dontbemed

Y học chứng cứ cho bác sĩ lâm sàng

Theo dõi và xử trí bệnh von Hippel-Lindau

Nội dung này dành cho học viên và nhân viên y tế, không dành cho bệnh nhân và không thay thế cho tư vấn y khoa trực tiếp.

GIỚI THIỆU

Bệnh von Hippel-Lindau (VHL) là một hội chứng di truyền nhiễm sắc thể thường trội, gây ra bởi các biến thể gây bệnh trên dòng mầm của gen VHL. Bệnh VHL đặc trưng bởi nhiều loại khối u lành tính và ác tính, bao gồm u nguyên bào mạch hệ thần kinh trung ương, ung thư biểu mô tế bào thận loại tế bào sáng, và u tủy thượng thận, cùng các loại u khác (bảng 1).

Bài viết này tập trung vào công tác tầm soát và quản lý các khối u liên quan đến bệnh VHL. Sinh học phân tử, bệnh sinh, cũng như biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh VHL được thảo luận trong các bài viết riêng biệt.

(Xem “Sinh học phân tử và bệnh sinh của bệnh von Hippel-Lindau”.)

(Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh von Hippel-Lindau”.)

(Xem “Diễn giải kết quả xét nghiệm gen: gen VHL (von Hippel-Lindau)”.)

CÁC KHỐI U LIÊN QUAN

Người bệnh VHL có thể biểu hiện bằng một nhóm cụ thể các khối u lành tính và ác tính. Các phương pháp điều trị được chỉ định tùy thuộc vào loại khối u:

Việc quản lý người bệnh VHL đòi hỏi cách tiếp cận đa chuyên khoa, kết hợp giữa kinh nghiệm điều trị bệnh và các vấn đề về di truyền, tâm lý xã hội liên quan. Người bệnh nên được điều trị tại các trung tâm chuyên sâu về quản lý bệnh VHL. (Xem ‘Nguồn thông tin bổ sung’ bên dưới.)

TẦM SOÁT CÁC KHỐI U LIÊN QUAN

Tất cả người bệnh VHL, kể cả những người không có triệu chứng, cần bắt đầu tầm soát suốt đời đối với các khối u liên quan đến bệnh. Tầm soát đóng vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán sớm các khối u mới cần can thiệp, theo dõi tiến triển của các khối u nhỏ chưa triệu chứng, đồng thời giúp giảm tỷ lệ bệnh tật và tử vong liên quan 1.

Các phác đồ tầm soát tập trung chủ yếu vào u nguyên bào mạch hệ thần kinh trung ương, u nguyên bào mạch mao mạch võng mạc, ung thư biểu mô tế bào thận, u tủy thượng thận, u túi nội dịch (ELST) tai giữa và các tổn thương tại tụy. Việc tầm soát cho từng loại u thường được bắt đầu dựa trên độ tuổi khởi phát. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh von Hippel-Lindau”, mục ‘Biểu hiện lâm sàng’.)

Trong quá trình khai thác bệnh sử, cần đánh giá hệ thống các cơ quan (phù hợp với độ tuổi của người bệnh), bao gồm: triệu chứng thần kinh, triệu chứng thính giác và tiền đình, triệu chứng thị giác, đau bụng và các triệu chứng gợi ý dư thừa catecholamine (đau đầu, hồi hộp, đổ mồ hôi, tăng động, lo âu và đa niệu). Người bệnh có bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng nào gợi ý khối u liên quan đến VHL cần được đánh giá bằng các xét nghiệm phù hợp, không phân biệt độ tuổi. Phác đồ tầm soát cũng có thể cần điều chỉnh tùy theo từng người bệnh, cân nhắc tới các chẩn đoán khối u trước đây hoặc đang hoạt động.

Các hướng dẫn tầm soát toàn diện cho bệnh VHL hiện được cung cấp bởi nhiều tổ chức 1-5. Dưới đây là tóm tắt các hướng dẫn tầm soát cho người bệnh VHL không triệu chứng, dựa trên tuyên bố đồng thuận từ Hiệp hội Hướng dẫn Tầm soát VHL Quốc tế và Liên minh VHL (bảng 2) 1,4.

Từ 0 đến 4 tuổi

Mỗi 6 đến 12 tháng

  • Thăm khám mắt/võng mạc qua soi đáy mắt gián tiếp bởi bác sĩ nhãn khoa có kinh nghiệm chẩn đoán và quản lý bệnh lý võng mạc, đặc biệt lưu ý với trẻ được xác định mang biến thể gây bệnh VHL từ khi còn nhũ nhi.

Hàng năm

  • Từ 1 tuổi: Hỏi bệnh sử và thăm khám lâm sàng bởi bác sĩ nắm vững về bệnh VHL.
  • Từ 2 tuổi: Đo huyết áp và nhịp mạch.

Từ 5 đến 10 tuổi

Mỗi 6 đến 12 tháng

  • Thăm khám mắt/võng mạc qua soi đáy mắt gián tiếp có nhỏ giãn đồng tử bởi bác sĩ nhãn khoa am hiểu về bệnh VHL.

Hàng năm

  • Hỏi bệnh sử và thăm khám lâm sàng bởi bác sĩ nắm vững về bệnh VHL.
  • Đo huyết áp và nhịp mạch.
  • Xét nghiệm định lượng metanephrine huyết tương hoặc metanephrine trong nước tiểu 24 giờ.

Từ 11 tuổi trở lên

Mỗi 6 đến 12 tháng

  • Thăm khám mắt/võng mạc qua soi đáy mắt gián tiếp có nhỏ giãn đồng tử bởi bác sĩ nhãn khoa am hiểu về bệnh VHL.

Hàng năm

  • Hỏi bệnh sử và thăm khám lâm sàng bởi bác sĩ nắm vững về bệnh VHL.
  • Đo huyết áp và nhịp mạch.
  • Xét nghiệm định lượng metanephrine huyết tương hoặc metanephrine trong nước tiểu 24 giờ.

Mỗi 2 năm

  • Chụp cộng hưởng từ (MRI) có và không tiêm thuốc đối quang từ vùng não, cột sống cổ, ngực và thắt lưng.
  • Đo thính lực đồ bởi chuyên gia thính học.

Từ 15 tuổi trở lên

Mỗi 6 đến 12 tháng

  • Thăm khám mắt/võng mạc qua soi đáy mắt gián tiếp có nhỏ giãn đồng tử bởi bác sĩ nhãn khoa am hiểu về bệnh VHL.

Hàng năm

  • Hỏi bệnh sử và thăm khám lâm sàng bởi bác sĩ nắm vững về bệnh VHL.
  • Đo huyết áp và nhịp mạch.
  • Xét nghiệm định lượng metanephrine huyết tương hoặc metanephrine trong nước tiểu 24 giờ.

Mỗi 2 năm

  • Chụp MRI có và không tiêm thuốc đối quang từ vùng não, cột sống cổ, ngực và thắt lưng.
  • Chụp MRI não một lần duy nhất với lát cắt mỏng qua tai trong/xương đá (ống tai trong) để đánh giá u túi nội dịch (ELST) tai giữa.
  • Chụp MRI bụng có và không tiêm thuốc đối quang từ.
  • Đo thính lực đồ bởi chuyên gia thính học.

Từ 30 tuổi trở lên

Giảm tần suất thăm khám mắt xuống còn mỗi năm một lần. Tất cả các xét nghiệm khác vẫn giữ nguyên tần suất.

Từ 65 tuổi trở lên

Hàng năm

  • Đối với những vùng có bệnh lý đang tiến triển, tiếp tục chẩn đoán hình ảnh với tần suất cho phép theo dõi và quản lý các tổn thương liên quan. Tần suất tầm soát được mô tả như sau:
  • Thăm khám mắt/võng mạc có nhỏ giãn đồng tử qua soi đáy mắt gián tiếp bởi bác sĩ nhãn khoa am hiểu về bệnh VHL.
  • Hỏi bệnh sử và thăm khám lâm sàng bởi bác sĩ nắm vững về bệnh VHL.
  • Đo huyết áp và nhịp mạch.
  • Nếu chưa phát hiện u tủy thượng thận, có thể ngừng xét nghiệm metanephrine huyết tương hoặc nước tiểu.
  • Nếu chưa phát hiện ELST, có thể ngừng đo thính lực đồ.
  • Ngừng tầm soát bằng MRI đối với những vùng chưa biểu hiện bệnh lý.

Tầm soát khối u trước và trong thai kỳ

Người bệnh VHL nữ cần được tầm soát các khối u liên quan trước khi thụ thai và trong suốt thai kỳ. (Xem ‘Tầm soát các khối u liên quan’ phía trên.)

Mặc dù vẫn còn tranh luận về việc liệu các khối u liên quan đến VHL có xuất hiện mới hoặc tăng trưởng nhanh hơn trong thai kỳ hay không 6-8, việc tầm soát vẫn cần thiết đối với phụ nữ mang thai hoặc đang có kế hoạch mang thai do nguy cơ biến chứng thai kỳ, đặc biệt là các biến chứng liên quan đến u tủy thượng thận.

Quy trình tầm soát cho nhóm đối tượng này bao gồm (bảng 2):

  • U tủy thượng thận – Tất cả người bệnh VHL đang có kế hoạch mang thai cần được tầm soát u tủy thượng thận trước khi thụ thai, bao gồm: hỏi bệnh sử, thăm khám lâm sàng, đo huyết áp và nhịp mạch, chụp MRI bụng (có và không tiêm thuốc đối quang từ), cùng các xét nghiệm hóa sinh (định lượng metanephrine trong huyết tương hoặc nước tiểu 24 giờ). Đối với phụ nữ mắc VHL mang thai mà chưa được tầm soát u tủy thượng thận trước đó, thường sẽ được chỉ định xét nghiệm metanephrine và normetanephrine huyết tương trong ba tháng đầu và đầu ba tháng cuối thai kỳ.

Người bệnh VHL được chẩn đoán mắc u tủy thượng thận cần được điều trị triệt để khối u trước khi mang thai. Sự phát triển hoặc tiến triển của u tủy thượng thận có thể dẫn đến những hậu quả nghiêm trọng trong thai kỳ và lúc chuyển dạ, chẳng hạn như hiện tượng giải phóng metanephrine do áp lực lên khối u trong cơn co tử cung, dẫn đến mất ổn định huyết áp 6,7.

Chi tiết về quản lý u tủy thượng thận ở người lớn và trong thai kỳ được thảo luận trong các bài viết riêng biệt. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán u tủy thượng thận”, mục ‘U tủy thượng thận trong thai kỳ’ và “Điều trị u tủy thượng thận ở người lớn”.)

  • Các khối u khác liên quan đến VHL
    • Tất cả người bệnh VHL đang có kế hoạch mang thai cần được tầm soát toàn diện các khối u liên quan trước khi thụ thai. Lý tưởng nhất, tất cả các phim chụp MRI tầm soát nên được thực hiện trước khi thụ thai (bảng 2).
    • Thăm khám mắt cần được thực hiện trước khi thụ thai và sau đó định kỳ mỗi 6 đến 12 tháng trong suốt thai kỳ.
    • Thăm khám lâm sàng (bao gồm đo huyết áp và nhịp mạch) và các xét nghiệm cận lâm sàng cần được duy trì trong thai kỳ. Tất cả các phim chụp MRI thực hiện trong thai kỳ (ví dụ: tầm soát định kỳ hoặc khi nghi ngờ có khối u liên quan đến VHL) nên được thực hiện không tiêm thuốc đối quang từ.

Phụ nữ mắc VHL có sẵn các tổn thương tại võng mạc, não và tủy sống có thể đối mặt với nguy cơ khối u tăng trưởng cao hơn trong thai kỳ 7,9. Một nghiên cứu quan sát về sự tiến triển của bệnh VHL trong và sau thai kỳ đã cho thấy sự tăng trưởng nhanh của các u nguyên bào mạch tiểu não 7, mặc dù điều này không được ghi nhận trong một loạt ca lâm sàng khác 9. Việc phát hiện các khối u này thông qua tầm soát có thể ảnh hưởng đến các quyết định quản lý trong quá trình chuyển dạ và sinh con. (Xem “Các rối loạn thần kinh trong thai kỳ”, mục ‘Khối u não’.)

QUẢN LÝ CÁC KHỐI U LIÊN QUAN

Ung thư biểu mô tế bào thận

Biểu hiện lâm sàng của ung thư biểu mô tế bào thận (RCC) loại tế bào sáng trong bệnh VHL được thảo luận trong một bài viết riêng. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh von Hippel-Lindau”, mục ‘Ung thư biểu mô tế bào thận’.)

Chiến lược quản lý người bệnh VHL kèm RCC tế bào sáng đang liên tục thay đổi. Người bệnh VHL có các khối u tại thận nên được chăm sóc đa chuyên khoa từ các bác sĩ lâm sàng am hiểu các hướng dẫn quản lý VHL 4, bao gồm bác sĩ chuyên khoa thận, tiết niệu, ung thư nội khoa và điện quang can thiệp. Tại thời điểm chẩn đoán, cần có sự tham gia của bác sĩ chuyên khoa di truyền lâm sàng để đảm bảo chẩn đoán di truyền chính xác, thiết lập chiến lược phù hợp nhằm đánh giá nguy cơ cho các thành viên khác trong gia đình và đề xuất xét nghiệm di truyền dự đoán khi cần thiết. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh von Hippel-Lindau”, mục ‘Tư vấn di truyền’.)

Phương pháp tiếp cận của chúng tôi trong việc quản lý những người bệnh này được trình bày dưới đây.

Khối u khu trú kích thước < 3 cm

Khối u tiến triển nhanh

Đối với người bệnh VHL có khối u thận khu trú dạng đặc kích thước < 3 cm với tốc độ tăng trưởng nhanh, chúng tôi đề xuất sử dụng belzutifan (thuật toán 1). Mặc dù chưa có tiêu chuẩn chính thức, một số chuyên gia định nghĩa tốc độ tăng trưởng nhanh là mức tăng hơn 5 mm mỗi năm. Ở nhóm đối tượng này, belzutifan cho thấy hiệu quả điều trị, đáp ứng bền vững và có thể được sử dụng nhằm mục đích trì hoãn hoặc tránh các can thiệp phẫu thuật trong tương lai.

Belzutifan

Belzutifan ức chế đặc hiệu yếu tố cảm ứng thiếu oxy-2alpha (HIF-2alpha), một protein chủ chốt được điều hòa bởi con đường VHL (hình 1).

Belzutifan được dùng đường uống với liều 120 mg mỗi ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không thể dung nạp. Thiếu oxy và thiếu máu là những độc tính thường gặp liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc, được quản lý như sau (xem “Sinh học phân tử và bệnh sinh của bệnh von Hippel-Lindau”, mục ‘Sinh học phân tử và bệnh sinh’):

  • Quản lý thiếu máu – Đối với người bệnh phát triển tình trạng thiếu máu khi dùng belzutifan (hemoglobin < 10 g/dL), chúng tôi đề nghị sử dụng các thuốc kích thích tạo hồng cầu (ESA) để duy trì mục tiêu hemoglobin ≥ 10 g/dL. Theo kinh nghiệm lâm sàng của chúng tôi, ESA rất hiệu quả trong điều trị thiếu máu và có thể giảm nhu cầu truyền hồng cầu. Chúng tôi tránh truyền hồng cầu (nếu có thể) và sẽ giảm liều belzutifan nếu ESA không đạt hiệu quả trong việc duy trì mức hemoglobin.

    Cách tiếp cận này khác với hướng dẫn của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), vốn không khuyến cáo sử dụng ESA cùng với belzutifan do dữ liệu an toàn còn hạn chế 10,11. Chỉ định sử dụng ESA trong điều trị thiếu máu ở người bệnh ung thư được thảo luận trong bài viết riêng. (Xem “Vai trò của các thuốc kích thích tạo hồng cầu ở người lớn mắc ung thư không thuộc huyết học”.)

  • Quản lý tình trạng thiếu oxy – Cần theo dõi độ bão hòa oxy trước khi bắt đầu và trong suốt quá trình điều trị.
    • Đối với người bệnh bị thiếu oxy (ví dụ: độ bão hòa oxy qua mạch nảy < 88% hoặc phân áp oxy [PaO2] < 55 mmHg) khi gắng sức, chúng tôi ngưng dùng belzutifan cho đến khi tình trạng thiếu oxy được giải quyết, sau đó dùng lại với liều cũ hoặc giảm liều xuống 80 mg mỗi ngày, tùy thuộc vào mức độ thiếu oxy. (Xem “Liệu pháp oxy bổ sung dài hạn”, mục ‘Kê đơn liệu pháp oxy’.)
    • Đối với người bệnh bị thiếu oxy lúc nghỉ ngơi, chúng tôi ngưng belzutifan cho đến khi hồi phục và cân nhắc dùng lại với liều giảm hoặc ngưng hẳn, tùy vào độ nặng của triệu chứng.
    • Đối với người bệnh bị thiếu oxy đe dọa tính mạng hoặc thiếu oxy có triệu chứng tái phát, nên ngưng belzutifan vĩnh viễn.
  • Người bệnh (hoặc bạn tình) có khả năng mang thai – Người bệnh (hoặc bạn tình) có khả năng mang thai cần sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị và ít nhất một tuần sau liều belzutifan cuối cùng, vì thuốc này gây quái thai và có thể gây hại cho thai nhi. Belzutifan cũng có thể làm giảm hiệu quả của một số loại thuốc tránh thai nội tiết.

Trong một thử nghiệm pha II nhãn mở (Nghiên cứu 004) trên 61 người bệnh VHL mắc RCC chưa từng điều trị hệ thống, với thời gian theo dõi trung vị là 22 tháng, belzutifan cho thấy tỷ lệ đáp ứng khách quan là 49%, tất cả đều là đáp ứng một phần 12, và tỷ lệ sống sót không bệnh tiến triển sau hai năm là 97%. Thời gian trung vị đạt đáp ứng là tám tháng, và hơn một nửa số người bệnh (56%) có đáp ứng bền vững kéo dài từ một năm trở lên. Các độc tính liên quan đến điều trị từ độ 3 trở lên bao gồm thiếu máu và tăng huyết áp (mỗi loại chiếm 8%), mệt mỏi (5%), cũng như khó thở và đau cơ (mỗi loại chiếm 2%) 12.

Dựa trên các dữ liệu này, FDA đã cấp phép phê duyệt belzutifan cho người trưởng thành mắc bệnh VHL cần điều trị RCC liên quan và chưa cần phẫu thuật khẩn cấp 10.

Khối u tiến triển chậm

Đối với người bệnh VHL có các khối u thận khu trú dạng đặc kích thước < 3 cm tiến triển chậm (≤ 5 mm mỗi năm), chúng tôi đề xuất thực hiện tầm soát ban đầu thay vì phẫu thuật hoặc điều trị nội khoa ngay lập tức, do các khối u này có nguy cơ di căn thấp (thuật toán 1). Belzutifan là một lựa chọn thay thế phù hợp cho tầm soát đối với những người bệnh mong muốn chiến lược quản lý chủ động hơn, nhằm mục đích trì hoãn hoặc tránh các can thiệp phẫu thuật trong tương lai. (Xem ‘Belzutifan’ phía trên.)

Các khối u trong chương trình tầm soát có thể được theo dõi mỗi ba đến sáu tháng bằng chụp MRI bụng; khi tình trạng tổn thương được xác nhận ổn định qua ít nhất ba lần chụp liên tiếp, tần suất chụp tầm soát có thể được giãn cách thành mỗi hai năm một lần 4.

Các khối u thận dạng đặc có đường kính < 3 cm nếu vẫn giữ được tình trạng ổn định thì có thể được theo dõi an toàn do chúng thường có nguy cơ di căn rất thấp. Ví dụ, trong một nghiên cứu quan sát, các hình ảnh học nối tiếp đã được thực hiện trên 96 người bệnh VHL có các khối u thận nhỏ 13. Phẫu thuật được thực hiện ở 52 người bệnh khi khối u đạt kích thước ngưỡng 3 cm đường kính. Ở thời điểm theo dõi trung vị là 60 tháng, chỉ có hai người bệnh cần cắt bỏ thận và không ai tiến triển bệnh di căn. Ở 44 người bệnh còn lại, ngưỡng kích thước này không được dùng làm chỉ định phẫu thuật tức thì. Trong nhóm này, tại thời điểm theo dõi trung vị là 66 tháng, 12 người bệnh cần cắt thận và 11 người phát triển bệnh di căn. (Xem “Tiếp cận chẩn đoán, chẩn đoán phân biệt và quản lý khối u thận nhỏ”.)

Khối u khu trú kích thước ≥ 3 cm

Các phương pháp bảo tồn thận

Đối với người bệnh VHL có ung thư biểu mô tế bào thận (RCC) khu trú kích thước ≥ 3 cm, chúng tôi đề xuất áp dụng phương pháp bảo tồn thận thay vì cắt thận tận gốc, vì phương pháp này giúp bảo tồn nhu mô thận và giảm nguy cơ bệnh thận mạn (CKD) (thuật toán 1). Trong số các phương pháp bảo tồn thận hiện có, chúng tôi ưu tiên phẫu thuật cắt thận bán phần cho những người bệnh có tình trạng sức khỏe chung tốt và ít bệnh lý đi kèm. Đốt bằng sóng cao tần (RFA) và áp lạnh (cryotherapy) là những lựa chọn thay thế phẫu thuật cho các nhóm đối tượng chọn lọc, ví dụ như người bệnh cần bảo tồn tối đa nhu mô thận (như người chỉ còn một thận, có nhiều khối u hai bên thận, hoặc u tái phát), người bệnh có sẵn bệnh thận mạn, người cao tuổi hoặc người có nhiều bệnh lý nền đáng kể.

Người bệnh VHL trẻ tuổi có thể gặp tình trạng u thận hai bên, u tái phát và cần can thiệp nhiều lần trong đời. Do đó, xu hướng quản lý RCC khu trú trong bệnh VHL đã chuyển dịch từ cắt thận tận gốc sang các phương pháp bảo tồn thận (như cắt thận bán phần, áp lạnh và đốt bằng sóng cao tần) nhằm bảo tồn nhiều nhất có thể nhu mô thận và giảm nguy cơ suy giảm chức năng thận mạn tính về lâu dài 13-18. Các phương tiện chẩn đoán hình ảnh cải tiến (như chụp cắt lớp vi tính [CT], MRI và siêu âm) kết hợp với các chương trình tầm soát định kỳ đã giúp phát hiện nhiều trường hợp RCC ở giai đoạn sớm hơn. Việc sử dụng các phương pháp bảo tồn thận để điều trị RCC khu trú liên quan đến bệnh VHL cũng dựa trên dữ liệu từ người bệnh mắc RCC khu trú giai đoạn sớm lẻ tẻ, bao gồm cả các thử nghiệm ngẫu nhiên 19-21. Các dữ liệu này cho thấy kết quả ung thư học tương đương giữa phẫu thuật bảo tồn thận so với cắt thận tận gốc, trong khi nguy cơ suy giảm chức năng thận mạn tính thấp hơn. Các chi tiết khác được thảo luận trong bài viết riêng. (Xem “Quản lý phẫu thuật triệt để ung thư biểu mô tế bào thận”, mục ‘Cắt thận bán phần’.)

Ví dụ, trong một nghiên cứu quan sát trên 65 người bệnh VHL được điều trị bằng cắt thận tận gốc (16 người bệnh) hoặc phẫu thuật bảo tồn thận (49 người bệnh) 15, phẫu thuật bảo tồn thận cho thấy tỷ lệ sống sót đặc hiệu ung thư 10 năm cao hơn so với cắt thận tận gốc (81% so với 36%), mặc dù tỷ lệ tái phát tại chỗ cao hơn (51%). Chức năng thận dài hạn được bảo tồn ở tất cả người bệnh sau cắt thận bán phần, trừ một trường hợp (trung bình creatinine huyết thanh trước và sau phẫu thuật là 1 mg/dL so với 1,6 mg/dL). Ngược lại, trong số 15 người bệnh tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối, hơn một nửa (8 người) đã được điều trị bằng phẫu thuật cắt thận tận gốc hai bên. Các nghiên cứu quan sát tiếp theo đánh giá phẫu thuật cắt thận bán phần ở người bệnh VHL cũng xác nhận kết quả sống sót dài hạn rất tốt 17 và tránh được lọc máu 16.

Hiện chưa có các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh các phương pháp bảo tồn thận khác nhau trong bệnh VHL. Chúng tôi ưu tiên điều trị khởi đầu bằng cắt thận bán phần cho người bệnh có tình trạng sức khỏe tốt và ít bệnh lý đi kèm. Phẫu thuật cắt thận bán phần lặp lại (nhằm bảo tồn nhu mô thận và tránh lọc máu) cũng có thể khả thi ở những người bệnh được lựa chọn kỹ lưỡng 16. Tuy nhiên, kỹ thuật đốt bằng sóng cao tần và áp lạnh cũng cho phép loại bỏ các khối u nhỏ đa ổ trong khi giảm thiểu tổn thương cho thận lành 18. Các phương pháp này là lựa chọn thay thế phù hợp cho phẫu thuật ở những người bệnh cần bảo tồn nhu mô thận (ví dụ: thận độc nhất, u hai bên và/hoặc nhiều u, u tái phát), người bệnh có CKD, người cao tuổi hoặc người có nhiều bệnh lý đi kèm. Các chi tiết khác được thảo luận trong bài viết riêng. (Xem “Đốt bằng sóng cao tần, áp lạnh và các kỹ thuật phá hủy khối u khác cho ung thư biểu mô tế bào thận”, mục ‘Chỉ định’.)

Cần tiếp tục theo dõi chặt chẽ sau khi điều trị RCC ở người bệnh VHL. Các khối u thận mới được phát hiện ở khoảng 30% người bệnh trong vòng 5 năm và 85% trong vòng 10 năm. Nguy cơ mắc bệnh di căn có vẻ thấp nếu người bệnh được theo dõi sát sao. Tuy nhiên, trong một báo cáo trên 21 trường hợp, có 2 người phát triển bệnh di căn ở thời điểm theo dõi trung vị là 29 tháng 14. (Xem “Tầm soát bệnh di căn sau điều trị triệt để ung thư biểu mô tế bào thận”.)

Không đủ điều kiện phẫu thuật hoặc các phương pháp bảo tồn thận khác

Đối với người bệnh không còn khả năng phẫu thuật hoặc không đủ điều kiện cho các phương pháp bảo tồn thận khác, chúng tôi đề nghị liệu pháp toàn thân thay thế bằng belzutifan (thuật toán 1). Các đối tượng phù hợp cho hướng tiếp cận này bao gồm người bệnh đã trải qua nhiều lần phẫu thuật trước đó hoặc những người có tổn thương trên quả thận duy nhất còn lại, nếu tiếp tục can thiệp tại chỗ sẽ dẫn đến tình trạng mất hoàn toàn chức năng thận. Việc sử dụng thuốc này đã được thảo luận ở trên. (Xem ‘Belzutifan’ phía trên.)

Chỉ định ghép thận

Ghép thận đã được thực hiện ở những người bệnh VHL cần cắt bỏ thận hai bên do RCC hoặc đã tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối. Kinh nghiệm lâm sàng về vấn đề này còn hạn chế do lo ngại liệu pháp ức chế miễn dịch có thể làm tăng nguy cơ tái phát khối u. Tuy nhiên, mối lo ngại này không được ghi nhận trong ít nhất một nghiên cứu trên 32 người bệnh VHL nhận thận ghép và 32 người nhận thận ghép tương ứng không mắc bệnh VHL 22. Sau thời gian theo dõi trung bình bốn năm, không có sự khác biệt nào được quan sát thấy giữa hai nhóm về tỷ lệ sống sót của mảnh ghép, tỷ lệ sống sót của người bệnh hay chức năng thận. (Xem “Tổng quan về chăm sóc người lớn nhận thận ghép”.)

Bệnh di căn

Hiện có rất ít thử nghiệm lâm sàng đánh giá liệu pháp toàn thân ở người bệnh VHL có RCC di căn 23,24. Việc quản lý các trường hợp này tương tự như người bệnh RCC tế bào sáng di căn hoặc tiến triển thể tản phát, vốn được thảo luận trong bài viết riêng. (Xem “Liệu pháp toàn thân cho ung thư biểu mô tế bào thận loại tế bào sáng tiến triển và di căn” và “Liệu pháp kháng sinh mạch và nhắm trúng đích phân tử cho ung thư biểu mô tế bào thận loại tế bào sáng tiến triển hoặc di căn”.)

U nguyên bào mạch hệ thần kinh trung ương

Biểu hiện lâm sàng của u nguyên bào mạch hệ thần kinh trung ương (CNS) trong bệnh VHL được thảo luận trong một bài viết riêng. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh von Hippel-Lindau”, mục ‘U nguyên bào mạch hệ thần kinh trung ương’.)

Tiếp cận chung

Người bệnh VHL có nguy cơ xuất hiện u nguyên bào mạch hệ thần kinh trung ương tại các vị trí sâu và quan trọng như thân não, tiểu não và tủy sống 25,26. Họ đối mặt với nguy cơ bệnh tiến triển âm thầm, không triệu chứng, cũng như nguy cơ đột ngột trở nặng do xuất huyết hoặc khối nang giãn nở. Một số người bệnh khởi phát bằng u nguyên bào mạch có triệu chứng như dấu hiệu đầu tiên của bệnh VHL, trong khi những người khác được chẩn đoán muộn hơn thông qua chẩn đoán hình ảnh tầm soát hoặc khi phát hiện các triệu chứng thần kinh mới. (Xem “U nguyên bào mạch”, mục ‘Điều trị’.)

Vì người bệnh thường phát triển nhiều tổn thương, các nỗ lực điều trị nên tập trung vào việc tránh các biến chứng liên quan đến điều trị bằng cách tối thiểu hóa tần suất can thiệp phẫu thuật. Mặc dù phẫu thuật thường có thể cắt bỏ thành công các tổn thương ở tủy sống, thân não và tiểu não, nhưng can thiệp chỉ được dành cho các trường hợp tổn thương gây triệu chứng hoặc có tốc độ tăng trưởng nhanh 25-30. Những người bệnh cho thấy sự tiến triển qua hình ảnh học CNS cần được theo dõi ở các khoảng thời gian dày đặc hơn để phát hiện kịp thời các triệu chứng lâm sàng.

Tầm soát và nguy cơ tiến triển

Đối với người bệnh có bằng chứng hình ảnh học về một hoặc nhiều u nguyên bào mạch nhưng không có triệu chứng và/hoặc khối u tăng trưởng chậm, chúng tôi đề xuất tầm soát bằng chẩn đoán hình ảnh định kỳ thay vì can thiệp phẫu thuật hoặc điều trị nội khoa. Hình ảnh học tầm soát qua MRI có thể được thực hiện hàng năm hoặc với tần suất dày hơn tùy theo tình trạng người bệnh 4. Tầm soát giúp trì hoãn việc điều trị và tránh các độc tính liên quan cho đến khi bệnh có dấu hiệu tiến triển rõ rệt hơn, chẳng hạn như xuất hiện triệu chứng liên quan đến khối u hoặc khối u tăng trưởng nhanh.

Belzutifan, một chất ức chế yếu tố cảm ứng thiếu oxy-2alpha (HIF-2alpha), là một lựa chọn thay thế hợp lý cho việc tầm soát ở những người bệnh có các khối u có khả năng gây triệu chứng nếu để tiến triển, hoặc những người muốn trì hoãn/tránh can thiệp phẫu thuật trong tương lai. Các khối u nhỏ, không triệu chứng không nên được điều trị dự phòng bằng xạ trị (RT) 31. (Xem ‘Bệnh có triệu chứng hoặc tiến triển’ bên dưới.)

U nguyên bào mạch hệ thần kinh trung ương có thể nằm yên không hoạt động trong khoảng thời gian khó dự đoán hoặc có thể biểu hiện tăng trưởng nhanh 27,32. Hiện không có dấu hiệu lâm sàng (như tuổi, giới tính, vị trí), đặc điểm hình ảnh học hay chỉ dấu phân tử đặc hiệu nào (tức là các biến thể gây bệnh nền) có thể dự đoán diễn tiến tự nhiên của một tổn thương cụ thể. Do đó, việc theo dõi định kỳ bằng chẩn đoán hình ảnh và quan sát các dấu hiệu, triệu chứng lâm sàng là cần thiết. (Xem ‘Tầm soát các khối u liên quan’ phía trên.)

Một nghiên cứu trên 225 người bệnh với 1921 khối u nguyên bào mạch hệ thần kinh trung ương cho thấy 51% tổn thương không phát triển. Trong số 49% khối u nguyên bào mạch còn lại, 72% tăng trưởng theo kiểu nhảy bậc (stepwise), 6% tăng trưởng tuyến tính và 22% tăng trưởng theo hàm mũ 25. Các trường hợp mất đoạn dòng mầm một phần và giới tính nam có liên quan đến gánh nặng khối u cao hơn. Tính chất khó dự đoán của sự tăng trưởng khối u nguyên bào mạch nhấn mạnh nhu cầu cần tầm soát liên tục ở những người bệnh này.

Bệnh có triệu chứng hoặc tiến triển

Đối với người bệnh VHL có u nguyên bào mạch hệ thần kinh trung ương gây triệu chứng và/hoặc đang tiến triển to lên, các lựa chọn điều trị bao gồm phẫu thuật, xạ trị và các thuốc toàn thân (ví dụ: belzutifan). Các khối u nguyên bào mạch liên quan đến VHL được quản lý tốt nhất theo cách tiếp cận đa chuyên khoa, với sự tham gia của các bác sĩ phẫu thuật thần kinh, bác sĩ điện quang can thiệp thần kinh, bác sĩ xạ trị ung thư và bác sĩ thần kinh – ung thư có kinh nghiệm về các bệnh lý ác tính hệ thần kinh trung ương. (Xem “U nguyên bào mạch”, mục ‘Điều trị’.)

Mặc dù phẫu thuật và xạ trị vốn là những liệu pháp đầu tay cho bệnh lý thần kinh trung ương tiến triển, cách tiếp cận của chúng tôi đang dần thay đổi với sự ra đời của các liệu pháp toàn thân hiệu quả có tác dụng trên hệ thần kinh trung ương (ví dụ: belzutifan).

Chỉ định phẫu thuật

Phẫu thuật thường được chỉ định cho những người bệnh có u nguyên bào mạch gây ra các triệu chứng thần kinh đáng kể hoặc gây đe dọa suy giảm chức năng do hiệu ứng khối choán chỗ hoặc xuất huyết. Quản lý phẫu thuật đối với u nguyên bào mạch được thảo luận trong bài viết riêng. (Xem “U nguyên bào mạch”, mục ‘Phẫu thuật’.)

Những người bệnh có khối u đang to lên, có khả năng phẫu thuật nhưng chưa có nguy cơ suy giảm chức năng cấp tính là ứng viên phù hợp cho liệu pháp belzutifan (nhằm trì hoãn hoặc tránh phẫu thuật). (Xem ‘Belzutifan’ bên dưới.)

Belzutifan

Đối với đa số người bệnh có u nguyên bào mạch hệ thần kinh trung ương gây triệu chứng hoặc đang tăng trưởng nhanh mà không thể cắt bỏ, hoặc có nguy cơ cao để lại di chứng sau phẫu thuật, chúng tôi đề xuất thử nghiệm liệu pháp toàn thân với thuốc ức chế HIF-2alpha là belzutifan, thay vì xạ trị ban đầu hoặc cố gắng phẫu thuật giảm khối u có nguy cơ cao. Belzutifan cũng phù hợp cho người bệnh có khối u tái phát/kháng trị sau phẫu thuật hoặc xạ trị.

Việc quản lý các độc tính liên quan đến belzutifan được thảo luận trong bài viết riêng. (Xem ‘Belzutifan’ phía trên.)

Belzutifan đã cho thấy bằng chứng về các đáp ứng hiệu quả và bền vững tại hệ thần kinh trung ương. Một nghiên cứu pha II (Nghiên cứu 004) trên 61 người bệnh VHL mắc ung thư biểu mô tế bào thận (RCC) chưa từng điều trị hệ thống, bao gồm một nhóm nhỏ 50 người bệnh có u nguyên bào mạch hệ thần kinh trung ương có thể đo đạc được 12. Tại thời điểm theo dõi trung vị là 22 tháng, trong nhóm này, 15 người bệnh (30%) ghi nhận đáp ứng khách quan, bao gồm 3 đáp ứng hoàn toàn (6%) và 12 đáp ứng một phần (24%) 12. Thời gian trung vị đạt đáp ứng là ba tháng, và khoảng ba phần tư số người bệnh (73%) có đáp ứng bền vững kéo dài từ một năm trở lên. Trong quá trình theo dõi mở rộng của nhóm bệnh này, belzutifan tiếp tục cho thấy tỷ lệ đáp ứng khách quan được cải thiện và bền vững 33. Tại thời điểm theo dõi trung vị là 38 tháng, đáp ứng khách quan được ghi nhận ở 22 trong số 50 người bệnh (44%) có khối u có thể đo đạc (đường kính tối đa ≥ 1 cm) hoặc không thể đo đạc tại thời điểm ban đầu, bao gồm cả tổn thương dạng đặc và thành phần nang liên quan. Đáp ứng khách quan cũng được ghi nhận ở 19 trong số 25 người bệnh (76%) chỉ có các tổn thương dạng đặc có thể đo đạc tại thời điểm ban đầu (đường kính tối đa ≥ 1 cm). Thời gian đáp ứng trung vị chưa đạt được ở cả hai nhóm.

Dựa trên các dữ liệu này, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã cấp phép phê duyệt belzutifan cho người trưởng thành mắc bệnh VHL cần điều trị u nguyên bào mạch hệ thần kinh trung ương liên quan và chưa cần phẫu thuật khẩn cấp 10.

Xạ trị

Xạ phẫu định vị (SRS) và xạ trị phân liều quy ước có thể đóng vai trò trong việc điều trị các tổn thương tái phát/kháng trị không thể tiếp cận dễ dàng bằng phẫu thuật và/hoặc đã tiến triển trong quá trình dùng belzutifan, mặc dù dữ liệu cho hướng tiếp cận này còn hạn chế 34,35.

Hiện có ít nghiên cứu tiền cứu ngẫu nhiên so sánh hiệu quả và độ an toàn dài hạn của SRS với xạ trị quy ước cho các trường hợp u nguyên bào mạch. Trong một nghiên cứu quan sát tiền cứu được thực hiện tại Viện Y tế Quốc gia (NIH), sự suy giảm khả năng kiểm soát khối u theo thời gian đã được ghi nhận ở các tổn thương được điều trị bằng SRS 34.

Chi tiết về việc sử dụng xạ trị ở người bệnh u nguyên bào mạch được thảo luận trong bài viết riêng. (Xem “U nguyên bào mạch”, mục ‘Xạ trị’.)

Các thuốc kháng sinh mạch

Các thuốc kháng sinh mạch như pazopanib và sunitinib là những lựa chọn ít được ưu tiên vì hiệu quả hạn chế đối với các tân sinh này. (Xem “U nguyên bào mạch”, mục ‘Liệu pháp kháng sinh mạch’.)

  • Pazopanib – Pazopanib mang lại lợi ích lâm sàng cho người bệnh u nguyên bào mạch hệ thần kinh trung ương nhưng cần được sử dụng thận trọng. Các dữ liệu tiền lâm sàng và quan sát cho thấy pazopanib, với khả năng ức chế khiêm tốn các thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi, có thể đem lại giá trị nhất định trong quản lý u nguyên bào mạch 36. Trong một thử nghiệm pha II trên 31 người bệnh VHL, pazopanib cho thấy đáp ứng một phần ở 4% số người bệnh có u nguyên bào mạch và ổn định bệnh ở đa số người bệnh, nhưng lại gây xuất huyết hệ thần kinh trung ương ở hai trường hợp 23.
  • Sunitinib – Một thử nghiệm lâm sàng tiền cứu với sunitinib đã không cho thấy đáp ứng ở u nguyên bào mạch, mặc dù nhóm thuốc này có hiệu quả trong điều trị RCC 24.

U nguyên bào mạch mao mạch võng mạc

Biểu hiện lâm sàng của u nguyên bào mạch mao mạch võng mạc trong bệnh VHL được thảo luận trong một bài viết riêng. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh von Hippel-Lindau”, mục ‘U nguyên bào mạch mao mạch võng mạc’.)

Việc điều trị u nguyên bào mạch mao mạch võng mạc đòi hỏi phải cân nhắc giữa lợi ích của điều trị và các biến chứng tiềm ẩn. Dữ liệu hiện vẫn còn tranh luận về việc liệu các tổn thương nhỏ có thể được theo dõi cẩn thận mà không cần điều trị cụ thể cho đến khi có bằng chứng về sự tăng trưởng hoặc xuất hiện triệu chứng hay không 37.

Một số nhóm chuyên gia khuyến cáo nên điều trị ngay khi phát hiện u nguyên bào mạch mao mạch võng mạc (nhằm ngăn ngừa sự tăng trưởng và các biến chứng), trong khi những nhóm khác ưu tiên chờ đợi cho đến khi có sự thay đổi về kích thước mới bắt đầu can thiệp. Đối với những trường hợp cần chỉ định điều trị, chúng tôi đề xuất sử dụng phương pháp laser quang đông thay vì các liệu pháp khác. Các lựa chọn thay thế khác bao gồm liệu pháp quang động hoặc xạ trị (RT; đặc biệt là liệu pháp cứu vãn). Liệu pháp toàn thân với belzutifan là một lựa chọn chấp nhận được đối với người bệnh không đủ điều kiện điều trị tại chỗ do khối u nằm gần dây thần kinh thị giác hoặc có nhiều tổn thương tiến triển. Chúng tôi khuyến khích người bệnh tham gia các thử nghiệm lâm sàng nếu có sẵn.

  • Các liệu pháp tại chỗ – Laser quang đông mang lại hiệu quả trên 70% trường hợp, thường chỉ sau một lần điều trị, và là phương pháp điều trị được ưu tiên 37. Một ngoại lệ là u nguyên bào mạch nằm tại dây thần kinh thị giác không nên điều trị bằng các phương pháp này do tác dụng phụ gây hại cho võng mạc bình thường. Liệu pháp quang động cũng có thể được xem xét như một lựa chọn, mặc dù dữ liệu về hiệu quả còn hạn chế. Xạ trị ngoài có thể đóng vai trò là liệu pháp cứu vãn trong trường hợp các phương pháp khác thất bại 38.
  • Belzutifan – Belzutifan, một chất ức chế yếu tố cảm ứng thiếu oxy-2alpha (HIF-2alpha), là một lựa chọn cho người bệnh có u nguyên bào mạch mao mạch võng mạc nằm gần dây thần kinh thị giác hoặc người bệnh có nhiều khối u tiến triển; những đối tượng này thường không đủ điều kiện cho các liệu pháp tại chỗ. Trong một nghiên cứu pha II, belzutifan giúp cải thiện bệnh trạng ở tất cả 16 mắt (100%) của 12 người bệnh có u nguyên bào mạch võng mạc có thể đánh giá được 12.

    Việc quản lý các độc tính liên quan đến belzutifan được thảo luận trong bài viết riêng. (Xem ‘Belzutifan’ phía trên.)

  • Các liệu pháp nghiên cứu (thuốc kháng sinh mạch) – Cần thêm các nghiên cứu để hiểu rõ hơn về sinh học của tế bào khởi nguồn u nguyên bào mạch và lớp nội mô của chúng, cũng như phát triển các liệu pháp toàn thân hiệu quả. Một số thuốc ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) gây cản trở quá trình hình thành mạch (ví dụ: sunitinib, pazopanib, bevacizumab và ranibizumab) đã cho thấy hiệu quả hạn chế trong điều trị u nguyên bào mạch võng mạc 23,24,39,40. Các nghiên cứu khác cũng đã đánh giá việc kết hợp thuốc ức chế VEGF với các thuốc ức chế yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu 41. (Xem “U nguyên bào mạch”, mục ‘Liệu pháp kháng sinh mạch’.)

U tủy thượng thận

Biểu hiện lâm sàng của u tủy thượng thận trong bệnh VHL được thảo luận trong bài viết riêng. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh von Hippel-Lindau”, mục ‘U tủy thượng thận’.)

Ở người bệnh VHL, u tủy thượng thận được phẫu thuật cắt bỏ sau khi đã thực hiện phong bế thụ thể alpha và beta-adrenergic một cách phù hợp, cùng các biện pháp hỗ trợ khác (nếu cần) 42. Việc ức chế quá trình sản xuất catecholamine trong giai đoạn trước phẫu thuật là rất quan trọng, đồng thời cần theo dõi người bệnh cẩn thận trong và sau phẫu thuật vài tuần để đảm bảo chức năng nội tiết và tim mạch không bị suy giảm do tình trạng sản xuất quá mức catecholamine kéo dài.

Chi tiết về quản lý u tủy thượng thận ở người lớn và trẻ em được thảo luận trong các bài viết riêng. (Xem “Điều trị u tủy thượng thận ở người lớn” và “U tủy thượng thận và u cận hạch ở trẻ em”.)

Các bất thường tại tụy

Tổn thương nang tụy

Biểu hiện lâm sàng của nang tụy và u nang thanh dịch trong bệnh VHL được thảo luận trong bài viết riêng. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh von Hippel-Lindau”, mục ‘Nang tụy và u nang thanh dịch’.)

Các nang tụy và u nang thanh dịch không triệu chứng trong bệnh VHL thường chỉ cần theo dõi vì chúng không có tiềm năng ác tính.

Đối với các tổn thương nang lớn khu trú gây triệu chứng do hiệu ứng khối choán chỗ, các lựa chọn điều trị bao gồm giảm áp qua dẫn lưu nang hoặc phẫu thuật tạo lỗ thông nang (marsupialization) 43. (Xem “Tiếp cận các ổ tụ dịch tụy có vỏ bọc ở người lớn”, mục ‘Cách tiếp cận của chúng tôi đối với dẫn lưu và cắt lọc’.)

Các can thiệp xâm lấn hơn như phẫu thuật có thể cần thiết đối với các nang gây tắc nghẽn đường mật hoặc đường ruột, hoặc trong những trường hợp không chắc chắn về chẩn đoán tổn thương nang lành tính 43.

Việc sử dụng belzutifan cho các tổn thương nang tụy không ác tính trong bệnh VHL vẫn đang trong giai đoạn nghiên cứu. Belzutifan đã làm giảm kích thước các tổn thương nang tụy trong một nghiên cứu pha II (Nghiên cứu 004) trên 61 người bệnh mắc ung thư biểu mô tế bào thận (RCC) liên quan đến VHL chưa từng điều trị hệ thống 12. Tất cả 61 người bệnh này đều có tổn thương tụy, phần lớn trong số đó là dạng nang (64%). Tại thời điểm theo dõi trung vị là 22 tháng, tỷ lệ đáp ứng khách quan và đáp ứng hoàn toàn lần lượt là 77% và 10%.

Các tổn thương tụy dạng đặc và u thần kinh nội tiết tụy (pNETs)

Vai trò của phẫu thuật

Quản lý u thần kinh nội tiết tụy (pNETs) chủ yếu là phẫu thuật, mặc dù tiêu chuẩn cắt bỏ bằng phẫu thuật có những khác biệt so với người bệnh mắc pNETs thể tản phát. Người bệnh có pNETs liên quan đến VHL đang được điều trị phẫu thuật nên được chẩn đoán hình ảnh trước phẫu thuật, thường là chụp PET-CT với Gallium Ga-68 dotatate, mặc dù các lựa chọn hình ảnh học khác cũng có thể được cân nhắc 43. Các chi tiết về đánh giá tiền phẫu pNETs được thảo luận trong bài viết riêng. (Xem “Phẫu thuật cắt bỏ các tân sinh thần kinh nội tiết tụy thể tản phát”.)

Chúng tôi đề xuất phẫu thuật cắt bỏ thay vì các can thiệp hoặc liệu pháp toàn thân khác cho người bệnh có các tổn thương có khả năng cắt bỏ với đường kính > 3 cm ở thân hoặc đuôi tụy, hoặc đường kính > 2 cm ở đầu tụy. Chúng tôi đề xuất belzutifan thay vì các liệu pháp toàn thân khác nếu phẫu thuật không khả thi hoặc khối u được coi là không thể cắt bỏ.

Các phương pháp không phẫu thuật (ví dụ: tầm soát, dùng belzutifan) là phù hợp đối với các tổn thương nguyên phát nhỏ (≤ 3 cm), kết hợp với các yếu tố lâm sàng khác như loại và vị trí của biến thể gây bệnh trên gen VHL cùng tốc độ tăng trưởng khối u (thuật toán 2) 44-46. (Xem ‘Vai trò của tầm soát và belzutifan’ bên dưới.)

Các dữ liệu ủng hộ việc phân tầng nguy cơ đối với pNETs có kích thước < 2 đến 3 cm dựa trên cả kích thước 44,47 và kết quả kiểu gen VHL 45,48. Trong một nghiên cứu quan sát tiền cứu, 175 người bệnh VHL có tổn thương tụy dạng đặc phù hợp với pNET (trung vị là hai pNETs mỗi người bệnh) được quản lý theo các tiêu chuẩn phẫu thuật nêu trên. Trong toàn bộ nhóm nghiên cứu, 156 người bệnh đã được giải trình tự gen VHL. Tại thời điểm theo dõi trung vị là 53 tháng, các kết quả sau đã được ghi nhận:

  • Người bệnh có đường kính khối u lớn nhất < 1,2 cm (n = 83) có giá trị dự đoán âm tính là 100% đối với nguy cơ phát triển di căn và cần can thiệp phẫu thuật trong quá trình theo dõi.
  • Người bệnh có đường kính khối u > 3 cm (n = 12) có nguy cơ cao tiến triển bệnh di căn (tỷ số nguy hại [HR] 8,6; khoảng tin cậy 95% 1,7-43,2).
  • Trong số 80 người bệnh có khối u ≥ 1,2 cm và ≤ 3 cm, chỉ những người có biến thể gây bệnh VHL dạng thay thế acid amin (missense) mới phát triển di căn theo thời gian (5 trường hợp so với 0 trường hợp ở những người bệnh có các loại biến thể gây bệnh khác). Can thiệp phẫu thuật được yêu cầu thường xuyên hơn ở nhóm người bệnh có biến thể gây bệnh VHL dạng thay thế acid amin so với các loại biến đổi phân tử khác (40% so với 16%) và những người có biến thể gây bệnh ở exon 3 (so với exon 1 hoặc 2) (HR 8,8; khoảng tin cậy 95% 1,2-66,3).

Các nghiên cứu trước đây đã nhấn mạnh ảnh hưởng tiên lượng của tốc độ tăng trưởng khối u 44,46.

Các nguyên tắc phẫu thuật tương tự như đối với pNET thể tản phát, mặc dù do tính chất đa ổ của khối u và khả năng cần phẫu thuật tụy trong tương lai, phẫu thuật bảo tồn tụy được ưu tiên nhấn mạnh. Kết quả dài hạn của các trường hợp pNET liên quan đến VHL được phẫu thuật cắt bỏ nhìn chung có vẻ tốt hơn so với pNET thể tản phát 47,49. (Xem “Phẫu thuật cắt bỏ các tân sinh thần kinh nội tiết tụy thể tản phát”, mục ‘Phạm vi cắt bỏ’.)

Vai trò của tầm soát và belzutifan

Đối với người bệnh có u thần kinh nội tiết tụy (pNETs) ≤ 3 cm và khối u tăng trưởng chậm, chúng tôi đề xuất thực hiện tầm soát bằng chẩn đoán hình ảnh định kỳ thay vì phẫu thuật cắt bỏ (thuật toán 2). Liệu pháp khởi đầu bằng belzutifan, một chất ức chế yếu tố cảm ứng thiếu oxy-2alpha (HIF-2alpha), là một lựa chọn thay thế cho việc tầm soát đối với những người bệnh có tổn thương tăng trưởng nhanh (tức là thời gian nhân đôi khối u < 500 ngày) hoặc những người có khối u có thể phẫu thuật nhưng mong muốn trì hoãn/tránh các can thiệp phẫu thuật trong tương lai, do liệu pháp nhắm trúng đích này cho thấy đáp ứng hiệu quả và bền vững ở nhóm đối tượng này.

Mặc dù dữ liệu còn hạn chế, chúng tôi cũng đề xuất sử dụng belzutifan thay vì các liệu pháp toàn thân khác cho các khối u khu trú > 3 cm nếu phẫu thuật không khả thi (ví dụ: do đã trải qua nhiều cuộc phẫu thuật trước đó hoặc có nhiều bệnh lý nền) hoặc nếu khối u không thể cắt bỏ vì các lý do khác.

Belzutifan chưa được so sánh trực tiếp với các liệu pháp toàn thân khác vốn được dùng cho pNETs biệt hóa tốt tiến triển tại chỗ hoặc di căn, và việc sử dụng thuốc này ở nhóm đối tượng này cần được nghiên cứu thêm. Các chi tiết về lựa chọn liệu pháp toàn thân cho người bệnh mắc pNETs tiến triển không liên quan đến VHL được thảo luận trong bài viết riêng. (Xem “Liệu pháp toàn thân cho u thần kinh nội tiết tụy biệt hóa tốt di căn”, mục ‘Cách tiếp cận chung đối với người bệnh’.)

Một nghiên cứu pha II (Nghiên cứu 004) trên 61 người bệnh mắc RCC liên quan đến VHL chưa từng điều trị hệ thống đã bao gồm một nhóm nhỏ 22 người bệnh có pNETs có thể đo đạc được 12,50. Tại thời điểm theo dõi trung vị là 22 tháng, trong nhóm này, 20 người bệnh (91%) ghi nhận đáp ứng khách quan, bao gồm 3 đáp ứng hoàn toàn (14%) và 17 đáp ứng một phần (77%) 12. Thời gian trung vị đạt đáp ứng là khoảng tám tháng và không có trường hợp nào bị tiến triển bệnh. Chưa có dữ liệu về mức độ biệt hóa mô học hoặc chỉ số phân bào, kiểu gen VHL, hay các liệu pháp trước đó ở nhóm người bệnh mắc pNET này.

Dựa trên các dữ liệu này, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã cấp phép phê duyệt belzutifan cho người trưởng thành mắc bệnh VHL cần điều trị pNETs liên quan đến VHL và chưa cần phẫu thuật khẩn cấp 10.

Việc quản lý các độc tính liên quan đến belzutifan được thảo luận trong bài viết riêng. (Xem ‘Belzutifan’ phía trên.)

U túi nội dịch tai giữa

Biểu hiện lâm sàng của u túi nội dịch (ELST) tai giữa trong bệnh VHL được thảo luận trong bài viết riêng. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh von Hippel-Lindau”, mục ‘U túi nội dịch tai giữa’.)

Người bệnh ELST được điều trị dựa trên sự hiện diện và mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng liên quan đến khối u.

  • Bệnh không triệu chứng – Đối với hầu hết người bệnh ELST không triệu chứng, chúng tôi đề xuất phẫu thuật cắt bỏ, giúp ngăn ngừa mất thính lực hoặc các triệu chứng tiền đình liên quan khác 51. Tuy nhiên, theo dõi bảo tồn vẫn là một lựa chọn thay thế hợp lý, vì một số nghiên cứu cho thấy mất thính lực là một biến chứng tiềm tàng của phẫu thuật 52; cần thêm dữ liệu để đánh giá nguy cơ này.
  • Bệnh có triệu chứng – Người bệnh ELST có triệu chứng được điều trị bằng phẫu thuật, phương pháp này mang lại khả năng chữa khỏi nếu tổn thương được cắt bỏ hoàn toàn 52-54.

Người bệnh tái phát có thể được điều trị bằng xạ phẫu định vị 55. Cấy ốc tai điện tử có thể là một lựa chọn cho người bệnh bị mất thính lực do ELST hai bên 56. (Xem “Khuếch đại âm thanh ở người lớn”, mục ‘Cấy ốc tai điện tử’.)

U nang tuyến nhú mào tinh hoàn và dây chằng rộng

Biểu hiện lâm sàng của u nang tuyến nhú mào tinh hoàn (ở nam giới) hoặc dây chằng rộng (ở nữ giới) trong bệnh VHL được thảo luận trong bài viết riêng. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh von Hippel-Lindau”, mục ‘U nang tuyến nhú’.)

U nang tuyến nhú là các tổn thương lành tính. Người bệnh mắc các tình trạng này nhưng không có triệu chứng thì không cần điều trị mà có thể theo dõi 57. Người bệnh có triệu chứng đau nhẹ hoặc đau khi giao hợp, và người bệnh nữ có triệu chứng rong kinh nhẹ có thể được hỗ trợ điều trị. Phẫu thuật chỉ dành riêng cho những trường hợp hiếm gặp mà người bệnh có triệu chứng nghiêm trọng hoặc có nguy cơ vô sinh do các tổn thương này gây ra 58. (Xem “Các tình trạng bìu không cấp tính ở người lớn”, mục ‘Nang mào tinh hoàn/nang tinh dịch’.)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN CÁO

Định nghĩa – Bệnh von Hippel-Lindau (VHL) là một hội chứng di truyền nhiễm sắc thể thường trội, gây ra bởi các biến thể gây bệnh trên dòng mầm của gen VHL. Bệnh VHL đặc trưng bởi nhiều loại khối u lành tính và ác tính, bao gồm u nguyên bào mạch hệ thần kinh trung ương (CNS), ung thư biểu mô tế bào thận (RCC) loại tế bào sáng, và u tủy thượng thận, cùng các loại u khác (bảng 1). (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh von Hippel-Lindau”.)

Tầm soát các khối u liên quan đến VHL – Tất cả người bệnh VHL, kể cả những người không có triệu chứng, cần bắt đầu tầm soát suốt đời đối với các khối u liên quan đến bệnh (bảng 2). Tầm soát đóng vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán sớm các khối u mới cần điều trị, theo dõi sự tiến triển của các khối u nhỏ không triệu chứng, đồng thời giảm tỷ lệ bệnh tật và tử vong. (Xem ‘Tầm soát các khối u liên quan’ phía trên.)

Tầm soát khối u liên quan đến VHL trước và trong thai kỳ – Phụ nữ mắc bệnh VHL cần được tầm soát các khối u liên quan trước khi thụ thai và trong suốt thai kỳ (bảng 2). (Xem ‘Tầm soát khối u trước và trong thai kỳ’ phía trên.)

Quản lý theo loại khối u – Đối với người bệnh VHL, các phương pháp điều trị cụ thể được chỉ định tùy thuộc vào loại khối u. Việc quản lý người bệnh VHL đòi hỏi cách tiếp cận đa chuyên khoa. (Xem ‘Các khối u liên quan’ phía trên và ‘Nguồn thông tin bổ sung’ phía trên.)

Ung thư biểu mô tế bào thận loại tế bào sáng (RCC) – Quản lý RCC khu trú loại tế bào sáng được thực hiện như sau (thuật toán 1) (xem ‘Ung thư biểu mô tế bào thận’ phía trên):

  • Khối u < 3 cm – Đối với người bệnh có khối u thận dạng đặc < 3 cm và tốc độ tăng trưởng nhanh (> 5 mm mỗi năm), chúng tôi đề xuất sử dụng belzutifan, một chất ức chế yếu tố cảm ứng thiếu oxy-2alpha (HIF-2alpha) (Khuyến cáo mức 2C). (Xem ‘Khối u tiến triển nhanh’ phía trên.)
    Đối với người bệnh có khối u < 3 cm tiến triển chậm (≤ 5 mm mỗi năm), chúng tôi đề xuất tầm soát ban đầu thay vì phẫu thuật hoặc điều trị nội khoa ngay lập tức (Khuyến cáo mức 2C) do các khối u này có tiềm năng di căn thấp. Belzutifan là một lựa chọn thay thế chấp nhận được cho việc tầm soát đối với những người bệnh mong muốn chiến lược quản lý chủ động hơn nhằm trì hoãn hoặc tránh các can thiệp phẫu thuật trong tương lai. (Xem ‘Khối u tiến triển chậm’ phía trên.)
  • Khối u ≥ 3 cm – Đối với người bệnh được chẩn đoán RCC ≥ 3 cm, chúng tôi đề xuất phương pháp bảo tồn thận thay vì cắt thận tận gốc (Khuyến cáo mức 2C), vì phương pháp này bảo tồn nhu mô thận và giảm nguy cơ bệnh thận mạn (CKD). Trong các phương pháp bảo tồn thận, chúng tôi đề xuất cắt thận bán phần cho người bệnh có tình trạng sức khỏe tốt và ít bệnh lý đi kèm (Khuyến cáo mức 2C). Đốt bằng sóng cao tần và áp lạnh là các lựa chọn thay thế phẫu thuật cho nhóm đối tượng chọn lọc, chẳng hạn như người bệnh cần bảo tồn nhu mô thận (ví dụ: thận độc nhất, u hai bên và/hoặc nhiều u, u tái phát), người bệnh có CKD, người cao tuổi hoặc người có bệnh lý nền đáng kể. (Xem ‘Khối u khu trú ≥ 3 cm’ phía trên.)
    Đối với người bệnh không đủ điều kiện phẫu thuật hoặc các phương pháp bảo tồn thận khác, chúng tôi đề nghị liệu pháp toàn thân với belzutifan. (Xem ‘Không đủ điều kiện phẫu thuật hoặc các phương pháp bảo tồn thận khác’ phía trên.)

U nguyên bào mạch hệ thần kinh trung ương – Quản lý u nguyên bào mạch CNS được thực hiện như sau (xem ‘U nguyên bào mạch hệ thần kinh trung ương’ phía trên):

  • Bệnh không triệu chứng và/hoặc tiến triển âm thầm – Đối với người bệnh có bằng chứng hình ảnh học về một hoặc nhiều u nguyên bào mạch nhưng không có triệu chứng và/hoặc khối u tăng trưởng chậm, chúng tôi đề xuất tầm soát bằng chẩn đoán hình ảnh định kỳ thay vì phẫu thuật hoặc điều trị nội khoa (Khuyến cáo mức 2C). Belzutifan là một lựa chọn thay thế hợp lý cho việc tầm soát đối với các khối u có thể gây triệu chứng nếu tiến triển, hoặc cho những người bệnh muốn trì hoãn/tránh phẫu thuật trong tương lai. (Xem ‘Tầm soát và nguy cơ tiến triển’ phía trên.)
  • Bệnh có triệu chứng hoặc tăng trưởng nhanh – Phẫu thuật thường cần thiết cho những người bệnh có u nguyên bào mạch gây triệu chứng thần kinh đáng kể hoặc đe dọa suy giảm chức năng do hiệu ứng khối choán chỗ hoặc xuất huyết. (Xem ‘Bệnh có triệu chứng hoặc tiến triển’ phía trên và ‘Chỉ định phẫu thuật’ phía trên.)
    Đối với đa số người bệnh có u nguyên bào mạch CNS gây triệu chứng hoặc tăng trưởng nhanh mà không thể cắt bỏ, hoặc có nguy cơ cao để lại di chứng sau phẫu thuật, chúng tôi đề xuất thử nghiệm liệu pháp toàn thân với belzutifan thay vì xạ trị (RT) ban đầu hoặc cố gắng phẫu thuật giảm khối u có nguy cơ cao (Khuyến cáo mức 2C). (Xem ‘Belzutifan’ phía trên.)

U nguyên bào mạch mao mạch võng mạc – Đối với người bệnh u nguyên bào mạch võng mạc cần điều trị, chúng tôi đề xuất laser quang đông thay vì các liệu pháp khác (Khuyến cáo mức 2C). Các lựa chọn thay thế bao gồm liệu pháp quang động hoặc xạ trị (đặc biệt là liệu pháp cứu vãn). Belzutifan là một lựa chọn chấp nhận được cho người bệnh không đủ điều kiện điều trị tại chỗ do khối u nằm gần dây thần kinh thị giác hoặc có nhiều tổn thương tiến triển. (Xem ‘U nguyên bào mạch mao mạch võng mạc’ phía trên.)

U tủy thượng thận – U tủy thượng thận được phẫu thuật cắt bỏ sau khi đã thực hiện phong bế thụ thể alpha và beta-adrenergic cùng các biện pháp hỗ trợ khác nếu cần. (Xem “Điều trị u tủy thượng thận ở người lớn” và “U tủy thượng thận và u cận hạch ở trẻ em”.)

Các tổn thương tụy dạng đặc và tân sinh thần kinh nội tiết – Quản lý tổn thương tụy dạng đặc và tân sinh thần kinh nội tiết được thực hiện như sau (thuật toán 2):

  • Khối u ≤ 3 cm (thân hoặc đuôi) hoặc ≤ 2 cm (đầu tụy) – Đối với người bệnh có các tổn thương nguyên phát kích thước ≤ 3 cm ở thân/đuôi hoặc ≤ 2 cm ở đầu tụy, chúng tôi đề xuất tầm soát bằng hình ảnh định kỳ thay vì phẫu thuật cắt bỏ (Khuyến cáo mức 2C). Belzutifan là một lựa chọn thay thế cho việc tầm soát đối với người bệnh có các tổn thương tăng trưởng nhanh hoặc người bệnh có khối u có thể phẫu thuật nhưng mong muốn trì hoãn/tránh các can thiệp phẫu thuật trong tương lai. (Xem ‘Vai trò của tầm soát và belzutifan’ phía trên.)
  • Khối u > 3 cm (thân hoặc đuôi) hoặc > 2 cm (đầu tụy) – Đối với người bệnh có u thần kinh nội tiết tụy có khả năng cắt bỏ với kích thước > 3 cm ở thân/đuôi hoặc > 2 cm ở đầu tụy, chúng tôi đề xuất phẫu thuật cắt bỏ thay vì các can thiệp hoặc liệu pháp toàn thân khác (Khuyến cáo mức 2C). (Xem ‘Vai trò của phẫu thuật’ phía trên.)
  • Bệnh không thể cắt bỏ – Đối với các trường hợp không thể cắt bỏ, chúng tôi đề xuất sử dụng belzutifan thay vì các liệu pháp toàn thân khác (Khuyến cáo mức 2C). (Xem ‘Vai trò của tầm soát và belzutifan’ phía trên.)

U túi nội dịch (ELST) tai giữa – Đối với hầu hết người bệnh ELST không triệu chứng, chúng tôi đề xuất phẫu thuật cắt bỏ (Khuyến cáo mức 2C), giúp ngăn ngừa mất thính lực hoặc các triệu chứng tiền đình liên quan; tuy nhiên, theo dõi bảo tồn cũng là một lựa chọn thay thế thích hợp vì mất thính lực là một biến chứng tiềm tàng của phẫu thuật. (Xem ‘U túi nội dịch tai giữa’ phía trên.)

Người bệnh ELST có triệu chứng được điều trị bằng phẫu thuật, phương pháp này mang lại khả năng chữa khỏi nếu tổn thương được cắt bỏ hoàn toàn. Cấy ốc tai điện tử có thể là một lựa chọn cho người bệnh bị mất thính lực do ELST hai bên.

Tài liệu tham khảo

  1. Daniels AB, Tirosh A, Huntoon K, et al. Guidelines for surveillance of patients with von Hippel-Lindau disease: Consensus statement of the International VHL Surveillance Guidelines Consortium and VHL Alliance. Cancer 2023; 129:2927.
  2. Huntoon K, Shepard MJ, Lukas RV, et al. Hemangioblastoma diagnosis and surveillance in von Hippel-Lindau disease: a consensus statement. J Neurosurg 2022; 136:1511.
  3. Rednam SP, Erez A, Druker H, et al. Von Hippel-Lindau and Hereditary Pheochromocytoma/Paraganglioma Syndromes: Clinical Features, Genetics, and Surveillance Recommendations in Childhood. Clin Cancer Res 2017; 23:e68.
  4. The VHL Alliance — https://www.vhl.org/ (Accessed on November 11, 2023).
  5. Louise M Binderup M, Smerdel M, Borgwadt L, et al. von Hippel-Lindau disease: Updated guideline for diagnosis and surveillance. Eur J Med Genet 2022; 65:104538.
  6. Hayden MG, Gephart R, Kalanithi P, Chou D. Von Hippel-Lindau disease in pregnancy: a brief review. J Clin Neurosci 2009; 16:611.
  7. Frantzen C, Kruizinga RC, van Asselt SJ, et al. Pregnancy-related hemangioblastoma progression and complications in von Hippel-Lindau disease. Neurology 2012; 79:793.
  8. Binderup ML, Budtz-Jørgensen E, Bisgaard ML. New von Hippel-Lindau manifestations develop at the same or decreased rates in pregnancy. Neurology 2015; 85:1500.
  9. Ye DY, Bakhtian KD, Asthagiri AR, Lonser RR. Effect of pregnancy on hemangioblastoma development and progression in von Hippel-Lindau disease. J Neurosurg 2012; 117:818.
  10. DailyMed Drug Information: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/index.cfm (Accessed on April 10, 2025).
  11. Belzutifan: United States Food and Drug Administration (FDA) Prescribing Label https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/215383s000lbl.pdf (Accessed on August 16, 2021).
  12. Jonasch E, Donskov F, Iliopoulos O, et al. Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in von Hippel-Lindau Disease. N Engl J Med 2021; 385:2036.
  13. Walther MM, Choyke PL, Glenn G, et al. Renal cancer in families with hereditary renal cancer: prospective analysis of a tumor size threshold for renal parenchymal sparing surgery. J Urol 1999; 161:1475.
  14. Chauveau D, Duvic C, Chrétien Y, et al. Renal involvement in von Hippel-Lindau disease. Kidney Int 1996; 50:944.
  15. Steinbach F, Novick AC, Zincke H, et al. Treatment of renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease: a multicenter study. J Urol 1995; 153:1812.
  16. Bratslavsky G, Liu JJ, Johnson AD, et al. Salvage partial nephrectomy for hereditary renal cancer: feasibility and outcomes. J Urol 2008; 179:67.
  17. Urbieta Anza A, Llarena Ibarguren R, Tomás Zabala Egurrola JA, et al. [Renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease. Nephron sparing surgery.]. Arch Esp Urol 2018; 71:757.
  18. Carrion DM, Linares-Espinós E, Ríos González E, et al. Invasive management of renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease. Cent European J Urol 2020; 73:167.
  19. Van Poppel H, Da Pozzo L, Albrecht W, et al. A prospective, randomised EORTC intergroup phase 3 study comparing the oncologic outcome of elective nephron-sparing surgery and radical nephrectomy for low-stage renal cell carcinoma. Eur Urol 2011; 59:543.
  20. MacLennan S, Imamura M, Lapitan MC, et al. Systematic review of perioperative and quality-of-life outcomes following surgical management of localised renal cancer. Eur Urol 2012; 62:1097.
  21. Mashni JW, Assel M, Maschino A, et al. New Chronic Kidney Disease and Overall Survival After Nephrectomy for Small Renal Cortical Tumors. Urology 2015; 86:1137.
  22. Goldfarb DA, Neumann HP, Penn I, Novick AC. Results of renal transplantation in patients with renal cell carcinoma and von Hippel-Lindau disease. Transplantation 1997; 64:1726.
  23. Jonasch E, McCutcheon IE, Gombos DS, et al. Pazopanib in patients with von Hippel-Lindau disease: a single-arm, single-centre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2018; 19:1351.
  24. Jonasch E, McCutcheon IE, Waguespack SG, et al. Pilot trial of sunitinib therapy in patients with von Hippel-Lindau disease. Ann Oncol 2011; 22:2661.
  25. Lonser RR, Butman JA, Huntoon K, et al. Prospective natural history study of central nervous system hemangioblastomas in von Hippel-Lindau disease. J Neurosurg 2014; 120:1055.
  26. Kanno H, Kuratsu J, Nishikawa R, et al. Clinical features of patients bearing central nervous system hemangioblastoma in von Hippel-Lindau disease. Acta Neurochir (Wien) 2013; 155:1.
  27. Wanebo JE, Lonser RR, Glenn GM, Oldfield EH. The natural history of hemangioblastomas of the central nervous system in patients with von Hippel-Lindau disease. J Neurosurg 2003; 98:82.
  28. Conway JE, Chou D, Clatterbuck RE, et al. Hemangioblastomas of the central nervous system in von Hippel-Lindau syndrome and sporadic disease. Neurosurgery 2001; 48:55.
  29. Lonser RR, Weil RJ, Wanebo JE, et al. Surgical management of spinal cord hemangioblastomas in patients with von Hippel-Lindau disease. J Neurosurg 2003; 98:106.
  30. Weil RJ, Lonser RR, DeVroom HL, et al. Surgical management of brainstem hemangioblastomas in patients with von Hippel-Lindau disease. J Neurosurg 2003; 98:95.
  31. Oldfield EH. Editorial: Management of hemangioblastomas in patients with von Hippel-Lindau disease: stereotactic radiosurgery compared to surgical excision. J Neurosurg 2015; 122:1466.
  32. Ammerman JM, Lonser RR, Dambrosia J, et al. Long-term natural history of hemangioblastomas in patients with von Hippel-Lindau disease: implications for treatment. J Neurosurg 2006; 105:248.
  33. Iliopoulos O, Iversen AB, Narayan V, et al. Belzutifan for patients with von Hippel-Lindau disease-associated CNS haemangioblastomas (LITESPARK-004): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2024; 25:1325.
  34. Asthagiri AR, Mehta GU, Zach L, et al. Prospective evaluation of radiosurgery for hemangioblastomas in von Hippel-Lindau disease. Neuro Oncol 2010; 12:80.
  35. Kano H, Shuto T, Iwai Y, et al. Stereotactic radiosurgery for intracranial hemangioblastomas: a retrospective international outcome study. J Neurosurg 2015; 122:1469.
  36. Kim BY, Jonasch E, McCutcheon IE. Pazopanib therapy for cerebellar hemangioblastomas in von Hippel-Lindau disease: case report. Target Oncol 2012; 7:145.
  37. Singh AD, Nouri M, Shields CL, et al. Treatment of retinal capillary hemangioma. Ophthalmology 2002; 109:1799.
  38. Raja D, Benz MS, Murray TG, et al. Salvage external beam radiotherapy of retinal capillary hemangiomas secondary to von Hippel-Lindau disease: visual and anatomic outcomes. Ophthalmology 2004; 111:150.
  39. Wong WT, Liang KJ, Hammel K, et al. Intravitreal ranibizumab therapy for retinal capillary hemangioblastoma related to von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology 2008; 115:1957.
  40. Riklin C, Seystahl K, Hofer S, et al. Antiangiogenic treatment for multiple CNS hemangioblastomas. Onkologie 2012; 35:443.
  41. Hwang CK, Chew EY, Cukras CA, et al. Intravitreous treatment of severe ocular von Hippel-Lindau disease using a combination of the VEGF inhibitor, ranibizumab and PDGF inhibitor, E10030: Results from a phase 1/2 clinical trial. Clin Exp Ophthalmol 2021; 49:1048.
  42. Pacak K. Preoperative management of the pheochromocytoma patient. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:4069.
  43. Laks S, van Leeuwaarde R, Patel D, et al. Management recommendations for pancreatic manifestations of von Hippel-Lindau disease. Cancer 2022; 128:435.
  44. Blansfield JA, Choyke L, Morita SY, et al. Clinical, genetic and radiographic analysis of 108 patients with von Hippel-Lindau disease (VHL) manifested by pancreatic neuroendocrine neoplasms (PNETs). Surgery 2007; 142:814.
  45. Tirosh A, Sadowski SM, Linehan WM, et al. Association of VHL Genotype With Pancreatic Neuroendocrine Tumor Phenotype in Patients With von Hippel-Lindau Disease. JAMA Oncol 2018; 4:124.
  46. Libutti SK, Choyke PL, Alexander HR, et al. Clinical and genetic analysis of patients with pancreatic neuroendocrine tumors associated with von Hippel-Lindau disease. Surgery 2000; 128:1022.
  47. Keutgen XM, Hammel P, Choyke PL, et al. Evaluation and management of pancreatic lesions in patients with von Hippel-Lindau disease. Nat Rev Clin Oncol 2016; 13:537.
  48. Tirosh A, El Lakis M, Green P, et al. In silico VHL Gene Mutation Analysis and Prognosis of Pancreatic Neuroendocrine Tumors in von Hippel-Lindau Disease. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103:1631.
  49. de Mestier L, Gaujoux S, Cros J, et al. Long-term Prognosis of Resected Pancreatic Neuroendocrine Tumors in von Hippel-Lindau Disease Is Favorable and Not Influenced by Small Tumors Left in Place. Ann Surg 2015; 262:384.
  50. Else T, Jonasch E, Iliopoulos O, et al. Belzutifan for von Hippel-Lindau Disease: Pancreatic Lesion Population of the Phase 2 LITESPARK-004 Study. Clin Cancer Res 2024; 30:1750.
  51. Devaney KO, Ferlito A, Rinaldo A. Endolymphatic sac tumor (low-grade papillary adenocarcinoma) of the temporal bone. Acta Otolaryngol 2003; 123:1022.
  52. Butman JA, Kim HJ, Baggenstos M, et al. Mechanisms of morbid hearing loss associated with tumors of the endolymphatic sac in von Hippel-Lindau disease. JAMA 2007; 298:41.
  53. Hansen MR, Luxford WM. Surgical outcomes in patients with endolymphatic sac tumors. Laryngoscope 2004; 114:1470.
  54. Kim HJ, Butman JA, Brewer C, et al. Tumors of the endolymphatic sac in patients with von Hippel-Lindau disease: implications for their natural history, diagnosis, and treatment. J Neurosurg 2005; 102:503.
  55. Ferreira MA, Feiz-Erfan I, Zabramski JM, et al. Endolymphatic sac tumor: unique features of two cases and review of the literature. Acta Neurochir (Wien) 2002; 144:1047.
  56. Jagannathan J, Lonser RR, Stanger RA, et al. Cochlear implantation for hearing loss associated with bilateral endolymphatic sac tumors in von Hippel-Lindau disease. Otol Neurotol 2007; 28:927.
  57. Choyke PL, Glenn GM, Wagner JP, et al. Epididymal cystadenomas in von Hippel-Lindau disease. Urology 1997; 49:926.
  58. Larcher A, Belladelli F, Fallara G, et al. Multidisciplinary management of patients diagnosed with von Hippel-Lindau disease: A practical review of the literature for clinicians. Asian J Urol 2022; 9:430.

Có thể bạn quan tâm