dontbemed

Y học chứng cứ cho bác sĩ lâm sàng

, ,

Cơ chế bệnh sinh và phòng ngừa độc tính trên thận và tai của aminoglycoside

Nội dung này dành cho học viên và nhân viên y tế, không dành cho bệnh nhân và không thay thế cho tư vấn y khoa trực tiếp.

GIỚI THIỆU

Những quan ngại chính khi sử dụng kháng sinh nhóm aminoglycoside là độc tính trên thận và độc tính trên tai. Chủ đề này sẽ tổng quan về cơ chế bệnh sinh của các biến chứng này cũng như các phương pháp phòng ngừa độc tính trên thận. Biểu hiện lâm sàng và các yếu tố nguy cơ gây độc thận do aminoglycoside sẽ được thảo luận ở một mục riêng. (Xem “Biểu hiện và các yếu tố nguy cơ gây độc thận do aminoglycoside”.)

ĐỘC TÍNH TRÊN THẬN

Tổn thương thận cấp (AKI) do hoại tử ống thận cấp là một biến chứng khá phổ biến khi điều trị bằng aminoglycoside. Tình trạng này được đặc trưng bởi nồng độ creatinine huyết thanh tăng hơn 0,5 đến 1 mg/dL (44 đến 88 micromol/L), hoặc tăng 50% so với nồng độ nền, xảy ra ở 10 đến 20% bệnh nhân trưởng thành 1,2. Tỷ lệ tăng creatinine huyết thanh ghi nhận được là 20 đến 33% ở bệnh nhi, nhóm đối tượng thường xuyên sử dụng gentamicin, đặc biệt là trẻ sơ sinh tại các đơn vị hồi sức tích cực 3.

Aminoglycoside được lọc tự do qua cầu thận. Hầu hết thuốc được đào thải qua nước tiểu, chỉ khoảng 5 đến 10% liều dùng đường tĩnh mạch được tế bào ống lượn gần (PTC) hấp thu và giữ lại. Tại đây, nồng độ aminoglycoside có thể tích tụ đạt mức cao vượt xa nồng độ thuốc trong huyết thanh tại cùng thời điểm 4.

Sự tích tụ nội bào của aminoglycoside chủ yếu khu trú ở đoạn S1 và S2 của ống lượn gần. Tuy nhiên, sau tình trạng thiếu máu cục bộ tại thận, đoạn S3 cũng trở thành vị trí tích tụ nội bào của thuốc. AKI có thể tiến triển ngay cả khi nồng độ thuốc trong huyết thanh được theo dõi sát sao 5. Các mô hình trên động vật cho thấy tổn thương cũng xuất hiện tại các tế bào ống góp 6.

Tần suất dùng thuốc cũng đóng vai trò quan trọng; nhiều nghiên cứu trên người cho thấy việc sử dụng liều cao aminoglycoside một lần mỗi ngày mang lại hiệu quả kháng khuẩn tương đương và ít gây độc thận hơn so với phác đồ chia liều truyền thống 7-11 (xem “Liều dùng và cách sử dụng kháng sinh aminoglycoside đường tiêm”). Ngoài ra, aminoglycoside có thể gây tác động tiêu cực đến sự phát triển thận ở trẻ sinh non và trẻ nhẹ cân so với tuổi thai 12.

Vận chuyển aminoglycoside tại thận

Vận chuyển và điện tích tại tế bào ống lượn gần

Nhiều nhóm amine trên phân tử aminoglycoside tạo ra điện tích dương ở pH sinh lý 13,14. Do đó, các phân tử aminoglycoside dễ dàng gắn kết với các phospholipid anion trong màng tế bào của tế bào ống lượn gần (PTC) theo cơ chế tĩnh điện và có thể bão hòa 13-16. Ái lực tương đối của một loại aminoglycoside đối với màng tế bào PTC có tương quan thuận với độc tính trên thận ghi nhận được trên lâm sàng 5,17-19:

  • Neomycin: có ái lực cao nhất với vị trí gắn kết trên PTC, do đó gây độc thận mạnh nhất trong các kháng sinh nhóm này.
  • Tobramycin và gentamicin: có ái lực gắn kết thấp hơn, nên độc tính trên thận ít hơn.
  • Amikacin: có ái lực gắn kết thấp hơn nữa, vì vậy tiềm năng gây độc thận cũng ít hơn so với tobramycin và gentamicin.
  • Streptomycin: có ái lực thấp nhất với vị trí gắn kết trên PTC, nên có độc tính trên thận thấp nhất 5,17,18.

Sau khi gắn vào các phospholipid anion của tế bào PTC, aminoglycoside có thể được chuyển đến protein xuyên màng megalin hoặc gắn trực tiếp vào megalin thông qua tương tác tĩnh điện, rồi được nhập bào (endocytosis) 13,14,20-35. Megalin là một thụ thể “dọn dẹp” (scavenger receptor) trên bề mặt tế bào có khối lượng phân tử 600 kDa}, sở hữu ái lực với các protein mang điện tích dương và những phân tử khác như aminoglycoside 36. Megalin liên kết với cubilin; cả hai protein này đều được biểu hiện phong phú tại các ống lượn gần ở thận và nhiều mô khác, bao gồm tế bào có chân ở cầu thận, cũng như biểu mô lông chuyển và biểu mô tai trong 13,26,37.

Sau khi quá trình nhập bào qua trung gian megalin/cubilin xảy ra, các nội bào (endosome) chứa aminoglycoside sẽ được vận chuyển qua hệ thống nội bào. Tại đây, chúng có thể khu trú tại các lysosome hoặc được vận chuyển ngược dòng, đầu tiên là đến bộ máy Golgi 33,38-41, sau đó tới lưới nội chất, và cuối cùng đi vào bào tương 42-45. Trong bào tương, các phân tử aminoglycoside tích tụ tại các bào quan như ty thể và nhân, nơi chúng ức chế chức năng ty thể và thúc đẩy sản sinh các gốc oxy hóa tự do (reactive oxygen species) 44.

Con đường vận chuyển của aminoglycoside đến bộ máy Golgi và các bào quan này giải thích cho tình trạng rối loạn quá trình phân loại và tổng hợp protein, cũng như suy giảm chức năng ty thể vốn thường thấy trong độc tính thận do aminoglycoside.

Phòng ngừa

Chiến lược lâm sàng

Các chiến lược lâm sàng giúp giảm thiểu nguy cơ gây độc thận bao gồm:

  • Lựa chọn kháng sinh aminoglycoside ít độc nhất nếu có thể. Gentamicin được xem là loại gây độc thận mạnh nhất, xếp sau đó theo thứ tự độc tính giảm dần là tobramycin, amikacin, netilmicin và streptomycin 1.
  • Điều chỉnh tình trạng hạ kali máu và hạ magie máu trước khi bắt đầu sử dụng aminoglycoside.
  • Các chiến lược lâm sàng hiệu quả khác bao gồm tránh sử dụng aminoglycoside trên bệnh nhân giảm thể tích động mạch hiệu dụng (hoặc tối ưu hóa tình trạng dịch trước khi dùng thuốc), hiệu chỉnh liều theo chức năng thận, giới hạn thời gian điều trị từ 7 đến 10 ngày và hạn chế tối đa việc sử dụng đồng thời các thuốc gây độc thận khác 46.

Việc theo dõi dược động học của aminoglycoside, theo dõi nồng độ creatinine huyết thanh và áp dụng phác đồ liều dùng một lần mỗi ngày trên những bệnh nhân phù hợp cũng đã chứng minh được nhiều lợi ích 7-9,46-49. (Xem “Liều dùng và cách sử dụng kháng sinh aminoglycoside đường tiêm”.)

Các tác nhân phòng ngừa

Nhiều tác nhân đã xuất hiện trong các nghiên cứu tiền lâm sàng như những hợp chất tiềm năng giúp ngăn ngừa độc tính trên thận do aminoglycoside. Mặc dù có tiềm năng, nhưng hiện chưa có chất nào được áp dụng trên lâm sàng để phòng ngừa biến chứng này 50.

Một nhóm hợp chất là các polyamino acid (PAA) anion, bao gồm polyaspartic acid và polyglutamic acid, đã được đánh giá rộng rãi 14,45,51-57. Các nghiên cứu ban đầu cho thấy PAA gây cản trở quá trình gắn kết của aminoglycoside vào màng tế bào ống lượn gần (PTC) 55-57. Các nghiên cứu tiếp theo chỉ ra rằng PAA liên kết trực tiếp với aminoglycoside và có thể giải phóng chúng khỏi các lysosome mang điện tích âm 58. Điều này khiến các nhà nghiên cứu giả thuyết rằng PAA bảo vệ thận bằng cách gắn trực tiếp vào aminoglycoside hoặc đẩy thuốc ra khỏi lysosome, từ đó ngăn chặn sự vận chuyển của thuốc qua tế bào PTC 58.

Các hợp chất khác được đánh giá về khả năng ngăn ngừa độc tính trên thận do aminoglycoside bao gồm các chất chống oxy hóa. Ví dụ, desferrioxamine, methimazole, vitamin E, vitamin C và selenium đều cho thấy hiệu quả trong việc phòng ngừa độc tính trên thận do gentamicin 45,59,60. Các chất như superoxide dismutase, acid lipoic, dimethyl-sulfoxide (DMSO), N-acetylcysteine (NAC), melatonin và chất đồng vận thụ thể gamma kích hoạt tăng sinh peroxisome (PPAR-gamma) là pioglitazone cũng đã chứng minh được lợi ích trong việc phòng ngừa độc tính trên thận của aminoglycoside trên các mô hình tiền lâm sàng 59,61-67. Cilastatin cạnh tranh với gentamicin để gắn vào megalin và có thể ức chế độc tính 68. Trong một mô hình động vật, việc ức chế quá trình nhập bào qua trung gian megalin bằng ligand thuận nghịch Lrpap1, còn gọi là protein liên kết thụ thể (RAP), đã ngăn chặn quá trình nhập bào của ống lượn gần qua trung gian clathrin (và không qua trung gian clathrin), từ đó giảm thiểu độc tính trên thận của gentamicin 69.

Một dẫn xuất (congener) của gentamicin vẫn duy trì được hiệu quả kháng khuẩn nhưng có tiềm năng gây độc thận thấp hơn đã được phân lập. Gentamicin thương mại không phải là một hợp chất đồng nhất; mà là hỗn hợp của các dẫn xuất C1, C1a, C2 và C2a với mức độ gây độc thận khác nhau 70. Hợp chất C2 là dẫn xuất cụ thể cho thấy khả năng diệt khuẩn với độc tính trên thận thấp hơn 70. Thông qua kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang, dẫn xuất C2 được vận chuyển vào trong tế bào đến bộ máy Golgi với số lượng ít hơn. Đây có khả năng là lý do cho việc giảm độc tính trên thận của nó 70.

Độc lập với hoạt tính kháng khuẩn, aminoglycoside có đặc tính gây “đọc xuyên” (read-through) các mã bộ ba kết thúc sớm, khiến chúng trở thành liệu pháp tiềm năng trong điều trị các bệnh di truyền như xơ nang 71-76. Nghiên cứu phát triển các aminoglycoside “thiết kế” cho mục đích này đã dẫn đến việc phát hiện ra các dẫn xuất aminoglycoside với độc tính trên tế bào thấp hơn 71-74. Tuy nhiên, các hợp chất này cũng làm giảm hoạt tính diệt khuẩn, do đó không hiệu quả như thuốc kháng sinh 71,74. Những nghiên cứu đang tiếp diễn trong lĩnh vực này có thể dẫn đến việc tìm ra các dẫn xuất aminoglycoside khác, giúp duy trì hiệu quả kháng khuẩn trong khi giảm thiểu tối đa độc tính trên tế bào.

ĐỘC TÍNH TRÊN TAI

Aminoglycoside liên quan đến độc tính trên ốc tai và tiền đình ở một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân điều trị kéo dài, dẫn đến giảm thính lực và mất thăng bằng 77,78. Tần suất tương đối xảy ra các biến chứng này vẫn chưa rõ ràng, và trên cùng một bệnh nhân có thể không biểu hiện lâm sàng đồng thời cả hai tình trạng. Trong một loạt 33 bệnh nhân đến khám tại phòng khám thần kinh với các triệu chứng tiền đình, các xét nghiệm thính học chuyên sâu cho thấy 10 trong số 27 bệnh nhân được kiểm tra không có tình trạng mất thính lực vượt quá mức bình thường theo tuổi 79. Trong một báo cáo sau đó trên 25 bệnh nhân, hầu hết không ghi nhận tình trạng giảm thính lực tồn dư 77.

Gentamicin và tobramycin chủ yếu gây độc tiền đình, trong khi neomycin, kanamycin và amikacin lại gây độc ốc tai nhiều hơn 78. Các biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán ở những cá nhân nhiễm độc tiền đình do aminoglycoside được trình bày riêng biệt. (Xem “Nguyên nhân gây chóng mặt”, mục ‘Độc tính do aminoglycoside’.)

Cơ chế bệnh sinh

Cơ chế bệnh sinh của tình trạng giảm thính lực do độc tính trên tai của aminoglycoside vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết thanh kéo dài hoặc quá mức được cho là một yếu tố nguy cơ.

Một giả thuyết liên quan đến các thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA), vốn hiện diện tại các synapse giữa tế bào lông ốc tai và các sợi thần kinh hướng tâm 80. Aminoglycoside có thể bắt chước sự điều biến dương tính của các polyamine tại các thụ thể này, có khả năng gây tổn thương do độc tính kích thích. Quan sát cho thấy việc sử dụng các chất đối kháng NMDA làm giảm đáng kể tình trạng mất thính lực ở động vật, điều này phù hợp với giả thuyết nêu trên. Hơn nữa, có mối tương quan cao giữa sự kích hoạt thụ thể trong ống nghiệm (in vitro) và độc tính ốc tai tương ứng ở người (gentamicin > tobramycin > amikacin > neomycin). Ngoài các thay đổi về chức năng, aminoglycoside cũng có thể gây ra những thay đổi về cấu trúc, chẳng hạn như mất sự phân bố thần kinh đến cơ quan đích và thoái hóa các neuron hạch xoắn 81.

Aminoglycoside tạo ra các gốc oxy hóa tự do gây tổn thương tai trong. Các bằng chứng ủng hộ giả thuyết này bao gồm việc phát hiện các gốc oxy hóa tự do do aminoglycoside gây ra trong ống nghiệm (in vitro) 78, và bằng chứng thực nghiệm trên động vật cho thấy khả năng phòng ngừa độc tính trên tai khi sử dụng các chất chống oxy hóa 82,83.

Có vẻ như tồn tại một yếu tố di truyền dẫn đến sự nhạy cảm với độc tính trên tai của aminoglycoside. Các đột biến điểm trong gen RNA ribosome ty thể nhỏ (12S) (ví dụ, thay thế nucleotide 1555 A thành G) đã được mô tả ở một số gia đình có tiền sử di truyền nhạy cảm với độc tính trên tai 50,78,84,85. RNA ribosome ty thể người đột biến gắn kết với aminoglycoside với ái lực cao; trong khi đó, RNA ribosome ty thể ở người kiểu dại (wild-type) hầu như không gắn kết với aminoglycoside 86. Việc aminoglycoside gắn kết có lẽ làm trầm trọng thêm khiếm khuyết ty thể vốn có do đột biến, dẫn đến tốc độ dịch mã tổng thể giảm xuống dưới mức tối thiểu cần thiết cho chức năng ty thể bình thường và làm tăng sự tạo thành các gốc oxy hóa tự do 87. Tỷ lệ lưu hành của các đột biến điểm này ở những người gốc Âu là khoảng 1 trên 500 88,89.

Phòng ngừa độc tính trên tai

Theo truyền thống, một số chiến lược được áp dụng để ngăn ngừa độc tính trên tai do aminoglycoside tương tự như các biện pháp phòng ngừa độc tính trên thận. Các chiến lược này bao gồm sử dụng phác đồ liều một lần mỗi ngày và theo dõi sát sao nồng độ thuốc trong huyết thanh. Tuy nhiên, độc tính trên tai vẫn được ghi nhận ngay cả ở những bệnh nhân có nồng độ thuốc đạt mục tiêu và tuân thủ phác đồ một lần mỗi ngày 7,79. (Xem “Liều dùng và cách sử dụng kháng sinh aminoglycoside đường tiêm”, mục ‘Độc tính trên tai’.)

Một phương pháp khác là thực hiện đo thính lực đồ trên các bệnh nhân đang điều trị bằng aminoglycoside. Tuy nhiên, tình trạng giảm thính lực vẫn có thể xảy ra ngay cả sau khi đã ngừng dùng kháng sinh 79,90.

Sàng lọc di truyền trước khi sử dụng aminoglycoside sẽ là một công cụ giá trị giúp phòng ngừa độc tính trên tai 88,89. Một xét nghiệm sàng lọc nhanh đã được triển khai ở trẻ sơ sinh để phát hiện biến thể m.1555A > G trong khoảng thời gian phù hợp về mặt lâm sàng 91. Tiền sử cá nhân và gia đình vẫn là những công cụ hữu ích hiện có để phòng ngừa độc tính trên tai do aminoglycoside.

Xét đến việc đột biến điểm gen 12S ribosome gây nhạy cảm với tình trạng mất thính lực do aminoglycoside tương đối hiếm gặp, việc thực hiện sàng lọc đại trà hoặc triển khai xét nghiệm chẩn đoán này tại hầu hết các phòng xét nghiệm có thể không khả thi về mặt kinh tế. Mặc dù aminoglycoside vẫn là vũ khí mạnh mẽ trong kho tàng kháng sinh của chúng ta, nhưng hiện đã có những lựa chọn thay thế hợp lý mang lại phổ kháng khuẩn tương đương. Đối với những bệnh nhân cần điều trị vi khuẩn gram âm mà tiền sử cá nhân hoặc gia đình cho thấy nguy cơ độc tính trên tai, việc cân nhắc các lựa chọn kháng sinh thay thế có thể là cách tiếp cận thận trọng hơn.

Dựa trên quan sát cho thấy stress oxy hóa có thể gây ra độc tính trên tai, hiệu quả của N-acetylcysteine (NAC), một chất chống oxy hóa chứa gốc thiol, đã được đánh giá ở những bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo và sử dụng gentamicin 92-94. Trong một nghiên cứu, 53 bệnh nhân chạy thận nhân tạo có nhiễm khuẩn huyết do đặt catheter được chọn ngẫu nhiên để điều trị bằng gentamicin phối hợp NAC (600 mg), hai lần mỗi ngày) hoặc chỉ dùng gentamicin đơn thuần 92. Thính lực đồ đơn âm được thực hiện tại thời điểm ban đầu, sau một tuần và sáu tuần kể từ khi ngừng điều trị gentamicin. NAC được dùng cho đến lần kiểm tra tai mũi họng đầu tiên, khoảng một tuần sau khi kết thúc liệu trình kháng sinh. So với nhóm chứng, liệu pháp NAC làm giảm đáng kể tỷ lệ độc tính thính học (25% so với 60%). Hiệu quả bảo vệ chủ yếu ghi nhận ở dải tần số cao và NAC không gây ra bất kỳ tác dụng phụ nào.

Một nghiên cứu khác bao gồm 60 bệnh nhân lọc màng bụng liên tục ngoại trú (CAPD) cho thấy việc sử dụng NAC đường uống có thể ngăn ngừa độc tính trên tai liên quan đến amikacin và vancomycin dùng qua đường phúc mạc, đồng thời có thể cải thiện chức năng ở dải tần số cao sau bốn tuần 93.

Chúng tôi cho rằng cần có thêm các nghiên cứu trên quy mô bệnh nhân lớn hơn và tại các bối cảnh lâm sàng khác trước khi NAC được sử dụng thường quy để phòng ngừa độc tính trên tai. Tuy nhiên, do tính an toàn của NAC, một số chuyên gia đề xuất rằng nên chỉ định NAC cho tất cả bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối khi cần sử dụng aminoglycoside 95,96.

Bằng chứng hạn chế ở những bệnh nhân không chạy thận gợi ý rằng aspirin có thể mang lại khả năng bảo vệ nhất định chống lại độc tính trên tai 97-99. Hiện vẫn chưa rõ liệu kết quả này có mở rộng cho bệnh nhân chạy thận mà không gây ra tác dụng phụ đáng kể nào hay không.

Các dạng aminoglycoside ít gây độc trên tai hơn cũng có thể hữu ích trong phòng ngừa độc tính. Một nghiên cứu trên động vật về dẫn xuất aminoglycoside (N1MS) đã chứng minh hoạt tính tuyệt vời chống lại Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae và các vi khuẩn sinh beta-lactamase phổ rộng, đồng thời bảo tồn các tế bào lông và thính lực tốt hơn so với hợp chất gốc 100. Kết quả tương tự cũng được ghi nhận với gentamicin C1a (một dẫn xuất của gentamicin thương mại) và apramycin (một loại aminoglycoside dùng trong thú y) 101.

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Tỷ lệ mắc độc tính trên thận: Tổn thương thận cấp (AKI) do hoại tử ống thận cấp là một biến chứng khá phổ biến khi điều trị bằng aminoglycoside, ảnh hưởng đến 10 đến 20% bệnh nhân. (Xem mục ‘Độc tính trên thận’ ở trên.)

Các mức độ độc tính trên thận khác nhau: Do phân tử aminoglycoside dễ dàng gắn kết với các phospholipid anion và megalin trong màng tế bào ống lượn gần (PTC) theo cơ chế tĩnh điện và có thể bão hòa, ái lực tương đối của mỗi loại aminoglycoside đối với màng tế bào PTC có tương quan với độc tính trên thận ghi nhận trên lâm sàng. Neomycin có ái lực cao nhất với vị trí gắn kết trên PTC nên gây độc thận mạnh nhất. Streptomycin có ái lực thấp nhất nên có độc tính trên thận ít nhất. (Xem mục ‘Vận chuyển và điện tích tại tế bào ống lượn gần’ ở trên.)

Phòng ngừa độc tính trên thận: Để phòng ngừa, các chiến lược lâm sàng chủ yếu được áp dụng nhằm giảm thiểu nguy cơ gây độc thận. Các biện pháp này bao gồm lựa chọn loại aminoglycoside ít độc nhất nếu có thể, điều chỉnh tình trạng hạ kali máu và hạ magie máu trước khi sử dụng, tránh dùng aminoglycoside trên bệnh nhân giảm thể tích động mạch hiệu dụng, hiệu chỉnh liều theo chức năng thận, giới hạn thời gian điều trị từ 7 đến 10 ngày và hạn chế tối đa việc sử dụng đồng thời các thuốc gây độc thận khác. Chúng tôi đề xuất áp dụng phác đồ liều dùng một lần mỗi ngày trên những bệnh nhân phù hợp. (Cấp độ 2B). (Xem mục ‘Chiến lược lâm sàng’ ở trên.)

  • Mặc dù nhiều tác nhân đã được nghiên cứu như những hợp chất tiềm năng giúp ngăn ngừa độc tính trên thận do aminoglycoside, hiện vẫn chưa có chất nào được áp dụng trên lâm sàng. (Xem mục ‘Các tác nhân phòng ngừa’ ở trên.)

Độc tính trên tai: Aminoglycoside có liên quan đến độc tính trên ốc tai và tiền đình ở một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân điều trị kéo dài, dẫn đến giảm thính lực và mất thăng bằng. Cơ chế bệnh sinh của tình trạng giảm thính lực do độc tính trên tai của aminoglycoside vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn. (Xem mục ‘Độc tính trên tai’ và ‘Cơ chế bệnh sinh’ ở trên.)

Phòng ngừa độc tính trên tai: Các chiến lược chính để phòng ngừa độc tính trên tai do aminoglycoside là dùng liều một lần mỗi ngày và theo dõi sát sao nồng độ thuốc trong huyết thanh. Tuy nhiên, một số chuyên gia cũng chỉ định N-acetylcysteine (NAC) cho những bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối khi cần sử dụng aminoglycoside. (Xem mục ‘Phòng ngừa độc tính trên tai’ ở trên.)

  • Các xét nghiệm nhanh để phát hiện đột biến RNA ty thể gây tăng nhạy cảm với độc tính trên tai do aminoglycoside đã được phát triển và có thể đóng vai trò quan trọng trong tương lai.

Tài liệu tham khảo

  1. Humes HD. Aminoglycoside nephrotoxicity. Kidney Int 1988; 33:900.
  2. Moore RD, Smith CR, Lipsky JJ, et al. Risk factors for nephrotoxicity in patients treated with aminoglycosides. Ann Intern Med 1984; 100:352.
  3. McWilliam SJ, Antoine DJ, Smyth RL, Pirmohamed M. Aminoglycoside-induced nephrotoxicity in children. Pediatr Nephrol 2017; 32:2015.
  4. Galløe AM, Graudal N, Christensen HR, Kampmann JP. Aminoglycosides: single or multiple daily dosing? A meta-analysis on efficacy and safety. Eur J Clin Pharmacol 1995; 48:39.
  5. Smith CR, Lipsky JJ, Laskin OL, et al. Double-blind comparison of the nephrotoxicity and auditory toxicity of gentamicin and tobramycin. N Engl J Med 1980; 302:1106.
  6. Huang H, Jin WW, Huang M, et al. Gentamicin-Induced Acute Kidney Injury in an Animal Model Involves Programmed Necrosis of the Collecting Duct. J Am Soc Nephrol 2020; 31:2097.
  7. Munckhof WJ, Grayson ML, Turnidge JD. A meta-analysis of studies on the safety and efficacy of aminoglycosides given either once daily or as divided doses. J Antimicrob Chemother 1996; 37:645.
  8. Hatala R, Dinh T, Cook DJ. Once-daily aminoglycoside dosing in immunocompetent adults: a meta-analysis. Ann Intern Med 1996; 124:717.
  9. Ferriols-Lisart R, Alós-Almiñana M. Effectiveness and safety of once-daily aminoglycosides: a meta-analysis. Am J Health Syst Pharm 1996; 53:1141.
  10. Barza M, Ioannidis JP, Cappelleri JC, Lau J. Single or multiple daily doses of aminoglycosides: a meta-analysis. BMJ 1996; 312:338.
  11. Prins JM, Büller HR, Kuijper EJ, et al. Once versus thrice daily gentamicin in patients with serious infections. Lancet 1993; 341:335.
  12. Samiee-Zafarghandy S, van den Anker JN. Nephrotoxic effects of the aminoglycosides on the developing kidney. J Ped Neonat Individ Med 2013; 2:1.
  13. Nagai J, Takano M. Molecular aspects of renal handling of aminoglycosides and strategies for preventing the nephrotoxicity. Drug Metab Pharmacokinet 2004; 19:159.
  14. Sastrasinh M, Knauss TC, Weinberg JM, Humes HD. Identification of the aminoglycoside binding site in rat renal brush border membranes. J Pharmacol Exp Ther 1982; 222:350.
  15. Giuliano RA, Verpooten GA, Verbist L, et al. In vivo uptake kinetics of aminoglycosides in the kidney cortex of rats. J Pharmacol Exp Ther 1986; 236:470.
  16. Mingeot-Leclercq MP, Tulkens PM. Aminoglycosides: nephrotoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:1003.
  17. Smith CR, Baughman KL, Edwards CQ, et al. Controlled comparison of amikacin and gentamicin. N Engl J Med 1977; 296:349.
  18. Lerner AM, Reyes MP, Cone LA, et al. Randomised, controlled trial of the comparative efficacy, auditory toxicity, and nephrotoxicity of tobramycin and netilmicin. Lancet 1983; 1:1123.
  19. Williams PD, Bennett DB, Gleason CR, Hottendorf GH. Correlation between renal membrane binding and nephrotoxicity of aminoglycosides. Antimicrob Agents Chemother 1987; 31:570.
  20. Moestrup SK, Cui S, Vorum H, et al. Evidence that epithelial glycoprotein 330/megalin mediates uptake of polybasic drugs. J Clin Invest 1995; 96:1404.
  21. Hammond TG, Majewski RR, Kaysen JH, et al. Gentamicin inhibits rat renal cortical homotypic endosomal fusion: role of megalin. Am J Physiol 1997; 272:F117.
  22. Christensen EI, Birn H. Megalin and cubilin: multifunctional endocytic receptors. Nat Rev Mol Cell Biol 2002; 3:256.
  23. Christensen EI, Birn H. Megalin and cubilin: synergistic endocytic receptors in renal proximal tubule. Am J Physiol Renal Physiol 2001; 280:F562.
  24. Christensen EI, Willnow TE. Essential role of megalin in renal proximal tubule for vitamin homeostasis. J Am Soc Nephrol 1999; 10:2224.
  25. Kerjaschki D, Farquhar MG. The pathogenic antigen of Heymann nephritis is a membrane glycoprotein of the renal proximal tubule brush border. Proc Natl Acad Sci U S A 1982; 79:5557.
  26. Lundgren S, Carling T, Hjälm G, et al. Tissue distribution of human gp330/megalin, a putative Ca(2+)-sensing protein. J Histochem Cytochem 1997; 45:383.
  27. Schmitz C, Hilpert J, Jacobsen C, et al. Megalin deficiency offers protection from renal aminoglycoside accumulation. J Biol Chem 2002; 277:618.
  28. Cui S, Verroust PJ, Moestrup SK, Christensen EI. Megalin/gp330 mediates uptake of albumin in renal proximal tubule. Am J Physiol 1996; 271:F900.
  29. Nagai J, Tanaka H, Nakanishi N, et al. Role of megalin in renal handling of aminoglycosides. Am J Physiol Renal Physiol 2001; 281:F337.
  30. Christensen EI, Birn H, Verroust P, Moestrup SK. Membrane receptors for endocytosis in the renal proximal tubule. Int Rev Cytol 1998; 180:237.
  31. Bennett WM. Mechanisms of aminoglycoside nephrotoxicity. Clin Exp Pharmacol Physiol 1989; 16:1.
  32. Olbricht CJ, Fink M, Gutjahr E. Alterations in lysosomal enzymes of the proximal tubule in gentamicin nephrotoxicity. Kidney Int 1991; 39:639.
  33. Ford DM, Dahl RH, Lamp CA, Molitoris BA. Apically and basolaterally internalized aminoglycosides colocalize in LLC-PK1 lysosomes and alter cell function. Am J Physiol 1994; 266:C52.
  34. Takano M, Ohishi Y, Okuda M, et al. Transport of gentamicin and fluid-phase endocytosis markers in the LLC-PK1 kidney epithelial cell line. J Pharmacol Exp Ther 1994; 268:669.
  35. Hori R, Okuda M, Ohishi Y, et al. Surface binding and intracellular uptake of gentamicin in the cultured kidney epithelial cell line (LLC-PK1). J Pharmacol Exp Ther 1992; 261:1200.
  36. Dagil R, O'Shea C, Nykjær A, et al. Gentamicin binds to the megalin receptor as a competitive inhibitor using the common ligand binding motif of complement type repeats: insight from the nmr structure of the 10th complement type repeat domain alone and in complex with gentamicin. J Biol Chem 2013; 288:4424.
  37. Spiegel DM, Shanley PF, Molitoris BA. Mild ischemia predisposes the S3 segment to gentamicin toxicity. Kidney Int 1990; 38:459.
  38. Wedeen RP, Batuman V, Cheeks C, et al. Transport of gentamicin in rat proximal tubule. Lab Invest 1983; 48:212.
  39. Silverblatt FJ, Kuehn C. Autoradiography of gentamicin uptake by the rat proximal tubule cell. Kidney Int 1979; 15:335.
  40. Servais H, Van Der Smissen P, Thirion G, et al. Gentamicin-induced apoptosis in LLC-PK1 cells: involvement of lysosomes and mitochondria. Toxicol Appl Pharmacol 2005; 206:321.
  41. Sandoval R, Leiser J, Molitoris BA. Aminoglycoside antibiotics traffic to the Golgi complex in LLC-PK1 cells. J Am Soc Nephrol 1998; 9:167.
  42. Sandvig K, Ryd M, Garred O, et al. Retrograde transport from the Golgi complex to the ER of both Shiga toxin and the nontoxic Shiga B-fragment is regulated by butyric acid and cAMP. J Cell Biol 1994; 126:53.
  43. Lord JM, Roberts LM. Toxin entry: retrograde transport through the secretory pathway. J Cell Biol 1998; 140:733.
  44. Sandoval RM, Molitoris BA. Gentamicin traffics retrograde through the secretory pathway and is released in the cytosol via the endoplasmic reticulum. Am J Physiol Renal Physiol 2004; 286:F617.
  45. Sandvig K, Garred O, van Helvoort A, et al. Importance of glycolipid synthesis for butyric acid-induced sensitization to shiga toxin and intracellular sorting of toxin in A431 cells. Mol Biol Cell 1996; 7:1391.
  46. Guo X, Nzerue C. How to prevent, recognize, and treat drug-induced nephrotoxicity. Cleve Clin J Med 2002; 69:289.
  47. Baciewicz AM, Sokos DR, Cowan RI. Aminoglycoside-associated nephrotoxicity in the elderly. Ann Pharmacother 2003; 37:182.
  48. Bailey TC, Little JR, Littenberg B, et al. A meta-analysis of extended-interval dosing versus multiple daily dosing of aminoglycosides. Clin Infect Dis 1997; 24:786.
  49. Bacopoulou F, Markantonis SL, Pavlou E, Adamidou M. A study of once-daily amikacin with low peak target concentrations in intensive care unit patients: pharmacokinetics and associated outcomes. J Crit Care 2003; 18:107.
  50. Fu X, Wan P, Li P, et al. Mechanism and Prevention of Ototoxicity Induced by Aminoglycosides. Front Cell Neurosci 2021; 15:692762.
  51. Ali BH. Agents ameliorating or augmenting experimental gentamicin nephrotoxicity: some recent research. Food Chem Toxicol 2003; 41:1447.
  52. Beauchamp D, Laurent G, Maldague P, et al. Protection against gentamicin-induced early renal alterations (phospholipidosis and increased DNA synthesis) by coadministration of poly-L-aspartic acid. J Pharmacol Exp Ther 1990; 255:858.
  53. Kishore BK, Lambricht P, Laurent G, et al. Mechanism of protection afforded by polyaspartic acid against gentamicin-induced phospholipidosis. II. Comparative in vitro and in vivo studies with poly-L-aspartic, poly-L-glutamic and poly-D-glutamic acids. J Pharmacol Exp Ther 1990; 255:875.
  54. Ramsammy LS, Josepovitz C, Lane BP, Kaloyanides GJ. Polyaspartic acid protects against gentamicin nephrotoxicity in the rat. J Pharmacol Exp Ther 1989; 250:149.
  55. Williams PD, Hottendorf GH, Bennett DB. Inhibition of renal membrane binding and nephrotoxicity of aminoglycosides. J Pharmacol Exp Ther 1986; 237:919.
  56. Kishore BK, Ibrahim S, Lambricht P, et al. Comparative assessment of poly-L-aspartic and poly-L-glutamic acids as protectants against gentamicin-induced renal lysosomal phospholipidosis, phospholipiduria and cell proliferation in rats. J Pharmacol Exp Ther 1992; 262:424.
  57. Josepovitz C, Pastoriza-Munoz E, Timmerman D, et al. Inhibition of gentamicin uptake in rat renal cortex in vivo by aminoglycosides and organic polycations. J Pharmacol Exp Ther 1982; 223:314.
  58. Kishore BK, Kállay Z, Lambricht P, et al. Mechanism of protection afforded by polyaspartic acid against gentamicin-induced phospholipidosis. I. Polyaspartic acid binds gentamicin and displaces it from negatively charged phospholipid layers in vitro. J Pharmacol Exp Ther 1990; 255:867.
  59. Ali BH. Gentamicin nephrotoxicity in humans and animals: some recent research. Gen Pharmacol 1995; 26:1477.
  60. Ben Ismail TH, Ali BH, Bashir AA. Influence of iron, deferoxamine and ascorbic acid on gentamicin-induced nephrotoxicity in rats. Gen Pharmacol 1994; 25:1249.
  61. Ali BH, Bashir AK. Effect of superoxide dismutase treatment on gentamicin nephrotoxicity in rats. Gen Pharmacol 1996; 27:349.
  62. Ali BH, Mousa HM. Effect of dimethyl sulfoxide on gentamicin-induced nephrotoxicity in rats. Hum Exp Toxicol 2001; 20:199.
  63. Sandhya P, Mohandass S, Varalakshmi P. Role of DL alpha-lipoic acid in gentamicin induced nephrotoxicity. Mol Cell Biochem 1995; 145:11.
  64. Mazzon E, Britti D, De Sarro A, et al. Effect of N-acetylcysteine on gentamicin-mediated nephropathy in rats. Eur J Pharmacol 2001; 424:75.
  65. Reiter RJ, Tan DX, Sainz RM, et al. Melatonin: reducing the toxicity and increasing the efficacy of drugs. J Pharm Pharmacol 2002; 54:1299.
  66. Ozbek E, Turkoz Y, Sahna E, et al. Melatonin administration prevents the nephrotoxicity induced by gentamicin. BJU Int 2000; 85:742.
  67. Medić B, Stojanović M, Rovčanin B, et al. Pioglitazone attenuates kidney injury in an experimental model of gentamicin-induced nephrotoxicity in rats. Sci Rep 2019; 9:13689.
  68. Hori Y, Aoki N, Kuwahara S, et al. Megalin Blockade with Cilastatin Suppresses Drug-Induced Nephrotoxicity. J Am Soc Nephrol 2017; 28:1783.
  69. Wagner MC, Sandoval RM, Yadav SPS, et al. Lrpap1 (RAP) Inhibits Proximal Tubule Clathrin Mediated and Clathrin Independent Endocytosis, Ameliorating Renal Aminoglycoside Nephrotoxicity. Kidney360 2023; 4:591.
  70. Sandoval RM, Reilly JP, Running W, et al. A non-nephrotoxic gentamicin congener that retains antimicrobial efficacy. J Am Soc Nephrol 2006; 17:2697.
  71. Nudelman I, Glikin D, Smolkin B, et al. Repairing faulty genes by aminoglycosides: development of new derivatives of geneticin (G418) with enhanced suppression of diseases-causing nonsense mutations. Bioorg Med Chem 2010; 18:3735.
  72. Wang D, Belakhov V, Kandasamy J, et al. The designer aminoglycoside NB84 significantly reduces glycosaminoglycan accumulation associated with MPS I-H in the Idua-W392X mouse. Mol Genet Metab 2012; 105:116.
  73. Rowe SM, Sloane P, Tang LP, et al. Suppression of CFTR premature termination codons and rescue of CFTR protein and function by the synthetic aminoglycoside NB54. J Mol Med (Berl) 2011; 89:1149.
  74. Nudelman I, Rebibo-Sabbah A, Cherniavsky M, et al. Development of novel aminoglycoside (NB54) with reduced toxicity and enhanced suppression of disease-causing premature stop mutations. J Med Chem 2009; 52:2836.
  75. Richardson R, Smart M, Tracey-White D, et al. Mechanism and evidence of nonsense suppression therapy for genetic eye disorders. Exp Eye Res 2017; 155:24.
  76. Baradaran-Heravi A, Niesser J, Balgi AD, et al. Gentamicin B1 is a minor gentamicin component with major nonsense mutation suppression activity. Proc Natl Acad Sci U S A 2017; 114:3479.
  77. Dobie RA, Black FO, Pezsnecker SC, Stallings VL. Hearing loss in patients with vestibulotoxic reactions to gentamicin therapy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2006; 132:253.
  78. Huth ME, Ricci AJ, Cheng AG. Mechanisms of aminoglycoside ototoxicity and targets of hair cell protection. Int J Otolaryngol 2011; 2011:937861.
  79. Black FO, Pesznecker S, Stallings V. Permanent gentamicin vestibulotoxicity. Otol Neurotol 2004; 25:559.
  80. Basile AS, Huang JM, Xie C, et al. N-methyl-D-aspartate antagonists limit aminoglycoside antibiotic-induced hearing loss. Nat Med 1996; 2:1338.
  81. Ernfors P, Duan ML, ElShamy WM, Canlon B. Protection of auditory neurons from aminoglycoside toxicity by neurotrophin-3. Nat Med 1996; 2:463.
  82. Wu WJ, Sha SH, Schacht J. Recent advances in understanding aminoglycoside ototoxicity and its prevention. Audiol Neurootol 2002; 7:171.
  83. Sinswat P, Wu WJ, Sha SH, Schacht J. Protection from ototoxicity of intraperitoneal gentamicin in guinea pig. Kidney Int 2000; 58:2525.
  84. Prezant TR, Agapian JV, Bohlman MC, et al. Mitochondrial ribosomal RNA mutation associated with both antibiotic-induced and non-syndromic deafness. Nat Genet 1993; 4:289.
  85. Casano RA, Johnson DF, Bykhovskaya Y, et al. Inherited susceptibility to aminoglycoside ototoxicity: genetic heterogeneity and clinical implications. Am J Otolaryngol 1999; 20:151.
  86. Hamasaki K, Rando RR. Specific binding of aminoglycosides to a human rRNA construct based on a DNA polymorphism which causes aminoglycoside-induced deafness. Biochemistry 1997; 36:12323.
  87. Guan MX, Fischel-Ghodsian N, Attardi G. A biochemical basis for the inherited susceptibility to aminoglycoside ototoxicity. Hum Mol Genet 2000; 9:1787.
  88. Bitner-Glindzicz M, Pembrey M, Duncan A, et al. Prevalence of mitochondrial 1555A–>G mutation in European children. N Engl J Med 2009; 360:640.
  89. Vandebona H, Mitchell P, Manwaring N, et al. Prevalence of mitochondrial 1555A–>G mutation in adults of European descent. N Engl J Med 2009; 360:642.
  90. Aran JM. Current perspectives on inner ear toxicity. Otolaryngol Head Neck Surg 1995; 112:133.
  91. McDermott JH, Mahaveer A, James RA, et al. Rapid Point-of-Care Genotyping to Avoid Aminoglycoside-Induced Ototoxicity in Neonatal Intensive Care. JAMA Pediatr 2022; 176:486.
  92. Feldman L, Efrati S, Eviatar E, et al. Gentamicin-induced ototoxicity in hemodialysis patients is ameliorated by N-acetylcysteine. Kidney Int 2007; 72:359.
  93. Tokgoz B, Ucar C, Kocyigit I, et al. Protective effect of N-acetylcysteine from drug-induced ototoxicity in uraemic patients with CAPD peritonitis. Nephrol Dial Transplant 2011; 26:4073.
  94. Gaffney PJ, Shetty KR, Yuksel S, Kaul VF. Antioxidant Therapies in the Treatment of Aminoglycoside-Induced Ototoxicity: A Meta-Analysis. Laryngoscope 2025; 135:1278.
  95. Feldman L, Sherman RA, Weissgarten J. N-acetylcysteine use for amelioration of aminoglycoside-induced ototoxicity in dialysis patients. Semin Dial 2012; 25:491.
  96. Li PK, Chow KM, Cho Y, et al. ISPD peritonitis guideline recommendations: 2022 update on prevention and treatment. Perit Dial Int 2022; 42:110.
  97. Chen Y, Huang WG, Zha DJ, et al. Aspirin attenuates gentamicin ototoxicity: from the laboratory to the clinic. Hear Res 2007; 226:178.
  98. Sha SH, Qiu JH, Schacht J. Aspirin to prevent gentamicin-induced hearing loss. N Engl J Med 2006; 354:1856.
  99. Rybak LP, Ramkumar V. Ototoxicity. Kidney Int 2007; 72:931.
  100. Huth ME, Han KH, Sotoudeh K, et al. Designer aminoglycosides prevent cochlear hair cell loss and hearing loss. J Clin Invest 2015; 125:583.
  101. Ishikawa M, García-Mateo N, Čusak A, et al. Lower ototoxicity and absence of hidden hearing loss point to gentamicin C1a and apramycin as promising antibiotics for clinical use. Sci Rep 2019; 9:2410.

Có thể bạn quan tâm