dontbemed

Y học chứng cứ cho bác sĩ lâm sàng

, , ,

Tiếp cận người lớn nghi ngờ có rối loạn chảy máu

Nội dung này dành cho học viên và nhân viên y tế, không dành cho bệnh nhân và không thay thế cho tư vấn y khoa trực tiếp.

GIỚI THIỆU

Đánh giá một bệnh nhân nghi ngờ mắc rối loạn đông cầm máu là một trong những thách thức lớn trong chuyên ngành huyết học. Nhiều đặc điểm trong tiền sử xuất huyết mang tính chủ quan, tiền sử gia đình có thể không rõ ràng và phạm vi xét nghiệm chẩn đoán thường rất khác biệt ở từng cá thể.

Chủ đề này thảo luận về quy trình tiếp cận chẩn đoán đối với các rối loạn xuất huyết nghi ngờ ở người lớn. Hướng tiếp cận cho trẻ em và thanh thiếu niên sẽ được thảo luận riêng biệt. (Xem “Tiếp cận trẻ em có triệu chứng xuất huyết”.)

Các xét nghiệm chẩn đoán cho từng rối loạn tiểu cầu và yếu tố đông máu cụ thể, cùng với tổng quan về quá trình cầm máu và ứng dụng của các xét nghiệm đông máu, được trình bày trong các mục riêng:

THUẬT NGỮ

Các thuật ngữ sau đây được sử dụng để mô tả các biểu hiện xuất huyết 1:

  • Chấm xuất huyết (Petechiae) – Là các nốt xuất huyết nhỏ, phẳng, màu đỏ, nằm riêng lẻ trên da, thường có đường kính dưới 2 mm (hình 1 và hình 2). Các nốt này không mất màu khi ấn (không xóa được) và không sờ thấy được. Chúng thường xuất hiện ở các vùng thấp của cơ thể (như cẳng chân ở người đi lại được, hoặc vùng cùng cụt ở người nằm tại chỗ). Chấm xuất huyết có thể gặp trong tình trạng giảm tiểu cầu nặng, do da mỏng manh hoặc do sử dụng glucocorticoid. (Xem “Giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP) ở người lớn: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, mục ‘Xuất huyết’.)
  • Ban xuất huyết (Purpura) – Là tình trạng các chấm xuất huyết hợp lại với nhau. “Ban khô” mô tả các nốt xuất huyết trên da. “Ban ướt” mô tả các bọng nước xuất huyết trên niêm mạc. Ban xuất huyết do giảm tiểu cầu thường phẳng, không mất màu khi ấn và khu trú ở các vùng thấp của cơ thể. Ngược lại, ban xuất huyết do viêm mạch máu thường gồ lên (sờ thấy được), có thể gây ngứa và phân bố không theo các vùng thấp của cơ thể. Ở những bệnh nhân giảm tiểu cầu, xuất hiện “ban ướt” là dấu hiệu dự báo nguy cơ xuất huyết nghiêm trọng nhất.
  • Vết bầm tím (Bruise)/Xuất huyết dưới da (Ecchymosis) – Vết bầm tím (còn gọi là ecchymosis) là tình trạng máu thoát mạch tích tụ dưới da. Tổn thương thường phẳng. Màu sắc vết bầm sẽ thay đổi theo thời gian từ xanh tím chuyển sang nâu đỏ rồi vàng xanh, phản ánh quá trình thoái hóa của hemoglobin thành biliverdin và bilirubin. Vết bầm thường được xem là có ý nghĩa lâm sàng khi xuất hiện từ năm nốt trở lên 2. Các vết bầm cùng độ tuổi gợi ý một chấn thương duy nhất, trong khi các vết bầm ở nhiều độ tuổi khác nhau gợi ý một quá trình bệnh lý đang diễn tiến.
  • Khối máu tụ (Hematoma) – Là một ổ máu tụ trong không gian ngoài mạch máu. Khối máu tụ dưới da có thể làm gồ bề mặt da; khối máu tụ ở mô sâu (cơ, sau phúc mạc) có thể được nghi ngờ thông qua triệu chứng đau, sụt giảm nồng độ hemoglobin hoặc hình ảnh ổ dịch trên các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh. Khối máu tụ và xuất huyết khớp (hemarthrosis) là những biểu hiện điển hình của các rối loạn thiếu hụt yếu tố đông máu.
  • Thử thách cầm máu (Bleeding challenge) – Là các tình huống có khả năng gây chảy máu như nhổ răng, phẫu thuật, sinh đẻ hoặc chấn thương.
  • Cầm máu ban đầu và cầm máu thứ phát – Cầm máu ban đầu đề cập đến các bước khởi đầu trong quá trình hình thành nút tiểu cầu, chủ yếu dựa vào sự toàn vẹn, độ đàn hồi của thành mạch và sự tương tác giữa thành mạch, tiểu cầu với yếu tố von Willebrand (VWF). Cầm máu thứ phát đề cập đến giai đoạn tiếp theo là hình thành cục máu đông chứa fibrin, phụ thuộc chủ yếu vào các yếu tố đông máu. Rối loạn cầm máu ban đầu thường biểu hiện bằng chảy máu niêm mạc hoặc chấm xuất huyết, trong khi rối loạn cầm máu thứ phát thường biểu hiện bằng khối máu tụ ở mô sâu hoặc xuất huyết khớp. Bệnh von Willebrand (VWD) có thể mang đặc điểm của cả hai loại rối loạn này. (Xem “Tổng quan về cầm máu”.)
  • Tạng xuất huyết (Bleeding diathesis) – Tạng xuất huyết (hay còn gọi là xu hướng chảy máu, rối loạn đông cầm máu) dùng để chỉ một tình trạng rối loạn di truyền hoặc mắc phải ảnh hưởng đến quá trình cầm máu ban đầu hoặc thứ phát.
  • Xuất huyết nặng (Major bleeding) – Nhiều định nghĩa khác nhau đã được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng. Thông thường, xuất huyết nặng được định nghĩa là chảy máu gây tử vong, ảnh hưởng đến một cơ quan trọng yếu như não hoặc khớp lớn, làm giảm nồng độ hemoglobin từ 2 g/dL trở lên, hoặc đòi hỏi phải truyền từ hai đơn vị hồng cầu trở lên 3. Xuất huyết có ý nghĩa lâm sàng nhưng không nặng (CRNMB) bao gồm các trường hợp chảy máu vượt quá mức dự kiến trong hoàn cảnh cụ thể và cần can thiệp (nhập viện, dùng thuốc, tư vấn trực tiếp) nhưng chưa đủ nghiêm trọng để được coi là xuất huyết nặng 4.
  • Công cụ đánh giá xuất huyết (BAT) – BAT, hay còn gọi là thang điểm xuất huyết, được sử dụng để định lượng tình trạng chảy máu theo vị trí và mức độ nghiêm trọng, nhằm dự đoán khả năng mắc rối loạn xuất huyết và/hoặc để chuẩn hóa việc ghi nhận xuất huyết trong các nghiên cứu lâm sàng. (Xem ‘Thang điểm xuất huyết’ bên dưới.)

TỔNG QUAN VỀ QUY TRÌNH ĐÁNH GIÁ

Bệnh nhân đang chảy máu cấp tính

Việc quản lý những bệnh nhân đang chảy máu cấp tính kèm nghi ngờ rối loạn đông cầm máu (chưa được chẩn đoán trước đó) là một thách thức lớn, bởi họ có thể cần can thiệp cầm máu ngay cả khi chưa có chẩn đoán xác định.

Cần chủ động tìm kiếm các tổn thương về mặt giải phẫu hoặc ngoại khoa gây ra tình trạng chảy máu (như khối u, mạch máu bị tổn thương), đặc biệt là khi tình trạng xuất huyết chỉ khu trú tại một vị trí duy nhất.

Các xét nghiệm cần thực hiện bao gồm thời gian prothrombin (PT), thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT), số lượng tiểu cầu, nồng độ fibrinogen và phết máu ngoại biên, cùng với các xét nghiệm bổ sung tùy theo bệnh cảnh lâm sàng. Các xét nghiệm này có thể bao gồm đánh giá rối loạn chức năng tiểu cầu bằng máy phân tích chức năng tiểu cầu (PFA-100), định lượng yếu tố von Willebrand, hoặc tầm soát kháng thể kháng yếu tố VIII mắc phải ở những bệnh nhân không có tiền sử xuất huyết nhưng có kết quả aPTT kéo dài. (Xem ‘Các tình huống lâm sàng’ bên dưới.)

Nên sớm hội chẩn với bác sĩ chuyên khoa huyết học cho những trường hợp có bằng chứng rối loạn đông cầm máu. Việc hội chẩn sớm không chỉ hỗ trợ quá trình chẩn đoán, xác định nguyên nhân mà còn giúp ích trong việc chỉ định và tính toán liều lượng các chế phẩm cầm máu nếu cần thiết. (Xem ‘Chỉ định hội chẩn chuyên khoa huyết học’ bên dưới.)

Các can thiệp cầm máu trong quá trình đánh giá

Các biện pháp sau đây có thể được chỉ định tùy theo tình trạng lâm sàng:

  • Truyền tiểu cầu – Những bệnh nhân đang chảy máu cấp tính kèm giảm tiểu cầu cần được truyền tiểu cầu để nâng số lượng tiểu cầu lên mức ít nhất 50.000/microL (hoặc 100.000/microL đối với trường hợp xuất huyết thần kinh trung ương hoặc xuất huyết vào một khoang kín). (Xem “Truyền tiểu cầu: Chỉ định, cách đặt y lệnh và các nguy cơ liên quan”, mục ‘Bệnh nhân đang chảy máu cấp tính’.)

    Việc truyền tiểu cầu cũng có thể phù hợp nếu nghi ngờ rối loạn chức năng tiểu cầu góp phần gây chảy máu (ví dụ: đang sử dụng thuốc kháng tiểu cầu, hình thái tiểu cầu bất thường, urê huyết cao, đái tháo đường hoặc một số rối loạn khác). (Xem “Các rối loạn chức năng tiểu cầu di truyền (IPFDs)”.)

    Có các báo cáo cho thấy một số rối loạn có thể trở nên tồi tệ hơn khi truyền tiểu cầu (ví dụ: ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối [TTP], đông máu nội mạch lan tỏa [DIC], giảm tiểu cầu do heparin [HIT]). Tuy nhiên, không nên trì hoãn truyền tiểu cầu nếu bệnh nhân đang xuất huyết nghiêm trọng; trong những trường hợp này, nguy cơ tử vong do xuất huyết quan trọng hơn nguy cơ huyết khối trên lý thuyết. (Xem “Truyền tiểu cầu: Chỉ định, cách đặt y lệnh và các nguy cơ liên quan”, mục ‘TTP hoặc HIT’.)
  • Fibrinogen hoặc Vitamin K – Những bệnh nhân đang chảy máu cấp tính kèm kéo dài các thời gian đông máu (PT và aPTT) có thể do thiếu hụt vitamin K, hạ nồng độ fibrinogen, hoặc thiếu hụt yếu tố II (prothrombin), X hoặc V. Thời gian thrombin (TT) thường bình thường trong trường hợp thiếu yếu tố II, X hoặc V, nhưng sẽ kéo dài nếu nồng độ fibrinogen thấp. Cần kiểm tra nồng độ fibrinogen (kèm theo D-dimer nếu nghi ngờ DIC) và có thể bổ sung vitamin K nếu nghi ngờ thiếu hụt. Nên truyền chế phẩm fibrinogen (hoặc tủa lạnh) cho bệnh nhân đang chảy máu cấp tính để duy trì nồng độ fibrinogen >100 mg/dL (>200 mg/dL trong thai kỳ). (Xem “Đánh giá và quản lý đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) ở người lớn”, mục ‘Phòng ngừa/điều trị xuất huyết’ và “Đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) trong thai kỳ: Quản lý và tiên lượng”, mục ‘Quản lý bệnh nhân không ổn định về huyết động’.)
  • Các chế phẩm yếu tố đông máu – Các chế phẩm như phức hợp prothrombin (PCC) hoặc yếu tố VII tái tổ hợp hoạt hóa (rFVIIa) thường chỉ dành cho các chỉ định cụ thể, ví dụ như đảo ngược tác dụng của warfarin đối với PCC, hoặc điều trị Hemophilia có kháng thể đối với cả hai loại chế phẩm này. Tuy nhiên, trong tình huống đe dọa tính mạng, các chế phẩm này có thể được cân nhắc sử dụng. Một số loại PCC có chứa heparin nên chống chỉ định ở bệnh nhân bị HIT. Cần hội chẩn ý kiến chuyên gia vì một số chế phẩm này có khả năng gây huyết khối. (Xem “Các dẫn xuất huyết tương và yếu tố đông máu tái tổ hợp”, mục ‘Các chế phẩm yếu tố đông máu’.)
  • Thuốc chống tiêu sợi huyết – Các thuốc như acid epsilon-aminocaproic (EACA) hoặc acid tranexamic (TXA) thường được dùng để điều trị xuất huyết niêm mạc ở bệnh nhân mắc các rối loạn đông máu bẩm sinh. TXA cũng được chỉ định điều trị rong kinh và đã được chứng minh giúp cải thiện tỷ lệ tử vong khi sử dụng sớm ở bệnh nhân chấn thương hoặc phụ nữ bị băng huyết sau sinh. Những thuốc này chống chỉ định ở bệnh nhân xuất huyết đường tiết niệu trên (do nguy cơ tắc nghẽn niệu quản và ứ nước thận) và bệnh nhân bị DIC.

Tình trạng chảy máu cấp tính có thể gây ra những thay đổi trong hệ thống đông máu; do đó, quy trình đánh giá đầy đủ có thể cần được hoàn thiện tại cơ sở ngoại trú sau khi bệnh nhân đã hồi phục.

Bệnh nhân không trong tình trạng chảy máu cấp tính

Bước đầu tiên đối với một bệnh nhân không trong tình trạng chảy máu cấp tính là xác định xem liệu họ có thực sự mắc rối loạn đông cầm máu hay không. Điều này có thể khá khó khăn vì tiền sử xuất huyết thường chứa đựng nhiều yếu tố không chắc chắn về mặt chẩn đoán. Các mô tả về mức độ nặng của tình trạng chảy máu thường mang tính chủ quan, không phải ai cũng từng trải qua các “thử thách cầm máu” (như phẫu thuật hoặc chấn thương), và bệnh cảnh lâm sàng có thể thay đổi đáng kể ngay cả giữa những cá thể cùng mắc một loại rối loạn đông máu.

Nhiều người mắc rối loạn đông máu di truyền có biểu hiện chảy máu rất nhẹ; ngược lại, nhiều người có hệ thống cầm máu hoàn toàn bình thường lại báo cáo tình trạng chảy máu quá mức 5,6.

Sự khác biệt trong nhận thức giữa các cá nhân và thiếu vắng một thước đo lâm sàng thống nhất về mức độ nặng của xuất huyết khiến việc khai thác tiền sử trở nên quan trọng hơn bao giờ hết 7. (Xem mục ‘Tiền sử bệnh nhân’ và ‘Thang điểm xuất huyết’ bên dưới.)

Sau khi khai thác và định lượng tiền sử xuất huyết cũng như thực hiện thăm khám lâm sàng (xem mục ‘Thăm khám lâm sàng có định hướng’ bên dưới), các xét nghiệm sàng lọc ban đầu sẽ được thực hiện; các xét nghiệm chuyên sâu tiếp theo sẽ dựa trên kết quả thu được từ giai đoạn này. (Xem mục ‘Đánh giá cận lâm sàng’ và ‘Các xét nghiệm tiếp theo dựa trên đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ban đầu’ bên dưới.)

TIỀN SỬ BỆNH NHÂN

Các bệnh lý nền

Một số tình trạng bệnh lý có thể dẫn đến xu hướng xuất huyết, các vấn đề này đã được thảo luận chi tiết trong các bài chuyên đề riêng biệt:

Một nghiên cứu đoàn hệ đã gợi ý rằng việc hút thuốc lá có liên quan đến tăng nguy cơ xuất huyết nặng (tỉ số nguy hại [hazard ratio] là 1,49, khoảng tin cậy 95% là 1,38-1,61). Nguy cơ này cao hơn ở người hiện đang hút thuốc so với người đã bỏ thuốc, và có mối tương quan liều-đáp ứng theo số lượng thuốc lá hút mỗi ngày 8. Tuy nhiên, nghiên cứu này chưa làm rõ mối quan hệ nhân quả, không đánh giá nguy cơ xuất huyết trong phẫu thuật và cơ chế thực sự vẫn chưa được giải thích rõ ràng.

Tiền sử xuất huyết

Bệnh nhân nghi ngờ mắc rối loạn đông cầm máu cần có cuộc trao đổi chi tiết với bác sĩ lâm sàng, bao gồm tiền sử xuất huyết cá nhân và tiền sử gia đình. Thông thường, việc này được thực hiện thông qua công cụ đánh giá xuất huyết (BAT – còn gọi là thang điểm xuất huyết). (Xem mục ‘Thang điểm xuất huyết’ bên dưới.)

Mục tiêu là xác định khả năng mắc rối loạn đông máu, và với những trường hợp có khả năng cao, cần xác định loại rối loạn (ví dụ: liên quan đến cầm máu ban đầu [tiểu cầu] hay cầm máu thứ phát [yếu tố đông máu]) và tình trạng bệnh là di truyền hay mắc phải.

Các câu hỏi quan trọng tập trung vào những vấn đề sau:

  • Lý do đi khám.
  • Các đợt xuất huyết trước đây:
    • Xuất huyết thời kỳ nhũ nhi (ví dụ: chảy máu cuống rốn) và thời thơ ấu (ví dụ: chảy máu khi thay răng sữa).
    • Xuất huyết ở tuổi thiếu niên và trưởng thành (các câu hỏi bổ sung liên quan đến kinh nguyệt và thai kỳ ở bên dưới).
    • Các đợt chảy máu nghiêm trọng cần can thiệp ngoại khoa, nhét gạc hoặc đốt cầm máu mũi, đi cấp cứu hoặc truyền máu.
    • Tiền sử thiếu sắt hoặc thiếu máu đáp ứng với điều trị bằng sắt.
  • Kết quả của các “thử thách cầm máu”:
    • Chấn thương: bao gồm mức độ chảy máu, nhu cầu can thiệp ngoại khoa và nhu cầu truyền máu.
    • Các thủ thuật phẫu thuật: thời gian và vị trí, nhận xét của phẫu thuật viên về tính chất máu chảy (ví dụ: máu rỉ rả lan tỏa hay chảy từ một nguồn cụ thể), và nhu cầu truyền máu.
    • Các thủ thuật nha khoa (ví dụ: nhổ răng): thời gian, thời gian chảy máu kéo dài, nhu cầu nhét gạc hoặc các can thiệp bổ sung.
  • Nếu một phụ nữ từng chảy máu sau một số thủ thuật nhưng lại không chảy máu sau các thủ thuật khác, cần hỏi xem bệnh nhân có đang dùng thuốc tránh thai đường uống hoặc liệu pháp hormone trong những lần cầm máu tốt hay không, vì các hormone này có thể làm tăng nồng độ yếu tố von Willebrand (VWF) và bình thường hóa quá trình cầm máu.
  • Tiền sử vết thương chậm lành.
  • Tiền sử kinh nguyệt: đặc biệt chú ý đến tình trạng “ồ ạt” vào ban đêm, ra máu cục lớn hơn khoảng 2,5 cm (kích thước một đồng xu quarter của Mỹ), thời gian hành kinh kéo dài hơn tám ngày, thiếu máu do thiếu sắt, và/hoặc rong kinh nặng (thuật ngữ cũ: menorrhagia) dẫn đến phải cắt tử cung khi còn trẻ 9. Việc đo lường dựa trên số lượng băng vệ sinh sử dụng có thể thiếu chính xác vì phụ thuộc vào thói quen cá nhân, và khó xác định chính xác thể tích máu mất. Các hệ thống tính điểm sử dụng hình ảnh minh họa mức độ thấm của băng vệ sinh đã được phát triển; trong một số nghiên cứu, điểm số cao tương quan tốt với tình trạng rong kinh nặng 10. Lạc nội mạc tử cung và u nang buồng trứng xuất huyết thường gặp hơn ở phụ nữ mắc bệnh von Willebrand (VWD) 11.
  • Tiền sử thai kỳ: bao gồm chảy máu khi sinh hoặc sau sinh, sảy thai sớm (gặp trong một số rối loạn yếu tố đông máu hiếm gặp). Trong bệnh VWD, chảy máu sau sinh (24 đến 28 giờ sau sinh) thường gặp hơn chảy máu trong thai kỳ do nồng độ estrogen cao trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba thúc đẩy sản xuất VWF. Những thay đổi có lợi cho quá trình cầm máu trong thai kỳ cũng có thể làm giảm tình trạng xuất huyết do các rối loạn khác. (Xem “Thích nghi của cơ thể mẹ với thai kỳ: Những thay đổi về huyết học”, mục ‘Đông máu và tiêu sợi huyết’ và “Sinh lý bệnh của bệnh von Willebrand”, mục ‘Thải trừ và kiểm soát nồng độ VWF huyết tương’.)
  • Sử dụng kháng sinh hoặc các hội chứng kém hấp thu có thể gây thiếu hụt vitamin K. (Xem mục ‘Các bệnh lý nền’ ở trên.)

Vết bầm tím

Những người có tiền sử đơn thuần là dễ bị bầm tím cần được khai thác kỹ về tiền sử xuất huyết cá nhân và tiền sử gia đình như đã đề cập ở trên. (Xem mục ‘Tiền sử xuất huyết’ ở trên.)

Vị trí phân bố của các vết bầm và các đặc điểm liên quan cũng có ý nghĩa chẩn đoán:

Diễn giải tiền sử xuất huyết

Tiền sử xuất huyết đủ nghiêm trọng để cần can thiệp phẫu thuật, truyền máu hoặc điều trị bổ sung sắt sẽ củng cố nghi ngờ về một rối loạn đông cầm máu tiềm ẩn. Ngược lại, nếu bệnh nhân đã trải qua các cuộc phẫu thuật, nhổ răng hoặc chấn thương đáng kể mà không cần truyền máu hay các can thiệp đặc biệt khác, điều này là bằng chứng chống lại khả năng mắc rối loạn đông máu di truyền (hoặc nếu hiện tại bệnh nhân đang có triệu chứng xuất huyết bất thường, nó gợi ý khả năng mắc một rối loạn đông máu mắc phải).

Trái lại, tình trạng dễ bầm tím – một biểu hiện thường gặp – lại thiếu độ nhạy và độ đặc hiệu; nó có thể là dấu hiệu của chấn thương hoặc tình trạng da mỏng manh hơn là một rối loạn đông cầm máu thực sự.

Vị trí và tính chất của tình trạng xuất huyết có thể giúp phân biệt các rối loạn cầm máu ban đầu (chức năng tiểu cầu) với rối loạn cầm máu thứ phát (chức năng yếu tố đông máu), như được minh họa trong bảng (bảng 1). Một số ví dụ bao gồm:

  • Rong kinh có rất nhiều nguyên nhân (ví dụ: tổn thương thực thể, các yếu tố nội tiết, hoặc rối loạn chức năng cầm máu). Trong một số trường hợp, có tới 10 đến 30% phụ nữ bị rong kinh được chẩn đoán mắc rối loạn đông cầm máu 9,12-15. (Xem “Chảy máu tử cung bất thường ở bệnh nhân không mang thai trong độ tuổi sinh sản: Thuật ngữ, đánh giá và tiếp cận chẩn đoán” và “Chảy máu tử cung bất thường ở thanh thiếu niên: Đánh giá và tiếp cận chẩn đoán”.)
  • Các rối loạn về tiểu cầu và mạch máu thường có đặc điểm là xuất huyết niêm mạc (ví dụ: ở miệng, mũi, đường tiết niệu, đường tiêu hóa) và chảy máu ngay lập tức sau các “thử thách cầm máu”. Chảy máu cam có thể là biểu hiện khởi đầu của bệnh VWD hoặc bệnh giãn mao mạch xuất huyết di truyền (HHT). Tình trạng bầm tím mới xuất hiện có thể là dấu hiệu cảnh báo của một rối loạn giảm tiểu cầu mới (ví dụ: xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch [ITP], bạch cầu cấp) hoặc một rối loạn đông máu mắc phải như Hemophilia mắc phải hay đông máu nội mạch lan tỏa (DIC).
  • Các rối loạn yếu tố đông máu thường có đặc điểm là chảy máu vào cơ và khớp, đồng thời tình trạng chảy máu xuất hiện muộn sau các “thử thách cầm máu”. Chảy máu sau cắt bao quy đầu là đặc điểm điển hình của Hemophilia A thể nặng (thiếu hụt yếu tố VIII) hoặc Hemophilia B (thiếu hụt yếu tố IX). Ngoại lệ bao gồm thiếu hụt yếu tố XI, thường có xu hướng chảy máu niêm mạc nhiều hơn, và thiếu hụt yếu tố XIII, thường biểu hiện bằng chảy máu muộn sau chấn thương hoặc phẫu thuật. Chảy máu cuống rốn kéo dài là đặc điểm điển hình của thiếu hụt yếu tố XIII.
  • Các rối loạn tiêu sợi huyết thường biểu hiện bằng tình trạng chảy máu muộn sau chấn thương hoặc phẫu thuật.
  • Các rối loạn di truyền thường khởi phát từ thời thơ ấu nếu ở thể nặng, nhưng thường chỉ biểu hiện ở tuổi trưởng thành hoặc sau khi trải qua một “thử thách cầm máu” nếu ở thể nhẹ. Một số rối loạn di truyền còn đi kèm với các đặc điểm của hội chứng lâm sàng khác.
  • Một số rối loạn mắc phải thường liên quan đến các bệnh lý nền như thai kỳ, ung thư hoặc các bệnh lý mô liên kết.

Sự hiện diện của một trong những kiểu hình xuất huyết này hoặc các đặc điểm lâm sàng khác có thể giúp thu hẹp hoặc mở rộng phạm vi đánh giá; tuy nhiên, hiếm khi các triệu chứng đơn thuần là đủ để đưa ra chẩn đoán xác định.

Tiền sử gia đình

Cần khai thác tiền sử xuất huyết của gia đình để hỗ trợ xác định khả năng mắc các bệnh lý di truyền. Hình minh họa dưới đây tóm tắt quy trình tiếp cận chẩn đoán đối với một rối loạn di truyền nghi ngờ (lưu đồ 1).

Một số bệnh nhân có thể biết rõ chẩn đoán cụ thể ở người thân thế hệ thứ nhất hoặc thứ hai; những người khác có thể chỉ cung cấp thông tin về tiền sử gia đình có người bị xuất huyết nghiêm trọng cần can thiệp y tế (phẫu thuật, truyền máu).

Mặc dù tiền sử gia đình dương tính làm tăng khả năng mắc rối loạn đông máu di truyền, nhưng nếu tiền sử gia đình âm tính thì cũng không loại trừ hoàn toàn khả năng này:

  • Có tới 30 đến 40% người mắc Hemophilia A có đột biến dòng mầm mới (de novo) và do đó không có tiền sử gia đình.
  • Một số bệnh lý di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường (ví dụ: các thiếu hụt yếu tố đông máu hiếm gặp, bệnh lý Glanzmann, bệnh VWD type 2N) không biểu hiện trên cả cha lẫn mẹ.

Kiểu di truyền có thể gợi ý một nhóm rối loạn cụ thể. Hemophilia A và B di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X (truyền từ mẹ mang gen sang con trai mắc bệnh và từ cha mắc bệnh sang con gái mang gen), trong khi bệnh VWD và các thiếu hụt yếu tố đông máu khác di truyền theo nhiễm sắc thể thường. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán Hemophilia A và B”, mục ‘Tiền sử bệnh nhân và gia đình’, “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh von Willebrand” và “Các rối loạn đông máu di truyền hiếm gặp”.)

Sử dụng thuốc

Việc rà soát các loại thuốc đang sử dụng, bao gồm cả thuốc không kê đơn, là rất cần thiết để xác định các thuốc có khả năng ảnh hưởng đến quá trình cầm máu (thuốc kháng viêm không steroid [NSAID], thuốc chống đông, glucocorticoid dài hạn).

Nguy cơ xuất huyết cũng có thể tăng lên khi sử dụng các chế phẩm thảo dược và thực phẩm chức năng gây can thiệp vào quá trình cầm máu ban đầu hoặc thứ phát (bảng 2). Ở những bệnh nhân mắc rối loạn đông máu thể nhẹ, việc sử dụng các thuốc này có thể làm trầm trọng thêm xu hướng xuất huyết và gây ra tình trạng chảy máu rõ rệt trên lâm sàng.

Cần đặc biệt lưu ý hỏi về các loại thuốc không kê đơn vì nhiều bệnh nhân không liệt kê chúng vào danh sách thuốc đang sử dụng hoặc không coi đó là thông tin quan trọng vì chúng không được bác sĩ chỉ định. Aspirin hoặc NSAID có thể được sử dụng không liên tục và thường có mặt trong các thuốc điều trị cảm cúm mà tên gọi không gợi ý thành phần chống kết tập tiểu cầu. Tại một số khu vực (ví dụ: đông nam Hoa Kỳ), aspirin có mặt trong các chế phẩm như “Goody powders” hoặc “BC powders” dùng để giảm đau đầu do migraine hoặc các cơn đau nhức thông thường.

Mặc dù dầu cá thường được nhắc đến như một nguyên nhân làm tăng nguy cơ xuất huyết, nhưng một số phân tích gộp đã không tìm thấy bằng chứng về việc tăng nguy cơ chảy máu hoặc mất máu trong phẫu thuật 16-18. (Xem “Dầu cá: Tác dụng sinh lý và liều dùng”, mục ‘Tính an toàn’.)

Trước khi thực hiện các xét nghiệm cận lâm sàng, nên khuyến cáo bệnh nhân ngừng sử dụng các loại thuốc không kê đơn và thảo dược vì chúng có thể chứa các thành phần không xác định làm sai lệch kết quả xét nghiệm. Việc tình trạng xuất huyết cải thiện sau khi ngừng thuốc cũng là một bằng chứng gợi ý vai trò của thuốc đó đối với bệnh cảnh của bệnh nhân.

THANG ĐIỂM XUẤT HUYẾT

Việc sử dụng công cụ đánh giá xuất huyết (bleeding assessment tool – BAT) chuẩn hóa trong quá trình đánh giá bệnh nhân nghi ngờ mắc rối loạn đông cầm máu là rất hữu ích để mã hóa tiền sử xuất huyết 19,20. Chúng tôi thường xuyên sử dụng BAT, tương tự như nhiều trung tâm huyết học chuyên sâu, để định lượng ấn tượng lâm sàng về khả năng mắc rối loạn đông máu của bệnh nhân.

  • Điểm BAT thấp rất có giá trị trong việc dự đoán tình trạng không mắc rối loạn đông máu, giúp hạn chế các xét nghiệm cận lâm sàng không cần thiết đối với những trường hợp có khả năng thấp về kết quả bất thường.
  • Điểm BAT cao có thể dự báo nguy cơ xuất huyết trong tương lai 21.

Các công cụ BAT đầu tiên được chuẩn hóa cho bệnh von Willebrand (VWD) (ví dụ: công cụ MCMDM-1 VWD) 22-24. Sau đó, một bảng điểm rút gọn đã được thiết lập (công cụ MCMDM-1 VWD BAT rút gọn), tích hợp thêm chi tiết về các can thiệp cần thiết khi xuất huyết (ví dụ: nhét gạc, phẫu thuật, dùng thuốc) 20,25. Phiên bản trực tuyến của công cụ đánh giá xuất huyết từ Hiệp hội Quốc tế về Huyết khối và Cầm máu (ISTH-BAT) hiện đã được phổ biến 19,26.

Thang điểm này đã được kiểm chứng trên nhiều nhóm đối tượng:

  • Bệnh von Willebrand (VWD) – Trong một nghiên cứu năm 2008 trên 259 cá thể với tình trạng VWD đã biết hoặc chưa rõ, việc sử dụng thang điểm với ngưỡng cắt từ 4 điểm trở lên có độ nhạy 100%, độ đặc hiệu 87%, giá trị dự báo dương tính (PPV) là 0,20 và giá trị dự báo âm tính (NPV) là 1 đối với chẩn đoán VWD 25. Một phân tích gộp sau đó đánh giá nhiều loại BAT cho tầm soát VWD cho thấy độ nhạy tổng thể là 75% (KTC 95%, 66-83%) và độ đặc hiệu tổng thể là 54% (KTC 95%, 29-77%); đặc tính hiệu năng của từng BAT riêng lẻ cũng đã được báo cáo 27.
  • Đánh giá xuất huyết chung – Trong một nghiên cứu năm 2011 trên 215 cá thể được chuyển đến đánh giá xuất huyết, việc sử dụng thang điểm với ngưỡng >3 điểm có độ nhạy từ 25 đến 47% (tùy thuộc vào lý do hội chẩn) và độ đặc hiệu từ 81 đến 98% 20. Các giá trị PPV và NPV được suy ra dựa trên tỷ lệ mắc các rối loạn đông máu nền trong các nhóm được thử nghiệm (ví dụ: cá thể có triệu chứng xuất huyết, xét nghiệm đông máu bất thường, hoặc có người thân trong gia đình mắc bệnh). Việc bổ sung xét nghiệm thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT) vào thang điểm BAT giúp cải thiện thêm độ nhạy và độ đặc hiệu (PPV từ 0,71 đến 0,78).
  • Rong kinh (Rong kinh nặng) – Trong một nghiên cứu năm 2012 trên 30 phụ nữ bị rong kinh đã loại trừ các nguyên nhân về giải phẫu, nội tiết và thuốc, việc sử dụng thang điểm với ngưỡng cắt 3,5 điểm có độ nhạy 85%, độ đặc hiệu 90%, PPV 0,89 và NPV 0,86 28. Rối loạn đông máu được chẩn đoán ở 20 trong số 30 người, phổ biến nhất là VWD hoặc bệnh lý tiểu cầu Glanzmann. Trong một đánh giá tiền cứu năm 2020 trên 200 thanh thiếu niên bị rong kinh nặng, thang điểm ISTH-BAT >4 (thay vì ngưỡng cắt chuẩn >3 hoặc >2 ở trẻ em) có độ đặc hiệu cao trong việc dự đoán rối loạn đông máu 29.
  • Rối loạn tiểu cầu – Công cụ BAT của Ủy ban Khoa học và Chuẩn hóa (ISTH/SSC) đã được kiểm chứng cho các rối loạn tiểu cầu di truyền trong một nghiên cứu năm 2020 trên một nhóm lớn bệnh nhân mắc rối loạn chức năng tiểu cầu di truyền (IPFD) 30. Những cá thể mắc IPFD có điểm xuất huyết cao hơn đáng kể (điểm trung vị: 9) so với những người mắc VWD type 1 (điểm trung vị: 5), số lượng triệu chứng xuất huyết nhiều hơn (4 so với 3) và khả năng xuất hiện các triệu chứng có ý nghĩa lâm sàng cao hơn (điểm >2). ISTH-BAT cho thấy khả năng phân biệt xuất sắc giữa các cá thể mắc IPFD và nhóm chứng khỏe mạnh.

Điểm BAT cao hơn có liên quan đến tăng nguy cơ xuất huyết ở nhiều nhóm quần thể:

THĂM KHÁM LÂM SÀNG CÓ ĐỊNH HƯỚNG

Việc thăm khám lâm sàng tập trung vào các dấu hiệu tiềm ẩn giúp củng cố chẩn đoán rối loạn đông cầm máu và gợi ý nguyên nhân bệnh lý.

Các dấu hiệu trên da

Các dấu hiệu khác

ĐÁNH GIÁ CẬN LÂM SÀNG

Cách tiếp cận chung đối với xét nghiệm cận lâm sàng

Xác nhận qua xét nghiệm là yêu cầu bắt buộc để chẩn đoán chính xác và điều trị cho tất cả các trường hợp rối loạn đông cầm máu. Tuy nhiên, phạm vi và trình tự xét nghiệm cần được cá thể hóa dựa trên khả năng mắc rối loạn đông máu, mức độ nghiêm trọng và nguyên nhân tiềm ẩn. Nội dung dưới đây phản ánh quy trình xét nghiệm ban đầu thường được chỉ định bởi bác sĩ huyết học; những bệnh nhân được chuyển đến các trung tâm chuyên sâu có thể đã trải qua quá trình xét nghiệm mở rộng, và nếu vẫn chưa có chẩn đoán, họ thường có khả năng mắc các bệnh lý hiếm gặp đòi hỏi các thăm dò chuyên biệt hơn.

Hiện không có một xét nghiệm đơn lẻ nào đủ khả năng sàng lọc toàn bộ hệ thống cầm máu hoặc có thể xác định/loại trừ một cách đáng tin cậy sự hiện diện của một rối loạn đông cầm máu. Một quy trình đánh giá điển hình thường bắt đầu với:

  • Tổng phân tích tế bào máu (CBC) bao gồm số lượng tiểu cầu.
  • Hình thái tế bào máu.
  • Các xét nghiệm sàng lọc đông máu:
    • Thời gian prothrombin (PT).
    • Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT).

Nếu bệnh nhân có biểu hiện xuất huyết niêm mạc hoặc có các lý do khác khiến nghi ngờ rối loạn cầm máu ban đầu (xem mục ‘Diễn giải tiền sử xuất huyết’ ở trên), cần chỉ định:

  • Máy phân tích chức năng tiểu cầu (PFA-100).
  • Định lượng kháng nguyên và hoạt tính của yếu tố von Willebrand (VWF) cùng hoạt tính yếu tố VIII (xem mục ‘Xét nghiệm bệnh VWD’ bên dưới).

Tùy thuộc vào kết quả, các xét nghiệm bổ sung sẽ được thực hiện để có chẩn đoán xác định.

Một ngoại lệ có thể áp dụng đối với những người có tiền sử không xuất huyết quá mức, đặc biệt nếu:

  • Bệnh nhân hoàn toàn khỏe mạnh.
  • Đã từng trải qua các “thử thách cầm máu” (ví dụ: phẫu thuật, nhổ răng) mà không có tình trạng chảy máu quá mức.
  • Tiền sử gia đình âm tính với các rối loạn đông máu.
  • Điểm bất thường duy nhất trên tiền sử hoặc thăm khám chỉ là tình trạng bầm tím dọc theo các chi, đặc biệt là có liên quan đến chấn thương.

Những bệnh nhân này có thể được theo dõi lâm sàng với kế hoạch thực hiện xét nghiệm nếu cần can thiệp xâm lấn hoặc khi tình trạng lâm sàng thay đổi. Tuy nhiên, những người bị bầm tím nhiều nhưng chưa từng trải qua các “thử thách cầm máu” thực thụ có thể mắc rối loạn đông máu thể nhẹ, do đó nên cân nhắc thực hiện đánh giá cận lâm sàng trước khi thực hiện các thủ thuật xâm lấn.

Hiếm gặp hơn, một cá nhân hoặc gia đình có thể mắc nhiều bất thường trong hệ thống cầm máu cùng lúc (ví dụ: vừa mắc bệnh VWD vừa mắc Hemophilia) 33. Do đó, nếu chỉ tìm thấy một bất thường đơn lẻ mà chưa giải thích đầy đủ các triệu chứng lâm sàng hoặc kết quả xét nghiệm khác, quá trình đánh giá cần được tiếp tục cho đến khi tất cả các dấu hiệu đều được giải thích rõ ràng.

Tóm tắt các xét nghiệm sẵn có

Các xét nghiệm đánh giá chức năng tiểu cầu và yếu tố đông máu được tóm tắt ngắn gọn dưới đây và được thảo luận chi tiết hơn trong các chủ đề riêng biệt. (Xem “Ứng dụng lâm sàng của các xét nghiệm đông máu”, “Tiếp cận chẩn đoán giảm tiểu cầu ở người lớn”, mục ‘Xem xét phết máu ngoại biên’ và “Xét nghiệm chức năng tiểu cầu”.)

Kết quả xét nghiệm có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố tiền phân tích (ống nghiệm không được đổ đầy, sử dụng kim cỡ nhỏ, nhiệt độ cao trong quá trình vận chuyển) và một số tình trạng bệnh lý (ví dụ: hematocrit >55%), như đã được thảo luận ở phần khác (xem “Ứng dụng lâm sàng của các xét nghiệm đông máu”, mục ‘Đảm bảo độ chính xác’). Việc thực hiện lại xét nghiệm với sự lưu ý đến các yếu tố này có thể cần thiết, đặc biệt là khi kết quả không như mong đợi.

Cầm máu thứ phát

Các xét nghiệm đánh giá khiếm khuyết cầm máu thứ phát bao gồm:

  • PT và aPTT – PT và aPTT là các xét nghiệm sàng lọc tiêu chuẩn dùng để đo thời gian cần thiết để huyết tương đông lại thông qua quá trình tạo thrombin. Kết quả kéo dài thường chỉ ra tình trạng thiếu hụt hoặc sự hiện diện của chất ức chế (thường là tự kháng thể) đối với một hoặc nhiều yếu tố đông máu (hình 1). Có một số ngoại lệ, chẳng hạn như aPTT kéo dài do kháng thể kháng phospholipid, vốn hiếm khi gây xuất huyết. (Xem mục ‘Xét nghiệm ban đầu (tất cả bệnh nhân)’ bên dưới.)

    Chỉ số bình thường hóa quốc tế (INR) được sử dụng để chuẩn hóa kết quả PT giữa các phòng xét nghiệm. Nếu PT tăng, INR sẽ tăng, tuy nhiên chỉ số INR được xây dựng và chuẩn hóa để theo dõi điều trị bằng warfarin hoặc các thuốc đối kháng vitamin K khác chứ không nhằm mục đích đánh giá các rối loạn xuất huyết.

    Xét nghiệm hỗn hợp (Mixing studies) là các xét nghiệm PT hoặc aPTT trong đó huyết tương bệnh nhân được trộn theo tỷ lệ 1:1 với huyết tương bình thường. Phương pháp này giúp phân biệt giữa tình trạng thiếu hụt (thường được điều chỉnh sau khi trộn vì 50% hoạt tính yếu tố bình thường đã đủ để thời gian đông máu trở về bình thường) và tình trạng có chất ức chế (thường không thể bù trừ bằng cách trộn). Các sắc thái và cách diễn giải được thảo luận ở phần khác. (Xem “Ứng dụng lâm sàng của các xét nghiệm đông máu”, mục ‘Sử dụng xét nghiệm hỗn hợp’.)
  • Thời gian thrombin (TT) và thời gian reptilase (RT) – Cả TT và RT đều đo giai đoạn cuối của quá trình đông máu (quá trình cắt fibrinogen thành fibrin). Các xét nghiệm này có thể được thực hiện nếu nghi ngờ thuốc chống đông hoặc rối loạn fibrinogen (thiếu hụt, rối loạn chức năng, hoặc cận protein gây cản trở quá trình trùng hợp) là nguyên nhân gây kéo dài aPTT. TT nhạy cảm với các thuốc chống đông ức chế thrombin (heparin, dabigatran, argatroban) và các bất thường về fibrinogen; trong khi RT nhạy cảm với các rối loạn fibrinogen nhưng không bị ảnh hưởng bởi heparin. (Xem “Ứng dụng lâm sàng của các xét nghiệm đông máu”, mục ‘Thời gian thrombin (TT)’ và “Các rối loạn về fibrinogen”.)
  • Định lượng yếu tố đông máu chuyên biệt – Các xét nghiệm định lượng yếu tố đông máu riêng lẻ thường được thực hiện nếu một hoặc nhiều xét nghiệm sàng lọc có kết quả bất thường. Các xét nghiệm này thường được thực hiện thông qua một dạng xét nghiệm hỗn hợp, trong đó huyết tương bệnh nhân được trộn với huyết tương tham chiếu bị thiếu hụt một yếu tố đông máu đơn lẻ, sao cho nguồn yếu tố đó duy nhất đến từ huyết tương của bệnh nhân.

    Yếu tố XIII, sau khi được thrombin hoạt hóa, sẽ liên kết ngang các monome fibrin, tạo nên cục máu đông bền vững hơn. Thiếu hụt yếu tố XIII có thể gây rối loạn xuất huyết nghiêm trọng, thường kèm chảy máu muộn, chậm liền vết thương và sảy thai sớm. (Xem “Các rối loạn đông máu di truyền hiếm gặp”, mục ‘Thiếu hụt yếu tố XIII (F13D)’.)

    Các xét nghiệm dựa trên cục máu đông tiêu chuẩn (PT, aPTT, TT) thường bình thường vì chúng chỉ đánh giá quá trình hình thành cục máu đông chứ không đánh giá quá trình liên kết ngang. (Xem mục ‘Xét nghiệm các khiếm khuyết trong liên kết ngang fibrin hoặc tiêu sợi huyết’ bên dưới và “Rối loạn đông máu không rõ nguyên nhân (BDUC)”, mục ‘Xét nghiệm các khiếm khuyết trong liên kết ngang fibrin hoặc tiêu sợi huyết’.)

Cầm máu ban đầu

Các xét nghiệm đánh giá cầm máu ban đầu (khiếm khuyết chức năng tiểu cầu và mạch máu) bao gồm:

Xét nghiệm ban đầu (tất cả bệnh nhân)

Hầu như tất cả bệnh nhân có tiền sử xuất huyết gợi ý (và nhiều người lo ngại về xuất huyết dù không có tiền sử cá nhân [ví dụ: những người có tiền sử gia đình dương tính]) đều sẽ được thực hiện các xét nghiệm sau:

  • Tổng phân tích tế bào máu (CBC) kèm số lượng tiểu cầu và đánh giá hình thái tiểu cầu.
  • Thời gian prothrombin (PT) và thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT).

Đối với những bệnh nhân đang chảy máu cấp tính, nồng độ hoạt tính fibrinogen (và trong một số trường hợp là D-dimer) thường được đưa vào bộ xét nghiệm sàng lọc ban đầu. Đối với những bệnh nhân có triệu chứng xuất huyết niêm mạc, việc thực hiện xét nghiệm PFA-100 và đánh giá bệnh VWD là cần thiết. (Xem mục ‘Bệnh nhân đang chảy máu cấp tính’ ở trên.)

Cách diễn giải kết quả được tóm tắt trong bảng (bảng 3).

CÁC XÉT NGHIỆM TIẾP THEO DỰA TRÊN ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG BAN ĐẦU

Tiền sử xuất huyết dương tính và các xét nghiệm sàng lọc bất thường

Giảm tiểu cầu

Quy trình đánh giá được trình bày trong chủ đề riêng. (Xem “Tiếp cận chẩn đoán giảm tiểu cầu ở người lớn”.)

Cả PT và aPTT đều kéo dài

Kết quả kéo dài của cả hai xét nghiệm thời gian prothrombin (PT) và thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT) gợi ý tình trạng thiếu hụt (hoặc có chất ức chế) đối với yếu tố thuộc con đường chung (ví dụ: yếu tố X, V, II [prothrombin], hoặc fibrinogen) hoặc sự phối hợp các thiếu hụt (hoặc chất ức chế) ảnh hưởng đến cả con đường nội sinh và ngoại sinh (hình 2). (Xem “Tổng quan về cầm máu”, mục ‘Thác đông máu và sự lan tỏa của cục máu đông’.)

Các nguyên nhân có thể bao gồm (bảng 4):

Trong nhiều trường hợp, bệnh cảnh lâm sàng sẽ định hướng cho hướng đi, trình tự và phạm vi xét nghiệm. Các ví dụ được trình bày dưới đây. (Xem mục ‘Các tình huống lâm sàng’ bên dưới.)

Nếu bệnh cảnh lâm sàng không chỉ ra chẩn đoán cụ thể, có thể thực hiện một số xét nghiệm bao gồm xét nghiệm hỗn hợp, thời gian thrombin (TT), nồng độ fibrinogen và/hoặc các xét nghiệm chức năng gan. Xét nghiệm đầu tiên thường là xét nghiệm hỗn hợp để phân biệt giữa thiếu hụt yếu tố và chất ức chế yếu tố. Nếu việc trộn huyết tương giúp bình thường hóa thời gian đông máu (tức là không có chất ức chế), thì bước tiếp theo là đo TT và nồng độ fibrinogen; nếu các xét nghiệm này không rõ ràng, có thể tiến hành định lượng từng yếu tố đông máu riêng lẻ. Các thiếu hụt làm kéo dài cả PT và aPTT bao gồm yếu tố X, V, II và fibrinogen.

Đối với bệnh nhân nội trú, chúng tôi thường chỉ định định lượng fibrinogen do lo ngại về các tình trạng bệnh lý cấp tính như DIC hoặc bệnh gan.

Đối với bệnh nhân ngoại trú hiện tại đang khỏe mạnh, chúng tôi thực hiện tầm soát bệnh gan, DIC và thiếu hụt các yếu tố trong con đường chung (X, V, II và fibrinogen).

PT kéo dài (aPTT bình thường)

Thời gian prothrombin (PT) kéo dài trong khi thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT) bình thường gợi ý tình trạng thiếu hụt hoặc có chất ức chế trong con đường đông máu ngoại sinh (ví dụ: yếu tố VII) (bảng 4). Xét nghiệm hỗn hợp (mixing study) có thể được sử dụng để phân biệt giữa thiếu hụt yếu tố và chất ức chế; loại xét nghiệm này thường có thời gian trả kết quả nhanh, giúp định hướng cho các thăm dò tiếp theo và quản lý bệnh nhân trong khi chờ đợi kết quả định lượng hoạt tính yếu tố cụ thể.

Cả thiếu hụt yếu tố VII bẩm sinh và chất ức chế yếu tố VII mắc phải đều hiếm gặp. (Xem “Các rối loạn đông máu di truyền hiếm gặp” và “Hemophilia A mắc phải (và các chất ức chế yếu tố đông máu mắc phải khác)”.)

Đôi khi, các rối loạn đông máu hệ thống đang tiến triển như DIC, thiếu hụt vitamin K, sử dụng warfarin hoặc bệnh lý gan có thể biểu hiện bằng tình trạng PT kéo dài đơn độc, do yếu tố VII có thời gian bán hủy ngắn nhất trong số các yếu tố đông máu. (Xem “Sinh học của warfarin và các yếu tố điều hòa kiểm soát INR”, mục ‘Kéo dài PT/INR’ và “Các bất thường về cầm máu ở bệnh nhân mắc bệnh gan”, mục ‘Các bất thường xét nghiệm’.)

Các cận protein (paraproteins) và fibrinogen rối loạn chức năng cũng có thể gây kéo dài PT không tương xứng so với aPTT. Trong những trường hợp này, thời gian thrombin (TT) cũng có thể bị kéo dài. (Xem “Ứng dụng lâm sàng của các xét nghiệm đông máu”, mục ‘Thời gian đông máu’.)

aPTT kéo dài (PT bình thường)

Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT) kéo dài trong khi thời gian prothrombin (PT) bình thường gợi ý tình trạng thiếu hụt hoặc có chất ức chế trong con đường đông máu nội sinh (ví dụ: yếu tố VIII, IX hoặc XI) (bảng 4).

  • Bệnh von Willebrand (VWD) là rối loạn đông máu di truyền phổ biến nhất và thường có kết quả aPTT bình thường. Tuy nhiên, khi bệnh ở thể nặng, nồng độ yếu tố VIII giảm xuống do thiếu hụt yếu tố von Willebrand (VWF) có thể làm kéo dài nhẹ aPTT. Hội chứng von Willebrand mắc phải (AVWS) có thể là kết quả của các tình trạng làm giảm sản xuất, cô lập hoặc tăng phá hủy VWF. Hầu hết bệnh nhân mắc VWD hoặc AVWS đều có số lượng tiểu cầu, PT và aPTT bình thường; tuy nhiên, trong trường hợp bệnh nặng hoặc VWD type 2N, nồng độ yếu tố VIII có thể đủ thấp để gây kéo dài nhẹ aPTT. (Xem mục ‘Xét nghiệm bệnh VWD’ bên dưới, “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh von Willebrand” và “Hội chứng von Willebrand mắc phải”.)
  • Hemophilia A (thiếu hụt yếu tố VIII bẩm sinh) là thiếu hụt yếu tố đông máu di truyền phổ biến nhất, tiếp theo là Hemophilia B (thiếu hụt yếu tố IX bẩm sinh). Cả hai rối loạn này đều di truyền liên kết nhiễm sắc thể X, tuy nhiên có đến một phần ba các trường hợp Hemophilia A xảy ra do đột biến mới (de novo). (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán Hemophilia A và B”.)
  • Thiếu hụt yếu tố XI bẩm sinh là một rối loạn di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, gặp nhiều hơn ở những người có tổ tiên là người Do Thái Ashkenazi. Thiếu hụt yếu tố XI tạo ra kiểu hình xuất huyết niêm mạc (ví dụ: dễ bầm tím và chảy máu cam thay vì xuất huyết khớp hoặc cơ), và tình trạng chảy máu biến thiên nhiều hơn so với nồng độ yếu tố XI tuyệt đối, khác với Hemophilia A và B. (Xem “Thiếu hụt yếu tố XI (mười một)”, mục ‘Xuất huyết’.)
  • Chất ức chế mắc phải (kháng thể) đối với các yếu tố con đường nội sinh có thể gặp trong thai kỳ, bệnh lý ác tính, bệnh mô liên kết, hoặc ở những người hoàn toàn khỏe mạnh. Chất ức chế yếu tố VIII mắc phải là phổ biến nhất. Biểu hiện ban đầu có thể là xuất huyết nghiêm trọng, thường không tương xứng với nồng độ yếu tố VIII, tại các vị trí dưới da, mô sâu và nhiều ổ; xuất huyết khớp thường hiếm gặp. (Xem “Hemophilia A mắc phải (và các chất ức chế yếu tố đông máu mắc phải khác)” và “Ứng dụng lâm sàng của các xét nghiệm đông máu”, mục ‘Sử dụng xét nghiệm hỗn hợp’.)
  • Thuốc chống đông như heparin và các thuốc ức chế thrombin trực tiếp (argatroban, dabigatran) có thể làm kéo dài aPTT; các thuốc ức chế yếu tố Xa trực tiếp cũng có thể gây ảnh hưởng dù ít đáng tin cậy hơn. (Xem “Ứng dụng lâm sàng của các xét nghiệm đông máu”, mục ‘Các nguyên nhân gây kéo dài aPTT’.)
  • Một số bệnh lý ác tính như rối loạn tế bào plasma có thể tạo ra một chất giống heparin (gọi là chất chống đông kiểu heparin [HLAC]), gây ra kết quả xét nghiệm tương tự heparin (aPTT kéo dài, TT kéo dài, và thời gian reptilase [RT] bình thường) 34.

Nếu aPTT kéo dài và PT bình thường, chúng tôi sẽ thực hiện xét nghiệm hỗn hợp. Nếu kết quả xét nghiệm hỗn hợp hiệu chỉnh được (trở về bình thường), chúng tôi sẽ thực hiện định lượng các yếu tố XII, XI, IX và VIII. Mặc dù thiếu hụt yếu tố XII không liên quan đến chảy máu, nó có thể giải thích cho tình trạng aPTT kéo dài mà vẫn hiệu chỉnh được khi trộn. Nếu xét nghiệm hỗn hợp không hiệu chỉnh được, chúng tôi sẽ kiểm tra sự hiện diện của kháng thể kháng phospholipid (lupus anticoagulant) và hoạt tính yếu tố VIII (để phát hiện trường hợp hiếm gặp là Hemophilia A mắc phải).

Tiền sử xuất huyết dương tính và các xét nghiệm ban đầu bình thường

Những cá nhân có tiền sử xuất huyết dương tính và/hoặc điểm số cao trên công cụ đánh giá xuất huyết (BAT) như ISTH-BAT, nhưng có kết quả PT, aPTT và số lượng tiểu cầu bình thường, sẽ được đánh giá thêm về các rối loạn đông máu khác như bệnh von Willebrand (VWD), các rối loạn chức năng tiểu cầu, và các rối loạn mạch máu hoặc mô liên kết.

Ngay cả sau khi thực hiện các xét nghiệm mở rộng như định lượng fibrinogen, phân tích yếu tố von Willebrand (VWF), định lượng các yếu tố đông máu và xét nghiệm ngưng tập tiểu cầu, có tới 30 đến 60% bệnh nhân được chuyển đến các trung tâm chuyên sâu vẫn cho kết quả âm tính dù có tiền sử xuất huyết rõ ràng (một số có điểm BAT rất cao). Những bệnh nhân này chủ yếu là nữ giới, thường bị xuất huyết niêm mạc tương tự như người mắc VWD hoặc rối loạn chức năng tiểu cầu, và được gọi là mắc “rối loạn đông máu không rõ nguyên nhân” (BDUC). (Xem “Rối loạn đông máu không rõ nguyên nhân (BDUC)”.)

Xét nghiệm bệnh VWD

Bệnh von Willebrand (VWD) là rối loạn đông máu di truyền phổ biến nhất, với nồng độ VWF thấp ở khoảng 1% dân số chung. Chỉ một phần nhỏ trong số này cần đến sự chăm sóc y tế do lo ngại về rối loạn xuất huyết. Bệnh di truyền trên nhiễm sắc thể thường. Mức độ nghiêm trọng của tình trạng xuất huyết rất khác nhau. Các biểu hiện điển hình bao gồm chảy máu niêm mạc, chảy máu sau phẫu thuật và dễ bầm tím; phụ nữ có thể báo cáo về tình trạng kinh nguyệt nhiều, lạc nội mạc tử cung và xuất huyết sau sinh. Việc chẩn đoán thường bị trì hoãn đáng kể.

Hội chứng von Willebrand mắc phải (AVWS) có thể do giảm sản xuất, cô lập hoặc tăng phá hủy VWF.

Kết quả aPTT có thể kéo dài trong các trường hợp VWD hoặc AVWS nặng và bình thường trong các trường hợp nhẹ (đặc biệt nếu hoạt tính yếu tố VIII trên 40-50%). Chúng tôi sử dụng máy phân tích chức năng tiểu cầu (PFA-100) kết hợp với định lượng hoạt tính và kháng nguyên VWF để đánh giá bệnh nhân bị xuất huyết niêm mạc. Trong bệnh VWD type 2N hiếm gặp, nồng độ yếu tố VIII có thể rất thấp và bệnh nhân có thể bị chẩn đoán nhầm là Hemophilia A; ở những bệnh nhân này, kết quả PFA-100 là bình thường. Trong VWD type 2B, nhiều bệnh nhân có tình trạng giảm tiểu cầu ở các mức độ khác nhau (số lượng tiểu cầu từ 50.000 đến 149.000/microL).

Các xét nghiệm chức năng VWF điển hình bao gồm (bảng 5):

  • Kháng nguyên VWF huyết tương (VWF:Ag).
  • Hoạt tính VWF huyết tương (cofactor ristocetin [VWF:RCo] và khả năng liên kết collagen [VWF:CB]).
  • Hoạt tính yếu tố VIII huyết tương.

Cần thực hiện phân tích đa phân tử (multimers) nếu nồng độ kháng nguyên hoặc hoạt tính VWF thấp, hoặc nếu tỷ lệ VWF:RCo/VWF:Ag < 0,7, điều này gợi ý sự hiện diện của một VWF bị rối loạn chức năng.

Nồng độ VWF có thể biến động tùy theo nồng độ estrogen, tình trạng căng thẳng (stress), vận động, viêm nhiễm và tình trạng xuất huyết; do đó, có thể cần phải làm lại xét nghiệm nhiều lần để đưa ra chẩn đoán. Các chi tiết bổ sung về cách diễn giải kết quả, xét nghiệm xác định type VWD và xét nghiệm để lựa chọn liệu pháp điều trị phù hợp được trình bày riêng biệt. (Xem “Hội chứng von Willebrand mắc phải” và “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh von Willebrand”, mục ‘Xét nghiệm cận lâm sàng’.)

Xét nghiệm chức năng tiểu cầu

Có nhiều rối loạn bẩm sinh và mắc phải ảnh hưởng đến số lượng tiểu cầu, chức năng tiểu cầu hoặc cả hai. Việc xét nghiệm gặp nhiều thách thức do một số phương pháp phụ thuộc lớn vào người thực hiện, nhiều xét nghiệm thiếu chuẩn hóa và độ lặp lại thấp, đồng thời không có xét nghiệm đơn lẻ nào có thể đánh giá toàn bộ các khía cạnh chức năng của tiểu cầu 35. (Xem “Xét nghiệm chức năng tiểu cầu”, mục ‘Tổng quan’.)

Nếu nghi ngờ nguyên nhân do thuốc dựa trên tiền sử (xem mục ‘Sử dụng thuốc’ ở trên), có thể cân nhắc thay thế bằng một loại thuốc khác không ảnh hưởng đến chức năng tiểu cầu, hoặc ngừng thuốc và theo dõi sự hồi phục của các biểu hiện xuất huyết.

Nếu nghi ngờ nguyên nhân rối loạn chức năng tiểu cầu do urê huyết, bệnh lý tăng sinh tủy, hoặc phẫu thuật bắc cầu tim phổi, có thể điều trị các bệnh lý nền này và đánh giá lại. (Xem “Tổng quan về các bệnh lý tân sinh tăng sinh tủy”, mục ‘Huyết khối và xuất huyết’, “Các biến chứng ngoài tim sớm sau phẫu thuật bắc cầu động mạch vành”, mục ‘Xuất huyết’ và “Rối loạn chức năng tiểu cầu do urê huyết”, mục ‘Điều trị xuất huyết’.)

Khi có chỉ định xét nghiệm chức năng tiểu cầu, công việc này thường do bác sĩ chuyên khoa huyết học thực hiện và/hoặc được tiến hành tại các phòng xét nghiệm chuyên sâu có kinh nghiệm về phương pháp và diễn giải kết quả:

  • Xét nghiệm ngưng tập tiểu cầu (Platelet aggregation studies) – Xét nghiệm này đo lường sự kết dính tiểu cầu – tiểu cầu được kích hoạt bởi các chất chủ vận tiểu cầu đã biết (ví dụ: thrombin, collagen, epinephrine, ADP) (xem “Tổng quan về cầm máu”, mục ‘Ngưng tập tiểu cầu’). Sự ngưng tập làm tiểu cầu rời khỏi dung dịch, từ đó làm tăng độ truyền sáng trong xét nghiệm dựa trên quang phổ.
    • Trong bệnh lý Glanzmann (GT; khiếm khuyết phức hợp GPIIb-IIIa của tiểu cầu), tiểu cầu sẽ không ngưng tập với bất kỳ chất chủ vận nào nhưng vẫn ngưng kết khi có ristocetin.
    • Trong hội chứng Bernard-Soulier (BSS; khiếm khuyết phức hợp GPIb-IX của tiểu cầu), tiểu cầu sẽ ngưng tập với thrombin, collagen, epinephrine và ADP nhưng không ngưng tập với ristocetin.
    • Trong một số rối loạn hạt tiểu cầu, tiểu cầu có thể cho hình ảnh ngưng tập bất thường (mất làn sóng ngưng tập thứ hai khi đáp ứng với các chất chủ vận yếu hơn).

    Máy đo ngưng tập (Aggregometry) được coi là tiêu chuẩn vàng trong xét nghiệm chức năng tiểu cầu. Lumiaggregometry là một biến thể trong đó ADP giải phóng từ các hạt đặc được chuyển đổi thành ATP, sau đó phản ứng với một hợp chất phát quang sinh học (luciferin). Các xét nghiệm này được thảo luận chi tiết hơn ở phần khác. (Xem “Xét nghiệm chức năng tiểu cầu”, mục ‘Máy đo ngưng tập tiểu cầu’.)

  • PFA-100 – Máy phân tích chức năng tiểu cầu (PFA-100) đo thời gian cần thiết để máu ngừng chảy dưới lực cắt trong ống mao dẫn có chứa màng tẩm collagen và epinephrine (Col/Epi) hoặc collagen và ADP (Col/ADP). Độ nhạy của xét nghiệm này đối với các rối loạn xuất huyết thấp, và các trung tâm khác nhau có các quy ước sử dụng khác nhau. Chúng tôi thấy đây là một công cụ hỗ trợ hữu ích trong việc đánh giá bệnh nhân bị xuất huyết niêm mạc. (Xem “Xét nghiệm chức năng tiểu cầu”, mục ‘PFA-100’.)
  • Xét nghiệm di truyền – Xét nghiệm di truyền cho các rối loạn chức năng tiểu cầu đã biết (ví dụ: sử dụng bảng gen) đang trở nên phổ biến hơn và có thể phù hợp ở một số cá nhân nghi ngờ rối loạn tiểu cầu có nguồn gốc di truyền 36. (Xem “Các rối loạn chức năng tiểu cầu di truyền (IPFDs)”, mục ‘Các rối loạn cụ thể’.)
  • Kính hiển vi điện tử (EM) – Kính hiển vi điện tử để kiểm tra cấu trúc siêu vi của tiểu cầu thường được chỉ định bởi các trung tâm chuyên khoa. EM truyền qua có thể được sử dụng để chụp ảnh cấu trúc hạt tiểu cầu ở những cá nhân nghi ngờ mắc bệnh dự trữ tiểu cầu (SPD; ví dụ: hội chứng Chediak-Higashi, hội chứng Hermansky-Pudlak) có kết quả ngưng tập tiểu cầu và PFA-100 bình thường. EM cũng có thể được sử dụng để chẩn đoán các rối loạn liên quan đến chuỗi nặng myosin 9 (MYH9) (trước đây gọi là bất thường May-Hegglin, hội chứng Fechtner, hội chứng Epstein và hội chứng Sebastian). (Xem “Nguyên nhân gây giảm tiểu cầu ở trẻ em”, mục ‘Tiểu cầu lớn hoặc khổng lồ’ và “Các rối loạn chức năng tiểu cầu di truyền (IPFDs)”, mục ‘Các rối loạn cụ thể’.)

Thời gian máu chảy (BT) hiện không còn được sử dụng phổ biến (và đã được thay thế phần lớn bởi PFA-100). BT được thực hiện tại giường bằng cách bơm băng huyết áp trên cánh tay lên 40 mmHg, thực hiện một vết cắt có kích thước và độ sâu tiêu chuẩn trên cẳng tay bằng thiết bị tự động, sau đó đo thời gian cho đến khi máu ngừng chảy. BT thường kéo dài trong các rối loạn tiểu cầu, VWD, giảm tiểu cầu và các rối loạn co thắt mạch máu. Tuy nhiên, xét nghiệm này có độ nhạy kém và phụ thuộc vào người thực hiện. Nhiều xét nghiệm chức năng tiểu cầu khác đã được phát triển, nhưng chúng không thực sự hiệu quả trong việc sàng lọc các rối loạn xuất huyết hoặc dự đoán tình trạng xuất huyết trong phẫu thuật, và cũng không được phổ biến rộng rãi. (Xem “Xét nghiệm chức năng tiểu cầu”, mục ‘Các xét nghiệm không phổ biến’.)

Xét nghiệm các khiếm khuyết trong liên kết ngang fibrin hoặc tiêu sợi huyết

Yếu tố XIII giúp liên kết ngang các sợi fibrin để làm bền cục máu đông. Thiếu hụt yếu tố XIII là một rối loạn di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường hiếm gặp, biểu hiện bằng tình trạng xuất huyết nghiêm trọng (ví dụ: chảy máu cuống rốn, xuất huyết nội sọ). Các trường hợp hiếm gặp có chất ức chế yếu tố XIII cũng đã được báo cáo. Xét nghiệm chẩn đoán bao gồm định lượng yếu tố XIII bằng phương pháp định tính hoặc định lượng.

Tiêu sợi huyết (phân hủy cục máu đông) là một quá trình cầm máu bình thường. Các rối loạn tiêu sợi huyết thường biểu hiện bằng tình trạng chảy máu muộn. Nguyên nhân có thể là di truyền (ví dụ: thiếu hụt bẩm sinh các chất ức chế tiêu sợi huyết như alpha-2-antiplasmin hoặc chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1) hoặc mắc phải (ví dụ: tăng tiêu sợi huyết liên quan đến nọc độc, bệnh bạch cầu cấp dòng tiền tủy bào, quá liều các thuốc tiêu sợi huyết, ung thư tuyến tiền liệt, hoặc DIC). Xét nghiệm cận lâm sàng bao gồm đo nồng độ fibrinogen và D-dimer (một sản phẩm thoái hóa fibrin) hoặc các xét nghiệm liên quan (bảng 6). Xét nghiệm ly giải cục máu đông euglobulin (ECLT) cũng có thể được sử dụng. (Xem “Các rối loạn huyết khối và xuất huyết do tiêu sợi huyết bất thường”.)

Xét nghiệm yếu tố VIII bằng phương pháp đo màu (Chromogenic)

Hầu hết các xét nghiệm định lượng hoạt tính yếu tố VIII tại Hoa Kỳ được thực hiện bằng phương pháp một giai đoạn dựa trên aPTT. Tuy nhiên, 40% bệnh nhân mắc Hemophilia A thể nhẹ có phân tử yếu tố VIII cho kết quả khác biệt giữa xét nghiệm yếu tố VIII một giai đoạn và hoạt tính yếu tố VIII đo bằng phương pháp đo màu (chromogenic assay) 37. Một số phụ nữ mang gen Hemophilia A (do bất hoạt nhiễm sắc thể X – lyonization) có thể có kết quả aPTT và xét nghiệm yếu tố VIII một giai đoạn bình thường, nhưng hoạt tính yếu tố VIII lại thấp khi đo bằng phương pháp đo màu. Một ví dụ về việc sử dụng xét nghiệm này được mô tả dưới đây. (Xem mục ‘Các tình huống lâm sàng’ bên dưới.)

Các rối loạn mạch máu và mô liên kết

Các rối loạn ảnh hưởng đến chức năng mạch máu (một số được gọi là ban xuất huyết mạch máu) bao gồm:

  • HHT – Bệnh giãn mao mạch xuất huyết di truyền (HHT) là một rối loạn di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, liên quan đến các nốt giãn mao mạch và dị dạng động tĩnh mạch (AVM) của các mạch máu nhỏ ở da, hầu họng, phổi, đường tiêu hóa và các mô khác. Các dấu hiệu phổ biến bao gồm chảy máu cam, xuất huyết tiêu hóa, giãn mao mạch ở môi và đầu ngón tay, cùng thiếu máu do thiếu sắt. Tình trạng xuất huyết có thể bắt đầu từ thời thơ ấu; đến 16 tuổi, phần lớn bệnh nhân sẽ trải qua các triệu chứng xuất huyết. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh giãn mao mạch xuất huyết di truyền (hội chứng Osler-Weber-Rendu)”.)
  • Bệnh Scorbut – Bệnh Scorbut gây ra do thiếu hụt vitamin C. Các triệu chứng được cho là do suy giảm tổng hợp collagen và rối loạn cấu trúc mô liên kết; tình trạng này thường xảy ra khi nồng độ vitamin C < 0,2 mg/dL (< 11 micromol/L). Việc bổ sung vitamin C gần đây có thể làm kết quả xét nghiệm trở về bình thường một cách giả tạo. (Xem “Tổng quan về các vitamin tan trong nước”, mục ‘Vitamin C (acid ascorbic)’.)
  • Hội chứng Ehlers-Danlos – Hội chứng Ehlers-Danlos (EDS) là một nhóm các rối loạn collagen đặc trưng bởi tình trạng dễ bầm tím và xuất huyết do vỡ mạch máu; có nhiều gen liên quan đến hội chứng này 38.
    • EDS thể cổ điển gây tăng động khớp và da tăng đàn hồi có thể gây bầm tím nhưng ít khi dẫn đến xuất huyết ồ ạt.
    • EDS thể mạch máu (type IV) gây ra bởi các biến thể gây bệnh trên gen COL3A1; tình trạng bầm tím có thể rất lan rộng và vỡ mạch máu có thể gây tử vong. Da có thể mỏng và nhăn nheo, nhưng tình trạng tăng động khớp thường hiếm gặp.
    • Trong một nhóm 52 cá thể mắc các thể EDS khác nhau (cổ điển, tăng động, mạch máu) được đánh giá bằng thang điểm ISTH-BAT, điểm trung bình là 9,1, cao hơn nhiều so với ngưỡng rối loạn xuất huyết 39. Thang điểm ISTH-BAT cao bất thường được ghi nhận ở 32 trên 52 cá thể mắc EDS (62%), so với không có trường hợp nào trong 52 đối tượng chứng không mắc EDS. Tiền sử xuất huyết phổ biến ở bệnh nhân EDS bao gồm bầm tím, chảy máu cam, xuất huyết miệng và răng, tụ máu cơ và rong kinh nặng. Xuất huyết tử cung đe dọa tính mạng đã xảy ra ở 7 trên 50 phụ nữ (14%). (Xem mục ‘Thang điểm xuất huyết’ ở trên.)

    Các xét nghiệm chức năng tiểu cầu và đông máu đều bình thường trong các hội chứng EDS. Chẩn đoán đòi hỏi đánh giá lâm sàng kỹ lưỡng và chứng minh được bất thường di truyền hoặc bất thường collagen type III. (Xem “Hội chứng Ehlers-Danlos: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán” và “Diễn giải xét nghiệm gen: COL3A1 (gen gây hội chứng Ehlers-Danlos thể mạch máu)”.)

  • Bệnh tạo xương bất toàn (Osteogenesis imperfecta) – Đây là một rối loạn mô liên kết chủ yếu ảnh hưởng đến xương nhưng cũng có thể liên quan đến xuất huyết do tăng tính dễ vỡ của mao mạch 40. (Xem “Tổng quan về bệnh tạo xương bất toàn”.)

Bất thường xét nghiệm đơn độc với tiền sử không xuất huyết

Một số cá nhân có thể được chuyển đến đánh giá nếu họ có các bất thường xét nghiệm đơn độc mà không có tiền sử cá nhân hoặc gia đình về xuất huyết bất thường. Nhiều người mắc các rối loạn đông máu nhẹ nằm trong nhóm này vì họ chưa từng trải qua các “thử thách cầm máu” (như phẫu thuật hoặc chấn thương lớn) đủ mức để biểu hiện bệnh.

Trong hầu hết các trường hợp này, việc đánh giá các bất thường xét nghiệm tương tự như đối với những người có tiền sử xuất huyết, vì có khả năng cá nhân đó chưa từng gặp phải thử thách cầm máu đáng kể, hoặc đã phát triển một rối loạn mắc phải mà chưa biểu hiện tình trạng chảy máu. Điều này đặc biệt quan trọng nếu bệnh nhân dự định phẫu thuật. Cách tiếp cận này được thảo luận chi tiết trong một chủ đề riêng. (Xem “Ứng dụng lâm sàng của các xét nghiệm đông máu”, mục ‘PT và/hoặc aPTT kéo dài không kèm xuất huyết hoặc huyết khối’.)

Một số bất thường yếu tố đông máu sẽ làm ảnh hưởng đến các xét nghiệm đông máu nhưng không liên quan đến tình trạng chảy máu trên lâm sàng. Chúng bao gồm thiếu hụt kininogen trọng lượng phân tử cao, prekallikrein và yếu tố XII, nhiều trường hợp rối loạn fibrinogen máu (dysfibrinogenemia), cũng như một số đột biến trong phân tử yếu tố VII làm ảnh hưởng đến tương tác của nó với thromboplastin bò nhưng không ảnh hưởng với thromboplastin người (tình trạng này xảy ra nếu phòng xét nghiệm sử dụng thromboplastin bò làm thuốc thử yếu tố mô trong xét nghiệm PT). Một số cá nhân thiếu hụt các yếu tố khác cũng có thể không bị xuất huyết (ví dụ: một số người thiếu hụt yếu tố XI hoặc thiếu hụt yếu tố VII mức độ nhẹ). (Xem “Tổng quan về các nguyên nhân gây huyết khối tĩnh mạch ở người lớn”, mục ‘Các bất thường di truyền khác không rõ hoặc chưa chắc chắn về nguy cơ VTE’.)

Tiền sử gia đình mắc rối loạn đông máu đơn độc

Những người có tiền sử gia đình mắc rối loạn đông máu có thể yêu cầu được đánh giá tình trạng bệnh ngay cả khi họ chưa từng bị xuất huyết (ví dụ: trước khi phẫu thuật hoặc để hỗ trợ tư vấn tiền sản). Đối với những cá nhân này, việc xem xét chẩn đoán của người thân trong gia đình để xác định xem đó có thực sự là một bệnh lý di truyền hay không là hợp lý. Nếu đúng, việc thực hiện xét nghiệm cho cá nhân đó là cần thiết, đặc biệt là trước khi phẫu thuật. Thông thường, quy trình này bao gồm xét nghiệm sàng lọc cộng với xét nghiệm đặc hiệu (ví dụ: đối với hemophilia, thực hiện aPTT kết hợp với định lượng yếu tố VIII). (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh von Willebrand”, mục ‘Sàng lọc người thân trong gia đình’ và “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán Hemophilia A và B”, mục ‘Tiền sử bệnh nhân và gia đình’.)

CHỈ ĐỊNH HỘI CHẨN CHUYÊN KHOA HUYẾT HỌC

Việc hội chẩn với bác sĩ chuyên khoa huyết học là cần thiết đối với những bệnh nhân lo ngại về rối loạn đông cầm máu dựa trên bất kỳ tình huống nào sau đây:

  • Xuất huyết đang diễn tiến cần phải truyền các chế phẩm máu hoặc sản phẩm cầm máu.
  • Kết quả xét nghiệm ban đầu bất thường không thể giải thích dễ dàng (ví dụ: do sự hiện diện của thuốc chống đông) và/hoặc kết quả bất thường vẫn tồn tại sau khi kiểm tra lại.
  • Kết quả xét nghiệm phù hợp với một rối loạn huyết học cụ thể (ví dụ: bệnh von Willebrand [VWD], xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch [ITP]).
  • Lo ngại về rối loạn đông máu dựa trên tiền sử cá nhân hoặc gia đình, dù kết quả xét nghiệm ban đầu bình thường.
  • Lo ngại rằng chẩn đoán trước đó có thể không chính xác (ví dụ: cá nhân có nồng độ yếu tố von Willebrand [VWF] ở ngưỡng giới hạn nhưng được chẩn đoán mắc VWD).
  • Lo ngại về khả năng mắc rối loạn đông máu trước khi thực hiện phẫu thuật sắp tới.
  • Câu hỏi về việc liệu các thuốc chống đông hoặc thuốc kháng kết tập tiểu cầu có thể được sử dụng an toàn ở người mắc rối loạn đông máu mức độ nhẹ hay không.
  • Tiền sử gia đình mắc rối loạn đông máu khi cá nhân đó chuẩn bị phẫu thuật, chuẩn bị sinh con, hoặc có nhu cầu tư vấn tiền sản.

CÁC TÌNH HUỐNG LÂM SÀNG

Các tình huống sau đây minh họa một số khái niệm đã thảo luận ở trên:

  • Tiền sử xuất huyết cá nhân và gia đình dương tính – Một phụ nữ 42 tuổi có tiền sử lâu dài về xuất huyết niêm mạc (bản thân và gia đình) được thăm khám trước khi phẫu thuật ung thư biểu mô ống xâm lấn của vú. Điểm số xuất huyết theo Hiệp hội Quốc tế về Huyết khối và Cầm máu (ISTH) của bệnh nhân là 14, cho thấy khả năng cao mắc một rối loạn đông máu tiềm ẩn. Bệnh nhân từng được chẩn đoán mắc bệnh von Willebrand (VWD). Ca sinh thiết vú của bệnh nhân bị biến chứng xuất huyết; toàn bộ bầu vú trở nên cứng và tím tái, đồng thời xuất hiện tình trạng đổi màu tím lan xuống đến vùng rốn. Xét nghiệm đông máu cho thấy thời gian prothrombin (PT) và thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT) bình thường. Máy phân tích chức năng tiểu cầu (PFA-100) cho thấy thời gian đóng cửa (closure time) >300 giây ở cả hai ống chứa collagen/epinephrine và collagen/ADP. Nồng độ kháng nguyên và hoạt tính yếu tố von Willebrand (VWF) đều >100%. Xét nghiệm đo độ ngưng tập tiểu cầu (platelet lumiaggregation) cho thấy khiếm khuyết bài tiết khi đáp ứng với collagen, ADP, epinephrine và acid arachidonic. Bệnh nhân có khiếm khuyết trong làn sóng ngưng tập thứ hai khi đáp ứng với epinephrine và liều thấp ADP. Như vậy, bệnh nhân không mắc VWD, mà là một khiếm khuyết tiểu cầu định tính (rối loạn kho dự trữ tiểu cầu – storage pool disorder). Trong trường hợp này, kính hiển vi điện tử (EM) có thể được sử dụng để phân biệt giữa các loại rối loạn kho dự trữ cụ thể. (Xem “Các rối loạn chức năng tiểu cầu di truyền (IPFDs)”, mục ‘Các rối loạn cụ thể’.)
  • Tiền sử gia đình dương tính và thử thách cầm máu ban đầu ở tuổi trưởng thành – Một phụ nữ 55 tuổi đến khám vì tình trạng xuất huyết sau phẫu thuật căng da mặt. Bệnh nhân có cha và con trai mắc Hemophilia A, do đó chắc chắn là người mang gen bệnh. Đánh giá cận lâm sàng cho thấy aPTT kéo dài nhẹ và hoạt tính yếu tố VIII là 50% trong xét nghiệm một giai đoạn nhưng chỉ đạt 22% trong xét nghiệm hoạt tính yếu tố VIII bằng phương pháp đo màu (chromogenic assay). Trường hợp này nhấn mạnh tầm quan trọng của tiền sử gia đình và khả năng xuất huyết ở phụ nữ dị hợp tử đối với đột biến Hemophilia. Các xét nghiệm và quản lý trước phẫu thuật thích hợp cho những đối tượng này được thảo luận riêng biệt. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán Hemophilia A và B”, mục ‘Xuất huyết ở nữ giới/người mang gen’.)
  • Xuất huyết mới khởi phát ở người trưởng thành – Một nam giới 65 tuổi, không có tiền sử xuất huyết cá nhân hoặc gia đình trước đó, nhập viện vì xuất huyết tiêu hóa ồ ạt sau khi cắt polyp. Đánh giá cận lâm sàng cho thấy PT bình thường và aPTT kéo dài bất thường lên 102 giây (khoảng tham chiếu: 25 đến 35 giây). Xét nghiệm hỗn hợp (mixing study) cho thấy aPTT đạt 40 giây (hiệu chỉnh một phần). Nồng độ yếu tố VIII < 1%. Trong trường hợp này, xét nghiệm hỗn hợp không cho thấy sự hiệu chỉnh hoàn toàn, điều này chỉ ra sự hiện diện của chất ức chế. Do đó, bệnh nhân mắc Hemophilia A mắc phải (chất ức chế yếu tố VIII mắc phải) và có thể được điều trị bằng rFVIIa, kháng thể đặc hiệu kép nhân hóa emicizumab, một tác nhân bắc cầu yếu tố VIII (ví dụ: FEIBA), hoặc yếu tố VIII lợn tái tổ hợp. Việc quản lý xuất huyết và các khía cạnh chăm sóc khác được thảo luận riêng biệt. (Xem “Hemophilia A mắc phải (và các chất ức chế yếu tố đông máu mắc phải khác)”, mục ‘Quản lý’.)

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Trong một số trường hợp, tình trạng xuất huyết hoặc ban xuất huyết có thể do các nguyên nhân khác ngoài rối loạn đông cầm máu.

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Tiền sử – Bước đầu tiên trong việc đánh giá nghi ngờ rối loạn đông máu là xác định xem có thực sự tồn tại rối loạn hay không. Chúng tôi bắt đầu bằng việc khai thác tiền sử kỹ lưỡng, bao gồm các tình trạng y tế cơ bản, xuất huyết tự phát, phản ứng với các thử thách cầm máu, tiền sử gia đình và việc sử dụng thuốc (bao gồm thuốc không kê đơn và các chế phẩm thảo dược) (bảng 2). Tiền sử cũng giúp xác định xem rối loạn là do di truyền hay mắc phải, và khả năng cao do bất thường tiểu cầu/mạch máu hay do rối loạn chức năng yếu tố đông máu (bảng 1). Một thang điểm xuất huyết như ISTH-BAT được sử dụng để định lượng tiền sử xuất huyết cá nhân. (Xem mục ‘Tiền sử bệnh nhân’ và ‘Thang điểm xuất huyết’ ở trên.)

Khám lâm sàng – Chúng tôi thực hiện khám thực thể có mục tiêu, tập trung vào da và các dấu hiệu liên quan khác để giúp thiết lập và thu hẹp chẩn đoán. (Xem mục ‘Khám thực thể có mục tiêu’ ở trên.)

Xét nghiệm cận lâm sàng ban đầu – Xác nhận bằng xét nghiệm là bắt buộc để chẩn đoán chính xác và điều trị cho tất cả những người có rối loạn đông máu. Phạm vi và trình tự xét nghiệm được tùy chỉnh theo mức độ cấp bách và (các) nguyên nhân có khả năng xảy ra. Một đánh giá điển hình bắt đầu bằng tổng phân tích tế bào máu (CBC) kèm xem xét hình thái tiểu cầu, thời gian prothrombin (PT) và thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT). Đối với những người có tiền sử xuất huyết gợi ý rối loạn cầm máu ban đầu (ví dụ: xuất huyết niêm mạc), cần đánh giá bệnh VWD và chức năng tiểu cầu. (Xem các mục ‘Tổng quan về đánh giá’, ‘Đánh giá cận lâm sàng’ ở trên và “Xét nghiệm chức năng tiểu cầu”.)

Xét nghiệm chuyên sâu trong các trường hợp chọn lọc – Tùy thuộc vào kết quả xét nghiệm ban đầu, các xét nghiệm chuyên sâu bổ sung được thực hiện để có chẩn đoán chính xác. Việc này thường cần sự tư vấn từ bác sĩ huyết học. (Xem mục ‘Chỉ định hội chẩn chuyên khoa huyết học’ ở trên.)

Xuất huyết cấp tính – Ở những người đang chảy máu cấp tính, cần đo nồng độ hoạt tính fibrinogen và các xét nghiệm phù hợp với bệnh cảnh lâm sàng; cần nghi ngờ chất ức chế yếu tố VIII mắc phải ở người không có tiền sử xuất huyết trước đó và có aPTT kéo dài. Đối với xuất huyết nghiêm trọng, có thể cần truyền tiểu cầu, fibrinogen hoặc sử dụng tác nhân cầm máu trong khi thực hiện đánh giá chẩn đoán. (Xem mục ‘Bệnh nhân đang chảy máu cấp tính’ ở trên.)

Xét nghiệm đông máu hoặc số lượng tiểu cầu bất thường – Những người có bất thường xét nghiệm đơn độc và/hoặc tiền sử xuất huyết sẽ được làm xét nghiệm tiếp theo dựa trên kết quả số lượng tiểu cầu, PT, aPTT, và trong một số trường hợp là xét nghiệm bệnh VWD (bảng 5) và/hoặc xét nghiệm chức năng tiểu cầu (bảng 4). (Xem các mục ‘Bất thường xét nghiệm đơn độc với tiền sử không xuất huyết’ và ‘Tiền sử xuất huyết dương tính và các xét nghiệm sàng lọc bất thường’ ở trên.)

Xét nghiệm ban đầu bình thường nhưng tiền sử xuất huyết dương tính – Các rối loạn đông máu bổ sung có thể không biểu hiện rõ ở xét nghiệm sàng lọc ban đầu, cần đánh giá thêm về VWD, các rối loạn liên kết ngang fibrin và tiêu sợi huyết (bảng 6), và/hoặc các rối loạn mạch máu như giãn mao mạch xuất huyết di truyền (HHT), bệnh Scorbut, và hội chứng Ehlers-Danlos (EDS). (Xem mục ‘Tiền sử xuất huyết dương tính và các xét nghiệm ban đầu bình thường’ ở trên và “Rối loạn đông máu không rõ nguyên nhân (BDUC)”.)

Chi tiết xét nghiệm – Các chi tiết về các xét nghiệm sẵn có được tóm tắt ngắn gọn ở trên và được thảo luận chi tiết hơn trong các chủ đề riêng biệt. (Xem mục ‘Tóm tắt các xét nghiệm sẵn có’ ở trên và “Ứng dụng lâm sàng của các xét nghiệm đông máu”.)

Chẩn đoán phân biệt – Chẩn đoán phân biệt các rối loạn xuất huyết bao gồm chấn thương (do mất thăng bằng, tự gây thương tích, hoặc lạm dụng thể chất), viêm mạch (đặc biệt là viêm mạch máu nhỏ, có thể gây ban xuất huyết sờ thấy được), và các rối loạn protein máu như thường thấy trong các bệnh lý rối loạn tương bào. (Xem mục ‘Chẩn đoán phân biệt’ ở trên.)

Các chủ đề liên quan – Tổng quan về quá trình cầm máu, đánh giá cầm máu trước phẫu thuật, và cách tiếp cận rối loạn đông máu nghi ngờ ở trẻ sơ sinh và trẻ em được thảo luận riêng biệt. (Xem “Tổng quan về cầm máu”, “Đánh giá nguy cơ xuất huyết trước phẫu thuật” và “Cách tiếp cận trẻ em có triệu chứng xuất huyết”.)

Tài liệu tham khảo

  1. Girolami A, Luzzatto G, Varvarikis C, et al. Main clinical manifestations of a bleeding diathesis: an often disregarded aspect of medical and surgical history taking. Haemophilia 2005; 11:193.
  2. https://cdn.ymaws.com/www.isth.org/resource/resmgr/ssc/isth-ssc_bleeding_assessment.pdf.
  3. Schulman S, Kearon C, Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost 2005; 3:692.
  4. Kaatz S, Ahmad D, Spyropoulos AC, et al. Definition of clinically relevant non-major bleeding in studies of anticoagulants in atrial fibrillation and venous thromboembolic disease in non-surgical patients: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2015; 13:2119.
  5. Wahlberg T, Blombäck M, Hall P, Axelsson G. Application of indicators, predictors and diagnostic indices in coagulation disorders. I. Evaluation of a self-administered questionnaire with binary questions. Methods Inf Med 1980; 19:194.
  6. Wahlberg T, Blombäck M, Brodin U. Carriers and noncarriers of haemophilia A: I. Multivariate analysis of pedigree data, screening blood coagulation tests and factor VIII variables. Thromb Res 1982; 25:401.
  7. Koreth R, Weinert C, Weisdorf DJ, Key NS. Measurement of bleeding severity: a critical review. Transfusion 2004; 44:605.
  8. Langsted A, Nordestgaard BG. Smoking is Associated with Increased Risk of Major Bleeding: A Prospective Cohort Study. Thromb Haemost 2019; 119:39.
  9. Lee CA. Women and inherited bleeding disorders: menstrual issues. Semin Hematol 1999; 36:21.
  10. Rodeghiero F, Kadir RA, Tosetto A, James PD. Relevance of quantitative assessment of bleeding in haemorrhagic disorders. Haemophilia 2008; 14 Suppl 3:68.
  11. James AH. Von Willebrand disease. Obstet Gynecol Surv 2006; 61:136.
  12. Philipp CS, Faiz A, Dowling N, et al. Age and the prevalence of bleeding disorders in women with menorrhagia. Obstet Gynecol 2005; 105:61.
  13. Trasi SA, Pathare AV, Shetty SD, et al. The spectrum of bleeding disorders in women with menorrhagia: a report from Western India. Ann Hematol 2005; 84:339.
  14. Woo YL, White B, Corbally R, et al. von Willebrand's disease: an important cause of dysfunctional uterine bleeding. Blood Coagul Fibrinolysis 2002; 13:89.
  15. Kadir RA, Economides DL, Sabin CA, et al. Frequency of inherited bleeding disorders in women with menorrhagia. Lancet 1998; 351:485.
  16. Begtrup KM, Krag AE, Hvas AM. No impact of fish oil supplements on bleeding risk: a systematic review. Dan Med J 2017; 64.
  17. Jeansen S, Witkamp RF, Garthoff JA, et al. Fish oil LC-PUFAs do not affect blood coagulation parameters and bleeding manifestations: Analysis of 8 clinical studies with selected patient groups on omega-3-enriched medical nutrition. Clin Nutr 2018; 37:948.
  18. Akintoye E, Sethi P, Harris WS, et al. Fish Oil and Perioperative Bleeding. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2018; 11:e004584.
  19. Rodeghiero F, Tosetto A, Abshire T, et al. ISTH/SSC bleeding assessment tool: a standardized questionnaire and a proposal for a new bleeding score for inherited bleeding disorders. J Thromb Haemost 2010; 8:2063.
  20. Tosetto A, Castaman G, Plug I, et al. Prospective evaluation of the clinical utility of quantitative bleeding severity assessment in patients referred for hemostatic evaluation. J Thromb Haemost 2011; 9:1143.
  21. Mehic D, Neubauer G, Janig F, et al. Risk factors for future bleeding in patients with mild bleeding disorders: longitudinal data from the Vienna Bleeding Biobank. J Thromb Haemost 2023; 21:1757.
  22. Rodeghiero F, Castaman G, Tosetto A, et al. The discriminant power of bleeding history for the diagnosis of type 1 von Willebrand disease: an international, multicenter study. J Thromb Haemost 2005; 3:2619.
  23. Tosetto A, Rodeghiero F, Castaman G, et al. A quantitative analysis of bleeding symptoms in type 1 von Willebrand disease: results from a multicenter European study (MCMDM-1 VWD). J Thromb Haemost 2006; 4:766.
  24. O'Brien SH. Bleeding scores: are they really useful? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012:152.
  25. Bowman M, Mundell G, Grabell J, et al. Generation and validation of the Condensed MCMDM-1VWD Bleeding Questionnaire for von Willebrand disease. J Thromb Haemost 2008; 6:2062.
  26. Bleeding assessment: The ISTH-SCC Bleeding Assessment Tool (BAT). Sang Medicine. https://practical-haemostasis.com/Clinical%20Prediction%20Scores/Formulae%20code%20and%20formulae/Formulae/Bleeding-Risk-Assessment-Score/ISTH_BAT_score.html (Accessed on January 16, 2025).
  27. Kalot MA, Husainat N, Tayiem S, et al. Bleeding assessment tools in the diagnosis of VWD in adults and children: a systematic review and meta-analysis of test accuracy. Blood Adv 2021; 5:5023.
  28. Azzam HA, Goneim HR, El-Saddik AM, et al. The condensed MCMDM-1 VWD bleeding questionnaire as a predictor of bleeding disorders in women with unexplained menorrhagia. Blood Coagul Fibrinolysis 2012; 23:311.
  29. Jain S, Zhang S, Acosta M, et al. Prospective evaluation of ISTH-BAT as a predictor of bleeding disorder in adolescents presenting with heavy menstrual bleeding in a multidisciplinary hematology clinic. J Thromb Haemost 2020; 18:2542.
  30. Gresele P, Orsini S, Noris P, et al. Validation of the ISTH/SSC bleeding assessment tool for inherited platelet disorders: A communication from the Platelet Physiology SSC. J Thromb Haemost 2020; 18:732.
  31. Gresele P, Falcinelli E, Bury L, et al. The ISTH bleeding assessment tool as predictor of bleeding events in inherited platelet disorders: Communication from the ISTH SSC Subcommittee on Platelet Physiology. J Thromb Haemost 2021; 19:1364.
  32. Naderi M, Cohan N, Haghpanah S, et al. Correlation of bleeding score with frequency and severity of bleeding symptoms in FXIII deficiency assessing by the ISTH Bleeding Assessment Tool. Transfus Apher Sci 2019; 58:495.
  33. O'Brien SH, Ritchey AK, Ragni MV. Combined clotting factor deficiencies: experience at a single hemophilia treatment center. Haemophilia 2007; 13:26.
  34. Torjemane L, Guermazi S, Ladeb S, et al. Heparin-like anticoagulant associated with multiple myeloma and neutralized with protamine sulfate. Blood Coagul Fibrinolysis 2007; 18:279.
  35. Gurney D. Platelet function testing: from routine to specialist testing. Br J Biomed Sci 2016; 73:10.
  36. Lentaigne C, Freson K, Laffan MA, et al. Inherited platelet disorders: toward DNA-based diagnosis. Blood 2016; 127:2814.
  37. Vosough F, Ahmadinejad M, Toogeh G, et al. Discrepancy between the results of one-stage and chromogenic factor VIII: C assays in patients with mild/moderate hemophilia A. Blood Coagul Fibrinolysis 2020; 31:530.
  38. Byers PH, Belmont J, Black J, et al. Diagnosis, natural history, and management in vascular Ehlers-Danlos syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2017; 175:40.
  39. Kumskova M, Flora GD, Staber J, et al. Characterization of bleeding symptoms in Ehlers-Danlos syndrome. J Thromb Haemost 2023; 21:1824.
  40. Primorac D, Anticević D, Barisić I, et al. Osteogenesis imperfecta–multi-systemic and life-long disease that affects whole family. Coll Antropol 2014; 38:767.

Có thể bạn quan tâm