dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Nhiễm toan ceton do đái tháo đường và tình trạng tăng áp lực thẩm thấu ở người lớn: Dịch tễ học và cơ chế bệnh sinh

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Nhiễm toan ceton đái tháo đường (DKA) và tình trạng tăng đường huyết thẩm thấu cao (HHS, còn gọi là tình trạng tăng đường huyết không ceton thẩm thấu cao [HHNK]) là hai biến chứng cấp tính nghiêm trọng nhất của bệnh đái tháo đường.

Dịch tễ học và các yếu tố gây ra các bất thường chuyển hóa của DKA và HHS ở người lớn sẽ được thảo luận tại đây. Các đặc điểm lâm sàng, đánh giá, chẩn đoán và điều trị của các rối loạn này được thảo luận riêng. (Xem “Nhiễm toan ceton đái tháo đường và tình trạng tăng đường huyết thẩm thấu cao ở người lớn: Đặc điểm lâm sàng, đánh giá và chẩn đoán” và “Nhiễm toan ceton đái tháo đường ở người lớn: Điều trị”.)

DỊCH TỄ HỌC

Các yếu tố nguy cơ

Nhiễm toan ceton đái tháo đường (DKA) đặc trưng liên quan đến đái tháo đường loại 1. Nó cũng xảy ra trong đái tháo đường loại 2 trong điều kiện căng thẳng cực độ như nhiễm trùng nghiêm trọng, chấn thương, tim mạch hoặc các trường hợp khẩn cấp khác, liên quan đến việc sử dụng chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) 1,2, hoặc là biểu hiện lâm sàng của đái tháo đường loại 2 ở một số quần thể, một rối loạn gọi là đái tháo đường có xu hướng nhiễm toan ceton. (Xem “Chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 để điều trị tăng đường huyết trong đái tháo đường loại 2”, phần ‘Nhiễm toan ceton đái tháo đường’ và “Hội chứng đái tháo đường có xu hướng nhiễm toan ceton”.)

DKA phổ biến hơn ở người trưởng thành trẻ tuổi (từ 18 đến 44 tuổi) 3,4. Nhiễm bệnh Coronavirus 2019 (COVID-19) cũng được liên kết với nguy cơ DKA cao hơn ở cả đái tháo đường loại 1 và loại 2. (Xem “COVID-19: Các vấn đề liên quan đến bệnh đái tháo đường ở người lớn”, phần ‘Biểu hiện lâm sàng’.)

Tình trạng tăng đường huyết siêu thẩm thấu (HHS) thường xảy ra nhất ở những người mắc đái tháo đường loại 2 và ở người trưởng thành trung niên và lớn tuổi 4.

Mặc dù DKA và HHS theo truyền thống được coi là hai thực thể riêng biệt, nhưng các trường hợp DKA/HHS hỗn hợp tương đối phổ biến. Ví dụ, trong một nghiên cứu đoàn hệ trên 1.211 người lớn nhập viện vì DKA hoặc HHS, 27 phần trăm có biểu hiện DKA/HHS hỗn hợp 5.

Tỷ lệ nhập viện – Theo Hệ thống Giám sát Đái tháo đường của Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (CDC), nhìn chung, tỷ lệ nhập viện DKA điều chỉnh theo tuổi đã giảm nhẹ từ năm 2000 đến năm 2009, sau đó đảo chiều, tăng đều đặn từ 19,5 lên 30 trên 1.000 người từ năm 2009 đến năm 2014. Sự gia tăng này xảy ra trước khi giới thiệu chất ức chế SGLT2.

Dữ liệu dựa trên quần thể chưa có sẵn cho các trường hợp HHS hoặc DKA/HHS hỗn hợp. Tỷ lệ HHS hoặc DKA thấp hơn nhiều ở người lớn mắc đái tháo đường loại 2 so với người mắc đái tháo đường loại 1 (lần lượt là 3,2 so với 44,5 đến 82,5 đợt trên 1.000 người-năm) 4,6,7.

Tỷ lệ tử vong – Tỷ lệ tử vong nội trú đối với HHS và DKA khác nhau đáng kể theo khu vực, nhưng tỷ lệ luôn cao hơn đối với HHS (ví dụ: 1 đến 13 phần trăm) so với DKA (ví dụ: 0,2 đến 5 phần trăm) 4,8. Tỷ lệ tử vong đối với DKA và HHS đã giảm trong khoảng thời gian từ năm 1980 đến năm 2009 9; tuy nhiên, ở Hoa Kỳ, tỷ lệ tử vong điều chỉnh theo tuổi đã tăng từ năm 2008 đến năm 2015 và tăng trở lại từ năm 2015 đến năm 2019, với sự gia tăng hơn nữa trong đại dịch COVID-19 vào năm 2020 và 2021 10. Ở các khu vực có đủ nguồn cung insulin, tỷ lệ tử vong trong DKA hoặc HHS chủ yếu là do bệnh nền gây ra và hiếm khi là do các biến chứng chuyển hóa của tăng đường huyết hoặc nhiễm toan ceton 11-13. Tiên lượng kém hơn đáng kể ở các cực độ tuổi và khi có dấu hiệu hôn mê và tụt huyết áp 12,14-16.

CƠ CHẾ BỆNH SINH

Phản ứng bình thường với tăng đường huyết

Tóm tắt ngắn gọn, nồng độ glucose ngoại bào chủ yếu được điều hòa bởi hai hormone: insulin và glucagon. Khi nồng độ glucose huyết thanh tăng sau bữa ăn chứa glucose, glucose đi vào các tế bào beta tụy, khởi động một chuỗi các sự kiện dẫn đến việc giải phóng insulin.

Insulin phục hồi tình trạng đường huyết bình thường bằng cách giảm sản xuất glucose ở gan thông qua việc giảm cả quá trình glycogenolysis và gluconeogenesis, và bằng cách tăng hấp thụ glucose của cơ xương và mô mỡ. Sự ức chế tiết glucagon do insulin gây ra góp phần làm giảm sản xuất glucose ở gan; hiệu ứng này được trung gian bởi việc ức chế trực tiếp việc tiết glucagon và gen glucagon trong các tế bào alpha tụy 17-19.

Phổ các bất thường chuyển hóa

Hai bất thường nội tiết đóng vai trò chính trong sự phát triển nhiễm toan ceton đái tháo đường (DKA) và tình trạng tăng đường huyết siêu thẩm thấu (HHS) ở bệnh nhân đái tháo đường không kiểm soát 17,18,20:

Thiếu và/hoặc kháng insulin.

Thừa glucagon, có thể là do mất đi tác dụng ức chế bình thường của insulin.

Mặc dù tình trạng dư thừa glucagon góp phần gây ra DKA, nhưng nó không phải là yếu tố thiết yếu. Ví dụ, bệnh nhân cắt bỏ tuyến tụy hoàn toàn và không có glucagon tuyến tụy sẽ bị DKA nếu không tiêm insulin; tuy nhiên, DKA sẽ phát triển chậm hơn so với bệnh nhân đái tháo đường loại 1 21.

Ngoài các yếu tố chính này, việc tăng tiết catecholamine, cortisol và hormone tăng trưởng, vốn đối lập với tác dụng của insulin, cũng góp phần làm tăng glucose và sản xuất ceton (sơ đồ 1) 11.

Thiếu insulin (dù là thiếu tuyệt đối hay thiếu tương đối do dư thừa các hormone đối kháng) nghiêm trọng hơn trong DKA so với HHS. Vì sự ức chế quá trình ly giải chất béo và sinh ceton nhạy cảm hơn với insulin so với ức chế quá trình tân tạo glucose, nên lượng insulin tiết còn lại và hoạt động toàn thân của nó trong HHS đủ để giảm thiểu sự phát triển của nhiễm toan ceton nhưng không đủ để kiểm soát tăng đường huyết 11. Mức tăng và hoạt động của glucagon cũng ít hơn trong HHS, tạo ra sự giảm tỷ lệ insulin/glucagon nhỏ hơn, từ đó tạo ra kích thích ít hơn cho quá trình sinh ceton 8.

Ở bệnh nhân bị thiếu insulin tuyệt đối hoặc tương đối, DKA và HHS thường được kích hoạt bởi các căng thẳng (stress) mà một phần là do tăng tiết glucagon, catecholamine và cortisol (bảng 1). (Xem “Nhiễm toan ceton đái tháo đường và tình trạng tăng đường huyết siêu thẩm thấu ở người lớn: Đặc điểm lâm sàng, đánh giá và chẩn đoán”, phần ‘Các yếu tố kích hoạt’.)

Bệnh nhân mắc DKA và HHS có thể xuất hiện ở bất kỳ điểm nào trên phổ rối loạn chuyển hóa đái tháo đường (bảng 2). (Xem “Nhiễm toan ceton đái tháo đường và tình trạng tăng đường huyết siêu thẩm thấu ở người lớn: Đặc điểm lâm sàng, đánh giá và chẩn đoán”, phần ‘Tiêu chí chẩn đoán’.)

Tăng đường huyết

Nồng độ glucose huyết thanh trong HHS thường vượt quá 1000 mg/dL (56 mmol/L), nhưng trong DKA, nó thường dưới 800 mg/dL (44 mmol/L) và thường nằm trong khoảng 350 đến 450 mg/dL (19,4 đến 27,8 mmol/L) 22. (Xem “Nhiễm toan ceton đái tháo đường và tình trạng tăng đường huyết siêu thẩm thấu ở người lớn: Đặc điểm lâm sàng, đánh giá và chẩn đoán”, phần ‘Kết quả xét nghiệm’.)

Ít nhất hai yếu tố góp phần gây tăng đường huyết ít nghiêm trọng hơn trong DKA:

Bệnh nhân mắc DKA thường xuất hiện sớm hơn trong quá trình bệnh cấp tính với các triệu chứng nhiễm toan ceton (như khó thở, đau bụng, buồn nôn và nôn mửa), thay vì xuất hiện muộn với các triệu chứng do tăng áp suất thẩm thấu.

Bệnh nhân mắc DKA có xu hướng trẻ hơn và có tốc độ lọc cầu thận cao hơn. Trong những năm đầu mắc bệnh đái tháo đường, bệnh nhân có thể có tốc độ lọc cầu thận siêu bình thường, với mức cao tới 50 phần trăm so với mức dự đoán. Kết quả là, bệnh nhân mắc DKA thường có khả năng bài tiết glucose lớn hơn nhiều so với những bệnh nhân HHS thường lớn tuổi hơn. Mức niệu glucose nghiêm trọng này làm giảm mức độ nghiêm trọng của tăng đường huyết. (Xem “Bệnh thận đái tháo đường: Sinh bệnh và dịch tễ học”.)

Mặc dù niệu glucose liên quan đến DKA (và HHS) ban đầu làm giảm sự tăng glucose huyết thanh, nhưng lợi tiểu thẩm thấu do niệu glucose thường dẫn đến giảm thể tích và giảm tốc độ lọc cầu thận, điều này hạn chế việc bài tiết glucose thêm 22-25. Hiệu ứng này rõ rệt hơn ở HHS, dẫn đến nồng độ glucose huyết thanh cao hơn so với DKA.

Những thay đổi nội tiết trong DKA và HHS tạo ra tăng đường huyết do tác động của chúng lên ba quá trình cơ bản trong chuyển hóa glucose (sơ đồ 1) 11,26,27:

Giảm sử dụng glucose ở mô ngoại vi

Tăng sinh tân tạo glucose ở gan và thận

Tăng phân giải glycogen

Thiếu và/hoặc kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường làm suy giảm sử dụng glucose ngoại vi ở cơ xương. Tuy nhiên, chỉ giảm sử dụng glucose sẽ chỉ tạo ra tăng đường huyết sau ăn; cần cả phân giải glycogen và tăng tân tạo glucose để phát triển tình trạng tăng đường huyết lúc đói thường nghiêm trọng xảy ra trong DKA và HHS.

Thiếu và/hoặc kháng insulin thúc đẩy và tăng tốc tân tạo glucose ở gan vì nhiều lý do 17-19.

Tăng cung cấp các tiền chất tân tạo glucose (glycerol từ chất béo và alanine cùng các axit amin khác từ cơ) đến gan

Kích hoạt nhiều enzyme trong con đường chuyển hóa tân tạo glucose

Tăng mức glucagon bằng cách loại bỏ tác dụng ức chế của insulin đối với cả quá trình tổng hợp và tiết glucagon

Oxy hóa axit béo, được đưa đến gan với số lượng lớn do quá trình phân giải chất béo, cung cấp năng lượng trao đổi chất cần thiết để thúc đẩy tân tạo glucose 20,28,29.

Tầm quan trọng của glucagon trong sự phát triển của tăng đường huyết và nhiễm toan ceton trong bệnh đái tháo đường không kiểm soát đã được chứng minh bằng các quan sát sau:

Sau khi ngừng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 1, tốc độ tăng glucose huyết thanh có thể giảm đáng kể nếu việc giải phóng glucagon được ngăn chặn bằng cách truyền somatostatin 17.

Mức độ của hiệu ứng này được minh họa bằng các nghiên cứu trên bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật cắt tuyến tụy toàn bộ và không sản xuất cả insulin lẫn glucagon. Trong một báo cáo, bốn bệnh nhân như vậy và sáu bệnh nhân đái tháo đường tuýp 1 đã nhịn ăn sau khi được duy trì insulin tĩnh mạch trong 24 giờ 21. Sau khi ngừng insulin, glucagon huyết thanh đã tăng mạnh ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 1. So với bệnh nhân cắt tuyến tụy, những bệnh nhân này có sự gia tăng đáng kể hơn về glucose máu (225 so với 139 mg/dL [12,5 so với 7,7 mmol/L]) và nồng độ ceton máu (4,1 so với 1,8 mmol/L) sau 12 giờ. (Xem ‘Sản xuất ceton’ bên dưới.)

Sản xuất ketone

DKA – Cả thiếu insulin và dư thừa glucagon đều góp phần gây ra DKA 21,28,30. Tuy nhiên, như đã lưu ý ở trên, glucagon là yếu tố góp phần, nhưng không thiết yếu, để DKA xảy ra. Thiếu và kháng insulin (ví dụ, do mức catecholamine cao) sẽ gây ra tăng cường phân giải chất béo từ kho dự trữ mỡ ngoại vi, chủ yếu liên quan đến hoạt động tăng lên của lipase nhạy cảm với hormone, chất này giải phóng axit béo tự do và glycerol. Các axit béo được vận chuyển, chủ yếu liên kết với albumin, đến vùng tạng và được tế bào gan hấp thụ. Trong tế bào chất của tế bào gan, chúng được “kích hoạt” bằng cách liên kết axit béo với coenzyme A (CoA), tạo thành acyl-CoA (tức là axit béo-CoA). Sự kết hợp giữa insulin thấp và hoạt động glucagon tăng cao trong các tế bào gan tạo ra các điều kiện làm tăng tốc độ đi vào acyl-CoA vào ty thể. Sự vận chuyển này được trung gian bởi một cặp phản ứng carnitine palmityl transferase 20,28,30-34.

Trong ty thể, quá trình beta-oxy hóa tách axit béo thành nhiều đơn vị hai carbon của acetyl-CoA. Phân tử này có thể có một trong ba số phận:

Đi vào chu trình Krebs để được oxy hóa thành carbon dioxide (CO2) và nước (H2O), từ đó tạo ra adenosine triphosphate (ATP)

Được xuất khẩu gián tiếp vào tế bào chất nơi acetyl-CoA được sử dụng để tổng hợp axit béo

Đi vào con đường chuyển hóa cetogen để tạo thành axit acetoacetic

Khi việc cung cấp axit béo đến ty thể cao, quá trình beta-oxy hóa axit béo thường xảy ra trong môi trường nội tiết được đặc trưng bởi insulin thấp và hoạt động glucagon cao. Trong những điều kiện này, việc đi vào acetyl-CoA vào chu trình Krebs trở thành yếu tố giới hạn tốc độ, và thay vào đó acetyl-CoA được chuyển thành axit acetoacetic. Axit keto thực sự này là “thể ketone” đầu tiên được hình thành. Axit acetoacetic sau đó có thể được khử thành axit beta-hydroxybutyric, cũng là một axit hữu cơ, hoặc khử carboxyl không enzyme thành acetone, chất này không phải là axit 35. Ketone cung cấp một nguồn năng lượng hòa tan trong nước thay thế khi nguồn glucose giảm.

HHS – Các yếu tố chịu trách nhiệm cho việc thiếu cetogenesis nói chung trong HHS chưa được hiểu đầy đủ. Tuy nhiên, một vấn đề quan trọng là độ nhạy khác biệt của chuyển hóa chất béo và chuyển hóa glucose đối với tác động của insulin. Các nghiên cứu trên người đã chứng minh rằng nồng độ insulin cần thiết để ức chế quá trình phân giải chất béo chỉ bằng một phần mười so với nồng độ cần thiết để thúc đẩy sử dụng glucose 36. Do đó, tình trạng thiếu insulin ít nghiêm trọng hơn, như xảy ra trong HHS so với DKA, có thể liên quan đến hoạt động insulin đủ để giảm thiểu quá trình phân giải chất béo (và do đó là hình thành ketoacid) nhưng không đủ để ngăn chặn quá trình tân tạo glucose, thúc đẩy sử dụng glucose và do đó ngăn ngừa sự phát triển của tăng đường huyết 37. Tuy nhiên, những tác động phụ thuộc vào nồng độ insulin này đã được quan sát ở nam giới khỏe mạnh, không căng thẳng, và mức độ liên quan sinh lý của chúng đối với HHS vẫn chưa chắc chắn. Sự tăng mức glucagon ít rõ rệt hơn và do đó tỷ lệ insulin/glucagon cao hơn cũng làm giảm cetogenesis 8.

Nhiều quan sát ủng hộ giả thuyết chung này. DKA có xu hướng xảy ra ở bệnh nhân đái tháo đường loại 1, những người sản xuất rất ít hoặc không có insulin. Ngược lại, HHS chủ yếu được tìm thấy ở bệnh nhân lớn tuổi mắc đái tháo đường loại 2, những người có hiệu ứng insulin giảm nhưng không mất đi 20,27,38. Tuy nhiên, sự khác biệt này không tuyệt đối, vì DKA có thể xảy ra ở bệnh nhân đái tháo đường loại 2 (xem “Hội chứng đái tháo đường có xu hướng toan ceton”).

Nhiễm toan chuyển hóa khoảng anion

DKA thường biểu hiện là nhiễm toan chuyển hóa khoảng anion tăng cao. Điều này là do sự sản xuất và tích tụ của các axit beta-hydroxybutyric và acetoacetic. Khoảng anion được tính bằng cách lấy nồng độ huyết thanh của clorua và bicarbonate trừ đi nồng độ natri 39:

Khoảng anion huyết thanh = natri huyết thanh – (clorua huyết thanh + bicarbonate)

Theo quy ước, nồng độ natri đo được (báo cáo) (không phải nồng độ natri đã hiệu chỉnh cho tăng đường huyết) nên được sử dụng để tính khoảng anion.

Mức độ nặng của nhiễm toan chuyển hóa và sự tăng của khoảng anion phụ thuộc vào một số yếu tố:

Tốc độ và thời gian sản xuất axit keto

Tốc độ chuyển hóa các axit keto

Tốc độ mất anion axit keto trong nước tiểu

Thể tích phân bố của anion axit keto

Tốc độ bài tiết axit ròng qua thận

Tốc độ bài tiết anion axit keto phụ thuộc vào tình trạng thể tích, chức năng thận và mức độ duy trì lọc cầu thận của bệnh nhân. Bệnh nhân có thể tích dịch ngoại bào (ECF) tương đối được bảo tồn và chức năng thận cao hơn có thể bài tiết lượng lớn axit keto (lên đến 30 phần trăm tải lượng axit keto), và do đó giảm thiểu sự tăng khoảng anion 40. Mức độ của hiệu ứng này đã được minh họa trong một nghiên cứu về bệnh nhân DKA; sản xuất ketone trung bình là 51 mEq/giờ, trong khi bài tiết axit ròng với anion axit keto trung bình là 15 mEq/giờ hoặc 30 phần trăm tải lượng axit keto 41. Sự chuyển hóa axit acetoacetic thành acetone có thể trung hòa thêm 15 đến 25 phần trăm tải lượng axit 41,42. Hiếm khi, bệnh nhân bài tiết axit keto hiệu quả đến mức chỉ có sự tăng nhỏ, hoặc không tăng, khoảng anion huyết thanh (họ bị nhiễm toan chuyển hóa không khoảng thuần túy, hoặc tăng clorua) 40,43-45.

Bài tiết anion axit keto qua thận tăng lên khi bệnh nhân được điều trị bằng dịch đẳng trương tĩnh mạch để khắc phục tình trạng giảm thể tích tuần hoàn. Bài tiết anion axit keto làm giảm khoảng anion, nhưng ở mức độ chúng được bài tiết dưới dạng muối natri và kali, mức độ nặng của tình trạng nhiễm toan toàn thân không thay đổi 40,43,46,47. Muối anion axit keto natri hoặc kali đại diện cho cả bicarbonate “phân hủy” và cũng là “bicarbonate tiềm năng”. Khi axit keto được tạo ra, các proton chủ yếu kết hợp với bicarbonate để tạo thành CO2. Do đó, về bản chất, các anion bicarbonate trong huyết thanh được thay thế bằng các anion axit keto (“bicarbonate phân hủy”). Nếu axit keto được chuyển hóa, thì một anion bicarbonate được tái tạo (“bicarbonate tiềm năng”). Do đó, sự mất anion axit keto qua nước tiểu dưới dạng muối natri hoặc kali đại diện cho sự mất “bicarbonate tiềm năng”. Hơn nữa, việc bài tiết beta-hydroxybutyrate và acetoacetate dưới dạng muối natri và kali sẽ làm giảm khoảng anion và chuyển nhiễm toan khoảng anion thành nhiễm toan tăng clorua, hoặc không khoảng. Do đó, hầu hết tất cả bệnh nhân DKA có chức năng thận tương đối nguyên vẹn sẽ bị nhiễm toan chuyển hóa tăng clorua (khoảng anion bình thường) ở một mức độ nào đó khi được điều trị bằng nước muối đẳng trương và insulin, do mất bicarbonate tiềm năng qua nước tiểu. Các nguyên tắc này được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Tỷ lệ delta khoảng anion/delta HCO3 ở bệnh nhân nhiễm toan chuyển hóa khoảng anion cao”, phần ‘Tỷ lệ delta AG/delta HCO3 trong nhiễm toan keto’.)

Các nghiên cứu đã chứng minh rằng một phần nhiễm toan khoảng anion ở hầu hết bệnh nhân DKA là do một axit hữu cơ khác: axit D-lactic. Một phần nhỏ, nhưng có ý nghĩa lâm sàng, của các axit keto, acetone và dihydroxyacetone phosphate (sản phẩm của quá trình glycolysis) mỗi chất có thể được chuyển thành axit D-lactic 48. Axit D-lactic có thể gây ra mức tăng khoảng anion và giảm bicarbonate lên tới 8 đến 10 mEq/L ở bệnh nhân DKA nặng 48. (Xem “Tỷ lệ delta khoảng anion/delta HCO3 ở bệnh nhân nhiễm toan chuyển hóa khoảng anion cao”, phần ‘Nhiễm toan D-lactic và hít toluene’.)

Độ thẩm thấu plasma và natri

Độ thẩm thấu plasma luôn tăng cao ở bệnh nhân HHS nhưng ít hơn ở DKA (bảng 2). Sự tăng độ thẩm thấu plasma do tăng đường huyết kéo nước ra khỏi tế bào, làm giãn nở dịch ngoại bào (ECF), và do đó làm giảm nồng độ natri (Na) trong huyết tương. Nếu một bệnh nhân có điện giải huyết thanh bình thường (Na = 140 mEq/L) đột ngột phát triển nồng độ glucose là 1000 mg/100 mL và không đi tiểu, thì nồng độ natri huyết thanh của bệnh nhân đó sẽ giảm xuống giá trị từ 119 đến 126 mEq/L và độ thẩm thấu sẽ tăng lên mức từ 294 đến 308 mOsmol/L. Tuy nhiên, độ thẩm thấu thường tăng ở mức độ lớn hơn vì một lượng lớn nước tiểu tương đối thiếu điện giải được bài tiết trong quá trình diễn tiến của tình trạng tăng đường huyết. Việc mất đi lượng nước không điện giải này làm tăng thêm độ thẩm thấu 22. Ở bệnh nhân nhiễm toan ceton, mức acetone plasma cao cũng góp phần làm tăng độ thẩm thấu.

Nồng độ natri huyết thanh đo được ở bệnh đái tháo đường không kiểm soát bị ảnh hưởng bởi sự tương tác của nhiều yếu tố, một số làm giảm và một số làm tăng nó:

Tăng đường huyết làm tăng độ thẩm thấu (và trương lực) ECF và dịch chuyển nước từ khoang dịch nội bào (ICF) sang khoang ECF. Sự giãn nở của ECF làm loãng natri huyết thanh và giảm nồng độ của nó.

Tiểu glucose tạo ra tình trạng lợi tiểu thẩm thấu, gây bài tiết muối natri và kali, và nước. Tổng nồng độ muối natri và kali trong nước tiểu thường thấp hơn nhiều so với nồng độ natri trong máu. Điều này cho thấy nước không điện giải đang được bài tiết qua nước tiểu. Mất nước không điện giải sẽ làm tăng nồng độ natri huyết thanh và độ thẩm thấu plasma.

Việc nạp nước không ổn định và mất nước tự do qua nôn mửa hoặc hút mũi dạ dày cũng sẽ ảnh hưởng đến nồng độ natri huyết thanh và độ thẩm thấu plasma.

Các tính toán sinh lý cho thấy rằng, nếu không có sự mất nước tiểu, nồng độ natri huyết thanh sẽ giảm khoảng 1,6 mEq/L cho mỗi lần tăng 100 mg/100 mL (5,5 mmol/L) nồng độ glucose 49. Tuy nhiên, khi tăng đường huyết ở sáu đối tượng khỏe mạnh bằng cách dùng somatostatin (để ngăn tiết insulin nội sinh) và truyền dung dịch dextrose tăng áp, mối quan hệ giữa sự giảm nồng độ natri và sự tăng nồng độ glucose không tuyến tính và mức giảm natri lớn hơn so với báo cáo trước đó 50. Các tác giả này gợi ý rằng natri nên giảm khoảng 2,4 mEq/L cho mỗi lần tăng 100 mg/100 mL (5,5 mmol/L) nồng độ glucose. Một số nghiên cứu trước và sau đó đã báo cáo mức giảm natri từ 1,6 đến 2,4 mEq/L cho mỗi lần tăng 100 mg/100 mL glucose 51. Cần nhấn mạnh rằng các tỷ lệ này chỉ là ước tính rất gần đúng về tình trạng thiếu nước tiềm năng (hoặc ít phổ biến hơn là dư thừa). Tuy nhiên, chúng vẫn cung cấp một ước tính sơ bộ về mức độ nồng độ natri huyết thanh sẽ tăng lên khi tăng đường huyết được điều chỉnh. Vì có quá nhiều sự khác biệt trong tài liệu và nhiều biến số ảnh hưởng đến mối quan hệ này, chúng tôi khuyến nghị sử dụng tỷ lệ đơn giản là giảm 2 mEq/L natri cho mỗi lần tăng 100 mg/dL (5,5 mmol/L) nồng độ glucose trên 100 mg/dL (5,5 mmol/L).

Kali

Bệnh nhân mắc DKA hoặc HHS bị thiếu kali trung bình từ 300 đến 600 mEq (bảng 3) 52-54. Nhiều yếu tố góp phần gây ra tình trạng thiếu hụt này, đặc biệt là mất qua nước tiểu tăng lên do cả tình trạng lợi tiểu thẩm thấu glucose và bài tiết muối anion ketoacid kali (các anion ketoacid chủ yếu được lọc dưới dạng muối natri, nhưng một lượng natri được tái hấp thu ở ống thận xa để đổi lấy kali do tăng aldosteron thứ phát liên quan đến co thể tích). Mất qua đường tiêu hóa và mất kali từ tế bào do quá trình glycogenolysis và proteolysis cũng có thể đóng vai trò góp phần.

Mặc dù có sự thiếu hụt kali toàn thân lớn này, nồng độ kali huyết thanh thường bình thường hoặc, ở một phần ba bệnh nhân, tăng cao khi nhập viện 22,52,55. Điều này chủ yếu là do tình trạng tăng áp suất thẩm thấu và thiếu insulin 26,52,56. (Xem “Nguyên nhân và đánh giá tăng kali máu ở người lớn”.)

Sự tăng áp suất thẩm thấu huyết tương gây ra sự di chuyển nước thẩm thấu ra khỏi tế bào. Kali cũng di chuyển vào ECF do ít nhất hai cơ chế 49:

Sự co lại của không gian ICF làm tăng nồng độ kali nội bào và thuận lợi cho việc kali thoát ra thụ động qua các kênh kali trên màng tế bào

Các lực ma sát giữa dung môi (nước) và chất tan dẫn đến kali được mang qua màng tế bào cùng với nước (quá trình này được gọi là kéo dung môi)

Insulin bình thường thúc đẩy sự hấp thụ kali của tế bào. Do đó, thiếu insulin góp phần gây tăng nồng độ kali huyết thanh.

Tình trạng nhiễm toan máu tự thân đóng vai trò nhỏ trong việc dịch chuyển kali từ ICF sang ECF ở bệnh nhân DKA. Mặc dù sự trao đổi xuyên tế bào kali với ion hydro làm tăng kali huyết thanh trong một số dạng toan chuyển hóa “vô cơ” 57, nhưng nó ít quan trọng hơn trong các tình trạng toan chuyển hóa hữu cơ như toan ketoacid hoặc toan lactic 52,57-59. Vai trò quan trọng của tăng áp suất thẩm thấu và thiếu insulin được minh họa bằng việc tăng kali máu cũng thường xảy ra trong HHS, mặc dù không có toan máu 22. (Xem “Cân bằng kali trong rối loạn toan-bazơ”, phần ‘Toan chuyển hóa’.)

Viêm nhiễm

Khủng hoảng tăng đường huyết là những trạng thái tiền viêm dẫn đến việc tạo ra các loài oxy phản ứng và stress oxy hóa. Các nghiên cứu đã chỉ ra các cytokine tiền viêm tăng cao bao gồm yếu tố hoại tử khối u-alpha và interleukin (IL)-1B, IL-6, và IL-8. Các dấu ấn peroxy hóa lipid, cũng như chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1 và protein phản ứng C (CRP), cũng tăng lên 60. Các yếu tố tiền viêm trở về mức gần bình thường trong vòng 24 giờ sau điều trị bằng insulin và khi tình trạng tăng đường huyết được giải quyết. Trạng thái tiền viêm trong DKA dẫn đến kích hoạt T-lymphocytes tại chỗ với sự xuất hiện mới của các thụ thể yếu tố tăng trưởng 61.

Nhiều loại eicosanoid, bao gồm prostaglandin, liên quan đến bệnh sinh của đái tháo đường và các biến chứng của nó 62. Một số có tính bảo vệ và số khác làm tăng tốc độ rối loạn chức năng cơ quan, bao gồm cả sự phá hủy tế bào beta tuyến tụy. Prostaglandin tích tụ trong DKA, tăng trong tuần hoàn trước khi tăng epinephrine, và nhanh chóng trở lại mức bình thường với điều trị bằng insulin 63,64.

TÓM TẮT

Dịch tễ học – Tình trạng nhiễm toan ceton đái tháo đường (DKA) phổ biến hơn ở bệnh nhân đái tháo đường loại 1, với tỷ lệ nhập viện hàng năm điều chỉnh theo tuổi ở Hoa Kỳ và Vương quốc Anh là từ 30 đến 35 trên 1000 người mắc đái tháo đường loại 1. DKA cũng có thể xảy ra ở đái tháo đường loại 2 trong điều kiện căng thẳng cực độ như nhiễm trùng nghiêm trọng, chấn thương, các trường hợp khẩn cấp tim mạch hoặc các trường hợp khẩn cấp khác, liên quan đến việc sử dụng chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2), hoặc là biểu hiện ban đầu của đái tháo đường loại 2 ở một số quần thể, một rối loạn gọi là đái tháo đường dễ nhiễm toan ceton. Việc giới thiệu các chất ức chế SGLT2 đã làm tăng nguy cơ DKA ở cả đái tháo đường loại 1 và loại 2 (bảng 1).

HHS xảy ra ít thường xuyên hơn và liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn, ít nhất là một phần do bệnh đồng mắc tiềm ẩn. Mặc dù DKA và HHS theo truyền thống được coi là hai thực thể riêng biệt, nhưng các trường hợp DKA/HHS hỗn hợp tương đối phổ biến. (Xem ‘Dịch tễ học’ ở trên.)

Bất thường chuyển hóa – DKA và tình trạng tăng đường huyết siêu thẩm thấu (HHS) là một phần của phổ, đại diện cho các hậu quả chuyển hóa của tình trạng thiếu insulin, dư thừa glucagon và các phản ứng nội tiết chống điều hòa với các tác nhân gây căng thẳng ở bệnh nhân đái tháo đường (bảng 2). (Xem ‘Phổ bất thường chuyển hóa’ ở trên.)

Tăng đường huyết – Nồng độ glucose thường thấp hơn (thường <800 mg/dL [44 mmol/L]) trong DKA so với HHS (thường >1000 mg/dL [56 mmol/L]). Bệnh nhân DKA xuất hiện sớm hơn do các triệu chứng và nhìn chung có thể bài tiết glucose hiệu quả hơn so với bệnh nhân HHS lớn tuổi. (Xem ‘Tăng đường huyết’ ở trên.)

Tăng đường huyết là do suy giảm sử dụng glucose, tăng sinh tân glucose và tăng phân giải glycogen (thuật toán 1). Sinh tân glucose là kết quả của việc vận chuyển các tiền chất đến gan từ sự phân hủy chất béo và cơ và được thúc đẩy bởi tình trạng thiếu insulin và dư thừa glucagon. Phân giải glycogen được kích thích bởi catecholamine và tỷ lệ glucagon trên insulin cao. Nước tiểu thẩm thấu cũng góp phần làm tăng glucose máu. (Xem ‘Tăng đường huyết’ ở trên.)

Sản xuất ceton – Nhiễm toan ceton là do quá trình lipolysis, với việc tổng hợp ceton từ axit béo tự do trong ty thể gan. Mức insulin trong HHS không đủ để cho phép sử dụng glucose thích hợp nhưng đủ để ngăn ngừa lipolysis và quá trình cetogenesis sau đó. (Xem ‘Sản xuất ceton’ ở trên.)

Nhiễm toan chuyển hóa – Nhiễm toan chuyển hóa khoảng anion tăng đặc trưng của DKA là do sự sản xuất và tích tụ các axit beta-hydroxybutyric và acetoacetic. Mức độ nghiêm trọng của nhiễm toan chuyển hóa phụ thuộc vào một số yếu tố, bao gồm tốc độ và thời gian sản xuất axit ceton, tốc độ chuyển hóa axit ceton, và tốc độ bài tiết axit trong nước tiểu. (Xem ‘Nhiễm toan chuyển hóa khoảng anion’ ở trên.)

Áp suất thẩm thấu huyết tương và natri huyết thanh – Áp suất thẩm thấu huyết tương luôn tăng ở bệnh nhân HHS nhưng ít hơn ở DKA (bảng 2). Tình trạng tăng thẩm thấu rõ rệt thấy ở HHS chỉ một phần là do sự tăng glucose huyết thanh. Nó cũng do nước tiểu thẩm thấu glucose gây mất nước không điện giải. Các yếu tố này cũng ảnh hưởng đến nồng độ natri huyết thanh đo được, vốn là biến đổi do sự tương tác của nhiều yếu tố, một số làm giảm và một số làm tăng nó. (Xem ‘Áp suất thẩm thấu huyết tương và natri’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Bhanushali KB, Asnani HK, Nair A, et al. Pharmacovigilance study for SGLT 2 inhibitors- Safety review of real-world data & randomized clinical trials. Curr Probl Cardiol 2024; 49:102664.
  2. Chow E, Clement S, Garg R. Euglycemic diabetic ketoacidosis in the era of SGLT-2 inhibitors. BMJ Open Diabetes Res Care 2023; 11.
  3. Centers for Disease Control and Prevention, Diabetes Public Health Resource http://www.cdc.gov/diabetes/statistics/hospitalization_national.htm (Accessed on March 26, 2014).
  4. Umpierrez GE, Davis GM, ElSayed NA, et al. Hyperglycaemic crises in adults with diabetes: a consensus report. Diabetologia 2024; 67:1455.
  5. Pasquel FJ, Tsegka K, Wang H, et al. Clinical Outcomes in Patients With Isolated or Combined Diabetic Ketoacidosis and Hyperosmolar Hyperglycemic State: A Retrospective, Hospital-Based Cohort Study. Diabetes Care 2020; 43:349.
  6. McCoy RG, Herrin J, Galindo RJ, et al. Rates of Hypoglycemic and Hyperglycemic Emergencies Among U.S. Adults With Diabetes, 2011-2020. Diabetes Care 2023; 46:e69.
  7. O'Reilly JE, Jeyam A, Caparrotta TM, et al. Rising Rates and Widening Socioeconomic Disparities in Diabetic Ketoacidosis in Type 1 Diabetes in Scotland: A Nationwide Retrospective Cohort Observational Study. Diabetes Care 2021; 44:2010.
  8. Pasquel FJ, Umpierrez GE. Hyperosmolar hyperglycemic state: a historic review of the clinical presentation, diagnosis, and treatment. Diabetes Care 2014; 37:3124.
  9. Wang J, Williams DE, Narayan KM, Geiss LS. Declining death rates from hyperglycemic crisis among adults with diabetes, U.S., 1985-2002. Diabetes Care 2006; 29:2018.
  10. Crane MA, Lam A, Ekanayake E, et al. Mortality Due to Hyperglycemic Crises in the US, 1999-2022. JAMA 2024; 331:440.
  11. Kitabchi AE, Umpierrez GE, Miles JM, Fisher JN. Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes. Diabetes Care 2009; 32:1335.
  12. Gaglia JL, Wyckoff J, Abrahamson MJ. Acute hyperglycemic crisis in the elderly. Med Clin North Am 2004; 88:1063.
  13. Musoma SN, Omar A, Mutai BC, Laigong P. Outcomes of Children and Adolescents Admitted with Diabetic Ketoacidosis at Kenyatta National Hospital (KNH), Kenya. J Diabetes Res 2020; 2020:8987403.
  14. Kitabchi AE, Umpierrez GE, Murphy MB. Diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hypersmolar state. In: International Textbook of Diabetes Mellitus, 3rd, DeFronzo RA, Ferrannini E, Keen H, Zimmet P (Eds), John Wiley & Sons, Chichester, UK 2004. p.1101.
  15. Wachtel TJ, Silliman RA, Lamberton P. Prognostic factors in the diabetic hyperosmolar state. J Am Geriatr Soc 1987; 35:737.
  16. MacIsaac RJ, Lee LY, McNeil KJ, et al. Influence of age on the presentation and outcome of acidotic and hyperosmolar diabetic emergencies. Intern Med J 2002; 32:379.
  17. Unger RH, Orci L. Glucagon and the A cell: physiology and pathophysiology (first two parts). N Engl J Med 1981; 304:1518.
  18. Diamond MP, Hallarman L, Starick-Zych K, et al. Suppression of counterregulatory hormone response to hypoglycemia by insulin per se. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72:1388.
  19. Philippe J. Insulin regulation of the glucagon gene is mediated by an insulin-responsive DNA element. Proc Natl Acad Sci U S A 1991; 88:7224.
  20. Rose BD, Post TW. Clinical physiology of acid-base and electrolyte disorders, 5th, McGraw-Hill, New York 2001. p.794.
  21. Barnes AJ, Bloom SR, Goerge K, et al. Ketoacidosis in pancreatectomized man. N Engl J Med 1977; 296:1250.
  22. Arieff AI, Carroll HJ. Nonketotic hyperosmolar coma with hyperglycemia: clinical features, pathophysiology, renal function, acid-base balance, plasma-cerebrospinal fluid equilibria and the effects of therapy in 37 cases. Medicine (Baltimore) 1972; 51:73.
  23. Lorber D. Nonketotic hypertonicity in diabetes mellitus. Med Clin North Am 1995; 79:39.
  24. Hillman K. Fluid resuscitation in diabetic emergencies–a reappraisal. Intensive Care Med 1987; 13:4.
  25. Delaney MF, Zisman A, Kettyle WM. Diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar nonketotic syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 2000; 29:683.
  26. DeFronzo RA, Matzuda M, Barret E. Diabetic ketoacidosis: a combined metabolic-nephrologic approach to therapy. Diabetes Rev 1994; 2:209.
  27. Chupin M, Charbonnel B, Chupin F. C-peptide blood levels in keto-acidosis and in hyperosmolar non-ketotic diabetic coma. Acta Diabetol Lat 1981; 18:123.
  28. Foster DW. Banting lecture 1984. From glycogen to ketones–and back. Diabetes 1984; 33:1188.
  29. Saccà L, Orofino G, Petrone A, Vigorito C. Differential roles of splanchnic and peripheral tissues in the pathogenesis of impaired glucose tolerance. J Clin Invest 1984; 73:1683.
  30. Miles JM, Haymond MW, Nissen SL, Gerich JE. Effects of free fatty acid availability, glucagon excess, and insulin deficiency on ketone body production in postabsorptive man. J Clin Invest 1983; 71:1554.
  31. McGarry JD, Woeltje KF, Kuwajima M, Foster DW. Regulation of ketogenesis and the renaissance of carnitine palmitoyltransferase. Diabetes Metab Rev 1989; 5:271.
  32. Cook GA, Nielsen RC, Hawkins RA, et al. Effect of glucagon on hepatic malonyl coenzyme A concentration and on lipid synthesis. J Biol Chem 1977; 252:4421.
  33. McGarry JD, Robles-Valdes C, Foster DW. Role of carnitine in hepatic ketogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 1975; 72:4385.
  34. Edgerton DS, Ramnanan CJ, Grueter CA, et al. Effects of insulin on the metabolic control of hepatic gluconeogenesis in vivo. Diabetes 2009; 58:2766.
  35. Owen OE, Trapp VE, Skutches CL, et al. Acetone metabolism during diabetic ketoacidosis. Diabetes 1982; 31:242.
  36. ZIERLER KL, RABINOWITZ D. EFFECT OF VERY SMALL CONCENTRATIONS OF INSULIN ON FOREARM METABOLISM. PERSISTENCE OF ITS ACTION ON POTASSIUM AND FREE FATTY ACIDS WITHOUT ITS EFFECT ON GLUCOSE. J Clin Invest 1964; 43:950.
  37. Kitabchi AE, Fisher JN. Insulin therapy of diabetic ketoacidosis: Physiologic versus pharmacologic doses of insulin and their routes of administration. In: Handbook of Diabetes Mellitus, Brownlee M (Ed), Garland ATPM, New York 1981. p.95.
  38. Khardori R, Soler NG. Hyperosmolar hyperglycemic nonketotic syndrome. Report of 22 cases and brief review. Am J Med 1984; 77:899.
  39. Emmett M, Narins RG. Clinical use of the anion gap. Medicine (Baltimore) 1977; 56:38.
  40. Adrogué HJ, Eknoyan G, Suki WK. Diabetic ketoacidosis: role of the kidney in the acid-base homeostasis re-evaluated. Kidney Int 1984; 25:591.
  41. Owen OE, Licht JH, Sapir DG. Renal function and effects of partial rehydration during diabetic ketoacidosis. Diabetes 1981; 30:510.
  42. Fulop M. The treatment of severely uncontrolled diabetes mellitus. Adv Intern Med 1984; 29:327.
  43. Adrogué HJ, Wilson H, Boyd AE 3rd, et al. Plasma acid-base patterns in diabetic ketoacidosis. N Engl J Med 1982; 307:1603.
  44. Oh MS, Carroll HJ, Goldstein DA, Fein IA. Hyperchloremic acidosis during the recovery phase of diabetic ketosis. Ann Intern Med 1978; 89:925.
  45. Oh MS, Carroll HJ, Uribarri J. Mechanism of normochloremic and hyperchloremic acidosis in diabetic ketoacidosis. Nephron 1990; 54:1.
  46. Viallon A, Zeni F, Lafond P, et al. Does bicarbonate therapy improve the management of severe diabetic ketoacidosis? Crit Care Med 1999; 27:2690.
  47. Latif KA, Freire AX, Kitabchi AE, et al. The use of alkali therapy in severe diabetic ketoacidosis. Diabetes Care 2002; 25:2113.
  48. Lu J, Zello GA, Randell E, et al. Closing the anion gap: contribution of D-lactate to diabetic ketoacidosis. Clin Chim Acta 2011; 412:286.
  49. Katz MA. Hyperglycemia-induced hyponatremia–calculation of expected serum sodium depression. N Engl J Med 1973; 289:843.
  50. Hillier TA, Abbott RD, Barrett EJ. Hyponatremia: evaluating the correction factor for hyperglycemia. Am J Med 1999; 106:399.
  51. Emmett M. Case 6: Diabetes and Acidosis. In: NephSAP: Nephrology Self-Assessment Program: Fluid, Electrolyte, and Acid-Base Disturbances, Sterns RH, Emmett M (Eds), The American Society of Nephrology 2013. Vol 12, No 3, p.191.
  52. Adrogué HJ, Lederer ED, Suki WN, Eknoyan G. Determinants of plasma potassium levels in diabetic ketoacidosis. Medicine (Baltimore) 1986; 65:163.
  53. Kreisberg RA. Diabetic ketoacidosis: new concepts and trends in pathogenesis and treatment. Ann Intern Med 1978; 88:681.
  54. Abramson E, Arky R. Diabetic acidosis with initial hypokalemia. Therapeutic implications. JAMA 1966; 196:401.
  55. Atchley DW, Loeb RF, Richards DW, et al. ON DIABETIC ACIDOSIS: A Detailed Study of Electrolyte Balances Following the Withdrawal and Reestablishment of Insulin Therapy. J Clin Invest 1933; 12:297.
  56. Kitabchi AE, Murphy MB. Consequences of insulin deficiency. In: Atlas of Diabetes, 4th, Skyler J (Ed), Springer US, New York 2012. p.39.
  57. Adrogué HJ, Madias NE. Changes in plasma potassium concentration during acute acid-base disturbances. Am J Med 1981; 71:456.
  58. Fulop M. Serum potassium in lactic acidosis and ketoacidosis. N Engl J Med 1979; 300:1087.
  59. Adrogué HJ, Chap Z, Ishida T, Field JB. Role of the endocrine pancreas in the kalemic response to acute metabolic acidosis in conscious dogs. J Clin Invest 1985; 75:798.
  60. Stentz FB, Umpierrez GE, Cuervo R, Kitabchi AE. Proinflammatory cytokines, markers of cardiovascular risks, oxidative stress, and lipid peroxidation in patients with hyperglycemic crises. Diabetes 2004; 53:2079.
  61. Kitabchi AE, Stentz FB, Umpierrez GE. Diabetic ketoacidosis induces in vivo activation of human T-lymphocytes. Biochem Biophys Res Commun 2004; 315:404.
  62. Luo P, Wang MH. Eicosanoids, β-cell function, and diabetes. Prostaglandins Other Lipid Mediat 2011; 95:1.
  63. McRae JR, Day RP, Metz SA, et al. Prostaglandin E2 metabolite levels during diabetic ketoacidosis. Diabetes 1985; 34:761.
  64. Li J, Huang M, Shen X. The association of oxidative stress and pro-inflammatory cytokines in diabetic patients with hyperglycemic crisis. J Diabetes Complications 2014; 28:662.