gia đình đồng hợp tử.

Các nguyên nhân di truyền khác gây ԼDԼ-C thấp, bệnh hypobetalipoproteinemia gia đình dị hợp tử, và bệnh hypobetalipoproteinemia kết hợp gia đình 2 có thể liên quan đến bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD).

Đối với các bệnh nhân khác, chúng tôi điều tra các tình trạng thứ phát khác. Khi không tìm thấy nguyên nhân, chúng tôi thường nghi ngờ một nguyên nhân di truyền tiềm ẩn; tuy nhiên, những nguyên nhân này thường không yêu cầu điều trị cụ thể và bệnh nhân có thể được theo dõi.