dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Tình trạng tăng áp lực thẩm thấu do tăng đường huyết ở người lớn: Điều trị

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Nhiễm toan ceton đái tháo đường (DKA) và tình trạng tăng đường huyết thẩm thấu cao (HNЅ, còn gọi là tình trạng tăng đường huyết thẩm thấu cao không ceton [ΗΗNK]) là hai biến chứng cấp tính nghiêm trọng nhất của bệnh đái tháo đường.

Bài viết này sẽ xem xét việc điều trị HNЅ ở người lớn. Dịch tễ học, sinh bệnh học, đặc điểm lâm sàng, đánh giá và chẩn đoán của HNЅ và DKA được thảo luận riêng. Việc điều trị DKA ở người lớn và đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán, cũng như điều trị DKA ở trẻ em cũng được xem xét riêng.

(Xem “Nhiễm toan ceton đái tháo đường và tình trạng tăng đường huyết thẩm thấu cao ở người lớn: Dịch tễ học và sinh bệnh học”.)

(Xem “Nhiễm toan ceton đái tháo đường và tình trạng tăng đường huyết thẩm thấu cao ở người lớn: Đặc điểm lâm sàng, đánh giá và chẩn đoán”.)

(Xem “Nhiễm toan ceton đái tháo đường ở người lớn: Điều trị”.)

(Xem “Nhiễm toan ceton đái tháo đường ở trẻ em: Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”.)

(Xem “Nhiễm toan ceton đái tháo đường ở trẻ em: Điều trị và biến chứng”.)

PHÂN BIỆT DKA VÀ HHS

Nhiễm toan ceton đái tháo đường (DKA) và tình trạng tăng natri máu thẩm thấu cao (HHS) khác nhau về mặt lâm sàng tùy thuộc vào sự hiện diện của nhiễm toan ceton và, thường là, mức độ tăng đường huyết (bảng 1) 1-3. Tuy nhiên, khoảng một phần ba bệnh nhân có biểu hiện hỗn hợp của DKA và HHS.

Trong DKA, nhiễm toan chuyển hóa, ceton niệu và tăng đường huyết thường là những phát hiện chính. Nồng độ glucose huyết thanh thường dưới 800 mg/dL (44,4 mmol/L) và thường nằm trong khoảng 350 đến 500 mg/dL (19,4 đến 27,8 mmol/L) 1-3. Tuy nhiên, nồng độ glucose huyết thanh có thể vượt quá 900 mg/dL (50 mmol/L) ở bệnh nhân DKA, thường liên quan đến hôn mê 2,4, hoặc có thể bình thường hoặc tăng nhẹ (<200 mg/dL [11,1 mmol/L]) ở bệnh nhân DKA bình thường đường huyết. DKA bình thường đường huyết xảy ra thường xuyên hơn ở những bệnh nhân có lượng thức ăn qua miệng kém, những người được điều trị bằng insulin trước khi đến phòng cấp cứu, phụ nữ mang thai, những người sử dụng chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 [SGLT2], và bệnh nhân điều trị bằng bơm insulin bị gián đoạn việc truyền insulin do hỏng ống thông hoặc bơm.

Trong HHS, tích tụ ceton là nhẹ hoặc vắng mặt, nồng độ glucose huyết thanh thường vượt quá 1000 mg/dL (56 mmol/L), độ thẩm thấu huyết tương (Posm) có thể đạt 380 mOsmol/kg, và các bất thường thần kinh thường xuyên xuất hiện (bao gồm hôn mê ở 25 đến 50 phần trăm trường hợp) 1,3,5.

Các mức thiếu hụt tổng thể điển hình của nước và chất điện giải trong DKA và HHS được so sánh trong bảng (bảng 2). (Xem “Nhiễm toan ceton đái tháo đường và tình trạng tăng natri máu thẩm thấu cao ở người lớn: Đặc điểm lâm sàng, đánh giá và chẩn đoán”, phần ‘Glucose huyết thanh’ và “Nhiễm toan ceton đái tháo đường và tình trạng tăng natri máu thẩm thấu cao ở người lớn: Đặc điểm lâm sàng, đánh giá và chẩn đoán”, phần ‘Tiêu chí chẩn đoán’.)

ĐIỀU TRỊ

Tổng quan và quy trình

Việc điều trị tình trạng tăng áp thẩm thấu tăng đường huyết (HHS) (thuật toán 1) bao gồm việc điều chỉnh các bất thường về dịch và điện giải thường gặp (tăng áp suất thẩm thấu, giảm thể tích tuần hoàn và thiếu kali) và tiêm insulin 3.

Đánh giá các dấu hiệu sinh tồn, tình trạng tim phổi và tình trạng tinh thần – Đánh giá ban đầu nên bao gồm việc đánh giá tình trạng tim mạch, hô hấp và tinh thần của bệnh nhân. Đối với bệnh nhân có tình trạng mê hoặc hoặc hôn mê, cần xác định điểm Thang điểm Hôn mê Glasgow (table 3). Ở bệnh nhân có điểm ≤8, thường cần đặt nội khí quản để bảo vệ đường thở. (Xem “Mê và hôn mê ở người lớn”, phần ‘Quản lý’.)

Điều trị tình trạng thiếu thể tích và bất thường điện giải – Bước đầu tiên trong điều trị HHS là truyền dịch đẳng trương (nước muối hoặc dung dịch tinh thể đệm) để tăng thể tích ngoại bào và ổn định tình trạng tim mạch. Tăng thể tích cũng làm tăng độ nhạy insulin bằng cách giảm áp suất thẩm thấu huyết tương (Posm), giảm co mạch và cải thiện tưới máu, đồng thời giảm mức hormone gây căng thẳng 6,7. Cần theo dõi cẩn thận Posm, và tốc độ giảm mục tiêu nên là 3 đến 8 mOsm/L mỗi giờ.

Bước tiếp theo là điều chỉnh thiếu hụt kali nếu có. Bù kali có thể cung cấp thông tin cho việc lựa chọn dịch thay thế; cần xem xét tác dụng thẩm thấu của việc bù kali vì kali có hoạt tính thẩm thấu tương đương với natri. (Xem ‘Thay thế dịch’ bên dưới và ‘Thay thế kali’ bên dưới.)

Tiêm insulin – Insulin tĩnh mạch (IV) liều thấp nên được tiêm cho tất cả bệnh nhân HHS với nồng độ kali huyết thanh ≥3,5 mEq/L. Nếu kali huyết thanh <3,5 mEq/L, liệu pháp insulin nên được trì hoãn cho đến khi việc thay thế kali làm tăng nồng độ kali huyết thanh lên >3,5 mEq/L. Việc trì hoãn bắt đầu insulin này là cần thiết vì insulin sẽ thúc đẩy kali vào tế bào và làm trầm trọng thêm tình trạng hạ kali máu, điều này có thể gây ra loạn nhịp tim. Insulin thường và các chất tương tự insulin tác dụng nhanh đều hiệu quả trong điều trị HHS. (Xem ‘Insulin’ bên dưới.)

Quản lý HHS đòi hỏi phải theo dõi lâm sàng và xét nghiệm thường xuyên cũng như xác định và điều trị bất kỳ sự kiện khởi phát nào, bao gồm cả nhiễm trùng. (Xem ‘Theo dõi’ bên dưới và “Nhiễm toan ceton đái tháo đường và tình trạng tăng áp thẩm thấu tăng đường huyết ở người lớn: Đặc điểm lâm sàng, đánh giá và chẩn đoán”, phần ‘Yếu tố khởi phát’.)

Phương pháp tiếp cận của chúng tôi được nêu dưới đây dựa trên kinh nghiệm lâm sàng và phần lớn phù hợp với hướng dẫn đồng thuận từ Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA), các Hội Đái tháo đường Anh Quốc chung về Chăm sóc Nội trú (JBDS), Hiệp hội Nội tiết học Lâm sàng Hoa Kỳ (AACE), và Hội Công nghệ Đái tháo đường (DTS) về quản lý các cơn tăng đường huyết (thuật toán 1) 3.

Thay thế dịch

Ở bệnh nhân bị ΗΗS, chúng tôi khuyến nghị thay thế điện giải và dịch qua đường tĩnh mạch (IV) để điều chỉnh cả tình trạng giảm thể tích tuần hoàn và tăng áp suất thẩm thấu.

Mục tiêu quản lý dịch

Posm không nên giảm quá nhanh, vì điều này có thể gây phù não. (Xem ‘Phù não’ bên dưới.)

Ở bệnh nhân mắc ΗΗS, liệu pháp dịch và insulin nên được điều chỉnh để đạt được các mục tiêu sau:

Giảm nồng độ glucose huyết thanh ≤90 đến 120 mg/dL (5 đến 6.7 mmol/L) mỗi giờ

Giảm natri huyết thanh ≤10 mmol/L trong 24 giờ

Giảm Posm ≤3 đến 8 mOsm/kg mỗi giờ

Lựa chọn dịch truyền tĩnh mạch

Nước muối đẳng trương nước muối (natri clorua 0,9 phần trăm [NaCl]) hoặc dung dịch tinh thể đệm đẳng trương (ví dụ: Lactated Ringer) nên được sử dụng để bù thể tích. Dung dịch tinh thể đệm không gây nhiễm toan chuyển hóa không khoảng anion, tăng clorua có thể xảy ra do truyền nước muối đẳng trương. Không có thử nghiệm nào trực tiếp so sánh nước muối với dung dịch tinh thể đệm, đặc biệt ở bệnh nhân mắc ΗΗЅ. (Xem ‘Nhiễm toan tăng clorua’ bên dưới.)

Tốc độ truyền ban đầu

Tốc độ truyền dịch đẳng trương ban đầu tối ưu phụ thuộc vào tình trạng lâm sàng của bệnh nhân:

Ở bệnh nhân sốc giảm thể tích, dịch đẳng trương ban đầu nên được truyền càng nhanh càng tốt. (Xem “Điều trị giảm thể tích hoặc sốc giảm thể tích nặng ở người lớn”.)

Ở bệnh nhân giảm thể tích không bị sốc hoặc suy tim hoặc suy thận, dịch đẳng trương được truyền với tốc độ khoảng 500 đến 1000 mL/giờ trong vài giờ đầu tiên (thuật toán 1) 8.

Mục tiêu là khắc phục tình trạng thiếu hụt ước tính trong vòng 24 đến 48 giờ đầu. Độ thẩm thấu không nên giảm quá nhanh, vì điều này có thể gây phù não. Mức độ thay thế dịch được đánh giá bằng việc theo dõi huyết động và xét nghiệm thường xuyên. (Xem bên dưới ‘Theo dõi’ và ‘Phù não’.)

Quản lý dịch tiếp theo

Chuyển sang dịch nhược trương – Sau giờ thứ hai hoặc thứ ba truyền dịch, việc thay thế dịch tối ưu phụ thuộc vào thể tích và tình trạng hydrat hóa, mức điện giải huyết thanh và lượng nước tiểu. Thành phần dịch truyền tĩnh mạch thích hợp nhất được xác định bằng nồng độ natri “đã hiệu chỉnh” theo mức độ tăng đường huyết. Nồng độ natri “đã hiệu chỉnh” có thể được ước tính bằng cách cộng 2 mEq/L vào nồng độ natri huyết tương cho mỗi mức tăng 100 mg/dL (5,5 mmol/L) so với mức 100 mg/dL (5,5 mmol/L) (bộ tính 1).

Nếu nồng độ natri huyết thanh “đã hiệu chỉnh” là 8:

<135 mEq/L, nên tiếp tục truyền dịch đẳng trương với tốc độ khoảng 250 đến 500 mL/giờ

≥135 mEq/L, dịch truyền đẳng trương thường được chuyển sang dung dịch nước muối bán đẳng trương với tốc độ 250 đến 500 mL/giờ để cung cấp nước không điện giải

Bổ sung dextrose vào dịch truyền tĩnh mạch – Khi glucose huyết thanh giảm xuống <250 mg/dL (13,9 mmol/L), nên bổ sung dextrose (5 hoặc 10 phần trăm) vào dịch truyền tĩnh mạch.

Các lưu ý đặc biệt

Thay thế kali liều cao

Thời điểm điều trị bằng dung dịch nước muối bán đẳng trương cũng có thể bị ảnh hưởng bởi nhu cầu thay thế kali. Muối kali có tác dụng thẩm thấu tương đương với muối natri, và việc thêm kali vào dịch đẳng trương sẽ tạo ra dung dịch tăng áp. Việc thay thế kali lớn với tốc độ >20 đến 30 mEq/giờ hiếm khi cần thiết. Nếu cần các tốc độ đó, clorua kali (KCl) nên được thêm vào dung dịch nước muối bán đẳng trương (0.45 phần trăm NaCl) thay vì dung dịch nước muối đẳng trương (0.9 phần trăm NaCl). (Xem ‘Thay thế kali’ bên dưới.)

Suy giảm chức năng thận hoặc tim

Ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận hoặc tim, cần phải theo dõi thường xuyên hơn để tránh quá tải dịch do y tế 3,7,9. Thay vì truyền dịch đẳng trương liên tục, những bệnh nhân này có thể được quản lý bằng các bolus dịch thể nhỏ, lặp đi lặp lại (ví dụ: 250 mL) 3.

Thay thế Kali

Việc thay thế kali được bắt đầu ngay lập tức nếu kali huyết thanh ≤5.0 mEq/L, với điều kiện lượng nước tiểu đủ (ví dụ: khoảng ≥50 mL/giờ hoặc 0.5 mL/kg/giờ) (thuật toán 1). Hầu hết bệnh nhân mắc HHЅ đều bị thiếu kali đáng kể, thường là do mất kali qua nước tiểu do lợi tiểu thẩm thấu do glucose và tăng aldosterone thứ phát. Mặc dù bị thiếu kali toàn thân, nồng độ kali huyết thanh thường bình thường hoặc, trong khoảng một phần ba trường hợp, tăng cao khi khám. Điều này chủ yếu là do thiếu insulin và tăng áp suất thẩm thấu, mỗi yếu tố đều gây di chuyển kali ra khỏi tế bào 10.

Bù kali ban đầu

Kali huyết thanh <3.5 mEq/L – Nếu kali huyết thanh ban đầu là <3.5 mEq/L, không nên tiêm insulin cho đến khi kali được nâng lên trên ngưỡng này. Cần dùng KCl tĩnh mạch (IV KCl) (10 đến 20 mEq/giờ, thường yêu cầu thêm 10 đến 20 mEq vào mỗi lít dịch truyền tĩnh mạch) nên được sử dụng. Bệnh nhân bị hạ kali máu rõ rệt có thể cần thay thế kali tích cực hơn (ví dụ: 30 mEq/giờ) để nâng nồng độ kali huyết thanh lên trên 3.5 mEq/L 11-13. Nếu cần, tốc độ truyền kali >20 đến 30 mEq/giờ gây kích ứng mạnh cho tĩnh mạch ngoại vi và thường phải truyền vào tĩnh mạch trung tâm lớn hoặc qua nhiều tĩnh mạch ngoại vi. Tốc độ truyền cao như vậy cũng thường yêu cầu theo dõi nhịp tim.

Kali huyết thanh 3.5 đến 5.0 mEq/L – Nếu kali huyết thanh ban đầu là 3.5 đến 5.0 mEq/L, thêm KCl tĩnh mạch (IV KCl) (10 đến 20 mEq) vào mỗi lít dịch truyền tĩnh mạch. Điều chỉnh việc thay thế kali để duy trì nồng độ kali huyết thanh trong khoảng 4 đến 5 mEq/L.

Kali huyết thanh >5.0 mEq/L – Nếu nồng độ kali huyết thanh ban đầu >5.0 mEq/L, việc thay thế kali nên được trì hoãn cho đến khi nồng độ huyết thanh giảm xuống dưới mức này. Kali huyết thanh nên được theo dõi sau mỗi hai giờ.

Sự phân bố kali thay đổi được đảo ngược nhanh chóng khi tiêm insulin và có thể dẫn đến sự giảm đáng kể nồng độ kali huyết thanh, mặc dù đã thay thế kali 11,12. Tuy nhiên, việc thay thế kali phải được thực hiện thận trọng, đặc biệt nếu chức năng thận vẫn bị suy giảm và/hoặc lượng nước tiểu vẫn <50 mL/giờ. Theo dõi kali huyết thanh cẩn thận là điều cần thiết. (Xem ‘Theo dõi’ bên dưới và “Nhiễm toan ceton đái tháo đường và tình trạng tăng đường huyết thẩm thấu cao ở người lớn: Dịch tễ học và sinh bệnh học”, phần ‘Kali’.)

Tác dụng thẩm thấu của muối kali

Muối kali được thêm vào dịch truyền tĩnh mạch có tác dụng thẩm thấu tương tự như muối natri, và điều này cần được xem xét khi xác định tác động tiềm tàng của việc truyền dịch tĩnh mạch lên độ thẩm thấu. Ví dụ, 40 mEq KCl được thêm vào 1 L dịch tạo ra độ thẩm thấu điện giải là 80 mOsmol/L. Việc thêm 40 mEq kali vào 1 L dung dịch nước muối sinh lý bán đẳng trương tạo ra dung dịch có độ thẩm thấu là 234 mOsmol/L (77 mEq NaCl và 40 mEq KCl), tương đương về mặt thẩm thấu với ba phần tư nước muối sinh lý đẳng trương. (Độ thẩm thấu của nước muối sinh lý đẳng trương là 308 mOsmol/L.) Nếu thêm 40 mEq KCl vào nước muối sinh lý đẳng trương, độ thẩm thấu cuối cùng sẽ xấp xỉ 388 mOsmol/L. Tuy nhiên, KCl sẽ không có tác dụng giãn dịch ngoại bào (ECF) giống như NaCl, vì hầu hết kali sẽ di chuyển vào tế bào rất nhanh. (Xem “Điều trị dịch duy trì và thay thế ở người lớn”, phần ‘Lựa chọn dịch thay thế’.)

Insulin

Thời điểm bắt đầu insulin

Bắt đầu ngay lập tức (phương pháp ưu tiên) – Chúng tôi khuyến nghị bắt đầu điều trị bằng insulin tĩnh mạch liều thấp ngay lập tức ở tất cả bệnh nhân NNS có nồng độ kali huyết thanh ≥3,5 mEq/L. Chỉ định duy nhất để trì hoãn việc bắt đầu liệu pháp insulin là nồng độ kali huyết thanh <3,5 mEq/L vì insulin sẽ làm trầm trọng thêm tình trạng hạ kali máu bằng cách đưa kali vào tế bào. Bệnh nhân có nồng độ kali huyết thanh ban đầu <3,5 mEq/L nên được thay thế dịch và kali trước khi điều trị bằng insulin. Liệu pháp insulin nên được trì hoãn cho đến khi nồng độ kali huyết thanh >3,5 mEq/L để tránh các biến chứng như rối loạn nhịp tim, ngừng tim và yếu cơ hô hấp 3. (Xem ‘Thay thế dịch’ ở trên và ‘Thay thế kali’ ở trên.)

Bắt đầu muộn (phương pháp thay thế) – Một số chuyên gia ban đầu chỉ dùng dịch đẳng trương và chỉ bắt đầu điều trị insulin sau khi glucose huyết thanh ổn định. Việc bù thể tích đơn thuần có thể làm giảm glucose huyết thanh từ 35 đến 70 mg/dL (1,9 đến 3,9 mmol/L) mỗi giờ do sự kết hợp của việc giãn nở dịch ngoại bào, giảm Posm, tăng mất qua nước tiểu do cải thiện tưới máu thận và giảm hormone căng thẳng, những hormone này chống lại tác dụng của insulin 7,14. Nồng độ glucose huyết thanh thường giảm nhanh hơn ở bệnh nhân NHЅ so với bệnh nhân nhiễm toan ceton đái tháo đường (DKA) do tình trạng mất thể tích nền lớn hơn. (Xem ‘Thay thế dịch’ ở trên.)

Lựa chọn insulin tĩnh mạch (IV)

Việc lựa chọn insulin tĩnh mạch dựa trên sở thích của cơ sở y tế, kinh nghiệm của bác sĩ và mối quan tâm về chi phí. Chúng tôi thường ưu tiên insulin thường, hơn là các chất tương tự insulin tác dụng nhanh, do chi phí thấp hơn nhiều. Các chất tương tự insulin tác dụng nhanh hoặc siêu nhanh không mang lại lợi thế nào so với insulin thường. (Xem “Nguyên tắc chung về liệu pháp insulin trong đái tháo đường”, phần ‘Insulin người’.)

Đối với việc quản lý cấp tính của NΗЅ, insulin tác dụng kéo dài hoặc trung gian không có vai trò. Tiêm insulin dưới da làm tăng nguy cơ giảm glucose huyết thanh quá nhanh.

Liều dùng

Trong tình trạng HHS, liều dùng insulin tối ưu chưa được xác định rõ. Liều dùng ban đầu phụ thuộc vào việc tình trạng bệnh chủ yếu là HNS hay hỗn hợp NNS/DKA.

Ưu thế NNS – NNS là ưu thế nếu cả hai điều sau đây đều đúng:

Không có toan máu (pH ≥7.3 và bicarbonate ≥18 mmol/L)

và

Keton niệu nhẹ hoặc không có (beta-hydroxybutyrate máu hoặc huyết thanh <3 mmol/L hoặc ceton nước tiểu <2+)

Nếu HHS chiếm ưu thế, có thể bắt đầu truyền liên tục insulin thường với tốc độ 0,05 đơn vị/kg trọng lượng cơ thể mỗi giờ (thuật toán 1) 3,15-17.

Hỗn hợp NNS/DKA – Nếu có toan máu hoặc ceton niệu nặng hơn, có thể bắt đầu truyền liên tục insulin thường với tốc độ 0,1 đơn vị/kg trọng lượng cơ thể mỗi giờ 3. (Xem “Nhiễm toan ceton đái tháo đường ở người lớn: Điều trị”, phần ‘DKA từ trung bình đến nặng’.)

Đáp ứng glucose dự kiến

Liều này insulin thường quy qua đường tĩnh mạch (IV) thường làm giảm nồng độ glucose huyết thanh khoảng 50 đến 70 mg/dL (2.8 đến 3.9 mmol/L) mỗi giờ 16,18-20, ngoài các tác dụng pha loãng do bù thể tích. Liều cao hơn thường không tạo ra tác dụng hạ đường huyết rõ rệt hơn, có lẽ vì các thụ thể insulin đã được bão hòa hoàn toàn bởi liều thấp hơn 15. Tuy nhiên, nếu glucose huyết thanh không giảm ít nhất 50 đến 70 mg/dL (2.8 đến 3.9 mmol/L) so với giá trị ban đầu trong giờ đầu tiên, hãy kiểm tra đường truyền tĩnh mạch (IV) để đánh giá xem insulin có đang được truyền hay không hoặc liệu có bất kỳ bộ lọc đường truyền tĩnh mạch nào có thể liên kết với insulin đã được lắp vào hay không. Sau khi loại trừ các khả năng này, tốc độ truyền insulin nên được tăng gấp đôi mỗi giờ cho đến khi đạt được mức giảm ổn định nồng độ glucose huyết thanh ở mức độ này.

Sự giảm glucose huyết thanh không nên vượt quá 90 đến 120 mg/dL (5 đến 6.7 mmol/L) mỗi giờ.

Điều chỉnh liều và dextrose tĩnh mạch

Khi glucose huyết thanh dưới 250 mg/dL (13.9 mmol/L), hãy thực hiện cả hai điều sau:

Thêm dextrose (5 hoặc 10 phần trăm) vào dịch truyền tĩnh mạch.

Cố gắng giảm tốc độ truyền insulin xuống 0.02 đến 0.04 đơn vị/kg mỗi giờ (hoặc 0.05 đơn vị/kg mỗi giờ nếu là tình trạng hỗn hợp HHЅ/DKA) 3,7. Nếu có thể, duy trì glucose huyết thanh trong khoảng 250 đến 300 mg/dL (13.9 đến 16.7 mmol/L) để giảm nguy cơ phù não. (Xem ‘Phù não’ ở dưới.)

Glucose huyết thanh nên được duy trì trong khoảng này cho đến khi tình trạng tăng áp thẩm thấu cải thiện và bệnh nhân ổn định lâm sàng. (Xem ‘Tiêu chí giải quyết’ ở dưới.)

Phương pháp đo glucose

Đo glucose huyết thanh nên được thực hiện bằng các thiết bị tại giường được bệnh viện phê duyệt hoặc trong phòng xét nghiệm hóa học và không nên dùng thiết bị theo dõi glucose liên tục (CGM). Thiết bị CGM đo nồng độ glucose kẽ thay vì nồng độ glucose lưu thông. Do đó, nếu glucose thay đổi nhanh chóng, sự thay đổi trong các giá trị suy ra từ CGM có thể bị chậm trễ từ 10 đến 15 phút so với mức glucose tĩnh mạch. Hơn nữa, CGM có thể kém chính xác trong trường hợp tăng hoặc giảm đường huyết nặng, giảm thể tích, dịch chuyển thể tích lớn và/hoặc nhiễm toan. (Xem “Theo dõi glucose trong quản lý ngoại trú ở người lớn không mang thai mắc bệnh đái tháo đường”, phần về ‘hệ thống CGM’.)

Bù bicarbonate (hiếm khi cần)

Nhiễm toan chuyển hóa không phải là đặc điểm điển hình của HHЅ. Tuy nhiên, nó có thể xuất hiện ở những cá nhân có biểu hiện hỗn hợp của DKA và NHЅ. Việc quản lý nhiễm toan chuyển hóa ở những cá nhân mắc DKA được thảo luận riêng. (Xem “Điều trị nhiễm toan ceton đái tháo đường ở người lớn”, phần ‘Bicarbonate và nhiễm toan chuyển hóa’.)

Bù phosphate (hiếm khi chỉ định)

Chúng tôi không khuyến nghị sử dụng thường xuyên việc thay thế phosphate trong điều trị NNS. Tuy nhiên, việc thay thế phosphate nên được thực hiện nếu xảy ra tình trạng hạ phosphate máu nặng (nồng độ phosphate huyết thanh <1 mg/dL [0.32 mmol/L]), đặc biệt nếu có rối loạn chức năng tim, thiếu máu tán huyết và/hoặc suy hô hấp 21-25. Khi cần thiết, kali hoặc phosphate natri 20 đến 30 mEq có thể được thêm vào 1 L dịch truyền tĩnh mạch.

Mặc dù tình trạng thiếu phosphate toàn thân phổ biến trong đái tháo đường không kiểm soát, nồng độ phosphate huyết thanh ban đầu có thể bình thường hoặc tăng cao do sự di chuyển của phosphate ra khỏi tế bào 22,26. Giống như kali, tình trạng thiếu phosphate và hạ phosphate máu có thể nhanh chóng bộc lộ sau khi bắt đầu liệu pháp insulin và tăng thể tích IV. Điều này thường dẫn đến hạ phosphate máu không triệu chứng, vốn sẽ dần dần được giải quyết. Thay thế phosphate có thể gây ra các tác dụng phụ, chẳng hạn như hạ canxi máu và hạ magie máu 27-30. (Xem “Hạ phosphate máu: Biểu hiện lâm sàng của tình trạng thiếu phosphate”.)

GIÁM SÁT

Lịch trình theo dõi

Một sơ đồ các giá trị xét nghiệm và thông số lâm sàng cho phép hình dung và đánh giá tốt hơn tình trạng lâm sàng trong suốt quá trình điều trị tình trạng tăng đường huyết tăng áp lực thẩm thấu (HHS) (form 1).

Tăng đường huyết và điện giải – Glucose huyết thanh ban đầu nên được đo mỗi giờ cho đến khi ổn định, trong khi các điện giải huyết thanh, nitơ ure máu (BUN), phốt pho và creatinine nên được đo mỗi hai đến bốn giờ, tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh và đáp ứng lâm sàng 8,31. Việc đo glucose huyết thanh nên được thực hiện bằng các thiết bị tại giường được bệnh viện phê duyệt hoặc trong phòng xét nghiệm hóa học và không phải bằng các thiết bị theo dõi glucose liên tục (CGM). (Xem ‘Phương pháp đo glucose’ ở trên ‘Method of glucose measurement’.)

Đối với bệnh nhân có tình trạng hỗn hợp HHS/DKA, cách tiếp cận theo dõi cetonemia và toan chuyển hóa được xem xét chi tiết riêng. (Xem “Nhiễm toan ceton do đái tháo đường ở người lớn: Điều trị”, phần ‘Theo dõi’.)

Áp suất thẩm thấu huyết tương (Posm) – Posm (khoảng tham chiếu 275 đến 295 mOsm/kg) nên được tính mỗi hai đến bốn giờ. Posm hiệu quả có thể được ước tính từ nồng độ natri và glucose bằng cách sử dụng các phương trình sau, tùy thuộc vào đơn vị của glucose huyết thanh:

Effective Posm = [2 x Na (mEq/L)] + [glucose (mg/dL) ÷ 18]

Effective Posm = [2 x Na (mmol/L)] + glucose (mmol/L)

Natri (Na) trong các phương trình này là nồng độ natri huyết tương đo thực tế chứ không phải nồng độ natri “đã hiệu chỉnh”.

Tiêu chí hồi phục

HΗS có thể được coi là đã giải quyết khi tất cả các tiêu chí sau được đáp ứng:

Posm hiệu dụng tính toán là <300 mOsmol/kg

Glucose huyết thanh là <250 mg/dL (13.9 mmol/L)

Lượng nước tiểu là >0.5 mL/kg mỗi giờ

Tình trạng nhận thức đã trở lại mức cơ bản

CHUYỂN SANG INSULIN TIÊM DƯỚI DA

Thiết kế phác đồ insulin

Bất kể phác đồ hạ đường huyết trước khi nhập viện, hầu hết bệnh nhân đều cần liệu pháp insulin tích cực ít nhất là tạm thời sau một đợt tăng đường huyết thẩm thấu cao (ΗNЅ). Chúng tôi bắt đầu lịch tiêm insulin nhiều liều (cơ bản-bolus), dưới da khi NNS đã được giải quyết và bệnh nhân có thể ăn. (Xem ‘Tiêu chí giải quyết’ ở trên.)

Ở bệnh nhân đái tháo đường loại 2, các liệu pháp không dùng insulin có thể được bổ sung vào điều trị insulin trong quá trình nằm viện hoặc khi xuất viện. Thảo luận chi tiết với bệnh nhân và/hoặc người chăm sóc (bao gồm cả nhân viên chăm sóc viện dưỡng lão) là điều cần thiết để thiết kế các phác đồ điều trị thực tế có thể được thực hiện trong môi trường ngoại trú.

Điều trị insulin trước khi nhập viện – Đối với bệnh nhân đã dùng insulin trước khi nhập viện, phác đồ insulin ngoại trú của họ có thể được khởi động lại nếu đường huyết trước đợt NNЅ gần hoặc đạt mục tiêu và phác đồ đó là chấp nhận được và có thể quản lý được đối với bệnh nhân. Đối với bệnh nhân được điều trị bằng truyền insulin dưới da liên tục (bơm insulin), có thể tiếp tục tốc độ cơ bản trước đó. Tuy nhiên, nếu nhu cầu insulin tĩnh mạch (IV) cao hơn đáng kể so với nhu cầu insulin thông thường của họ, việc tăng tạm thời tốc độ cơ bản là hợp lý.

Không điều trị insulin trước khi nhập viện – Đối với bệnh nhân không dùng insulin trước khi nhập viện, liều hàng ngày tổng ban đầu (TDD) từ 0,5 đến 0,8 đơn vị/kg insulin mỗi ngày là hợp lý, cho đến khi xác định được liều tối ưu.

Insulin cơ bản – Khoảng 40 đến 60 phần trăm TDD nên được dùng dưới dạng insulin cơ bản, có thể là glargine hoặc detemir U-100 dùng một hoặc hai lần mỗi ngày (sẽ ngừng sử dụng ở Hoa Kỳ vào năm 2024), hoặc là insulin tác dụng trung gian dùng hai lần mỗi ngày (neutral protamine Hagedorn [NPH]). Insulin tác dụng kéo dài có thể được dùng vào buổi tối hoặc buổi sáng; NPH thường được dùng khoảng hai phần ba liều vào buổi sáng và một phần ba vào buổi tối. Trong trường hợp này, chúng tôi không sử dụng degludec hoặc U-300 siêu tác dụng insulin glargine, vì chúng cần ít nhất ba đến bốn ngày để đạt trạng thái ổn định do thời gian bán hủy dài 32.

Insulin bữa ăn – Phần còn lại của TDD được dùng dưới dạng insulin tác dụng ngắn hoặc tác dụng nhanh, chia trước các bữa ăn. Nếu NPH là insulin cơ bản được sử dụng, có thể không cần insulin tác dụng nhanh vào giữa ngày (trước bữa trưa). Theo dõi glucose thường xuyên hoặc tốt hơn là theo dõi glucose liên tục (CGM) và giáo dục đái tháo đường toàn diện là rất quan trọng sau khi bắt đầu phác đồ insulin mới ở bệnh nhân chưa từng điều trị. (Xem “Nguyên tắc chung về liệu pháp insulin trong đái tháo đường” và “Liệu pháp insulin trong đái tháo đường loại 2”.)

Một số bệnh nhân không được điều trị bằng insulin trước khi nhập viện có thể dần dần (ví dụ: trong vài tuần đến vài tháng) nối lại phác đồ hạ đường huyết trước đó, tùy thuộc vào các yếu tố kích hoạt dẫn đến đợt ΗHS.

Thời điểm dùng liều ban đầu

Truyền insulin tĩnh mạch (IV) nên được tiếp tục trong một đến hai giờ sau khi bắt đầu tiêm insulin tác dụng nhanh dưới da. Liều insulin nền đầu tiên cũng nên được dùng trước khi ngừng truyền insulin tĩnh mạch. Nếu bắt đầu dùng insulin tác dụng ngắn hoặc dài mà không có insulin tác dụng nhanh, truyền insulin tĩnh mạch nên được tiếp tục trong hai đến bốn giờ sau khi tiêm insulin dưới da. Ngừng truyền insulin tĩnh mạch đột ngột làm giảm cấp tính mức insulin và có thể dẫn đến tái phát tăng đường huyết và/hoặc nhiễm toan ceton.

Insulin nền (ví dụ: NPH, U-100 glargine) có thể được dùng cùng lúc với mũi tiêm insulin tác dụng nhanh đầu tiên (ví dụ: vào buổi sáng trước bữa sáng) hoặc vào buổi tối đêm hôm trước.

BIẾN CHỨNG

Hạ đường huyết và hạ kali máu là những biến chứng phổ biến nhất khi điều trị tình trạng tăng đường huyết siêu thẩm thấu (HHS). Những biến chứng này đã ít phổ biến hơn nhiều kể từ khi áp dụng phương pháp điều trị insulin tĩnh mạch (IV) liều thấp và theo dõi kali huyết thanh cẩn thận 33. Tăng đường huyết có thể tái phát do gián đoạn hoặc ngừng insulin IV mà không có sự bao phủ chồng chéo đầy đủ với insulin dưới da.

Phù não

Phù não trong bệnh đái tháo đường không kiểm soát chủ yếu là bệnh của trẻ em, và hầu hết các bệnh nhân bị ảnh hưởng đều dưới 20 tuổi 34. Các triệu chứng thường xuất hiện trong vòng 12 đến 24 giờ sau khi bắt đầu điều trị nhưng có thể tồn tại trước khi điều trị.

Các dấu hiệu lâm sàng – Đau đầu là biểu hiện lâm sàng sớm nhất, tiếp theo là tình trạng lơ mơ và giảm mức độ tỉnh táo. Sự suy giảm thần kinh có thể diễn ra nhanh chóng. Co giật, mất kiểm soát tiểu tiện, thay đổi đồng tử, nhịp tim chậm và ngừng hô hấp có thể xảy ra. Các triệu chứng tiến triển nếu xảy ra thoát vị thân não, và tốc độ tiến triển có thể nhanh đến mức không phát triển phù gai thị có thể nhận biết lâm sàng. Do đó, việc theo dõi cẩn thận các thay đổi về trạng thái tinh thần hoặc thần kinh là rất cần thiết để cho phép phát hiện và can thiệp sớm.

Các biện pháp phòng ngừa – Các biện pháp phòng ngừa sau đây có thể giảm nguy cơ phù não ở bệnh nhân nguy cơ cao 3:

Thay thế dần dần sự thiếu hụt natri và dịch (thuật toán 1).

Bổ sung dextrose vào dịch truyền tĩnh mạch khi mức glucose huyết thanh giảm xuống dưới 250 mg/dL (13.9 mmol/L).

Quản lý – Dữ liệu đánh giá kết quả và điều trị phù não ở người lớn chưa có sẵn. Các khuyến nghị điều trị dựa trên phán đoán lâm sàng và bằng chứng gián tiếp. Các báo cáo ca bệnh và loạt nghiên cứu nhỏ ở trẻ em cho thấy lợi ích từ việc dùng kịp thời mannitol (0.25 đến 1 g/kg) và có thể từ dung dịch muối ưu trương (3 phần trăm) saline (5 đến 10 mL/kg trong 30 phút) 34. Các can thiệp này làm tăng áp suất thẩm thấu huyết tương (Posm) và tạo ra sự di chuyển thẩm thấu của nước ra khỏi các tế bào não và giảm phù não.

Toan tăng clorua

Trong trường hợp không có bệnh thận nặng, hầu hết bệnh nhân được điều trị bằng nước muối sinh lý đẳng trương đều phát triển tình trạng toan tăng clorua, khoảng anion bình thường (“non-gap” hoặc “toan tăng clorua”) trong giai đoạn hồi phục của nhiễm toan ceton. Điều này xảy ra vì hai lý do. Thứ nhất, việc mở rộng thể tích qua đường tĩnh mạch đảo ngược tình trạng co thể tích và cải thiện chức năng thận, điều này làm tăng tốc độ mất các anion toan ceton cùng với natri và kali 35,36. Sự mất các muối anion toan ceton này qua nước tiểu đại diện cho sự mất bicarbonate “tiềm năng” từ cơ thể. Thứ hai, nước muối sinh lý đẳng trương có nồng độ clorua là 154 mEq/L và không chứa bất kỳ tiền chất bicarbonate nào. Do đó, việc mở rộng thể tích bằng nước muối sinh lý đẳng trương tạo ra một yếu tố gây toan chuyển hóa tăng clorua. Tình trạng toan tăng clorua sẽ dần dần được giải quyết khi thận bài tiết amoni clorua và tái tạo bicarbonate. Nguy cơ toan tăng clorua thấp hơn với dung dịch tinh thể đệm so với nước muối sinh lý đẳng trương vì nồng độ clorua của nó thấp hơn và nó chứa “bicarbonate tiềm năng” (ví dụ: axetat, lactate). Nói chung, không có di chứng lâm sàng nào của toan tăng clorua trong trường hợp này.

Phù phổi không do tim

Thiếu oxy máu và hiếm khi là phù phổi không do tim có thể làm phức tạp việc điều trị nhiễm toan ceton đái tháo đường (DKA) hoặc DKA/HNS hỗn hợp 37-40. Thiếu oxy máu được cho là do giảm áp suất thẩm thấu keo, dẫn đến tăng lượng nước trong phổi và giảm độ tuân thủ của phổi 7. Bệnh nhân mắc DKA được phát hiện có gradient oxy phế g-động mạch rộng và/hoặc ran ẩm có thể có nguy cơ cao hơn bị phù phổi.

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Nguyên tắc chung – Điều trị tình trạng tăng đường huyết tăng áp lực thẩm thấu (HNS) bao gồm việc điều chỉnh các bất thường về dịch và điện giải thường gặp, bao gồm tăng áp lực thẩm thấu, giảm thể tích tuần hoàn và thiếu kali, và tiêm insulin (bảng 1 và thuật toán 1). Theo dõi thường xuyên là rất cần thiết, và các sự kiện kích hoạt tiềm ẩn cần được xác định và điều chỉnh. (Xem ‘Tổng quan và quy trình’ ở trên.)

Thay thế dịch – Những người mắc HHS cần thay thế dịch tĩnh mạch (IV) để điều chỉnh cả tình trạng giảm thể tích tuần hoàn và tăng áp lực thẩm thấu. Dung dịch muối đẳng trương và dung dịch tinh thể đệm đẳng trương (ví dụ: Lactated Ringer) đều là những lựa chọn hợp lý. Tốc độ tối ưu được hướng dẫn bởi đánh giá lâm sàng. (Xem ‘Thay thế dịch’ ở trên.)

Việc thay thế dịch nên điều chỉnh mức thiếu hụt thể tích ước tính trong vòng 24 đến 48 giờ đầu, đồng thời cẩn thận để tránh giảm quá nhanh áp lực thẩm thấu huyết thanh. (Xem ‘Mục tiêu quản lý dịch’ ở trên.)

Giảm thể tích tuần hoàn kèm sốc – Dung dịch đẳng trương (dung dịch muối hoặc dung dịch tinh thể đệm) nên được truyền càng nhanh càng tốt ở bệnh nhân bị sốc giảm thể tích tuần hoàn. (Xem “Điều trị giảm thể tích tuần hoàn nặng hoặc sốc giảm thể tích tuần hoàn ở người lớn”, mục ‘Sốc không xuất huyết’.)

Giảm thể tích tuần hoàn không kèm sốc – Ở bệnh nhân giảm thể tích tuần hoàn không sốc hoặc suy tim, chúng tôi đề xuất truyền dịch đẳng trương (dung dịch muối 0,9 phần trăm hoặc dung dịch tinh thể đệm) với tốc độ 15 đến 20 mL/kg mỗi giờ (khoảng 1000 mL/giờ ở người có kích thước trung bình) trong vài giờ đầu (Cấp độ 2C).

Giảm thể tích nhẹ hoặc thể tích bình thường – Dung dịch đẳng trương được truyền với tốc độ thấp hơn so với bệnh nhân giảm thể tích tuần hoàn không sốc, được hướng dẫn bởi đánh giá lâm sàng.

Quản lý dịch tiếp theo – Sau khi thiếu hụt dịch được điều chỉnh, người ta sẽ tiêm một nửa dung dịch muối đẳng trương (0,45 phần trăm) với tốc độ khoảng 250 đến 500 mL/giờ nếu natri huyết thanh (đã hiệu chỉnh cho tăng đường huyết) là bình thường hoặc tăng; dung dịch muối đẳng trương được tiếp tục với tốc độ khoảng 250 đến 500 mL/giờ nếu natri huyết thanh (đã hiệu chỉnh cho tăng đường huyết) là thấp. (Xem ‘Quản lý dịch tiếp theo’ ở trên.)

Thay thế Kali – Hầu hết bệnh nhân mắc HNS cần thay thế kali qua đường tĩnh mạch. Liều lượng phụ thuộc vào mức kali huyết thanh ban đầu (thuật toán 1). Ở bệnh nhân có kali cao (>5,0 mEq/L) và/hoặc lượng nước tiểu thấp (ví dụ: <50 mL/giờ hoặc 0,5 mL/kg/giờ), việc thay thế kali nên được trì hoãn cho đến khi kali ≤5,0 mEq/L và lượng nước tiểu ≥50 mL/giờ.

Hầu hết bệnh nhân mắc NNS có tình trạng thiếu kali đáng kể (do mất qua nước tiểu và tăng aldosteron thứ phát) mà có thể không được phản ánh trong nồng độ huyết thanh. (Xem ‘Thay thế Kali’ ở trên.)

Insulin – Ở bệnh nhân có kali huyết thanh ban đầu <3,5 mEq/L, liệu pháp insulin nên được trì hoãn cho đến khi kali huyết thanh >3,5 mEq/L để tránh các biến chứng của hạ kali máu. Cần thay thế kali tích cực để tránh trì hoãn thêm liệu pháp insulin. (Xem ‘Insulin’ ở trên.)

Lựa chọn insulin tĩnh mạch – Chúng tôi đề xuất dùng insulin thường tĩnh mạch thay vì các chất tương tự insulin tác dụng nhanh (ví dụ: insulin lispro, aspart, và glulisine) (Cấp độ 2C), do hiệu quả tương tự và chi phí thấp hơn nhiều. (Xem ‘Thời điểm bắt đầu insulin’ ở trên và ‘Lựa chọn insulin tĩnh mạch’ ở trên.)

Liều lượng ban đầu và điều chỉnh – Nếu NΗS chiếm ưu thế, có thể bắt đầu truyền liên tục insulin thường với tốc độ 0,05 đơn vị/kg trọng lượng cơ thể mỗi giờ (thuật toán 1). Nếu có toan chuyển hóa hoặc ceton niệu đáng kể (tức là NΗS/nhiễm toan ceton đái tháo đường [DKA] hỗn hợp), có thể bắt đầu truyền liên tục insulin thường với tốc độ 0,1 đơn vị/kg trọng lượng cơ thể mỗi giờ. Liều lượng insulin tiếp theo được điều chỉnh dựa trên đo glucose hàng giờ. Chúng tôi thêm dextrose vào dịch truyền tĩnh mạch khi glucose huyết thanh <250 mg/dL (13,9 mmol/L). (Xem ‘Liều lượng’ ở trên và “Nhiễm toan ceton đái tháo đường ở người lớn: Điều trị”, mục ‘DKA từ trung bình đến nặng’.)

Chỉ định Phosphate – Đối với hầu hết bệnh nhân, chúng tôi đề xuất không tiêm phosphate (Cấp độ 2B). Thiếu phosphate toàn thân thường có, nhưng việc bổ sung phosphate thường quy dường như không mang lại lợi ích rõ ràng và có thể liên quan đến hạ canxi máu và hạ magie máu.

Tuy nhiên, bệnh nhân bị hạ phosphate máu nặng (<1 mg/dL [0,32 mmol/L]) nên được bổ sung phosphate. (Xem ‘Bù phosphate (hiếm khi chỉ định)’ ở trên.)

Theo dõi – Glucose huyết thanh ban đầu nên được đo mỗi giờ cho đến khi ổn định, trong khi các chất điện giải huyết thanh, urê máu (BUN), phốt pho và creatinine nên được đo mỗi hai đến bốn giờ, tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh và đáp ứng lâm sàng. Áp lực thẩm thấu huyết tương (Posm) nên được tính dựa trên nồng độ natri và glucose mỗi hai đến bốn giờ. (Xem ‘Lịch theo dõi’ ở trên.)

Đối với bệnh nhân có HHS/DKA hỗn hợp, cách tiếp cận theo dõi ceton niệu và toan chuyển hóa được xem xét chi tiết riêng. (Xem “Nhiễm toan ceton đái tháo đường ở người lớn: Điều trị”, mục ‘Theo dõi’.)

Chuyển sang insulin dưới da – Chúng tôi bắt đầu lịch tiêm insulin nhiều liều (cơ bản-bolus), dưới da khi NΗS đã được giải quyết, glucose huyết thanh <250 đến 300 mg/dL (13,9 đến 16,7 mmol/L), và bệnh nhân có thể ăn uống. Truyền insulin tĩnh mạch nên được tiếp tục trong một đến hai giờ sau khi bắt đầu tiêm insulin tác dụng nhanh dưới da. Liều insulin cơ bản đầu tiên cũng nên được dùng trước khi ngừng insulin tĩnh mạch. Nếu bắt đầu insulin tác dụng ngắn hoặc dài mà không có insulin tác dụng nhanh, truyền insulin tĩnh mạch nên được tiếp tục trong hai đến bốn giờ sau khi tiêm insulin dưới da. Việc ngừng đột ngột insulin tĩnh mạch sẽ làm giảm cấp tính mức insulin và có thể dẫn đến tái phát tăng đường huyết và/hoặc nhiễm toan ceton.

Khi chuyển sang insulin dưới da, chúng tôi không sử dụng insulin tác dụng siêu dài (ví dụ: degludec, U-300 glargine) làm insulin cơ bản; những loại này có thời gian bán hủy dài và cần hai đến ba ngày để đạt trạng thái ổn định. (Xem ‘Chuyển sang insulin dưới da’ ở trên.)

Biến chứng tiềm ẩn – Phù não rất hiếm ở người lớn nhưng liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao. Các biện pháp phòng ngừa có thể ở bệnh nhân nguy cơ cao bao gồm điều chỉnh từ từ thay vì nhanh chóng các thiếu hụt dịch và natri (giảm tối đa Posm ≤3 đến 8 mOsmol/kg mỗi giờ), và duy trì glucose huyết thanh hơi tăng cho đến khi bệnh nhân ổn định. (Xem ‘Phù não’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Arieff AI, Carroll HJ. Nonketotic hyperosmolar coma with hyperglycemia: clinical features, pathophysiology, renal function, acid-base balance, plasma-cerebrospinal fluid equilibria and the effects of therapy in 37 cases. Medicine (Baltimore) 1972; 51:73.
  2. Kitabchi AE, Umpierrez GE, Fisher JN, et al. Thirty years of personal experience in hyperglycemic crises: diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar state. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1541.
  3. Umpierrez GE, Davis GM, ElSayed NA, et al. Hyperglycaemic crises in adults with diabetes: a consensus report. Diabetologia 2024; 67:1455.
  4. Morris LR, Kitabchi AE. Efficacy of low-dose insulin therapy for severely obtunded patients in diabetic ketoacidosis. Diabetes Care 1980; 3:53.
  5. Daugirdas JT, Kronfol NO, Tzamaloukas AH, Ing TS. Hyperosmolar coma: cellular dehydration and the serum sodium concentration. Ann Intern Med 1989; 110:855.
  6. Bratusch-Marrain PR, Komajati M, Waldhausal W. The effect of hyperosmolarity on glucose metabolism. Pract Cardiol 1985; 11:153.
  7. Kitabchi AE, Umpierrez GE, Murphy MB. Diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hypersmolar state. In: International Textbook of Diabetes Mellitus, 3rd, DeFronzo RA, Ferrannini E, Keen H, Zimmet P (Eds), John Wiley & Sons, Chichester, UK 2004. p.1101.
  8. Kitabchi AE, Umpierrez GE, Miles JM, Fisher JN. Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes. Diabetes Care 2009; 32:1335.
  9. Ennis ED, Stahl EJ, Kreisberg RA. The hyperosmolar hyperglycemic syndrome. Diabetes Rev 1994; 2:115.
  10. Adrogué HJ, Lederer ED, Suki WN, Eknoyan G. Determinants of plasma potassium levels in diabetic ketoacidosis. Medicine (Baltimore) 1986; 65:163.
  11. Abramson E, Arky R. Diabetic acidosis with initial hypokalemia. Therapeutic implications. JAMA 1966; 196:401.
  12. Beigelman PM. Potassium in severe diabetic ketoacidosis. Am J Med 1973; 54:419.
  13. Murthy K, Harrington JT, Siegel RD. Profound hypokalemia in diabetic ketoacidosis: a therapeutic challenge. Endocr Pract 2005; 11:331.
  14. Waldhäusl W, Kleinberger G, Korn A, et al. Severe hyperglycemia: effects of rehydration on endocrine derangements and blood glucose concentration. Diabetes 1979; 28:577.
  15. Brown PM, Tompkins CV, Juul S, Sönksen PH. Mechanism of action of insulin in diabetic patients: a dose-related effect on glucose production and utilisation. Br Med J 1978; 1:1239.
  16. Rosenthal NR, Barrett EJ. An assessment of insulin action in hyperosmolar hyperglycemic nonketotic diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 1985; 60:607.
  17. Kitabchi AE, Murphy MB, Spencer J, et al. Is a priming dose of insulin necessary in a low-dose insulin protocol for the treatment of diabetic ketoacidosis? Diabetes Care 2008; 31:2081.
  18. Luzi L, Barrett EJ, Groop LC, et al. Metabolic effects of low-dose insulin therapy on glucose metabolism in diabetic ketoacidosis. Diabetes 1988; 37:1470.
  19. Page MM, Alberti KG, Greenwood R, et al. Treatment of diabetic coma with continuous low-dose infusion of insulin. Br Med J 1974; 2:687.
  20. Padilla AJ, Loeb JN. "Low-dose" versus "high-dose" insulin regimens in the management of uncontrolled diabetes. A survey. Am J Med 1977; 63:843.
  21. Kreisberg RA. Phosphorus deficiency and hypophosphatemia. Hosp Pract 1977; 12:121.
  22. Kebler R, McDonald FD, Cadnapaphornchai P. Dynamic changes in serum phosphorus levels in diabetic ketoacidosis. Am J Med 1985; 79:571.
  23. RAINEY RL, ESTES PW, NEELY CL, AMICK LD. Myoglobinuria following diabetic acidosis with electromyographic evaluation. Arch Intern Med 1963; 111:564.
  24. Casteels K, Beckers D, Wouters C, Van Geet C. Rhabdomyolysis in diabetic ketoacidosis. Pediatr Diabetes 2003; 4:29.
  25. Shilo S, Werner D, Hershko C. Acute hemolytic anemia caused by severe hypophosphatemia in diabetic ketoacidosis. Acta Haematol 1985; 73:55.
  26. Rose BD, Post TW. Clinical Physiology of Acid-Base and Electrolyte Disorders, 5th, McGraw-Hill, New York 2001. p.809-815.
  27. Fisher JN, Kitabchi AE. A randomized study of phosphate therapy in the treatment of diabetic ketoacidosis. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57:177.
  28. Barsotti MM. Potassium phosphate and potassium chloride in the treatment of DKA. Diabetes Care 1980; 3:569.
  29. Winter RJ, Harris CJ, Phillips LS, Green OC. Diabetic ketoacidosis. Induction of hypocalcemia and hypomagnesemia by phosphate therapy. Am J Med 1979; 67:897.
  30. Zipf WB, Bacon GE, Spencer ML, et al. Hypocalcemia, hypomagnesemia, and transient hypoparathyroidism during therapy with potassium phosphate in diabetic ketoacidosis. Diabetes Care 1979; 2:265.
  31. Kitabchi AE, Umpierrez GE, Murphy MB, et al. Management of hyperglycemic crises in patients with diabetes. Diabetes Care 2001; 24:131.
  32. Hirsch IB, Draznin B. Transition of Patients to and from Insulin Degludec: A Clinical Challenge. J Clin Endocrinol Metab 2020; 105.
  33. Kitabchi AE, Ayyagari V, Guerra SM. The efficacy of low-dose versus conventional therapy of insulin for treatment of diabetic ketoacidosis. Ann Intern Med 1976; 84:633.
  34. Wolfsdorf J, Glaser N, Sperling MA, American Diabetes Association. Diabetic ketoacidosis in infants, children, and adolescents: A consensus statement from the American Diabetes Association. Diabetes Care 2006; 29:1150.
  35. Oh MS, Carroll HJ, Goldstein DA, Fein IA. Hyperchloremic acidosis during the recovery phase of diabetic ketosis. Ann Intern Med 1978; 89:925.
  36. Oh MS, Carroll HJ, Uribarri J. Mechanism of normochloremic and hyperchloremic acidosis in diabetic ketoacidosis. Nephron 1990; 54:1.
  37. Sprung CL, Rackow EC, Fein IA. Pulmonary edema; a complication of diabetic ketoacidosis. Chest 1980; 77:687.
  38. Powner D, Snyder JV, Grenvik A. Altered pulmonary capillary permeability complicating recovery from diabetic ketoacidosis. Chest 1975; 68:253.
  39. Brun-Buisson CJ, Bonnet F, Bergeret S, et al. Recurrent high-permeability pulmonary edema associated with diabetic ketoacidosis. Crit Care Med 1985; 13:55.
  40. Gallo de Moraes A, Surani S. Effects of diabetic ketoacidosis in the respiratory system. World J Diabetes 2019; 10:16.