Bệnh não gan ở người lớn: Điều trị

Bệnh não gan là tình trạng suy giảm chức năng thần kinh tâm thần có thể hồi phục, liên quan đến chức năng gan suy giảm. Mặc dù bệnh này thường gặp, chúng ta vẫn chưa hiểu rõ về cơ chế bệnh sinh của nó. Tuy nhiên, sự gia tăng nồng độ ammonia và tác động của gánh nặng viêm hệ thống tăng cao cũng được cho là có liên quan.

Chủ đề này sẽ xem xét việc quản lý bệnh não gan ở bệnh nhân xơ gan. Cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh não gan, cũng như cách tiếp cận bệnh nhân bị bệnh não gan trong bối cảnh suy gan cấp, đã được thảo luận ở nơi khác. (Xem “Bệnh não gan ở người lớn: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán” và “Suy gan cấp ở người lớn: Quản lý và tiên lượng”, phần ‘Bệnh não gan’.)

Việc quản lý bệnh não gan cũng đã được các hướng dẫn của xã hội đề cập, và thảo luận sau đây nhìn chung phù hợp với các hướng dẫn này 1.

Mức độ nghiêm trọng của bệnh não gan rõ rệt được phân loại từ I đến IV dựa trên các biểu hiện lâm sàng (bảng 1 và hình 1). (Xem “Bệnh não gan ở người lớn: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Biểu hiện lâm sàng’.):

Việc quản lý sẽ khác nhau tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh não gan. Mức amoni huyết thanh tăng cao khi không có dấu hiệu lâm sàng của bệnh não gan không phải là chỉ định điều trị. (Xem “Bệnh não gan ở người lớn: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Amoniac’.)

Quyết định nhập viện cho bệnh nhân cũng được đưa ra dựa trên việc đánh giá và điều trị các nguyên nhân kích hoạt. (Xem ‘Sửa chữa các nguyên nhân kích hoạt’ bên dưới.)

Bệnh nhân nhập viện vì bệnh não gan có thể bị kích động. Tình trạng kích động thường tự hết khi điều trị bệnh não gan; tuy nhiên, bệnh nhân có thể gây nguy hiểm cho bản thân và người chăm sóc cho đến khi việc điều trị có hiệu lực. Quản lý có thể bao gồm việc sử dụng các biện pháp hạn chế một cách thận trọng, vốn có thể là lựa chọn an toàn hơn so với điều trị bằng thuốc vì bệnh nhân bị xơ gan mất bù và bệnh não gan có thể đặc biệt dễ bị buồn ngủ quá mức do thuốc. Bệnh nhân bị xơ gan mất bù có thể nhạy cảm với benzodiazepine do nồng độ phối tử thụ thể benzodiazepine tăng cao trong não. (Xem “Người lớn bị kích động hoặc hung dữ cấp tính: Quản lý bằng thuốc”.)

Cần thực hiện đánh giá cẩn thận để xác định xem có bất kỳ điều nào sau đây hay không (bảng 2) (xem “Bệnh não gan ở người lớn: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Đánh giá các nguyên nhân kích hoạt’):

Khi có thể, các nguyên nhân kích hoạt này nên được điều trị.

Điều chỉnh hạ kali máu cũng là một thành phần thiết yếu của liệu pháp vì hạ kali máu làm tăng sản xuất amoniac của thận. Tuy nhiên, việc hạn chế protein qua chế độ ăn uống thường không được khuyến nghị. (Xem ‘Hỗ trợ dinh dưỡng’ ở trên.)

Neomycin được đề xuất là liệu pháp tuyến hai ở bệnh nhân không đáp ứng với disaccharides, nhưng chưa được chứng minh là hiệu quả trong các thử nghiệm ngẫu nhiên và có thể liên quan đến độc tính tai và độc tính thận. Các loại kháng sinh khác đã được nghiên cứu bao gồm vancomycin và metronidazole, nhưng hiệu quả của chúng cũng bị hạn chế.

Polyethylene glycol cũng đã được nghiên cứu để điều trị bệnh não gan rõ rệt, và điều này được thảo luận bên dưới. (Xem ‘Các liệu pháp khác’ bên dưới.)

Tương tự như điều trị cấp tính bệnh não gan, bệnh nhân đang được điều trị mạn tính nhìn chung không nên hạn chế lượng protein nạp vào. (Xem ‘Hỗ trợ dinh dưỡng’ ở trên.)

Nếu các yếu tố gây bệnh dẫn đến bệnh não gan tái phát được kiểm soát, có thể ngưng liệu pháp dự phòng. Chỉ nên dùng khi cần thiết.

Việc tuân thủ phác đồ lactulose thường rất thấp. Theo kinh nghiệm của chúng tôi, nhiều bệnh nhân không tuân thủ điều trị nếu không có sự hỗ trợ của người chăm sóc. Bệnh não gan liên quan đến việc không tuân thủ thuốc là một chỉ định nhập viện phổ biến ở bệnh nhân xơ gan 7. Nhiều bác sĩ khuyên bệnh nhân pha lactulose với các đồ uống khác để giảm vị ngọt hoặc thay thế một số liều bằng polyethylene glycol, tuy nhiên, cả hai chiến lược này đều chưa được đánh giá trong các thử nghiệm ngẫu nhiên.

Các phương pháp điều trị thường được sử dụng cho bệnh ensefalopati gan nhằm mục đích giảm sản xuất và hấp thụ amoniac. Điều này được thực hiện bằng cách điều chỉnh tình trạng hạ kali máu và dùng các disaccharide tổng hợp (như lactulose) và/hoặc kháng sinh.

Đường tiêu hóa là nguồn amoniac chính, đi vào tuần hoàn qua tĩnh mạch cửa. Amoniac được sản xuất bởi các tế bào ruột từ glutamine và bởi quá trình chuyển hóa của vi khuẩn đại tràng từ các nguồn chứa nitơ, chẳng hạn như protein đã ăn và urea tiết ra. Gan khỏe mạnh loại bỏ gần như toàn bộ amoniac từ tĩnh mạch cửa, chuyển hóa nó thành glutamine và ngăn nó đi vào tuần hoàn hệ thống. Tăng nồng độ amoniac thường được phát hiện ở bệnh nhân ensefalopati gan, và liệu pháp nhằm giảm mức amoniac lưu thông thường dẫn đến cải thiện trạng thái tinh thần và giải quyết tình trạng ensefalopati. Tuy nhiên, nồng độ amoniac huyết thanh tăng cao khi không có dấu hiệu lâm sàng của ensefalopati gan thì không phải là chỉ định điều trị. (Xem “Ensefalopati gan ở người lớn: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Amoniac’.)

Liều thuốc nên được điều chỉnh để đạt được hai đến ba lần đi tiêu mềm mỗi ngày. (Xem ‘Điều trị cấp tính’ ở trên và ‘Điều trị mạn tính’ ở trên.)

Việc điều trị thường được dung nạp tốt, và các tác dụng phụ chính bao gồm chuột rút bụng, tiêu chảy và đầy hơi. Lactulose và lactitol cũng có thể được dùng dưới dạng thụt tháo ở những bệnh nhân không thể uống bằng đường miệng (tham khảo cơ sở dữ liệu thuốc có trong về liều lượng và cách dùng thụt tháo disaccharide).

Các tác dụng khác có thể góp phần vào hiệu quả lâm sàng của lactulose và lactitol bao gồm 13:

Ít nhất hai phân tích tổng hợp cho thấy lactitol ít nhất cũng hiệu quả như lactulose, dễ uống hơn và có thể ít tác dụng phụ hơn 20-22. Ở bệnh nhân bị thiếu lactase, lactose chưa tiêu hóa có hầu hết các tác dụng tương tự như disaccharide tổng hợp và rẻ hơn nhiều 23.

Lactulose cũng đã được nghiên cứu để phòng ngừa bệnh não gan tái phát. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên với 140 bệnh nhân đã hồi phục sau bệnh não gan, những bệnh nhân được chỉ định lactulose (30 đến 60 mL chia thành hai đến ba liều để bệnh nhân đi ngoài hai đến ba lần mềm mỗi ngày) có ít đợt bệnh não gan rõ rệt tái phát hơn so với những bệnh nhân dùng giả dược trong 14 tháng theo dõi (20 so với 47 phần trăm) 24. Tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kể nào về tỷ lệ tử vong hoặc tỷ lệ nhập viện vì các nguyên nhân khác ngoài bệnh não gan.

Enema disaccharide cũng hiệu quả trong việc loại bỏ các chất nền tạo amoni từ đại tràng. Một thử nghiệm ngẫu nhiên bao gồm 20 bệnh nhân bị bệnh não gan cho thấy dung dịch lactose hoặc lactitol 20% từ 1 đến 3 L dùng qua enema hiệu quả hơn enema nước máy 25. Một lời giải thích có thể cho phát hiện này là sự axit hóa đại tràng chứ không phải làm sạch ruột là cơ chế điều trị.

Vẫn chưa rõ liệu đường dùng của disaccharide không hấp thụ có ảnh hưởng đến hiệu quả của chúng hay không. Tuy nhiên, sự tiện lợi của việc dùng bằng đường uống thường khiến nó trở thành phương pháp được ưu tiên.

Hầu hết các thử nghiệm về disaccharide bao gồm bệnh nhân bị bệnh não gan rõ rệt. Tuy nhiên, việc sử dụng disaccharide không hấp thụ cũng có thể mang lại lợi ích cho bệnh nhân bị bệnh não gan tiềm ẩn 9,26. Một thử nghiệm cho thấy điều này bao gồm 61 bệnh nhân bị bệnh não gan tiềm ẩn 27. Điều trị bằng lactulose có liên quan đến việc cải thiện chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe và chức năng nhận thức. Tuy nhiên, các thử nghiệm khác đã không cho thấy lợi ích của việc điều trị bệnh nhân bị bệnh não gan tiềm ẩn. Do đó, việc liệu điều trị có nên được thực hiện thường quy ở bệnh nhân bị bệnh não gan tiềm ẩn hay không vẫn chưa rõ. (Xem ‘Bệnh nhân bị bệnh não gan tiềm ẩn’ ở trên.)

Để điều trị bệnh ensefalopati gan cấp tính hoặc để ngăn ngừa các đợt tái phát, kháng sinh thường được thêm vào (thay vì thay thế bằng) lactulose hoặc lactitol. Tuy nhiên, tất cả các loại kháng sinh đều gây thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột và một số loại đắt hơn đáng kể so với disaccharide không hấp thụ. Do đó, chúng có thể phù hợp nhất cho những bệnh nhân không dung nạp hoặc không đáp ứng đủ với disaccharide.

Một phân tích tổng hợp 13 thử nghiệm ngẫu nhiên về rifaximin cho thấy nó có hiệu quả tương tự như disaccharide không hấp thụ để điều trị bệnh não gan 28. Trong một thử nghiệm với thời gian theo dõi sáu tháng, rifaximin hiệu quả hơn giả dược trong việc ngăn ngừa các đợt tái phát bệnh não gan ở bệnh nhân xơ gan có tiền sử bệnh não gan tái phát được ghi nhận và đang trong giai đoạn thuyên giảm khi bắt đầu thử nghiệm 29. Tám mươi hai bệnh nhân trong nhóm giả dược của thử nghiệm giai đoạn 3 đã tham gia nghiên cứu duy trì nhãn mở (OLM) 24 tháng 30. Ba mươi chín bệnh nhân (48 phần trăm) đã trải qua một đợt bệnh não gan trong thử nghiệm ban đầu so với 14 bệnh nhân (17 phần trăm) trong nghiên cứu OLM. Các thử nghiệm ngẫu nhiên khác cho thấy rifaximin cải thiện chất lượng cuộc sống 31,32 và cải thiện hiệu suất trong bài kiểm tra lái xe mô phỏng ở bệnh nhân bị bệnh não gan tiềm ẩn 33.

Một thử nghiệm ngẫu nhiên khác đã so sánh sự kết hợp của rifaximin và lactulose với lactulose đơn thuần ở 120 bệnh nhân nhập viện bị bệnh não gan rõ rệt 34. Bệnh nhân được theo dõi cho đến khi họ xuất viện hoặc qua đời. Bệnh nhân dùng rifaximin và lactulose có khả năng hồi phục hoàn toàn bệnh não gan cao hơn so với những người chỉ dùng lactulose (76 so với 44 phần trăm) và tỷ lệ tử vong thấp hơn (24 so với 49 phần trăm). Một phân tích tổng hợp của 19 thử nghiệm cho thấy rifaximin có tác dụng có lợi đối với bệnh não gan và có thể giảm tỷ lệ tử vong 35.

Rifaximin đóng vai trò trong việc sửa chữa hàng rào ruột, và chức năng này có thể cải thiện sự di chuyển vi khuẩn và nhiễm độc nội mạc hệ thống ở bệnh nhân xơ gan 36.

Neomycin đã được sử dụng để điều trị bệnh não gan nhưng các nghiên cứu đã đưa ra những kết luận khác nhau về hiệu quả của nó, và có lo ngại về mối liên hệ của nó với độc tính tai và độc tính thận nếu sử dụng lâu dài. Một nghiên cứu ban đầu cho thấy neomycin hiệu quả tương đương với lactulose ở 33 bệnh nhân 14, và một thử nghiệm ngẫu nhiên sau đó so sánh neomycin với rifaximin ở 49 bệnh nhân xơ gan cho thấy cả hai phương pháp điều trị đều hiệu quả tương tự trong việc giảm các dấu hiệu thần kinh tâm thần của bệnh não gan và mức amoni máu 37. Mặt khác, một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 39 bệnh nhân so sánh neomycin với liều 6 gram mỗi ngày với giả dược đã báo cáo không có sự khác biệt về kết quả giữa hai nhóm điều trị 38.

Các loại kháng sinh khác, chẳng hạn như metronidazole và vancomycin bằng đường uống, đã hiệu quả trong điều trị bệnh ensefalopati gan trong các thử nghiệm lâm sàng hạn chế và không liên quan đến các độc tính tương tự như neomycin 39,40. Tuy nhiên, metronidazole có liên quan đến độc tính thần kinh và có lo ngại về tình trạng kháng khuẩn ở bệnh nhân dùng vancomycin. Do đó, cả hai đều không được sử dụng phổ biến.

Trong một phân tích tổng hợp của bốn thử nghiệm, bệnh nhân bị bệnh não gan rõ rệt được dùng LOLA có khả năng cải thiện lâm sàng cao hơn so với những người dùng giả dược (OR 3.71, 95% CI 1.98-6.98) 43.

Trong thử nghiệm trên 40 bệnh nhân được đặt shunt nội gan qua tĩnh mạch chủ (transjugular intrahepatic portosystemic shunt), việc truyền LOLA dự phòng là an toàn và hiệu quả trong việc giảm tăng nồng độ ammonia tĩnh mạch sau ăn 46. (Xem “Shunt nội gan qua tĩnh mạch chủ: Chăm sóc và biến chứng sau thủ thuật”, phần ‘Các vấn đề liên quan đến shunt nội gan qua tĩnh mạch chủ’.)

LOLA dường như không hiệu quả đối với bệnh nhân bị bệnh não gan trong bối cảnh suy gan cấp 47. (Xem “Suy gan cấp ở người lớn: Quản lý và tiên lượng”, phần ‘Bệnh não gan’.)

LOLA làm giảm nồng độ ammonia huyết tương bằng cách tăng cường chuyển hóa ammonia thành glutamine. Ammonia được loại bỏ khỏi cơ thể bằng cách hình thành urea trong tế bào gan quanh cửa (periportal hepatocytes) và/hoặc bằng cách tổng hợp glutamine từ glutamate trong tế bào gan quanh tĩnh mạch (perivenous hepatocytes). Ở bệnh nhân xơ gan, hoạt động của carbamyl phosphate synthetase và glutamine synthetase (các enzyme chính cho quá trình tổng hợp urea và glutamine) bị suy giảm và dòng chảy glutaminase tăng lên một cách bù trừ, dẫn đến tăng ammonia máu. Ornithine vừa đóng vai trò là chất hoạt hóa carbamyl phosphate synthetase và ornithine-carbamyl transferase trong tế bào gan quanh cửa, vừa là cơ chất cho quá trình tạo urea. Ornithine (qua alpha-ketoglutarate) và aspartate làm tăng loại bỏ ammonia của các tế bào này bằng cách kích thích tổng hợp glutamine.

Bệnh nhân bị bệnh não gan rõ rệt có thể có các khiếm khuyết thần kinh dai dẳng và tích lũy mặc dù tình trạng tinh thần có vẻ bình thường hóa sau điều trị 53,54. Trong một nghiên cứu tổng hợp kết quả của hai nhóm bệnh nhân xơ gan, bệnh não gan rõ rệt có liên quan đến các khiếm khuyết dai dẳng về trí nhớ làm việc, ức chế phản ứng và học tập khi được đánh giá bằng các bài kiểm tra tâm lý 53. Số lượng đợt bệnh não gan rõ rệt có tương quan với mức độ suy giảm còn lại.

Các vấn đề liên quan đến việc lái xe ở bệnh nhân bệnh não gan được thảo luận riêng. (Xem “Bệnh não gan ở người lớn: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Khả năng lái xe’.)

1. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatic encephalopathy. J Hepatol 2022; 77:807.
2. Córdoba J, López-Hellín J, Planas M, et al. Normal protein diet for episodic hepatic encephalopathy: results of a randomized study. J Hepatol 2004; 41:38.
3. Bajaj JS. Review article: the modern management of hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31:537.
4. Morgan TR, Moritz TE, Mendenhall CL, Haas R. Protein consumption and hepatic encephalopathy in alcoholic hepatitis. VA Cooperative Study Group #275. J Am Coll Nutr 1995; 14:152.
5. Amodio P, Bemeur C, Butterworth R, et al. The nutritional management of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism Consensus. Hepatology 2013; 58:325.
6. Mullen KD, Sanyal AJ, Bass NM, et al. Rifaximin is safe and well tolerated for long-term maintenance of remission from overt hepatic encephalopathy. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12:1390.
7. Volk ML, Tocco RS, Bazick J, et al. Hospital readmissions among patients with decompensated cirrhosis. Am J Gastroenterol 2012; 107:247.
8. Patidar KR, Thacker LR, Wade JB, et al. Covert hepatic encephalopathy is independently associated with poor survival and increased risk of hospitalization. Am J Gastroenterol 2014; 109:1757.
9. Prasad S, Dhiman RK, Duseja A, et al. Lactulose improves cognitive functions and health-related quality of life in patients with cirrhosis who have minimal hepatic encephalopathy. Hepatology 2007; 45:549.
10. Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J, et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver. Hepatology 2014; 60:715.
11. Maharshi S, Sharma BC, Sachdeva S, et al. Efficacy of Nutritional Therapy for Patients With Cirrhosis and Minimal Hepatic Encephalopathy in a Randomized Trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14:454.
12. Gabduzda GJ, Hall PW 3rd. Relation of potassium depletion to renal ammonium metabolism and hepatic coma. Medicine (Baltimore) 1966; 45:481.
13. Ferenci P, Herneth A, Steindl P. Newer approaches to therapy of hepatic encephalopathy. Semin Liver Dis 1996; 16:329.
14. Conn HO, Leevy CM, Vlahcevic ZR, et al. Comparison of lactulose and neomycin in the treatment of chronic portal-systemic encephalopathy. A double blind controlled trial. Gastroenterology 1977; 72:573.
15. Sharma P, Sharma BC. Disaccharides in the treatment of hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis 2013; 28:313.
16. Riggio O, Varriale M, Testore GP, et al. Effect of lactitol and lactulose administration on the fecal flora in cirrhotic patients. J Clin Gastroenterol 1990; 12:433.
17. Mortensen PB. The effect of oral-administered lactulose on colonic nitrogen metabolism and excretion. Hepatology 1992; 16:1350.
18. Mortensen PB, Holtug K, Bonnén H, Clausen MR. The degradation of amino acids, proteins, and blood to short-chain fatty acids in colon is prevented by lactulose. Gastroenterology 1990; 98:353.
19. Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Nonabsorbable disaccharides for hepatic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev 2004; :CD003044.
20. Morgan MY, Hawley KE. Lactitol vs. lactulose in the treatment of acute hepatic encephalopathy in cirrhotic patients: a double-blind, randomized trial. Hepatology 1987; 7:1278.
21. Blanc P, Daures JP, Rouillon JM, et al. Lactitol or lactulose in the treatment of chronic hepatic encephalopathy: results of a meta-analysis. Hepatology 1992; 15:222.
22. Cammà C, Fiorello F, Tinè F, et al. Lactitol in treatment of chronic hepatic encephalopathy. A meta-analysis. Dig Dis Sci 1993; 38:916.
23. Uribe-Esquivel M, Moran S, Poo JL, Muñoz RM. In vitro and in vivo lactose and lactulose effects on colonic fermentation and portal-systemic encephalopathy parameters. Scand J Gastroenterol Suppl 1997; 222:49.
24. Sharma BC, Sharma P, Agrawal A, Sarin SK. Secondary prophylaxis of hepatic encephalopathy: an open-label randomized controlled trial of lactulose versus placebo. Gastroenterology 2009; 137:885.
25. Uribe M, Campollo O, Vargas F, et al. Acidifying enemas (lactitol and lactose) vs. nonacidifying enemas (tap water) to treat acute portal-systemic encephalopathy: a double-blind, randomized clinical trial. Hepatology 1987; 7:639.
26. Watanabe A, Sakai T, Sato S, et al. Clinical efficacy of lactulose in cirrhotic patients with and without subclinical hepatic encephalopathy. Hepatology 1997; 26:1410.
27. Dhiman RK, Sawhney MS, Chawla YK, et al. Efficacy of lactulose in cirrhotic patients with subclinical hepatic encephalopathy. Dig Dis Sci 2000; 45:1549.
28. Zacharias HD, Kamel F, Tan J, et al. Rifaximin for prevention and treatment of hepatic encephalopathy in people with cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev 2023; 7:CD011585.
29. Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med 2010; 362:1071.
30. Bajaj JS, Barrett AC, Bortey E, et al. Prolonged remission from hepatic encephalopathy with rifaximin: results of a placebo crossover analysis. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41:39.
31. Sanyal A, Younossi ZM, Bass NM, et al. Randomised clinical trial: rifaximin improves health-related quality of life in cirrhotic patients with hepatic encephalopathy – a double-blind placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34:853.
32. Sidhu SS, Goyal O, Mishra BP, et al. Rifaximin improves psychometric performance and health-related quality of life in patients with minimal hepatic encephalopathy (the RIME Trial). Am J Gastroenterol 2011; 106:307.
33. Bajaj JS, Heuman DM, Wade JB, et al. Rifaximin improves driving simulator performance in a randomized trial of patients with minimal hepatic encephalopathy. Gastroenterology 2011; 140:478.
34. Sharma BC, Sharma P, Lunia MK, et al. A randomized, double-blind, controlled trial comparing rifaximin plus lactulose with lactulose alone in treatment of overt hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol 2013; 108:1458.
35. Kimer N, Krag A, Møller S, et al. Systematic review with meta-analysis: the effects of rifaximin in hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2014; 40:123.
36. Patel VC, Lee S, McPhail MJW, et al. Rifaximin-α reduces gut-derived inflammation and mucin degradation in cirrhosis and encephalopathy: RIFSYS randomised controlled trial. J Hepatol 2022; 76:332.
37. Miglio F, Valpiani D, Rossellini SR, Ferrieri A. Rifaximin, a non-absorbable rifamycin, for the treatment of hepatic encephalopathy. A double-blind, randomised trial. Curr Med Res Opin 1997; 13:593.
38. Strauss E, Tramote R, Silva EP, et al. Double-blind randomized clinical trial comparing neomycin and placebo in the treatment of exogenous hepatic encephalopathy. Hepatogastroenterology 1992; 39:542.
39. Tarao K, Ikeda T, Hayashi K, et al. Successful use of vancomycin hydrochloride in the treatment of lactulose resistant chronic hepatic encephalopathy. Gut 1990; 31:702.
40. Morgan MH, Read AE, Speller DC. Treatment of hepatic encephalopathy with metronidazole. Gut 1982; 23:1.
41. Khungar V, Poordad F. Hepatic encephalopathy. Clin Liver Dis 2012; 16:301.
42. Staedt U, Leweling H, Gladisch R, et al. Effects of ornithine aspartate on plasma ammonia and plasma amino acids in patients with cirrhosis. A double-blind, randomized study using a four-fold crossover design. J Hepatol 1993; 19:424.
43. Zhu GQ, Shi KQ, Huang S, et al. Systematic review with network meta-analysis: the comparative effectiveness and safety of interventions in patients with overt hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41:624.
44. Sidhu SS, Sharma BC, Goyal O, et al. L-ornithine L-aspartate in bouts of overt hepatic encephalopathy. Hepatology 2018; 67:700.
45. Ong JP, Oehler G, Krüger-Jansen C, et al. Oral L-ornithine-L-aspartate improves health-related quality of life in cirrhotic patients with hepatic encephalopathy: an open-label, prospective, multicentre observational study. Clin Drug Investig 2011; 31:213.
46. Bai M, He C, Yin Z, et al. Randomised clinical trial: L-ornithine-L-aspartate reduces significantly the increase of venous ammonia concentration after TIPSS. Aliment Pharmacol Ther 2014; 40:63.
47. Acharya SK, Bhatia V, Sreenivas V, et al. Efficacy of L-ornithine L-aspartate in acute liver failure: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Gastroenterology 2009; 136:2159.
48. Gluud LL, Dam G, Les I, et al. Branched-chain amino acids for people with hepatic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev 2017; 5:CD001939.
49. Marchesini G, Dioguardi FS, Bianchi GP, et al. Long-term oral branched-chain amino acid treatment in chronic hepatic encephalopathy. A randomized double-blind casein-controlled trial. The Italian Multicenter Study Group. J Hepatol 1990; 11:92.
50. Horst D, Grace ND, Conn HO, et al. Comparison of dietary protein with an oral, branched chain-enriched amino acid supplement in chronic portal-systemic encephalopathy: a randomized controlled trial. Hepatology 1984; 4:279.
51. Les I, Doval E, García-Martínez R, et al. Effects of branched-chain amino acids supplementation in patients with cirrhosis and a previous episode of hepatic encephalopathy: a randomized study. Am J Gastroenterol 2011; 106:1081.
52. Rahimi RS, Singal AG, Cuthbert JA, Rockey DC. Lactulose vs polyethylene glycol 3350–electrolyte solution for treatment of overt hepatic encephalopathy: the HELP randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2014; 174:1727.
53. Bajaj JS, Schubert CM, Heuman DM, et al. Persistence of cognitive impairment after resolution of overt hepatic encephalopathy. Gastroenterology 2010; 138:2332.
54. Riggio O, Ridola L, Pasquale C, et al. Evidence of persistent cognitive impairment after resolution of overt hepatic encephalopathy. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9:181.