Điều trị ung thư biểu mô tuyến thượng thận

Ung thư vỏ thượng thận (ACCs) là những khối u hiếm gặp và thường có tính xâm lấn cao, có thể là khối u chức năng (tiết hormone) gây hội chứng Cushing và/hoặc nữ hóa, hoặc không chức năng và xuất hiện dưới dạng khối bụng hoặc là một phát hiện tình cờ.

Việc quản lý ACC sẽ được thảo luận tại đây.Các triệu chứng lâm sàng và đánh giá chẩn đoán của bệnh nhân có khối thượng thận, quy trình giai đoạn hóa cho ACC, và quản lý các u nhú thượng thận lành tính được xem xét riêng. (Xem “Triệu chứng lâm sàng và đánh giá u vỏ thượng thận” và “Đánh giá và quản lý u thượng thận tình cờ”.)

Phương pháp tiếp cận quản lý của chúng tôi phần lớn phù hợp với hướng dẫn thực hành lâm sàng về quản lý ung thư vỏ thượng thận do Hiệp hội Nội tiết học Châu Âu phối hợp với Mạng lưới Nghiên cứu Khối u Tuyến thượng thận Châu Âu (ENSAT) 1, cũng như các hướng dẫn từ các hiệp hội khác 2.

Trước khi tiến hành cắt bỏ phẫu thuật, tất cả bệnh nhân phải trải qua đánh giá nội tiết tố toàn diện để xác định hoạt động tiết của khối u. Đặc biệt quan trọng là phải xác định những bệnh nhân có khối u sản xuất cortisol. Những bệnh nhân này, ngay cả những người bị tăng cortisol nhẹ, cũng có mức độ ức chế trục dưới đồi-tuyến yên-thượng thận (HPA) và cần được bổ sung glucocorticoid để ngăn ngừa suy thượng thận sau phẫu thuật 1,4. (Xem “Trình bày lâm sàng và đánh giá khối u tuyến thượng thận vỏ”, phần ‘Đánh giá nội tiết tố’.)

Phẫu thuật nên được thực hiện tại một trung tâm giới thiệu chuyên khoa bởi các đội ngũ bác sĩ phẫu thuật có chuyên môn cụ thể để tránh rò rỉ khối u và cắt bỏ không hoàn toàn, điều này liên quan đến tiên lượng xấu 1,5,6. (Xem ‘Giai đoạn và tình trạng rìa’ bên dưới.)

Các kỹ thuật chuẩn bị và phẫu thuật cắt bỏ tuyến thượng thận được thảo luận ở nơi khác. (Xem “Kỹ thuật cắt bỏ tuyến thượng thận”.)

Đối với các khối u có khả năng cắt bỏ xâm lấn các cơ quan lân cận, phẫu thuật thường cần phải rộng rãi, với việc cắt bỏ khối liên tục các cơ quan bị ảnh hưởng như thận, gan, lá lách, tụy, dạ dày và đại tràng 7. Sự lan rộng vào khoang nội tạng hoặc huyết khối khối u không phải là chống chỉ định phẫu thuật; việc cắt bỏ có thể được hỗ trợ bằng bắc cầu tim phổi 8.

Các hạch bạch huyết đáng ngờ nên được cắt bỏ, nhưng lợi ích của việc nạo hạch định kỳ vẫn chưa được xác lập. ACC thường lan qua đường bạch huyết. Một lợi ích của việc nạo hạch định kỳ trong quá trình cắt bỏ tuyến thượng thận đã được đề xuất trong một báo cáo từ Nhóm Nghiên cứu ACC Đức trên 283 bệnh nhân bị ACC đã được cắt bỏ hoàn toàn 9. Có một nguy cơ tái phát khối u và tử vong liên quan đến bệnh giảm đáng kể (tỷ số nguy cơ [HR] 0,54, 95% CI 0,29-0,99) ở những bệnh nhân được nạo hạch so với những người không được nạo. Trong một nghiên cứu thứ hai, việc cắt bỏ hạch bạch huyết quanh khối u có liên quan đến sự sống sót chung (OS) được cải thiện 10.

Sự lan rộng bạch huyết di căn có thể rộng hơn so với trước đây. Trong một nghiên cứu trên 56 bệnh nhân bị ACC, tái phát bạch huyết đã được phát hiện ở một số khu vực 11.

ACC bên trái (n=36):

ACC bên phải (n = 20):

Mặc dù về mặt kỹ thuật có thể cắt bỏ đối với hầu hết bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn I đến III (bảng 1), nhưng nó không chữa khỏi cho nhiều người, có lẽ là do có các vi di căn tiềm ẩn tại thời điểm khám ban đầu, ngay cả khi bệnh giai đoạn I 12-16. Ví dụ, trong một báo cáo tại một trung tâm về 202 trường hợp ACC liên tiếp, 40 phần trăm bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn I đến III (bảng 1) đã phát triển di căn xa hai năm sau chẩn đoán (tương ứng 27, 46 và 63 phần trăm bệnh nhân mắc giai đoạn I, II và III) 17.

Tuy nhiên, có một số bằng chứng cho thấy kết quả đang được cải thiện theo thời gian. (Xem ‘Tiên lượng’ bên dưới.)

Ngay cả khi khối u không thể được loại bỏ hoàn toàn, một số bác sĩ lâm sàng vẫn ủng hộ việc giảm khối tối đa như một phương tiện cải thiện khả năng sống sót 12,18-22, mặc dù những người khác không đồng ý về lợi ích sống sót của chiến lược này 23,24. Các thử nghiệm ngẫu nhiên để hỗ trợ việc giảm khối định kỳ đối với khối u không thể cắt bỏ còn thiếu, và việc ra quyết định phải được cá nhân hóa, có tính đến sinh học khối u cơ bản, tốc độ tiến triển và mức độ mô học 1,5. Đối với bệnh nhân mắc khối u hoạt động tiến triển, việc giảm khối có thể giúp kiểm soát tăng tiết hormone và tăng hiệu quả của các liệu pháp tiếp theo 3,6,25. Tuy nhiên, nhìn chung, bệnh nhân mắc bệnh không thể cắt bỏ có tiên lượng xấu, đặc biệt là với bệnh độ cao, thường chỉ sống được từ ba đến chín tháng, và họ thường được chăm sóc giảm nhẹ tốt hơn bằng quản lý y tế 19,26. (Xem ‘Ung thư tuyến thượng thận vỏ tái phát hoặc tiến triển’ bên dưới.)

Vai trò của liệu pháp toàn thân tân bổ trợ trước phẫu thuật đối với bệnh nhân mắc bệnh tiến triển tại chỗ chưa được xác định, và đây không được coi là phương pháp tiêu chuẩn. Ở người lớn, một nghiên cứu hồi cứu đã gợi ý rằng bệnh nhân mắc khối u tiến triển tại chỗ với khối u có khả năng cắt bỏ ranh giới có thể được hưởng lợi từ hóa trị tân bổ trợ dựa trên cisplatin 27. Tuy nhiên, bằng chứng xác định vẫn còn thiếu, và các quyết định điều trị nên được cá nhân hóa.

Tuy nhiên, vai trò của việc cắt bỏ nội soi đối với ACC vẫn còn gây tranh cãi, và phẫu thuật mở vẫn là phương pháp tiêu chuẩn ít nhất là tại các trung tâm của chúng tôi, mặc dù hướng dẫn thực hành lâm sàng châu Âu về u tuyến thượng thận ngẫu nhiên khuyến nghị cắt bỏ nội soi đối với các khối u nhỏ hơn 6 cm ngay cả khi nghi ngờ ACC và không có xâm lấn khối u tại chỗ 31. Các hướng dẫn thực hành lâm sàng khuyến nghị phẫu thuật đối với tất cả các khối u có dấu hiệu X-quang nghi ngờ ác tính và bằng chứng xâm lấn tại chỗ 1. Tuy nhiên, đối với các khối u <6 cm không có bằng chứng xâm lấn tại chỗ (không rõ là lành tính hay ác tính), phẫu thuật cắt tuyến thượng thận nội soi là hợp lý nếu bác sĩ phẫu thuật có đủ kinh nghiệm. Một số nghiên cứu hồi cứu đã chỉ ra tỷ lệ tái phát thường xuyên hơn hoặc sớm hơn và thời gian sống sót không bệnh ngắn hơn khi kỹ thuật này được sử dụng để quản lý ACC 5,32-34. Tuy nhiên, đây không phải là phát hiện phổ quát, và những nghiên cứu khác đã cho thấy kết quả tương đương từ phẫu thuật nội soi và phẫu thuật mở tuyến thượng thận, đặc biệt đối với các khối u kích thước lên đến 10 cm tại các trung tâm chuyên khoa 35-39. Tuy nhiên, đây không phải là phương pháp được chấp nhận rộng rãi, và chúng tôi cùng những người khác 35 đề xuất cắt bỏ mở thay vì nội soi đối với ACC đã biết hoặc nghi ngờ cao, bất kể kích thước 5,32,40,41.

Một sửa đổi đã được đề xuất cho hệ thống giai đoạn ENSAT, kết hợp mức độ biệt hóa mô học (bảng 2) 47. Trong một báo cáo, việc kết hợp tuổi bệnh nhân (>55 tuổi) vào các hệ thống giai đoạn hiện có dường như dự đoán tốt hơn tỷ lệ sống sót (OS) ở bệnh nhân ACC giai đoạn I và II 48.

Tuy nhiên, tỷ lệ sống sót khác nhau đáng kể đối với bất kỳ giai đoạn khối u nào, và nhiều yếu tố khác ảnh hưởng đến kết quả. Bất kể giai đoạn nào, việc cắt bỏ không hoàn toàn có liên quan đến tiên lượng xấu (tỷ lệ sống sót trung vị thường dưới một năm) 5,6. Ảnh hưởng của tình trạng rìa phẫu thuật đối với tiên lượng đã được chỉ ra trong một báo cáo từ Cơ sở Dữ liệu Ung thư Quốc gia, trong đó tỷ lệ sống sót 5 năm đối với bệnh nhân ACC với rìa không bị ảnh hưởng, bị ảnh hưởng dưới kính hiển vi và bị ảnh hưởng đại thể lần lượt là 46, 21 và 10 phần trăm 49.

Các tiêu chí này đã được xác nhận là các yếu tố tiên lượng trong các nghiên cứu hiện đại hơn ở cả người lớn và trẻ em 13,44,45. Ví dụ, trong một nghiên cứu trên 124 bệnh nhân ACC, các yếu tố dự đoán đáng kể của sự tiến triển bệnh bao gồm di căn xa khi trình bày; xâm lấn khối u vào mạch máu, bao khối u hoặc các cơ quan lân cận; hoại tử khối u; tỷ lệ phân bào cao; sự hiện diện của phân bào không điển hình; và tăng biểu hiện mdm-2 13. Tỷ sống sót không bệnh trong năm năm khác biệt đáng kể đối với bệnh nhân có một hoặc hai, ba hoặc bốn, hoặc hơn bốn đặc điểm bất lợi (tương ứng 84, 37 và 9 phần trăm).

Nhiều nghiên cứu xác nhận giá trị tiên lượng của các dấu ấn tăng sinh, bao gồm tỷ lệ phân bào, và biểu hiện Ki-67 (được phát hiện bằng kháng thể đơn dòng chống Ki-67, MΙB-1) 13,51-55. Tầm quan trọng của tỷ lệ tăng sinh trong tiên lượng đã được thể hiện trong phân tích 124 bệnh nhân ACC, trong đó tỷ lệ sống sót đặc hiệu bệnh trong năm năm đối với những người có tỷ lệ phân bào khối u là ≤5, 6 đến 10, 21 đến 50, và >50 trên 50 trường cao lực [HPF] lần lượt là 63, 50, 25 và 0 phần trăm 13.

Tính hữu ích kết hợp của giai đoạn khối u và tỷ lệ phân bào để đánh giá tiên lượng đã được đề cập trong một nghiên cứu trên 92 bệnh nhân ACC ác tính 52. Ba nhóm nguy cơ đã được xác định (thấp [giai đoạn I/II, phân bào ≤9/50 HPF], trung gian [giai đoạn I/II cộng >9 phân bào/50 HPF hoặc giai đoạn III/IV cộng tỷ lệ phân bào ≤9/50 HPF], và cao [giai đoạn III/IV và tỷ lệ phân bào >9/50 HPF]) có tỷ lệ sống sót không bệnh trung bình khác biệt đáng kể (lần lượt là 62, 17 và 12 tháng) và OS (chưa đạt, 66 và 26 tháng, tương ứng).

Chỉ số đánh dấu Ki-67 (LI) đã được sử dụng để lựa chọn bệnh nhân điều trị hóa trị bổ trợ ngoài mitotane. Mặc dù giá trị tuyệt đối của Ki-67 LI cho phép phân biệt ACC nguy cơ rất cao với ACC nguy cơ thấp hoặc trung gian chưa được thiết lập 4,56, ACC độ cao, được xác định một phần bằng tỷ lệ phân bào cao (và/hoặc điểm Ki-67 ≥20 phần trăm), có nguy cơ tái phát cao hơn ACC độ thấp. (Xem ‘Bệnh nhân có nguy cơ tái phát rất cao’ bên dưới.)

Các yếu tố dự đoán phân tử về tiềm năng ác tính và khả năng sống sót đang xuất hiện, nhưng chưa có yếu tố nào sẵn sàng để sử dụng lâm sàng 57-62.

Một số báo cáo cho thấy giá trị của đột biến TP53, đột biến b-catenin, ERCC1 (sửa chữa cắt bỏ, bổ sung khi khiếm khuyết gen Chinese Hamster 1), IGF2, SF1 (yếu tố nối 1), chất vận chuyển glucose GLUT1, biểu hiện thấp của gen SGK1 (kinase điều hòa huyết thanh/glucocorticoid 1), và siêu methyl hóa G0S2 (gen G0/G1 Switch 2) là các yếu tố dự đoán tiên lượng xấu 13,63-70. Các nghiên cứu với hồ sơ biểu hiện gen toàn bộ gợi ý rằng các kiểu biểu hiện gen cụ thể có liên quan chặt chẽ đến kết quả kém, độc lập với các yếu tố dự đoán mô học truyền thống như giai đoạn khối u và điểm Weiss 57,58,60,62,71.

Bệnh nhân có nguy cơ tái phát thấp thường có tiên lượng tốt và có thể là đối tượng được theo dõi. Ngược lại, những người có nguy cơ tái phát cao có thể là đối tượng được điều trị bổ trợ, chẳng hạn như liệu pháp toàn thân chứa mitotane hoặc xạ trị. Việc sử dụng các dấu ấn phân tử để xác định tốt hơn nguy cơ tái phát cá nhân và điều chỉnh các quyết định về điều trị vẫn đang được nghiên cứu 57,62. (Xem ‘Các yếu tố khác’ ở trên.)

Ngoài ra, mitotane bổ trợ có thể phù hợp cho một số bệnh nhân đáp ứng tiêu chí bệnh nguy cơ thấp nhưng cũng có một số đặc điểm gợi ý nguy cơ tái phát tiềm ẩn. Ví dụ bao gồm bệnh nhân mắc bệnh độ thấp giai đoạn III, hoặc những người có khối u lớn (>20 cm) giai đoạn II với tỷ lệ phân bào hoặc điểm Ki-67 ở mức ranh giới. Tuy nhiên, nếu những bệnh nhân này được điều trị, một thời gian ngắn hơn sẽ phù hợp (ví dụ: hai năm), với ngưỡng thấp để ngừng mitotane nếu tác dụng phụ khó quản lý. Các chi tiết thêm về thời gian tối ưu của mitotane bổ trợ được thảo luận bên dưới. (Xem ‘Thời gian’ ở dưới đây.)

Phương pháp tiếp cận liệu pháp bổ trợ ở bệnh nhân mắc bệnh ACC đã được phẫu thuật và có nguy cơ thấp đang phát triển khi tỷ lệ sống sót được cải thiện theo thời gian 74. Mặc dù dữ liệu quan sát ban đầu ủng hộ việc sử dụng liệu pháp bổ trợ sau phẫu thuật ở hầu hết bệnh nhân ACC do tỷ lệ tái phát cao 13,75,76, các nghiên cứu tiếp theo đã cho thấy rằng bệnh nhân mắc bệnh nguy cơ thấp có tỷ lệ RFS năm năm thuận lợi khoảng 75 phần trăm 73,74. Các dữ liệu thêm về hiệu quả của liệu pháp bổ trợ trong ACC đã phẫu thuật được thảo luận bên dưới. (Xem ‘Hiệu quả’ ở dưới đây.)

Các nghiên cứu quan sát này đã dẫn đến một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (ADIUVO) trên 91 bệnh nhân có nguy cơ thấp mắc ACC 73. Các đặc điểm nguy cơ thấp bao gồm ACC giai đoạn I đến III, phẫu thuật hoàn toàn (R0) và Ki-67 ≤10 phần trăm. Trong nghiên cứu này, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm dùng mitotane bổ trợ tối thiểu hai năm hoặc nhóm theo dõi. Đối với bệnh nhân dùng mitotane, thời gian điều trị trung vị là 21 tháng. Mitotane bổ trợ, khi so sánh với theo dõi, đã không cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về RFS tại thời điểm theo dõi trung vị 48 tháng (RFS năm năm 79 so với 75 phần trăm, HR 0.74, 95% CI 0.3-1.85) hoặc OS tại thời điểm theo dõi trung vị 55 tháng (OS năm năm 95 so với 86 phần trăm, HR 0.46, 95% CI 0.08-1.92). Một nghiên cứu quan sát đồng thời (ADIUVO OBSERVATIONAL) đã cho thấy kết quả tương tự, với tỷ lệ tái phát 21 phần trăm ở bệnh nhân mắc bệnh nguy cơ thấp. Thử nghiệm đã kết thúc sớm do tỷ lệ tuyển bệnh thấp; ngoài ra, mặc dù tuyển dụng tại các trung tâm xuất sắc, ít bệnh nhân đáp ứng tiêu chí bao gồm tỷ lệ phân bào (Ki-67 ≤10 phần trăm).

Dữ liệu từ sổ đăng ký ACC Đức cho thấy việc chỉ theo dõi cũng phù hợp nếu bệnh nhân cũng có kích thước khối u <8 cm và không có bằng chứng vi thể xâm lấn mạch máu hoặc bao khối u, ngoài các tiêu chí của bệnh nguy cơ thấp 77.

Phương pháp này phù hợp với hướng dẫn lâm sàng của Hiệp hội Nội tiết Châu Âu do ENSAT phác thảo và được A5 ủng hộ trong các hướng dẫn hội đồng đồng thuận quốc tế 53. Các chi tiết hơn về hiệu quả, độc tính và cách dùng mitotane bổ trợ được thảo luận bên dưới. (Xem ‘Mitotane bổ trợ’ bên dưới.)

Dữ liệu về hiệu quả của hóa trị liệu độc tế bào trong bối cảnh bổ trợ như sau:

Việc sử dụng Ki-67 LI để chọn bệnh nhân điều trị hóa trị bổ trợ ngoài mitotane đã được đề xuất 72,77. Vai trò tiên lượng tiềm năng của Ki-67 LI sau khi cắt bỏ hoàn toàn ACC đã được thể hiện trong phân tích 319 bệnh nhân mắc ACC giai đoạn I đến III đã được cắt bỏ 56. Trên phân tích đa biến, tuổi, kích thước khối u, huyết khối u mạch, và Ki-67 LI đều có tương quan đáng kể với RFS và OS; tuy nhiên, Ki-67 LI là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất. Thời gian RFS trung vị ở bệnh nhân có Ki-67 LI <10, 10 đến 19, và ≥20 phần trăm lần lượt là 53, 32 và 9 tháng; các giá trị tương ứng cho OS trung vị lần lượt là 181, 114 và 42 tháng. Quan trọng là, giá trị dự đoán của Ki-67 LI (tức là khả năng dự đoán lợi ích từ hóa trị liệu độc tế bào) đã không được đề cập.

Mặc dù giá trị tuyệt đối của Ki-67 LI cho phép phân biệt ACC “nguy cơ cao” với ACC nguy cơ thấp hoặc trung bình chưa được thiết lập 4, nhưng ACC độ cao, được xác định một phần bằng tỷ lệ phân bào cao (và/hoặc điểm Ki-67 ≥20 phần trăm), có nguy cơ tái phát cao hơn ACC độ thấp.

Bằng chứng tốt nhất hiện có cho thấy mitotane bổ trợ cải thiện kết quả cho bệnh nhân ACC giai đoạn I đến III đã được cắt bỏ đến từ phân tích hồi cứu của 177 bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật triệt căn hoàn toàn về mặt đại thể tại tám trung tâm Ý và 47 trung tâm Đức từ năm 1985 đến năm 2005 76. Trong nhóm bệnh nhân Ý, 47 người được dùng mitotane bổ trợ trong khi 55 bệnh nhân thì không (nhóm đối chứng Ý). Không bệnh nhân nào trong nhóm Đức được dùng mitotane bổ trợ (nhóm đối chứng Đức).

Các nhóm được đối sánh tốt, ngoại trừ việc bệnh nhân đối chứng Đức có khả năng mắc bệnh giai đoạn I hoặc II cao hơn (84 so với 67 phần trăm ở cả hai nhóm Ý). Với thời gian theo dõi trung vị dao động từ 43 đến 68 tháng ở ba nhóm, các kết quả sau đã được quan sát:

Những dữ liệu này ủng hộ quan điểm rằng liệu pháp mitotane bổ trợ, ngay cả ở liều tương đối thấp, cải thiện RFS và OS sau khi cắt bỏ triệt căn về mặt đại thể đối với ACC giai đoạn I, II hoặc III. Điểm mạnh của loạt nghiên cứu hồi cứu này bao gồm quy mô lớn, sự tham gia của nhiều cơ sở, nhóm đối chứng được đối sánh tốt, thời gian dài, tính hệ thống của việc theo dõi và phân tích thống kê được thực hiện cẩn thận 92. Một báo cáo về nhóm bệnh nhân này sau chín năm theo dõi bổ sung cho thấy lợi ích của mitotane bổ trợ đối với tỷ lệ sống sót không bệnh được duy trì 99.

Lợi ích cũng được hỗ trợ bởi ba nghiên cứu khác 74,100,101. Trong một báo cáo về 149 bệnh nhân ACC đăng ký của Đức mắc ACC giai đoạn II, nhóm phụ 35 bệnh nhân được dùng mitotane bổ trợ cho thấy tỷ lệ sống sót năm năm tốt hơn đáng kể so với 114 bệnh nhân không dùng mitotane bổ trợ (tương ứng 87 so với 53 phần trăm). Trong một nghiên cứu hồi cứu về 100 bệnh nhân được điều trị bằng mitotane bổ trợ và 52 bệnh nhân không dùng mitotane, liệu pháp bổ trợ đã giảm nguy cơ tái phát nhưng không cải thiện OS 101. Tuy nhiên, lợi ích sống sót đã được thấy ở một tập hợp bệnh nhân được điều trị bằng mitotane (những người mắc ACC giai đoạn III hoặc chỉ số Ki-67 tăng cao).

Dưới đây là cách tiếp cận của chúng tôi để quản lý liệu pháp với mitotane:

Cách tiếp cận của chúng tôi là đo mức mitotane huyết thanh, nhắm mục tiêu vào khoảng 14 đến 20 mcg/mL, đã được xác nhận trong nhiều nghiên cứu là tương quan với đáp ứng điều trị đồng thời giảm thiểu độc tính 7,94,97,102,104-107. Ví dụ:

Mỗi bệnh nhân chuyển hóa mitotane ở các mức độ khác nhau và do đó, cần liều lượng riêng biệt để đạt được mức máu điều trị. Mức huyết thanh điều trị đôi khi có thể đạt được bằng liều thấp mitotane. Ví dụ, trong một loạt tám bệnh nhân dùng 3 g mỗi ngày (của dạng không vi tinh thể), nồng độ điều trị (14 đến 20 mcg/mL) đã đạt được trong ba đến năm tháng (sau tổng liều khoảng 360 g), và năm bệnh nhân duy trì lợi ích lâm sàng (bệnh ổn định hoặc không bệnh) với độc tính tối thiểu trong 8 đến 40 tháng chỉ với liều 1 đến 2 g mỗi ngày 108.

Các đa hình di truyền trong các enzyme chuyển hóa thuốc đã được mô tả có thể dự đoán phản ứng cá nhân với mitotane bổ trợ 109-111. Tuy nhiên, hiện tại, chưa có vai trò lâm sàng xác định nào cho việc xét nghiệm gen trước khi bắt đầu liệu pháp mitotane trong bối cảnh này hoặc bất kỳ bối cảnh nào khác.

Tại Hoa Kỳ và Canada, mức huyết tương của mitotane có thể được đo trong các phòng thí nghiệm thương mại và một số trung tâm học thuật; ở Châu Âu, chúng có sẵn thông qua HRA Pharma, đơn vị phân phối mitotane như một loại thuốc mồ côi. Chúng tôi khuyến nghị theo dõi mức mitotane huyết tương ở tất cả bệnh nhân, nếu có thể, như được nêu dưới đây.

Mitotane, chất làm tăng nồng độ globulin gắn corticosteroid (CBG) trong huyết thanh, có thể dẫn đến nồng độ cortisol huyết thanh bị tăng giả 116 mà không có thay đổi đáng kể nào trong corticotropin (ACTH). Bất chấp những thay đổi trong chuyển hóa cortisol do mitotane gây ra, lượng cortisol tự do trong nước tiểu 24 giờ vẫn là chỉ số tốt nhất về sản xuất cortisol hiện có (bảng 3) 116. (Xem ‘Suy giáp thượng thận’ bên dưới.)

Việc sử dụng các xét nghiệm sắc ký lỏng-khối phổ đối với cortisol nước tiểu và các chất chuyển hóa của nó cuối cùng sẽ cung cấp các công cụ tốt hơn để đánh giá sản xuất và nhu cầu hormone steroid ở bệnh nhân ACC đang dùng mitotane 117.

Các tác dụng phụ khác bao gồm tăng lipid máu thường xuyên 119 (cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp [LDL] tăng, cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao [HDL], triglyceride), hạ acid uric máu và độc tính gan (bảng 3). Nếu sử dụng statin để điều trị rối loạn lipid máu, cần xem xét pravastatin và rosuvastatin vì chúng ít tương tác thuốc với mitotane.

Trong khi nồng độ GGT và phosphatase kiềm huyết thanh tăng là gần như luôn được quan sát, thì sự tăng đáng kể của transaminase hoặc bilirubin là hiếm gặp.

Việc sử dụng mitotane trong thời gian rất dài thường gây teo và/hoặc ức chế steroidogenesis của tuyến thượng thận bình thường, do đó gây thiếu cortisol. Vùng glomerulosa kháng hơn với tác dụng adrenolytic của mitotane, và thiếu aldosterone có thể không xảy ra cho đến sau vài tháng điều trị. (Xem “Điều trị y tế tăng cortisol (hội chứng Cushing)”.)

Cách tiếp cận của chúng tôi để quản lý suy giáp thượng thận bao gồm những điều sau:

Tác động của mitotane lên chức năng sinh sản ở phụ nữ ít rõ ràng hơn. Người ta đã quan sát thấy mức tăng của cả hormone luteinizing (LH) và hormone kích thích g trứng (FSH), điều này ở một số phụ nữ tiền mãn kinh đã dẫn đến sự phát triển của các g buồng trứng lớn 124. Những g này có thể liên quan đến khó chịu và đau bụng dưới; các trường hợp xoắn buồng trứng cần phẫu thuật cũng đã được quan sát. (Xem “Xoắn buồng trứng và vòi trứng”.)

Có lo ngại rằng mang thai có thể dẫn đến khả năng tái phát tăng lên, mặc dù dữ liệu còn tối thiểu 41. Ngoài ra, độ an toàn của mitotane khi mang thai là chưa rõ. Do đó, đối với phụ nữ trong độ tuổi sinh sản được lên lịch nhận liệu pháp mitotane bổ trợ sau cắt ACC, chúng tôi đề nghị sử dụng biện pháp tránh thai trong và ít nhất một năm sau khi dùng mitotane vì thuốc có thời gian bán thải dài và được lắng đọng trong mô mỡ. Chúng tôi đề xuất các phương pháp tránh thai rào cản vì mitotane làm tăng tốc chuyển hóa steroid và có thể làm giảm hiệu quả tránh thai của các biện pháp tránh thai bằng hormone. (Xem “Tránh thai: Tư vấn và lựa chọn”.)

Các tương tác cụ thể của mitotane với các loại thuốc khác có thể được xác định bằng chương trình tương tác thuốc có trong.

Chúng tôi đề xuất bổ sung xạ trị sau phẫu thuật (RT) cho tất cả bệnh nhân ACC cắt bỏ không hoàn toàn, bệnh giai đoạn III có các đặc điểm nguy cơ tái phát cao khác, những người có rò rỉ khối u tại thời điểm phẫu thuật, và đối với tất cả bệnh nhân ACC độ cao (>20 nhân phân bào trên 50 HPF). Lợi ích của xạ trị bổ trợ chỉ giới hạn ở việc cải thiện kiểm soát tại chỗ; chưa có bằng chứng rõ ràng về lợi ích sống còn ngoại trừ một nghiên cứu. Chúng tôi đề xuất bắt đầu RT càng sớm càng tốt sau phẫu thuật (lý tưởng là trong vòng 12 tuần).

Trong quá khứ, ACC được cho là một khối u tương đối kháng xạ. Tuy nhiên, điều này có thể không còn đúng với các kỹ thuật RT hiện đại 127. Mặc dù không có thử nghiệm ngẫu nhiên nào kiểm tra hiệu quả của xạ trị bổ trợ ở bệnh nhân ACC đã cắt bỏ, một số, nhưng không phải tất cả, các nghiên cứu đều ủng hộ lợi ích ở một số bệnh nhân có nguy cơ tái phát tại chỗ cao 127-133.

Cần có các nghiên cứu lớn hơn, mang tính chất tiền cứu và ngẫu nhiên hơn để xác định rõ hơn vai trò của RT bổ trợ sau khi cắt bỏ ACC, đặc biệt là để xác nhận liệu việc giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ có mang lại lợi ích OS hay không.

Phương pháp tiếp cận của chúng tôi tương tự như các nhà điều tra từ sổ đăng ký ACC Đức, những người đã khuyến nghị RT bổ trợ cho tất cả bệnh nhân có tình trạng rìa vi thể không hoàn chỉnh (R1 hoặc R2) hoặc không chắc chắn (Rx) và đối với những người mắc bệnh giai đoạn III (theo tiêu chí ENSAT (bảng 4)) ngay cả khi việc cắt bỏ đã hoàn toàn 3,127. Họ đề xuất xem xét RT bổ trợ cho những bệnh nhân đã cắt bỏ hoàn toàn (R0) khối u >8 cm với xâm lấn mạch máu (nhưng không phải huyết khối lớn trong tĩnh mạch chủ) và chỉ số tăng sinh Ki-67 >10 phần trăm, và đối với những bệnh nhân có vi phạm bao khối u trong mổ, rò rỉ khối u, hoặc khuế bào chất lỏng “hoại tử”. Vì nguy cơ tái phát tại chỗ cao nhất trong hai năm đầu, họ khuyến nghị bắt đầu RT không muộn hơn ba tháng sau phẫu thuật.

Có sự bất đồng về vai trò của RT bổ trợ ở bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật nội soi thay vì phẫu thuật mở, và không có dữ liệu công bố nào giúp giải quyết vấn đề này. Có nhiều ý kiến khác nhau về tính an toàn và hiệu quả của phẫu thuật nội soi ACC nguyên phát. Do đó, việc có nhiều ý kiến khác nhau về việc sử dụng RT bổ trợ trong bối cảnh phẫu thuật nội soi ACC đã cắt bỏ mà không đáp ứng các tiêu chí trên cho RT bổ trợ (rò rỉ khối u tại thời điểm phẫu thuật, cắt bỏ không hoàn toàn, tổn thương độ cao) là điều dễ hiểu. Nhóm ACC Đức không khuyến nghị RT bổ trợ trong tình huống này.

Chương trình Ung thư Thượng thận tại Đại học Michigan, như được phản ánh trong ý kiến của một tác giả (GH), không khuyến nghị nội soi cắt thùy thượng thận đối với ACC và do đó tích cực hơn trong việc khuyến nghị RT bổ trợ sau khi nội soi cắt bỏ ACC nếu có bất kỳ lo ngại nào rằng việc cắt bỏ theo nguyên tắc ung thư chưa được thực hiện đầy đủ. Tác giả khác (AL) không theo đuổi RT bổ trợ sau khi nội soi cắt bỏ (ACC tại bệnh học, nguy cơ ACC thấp theo điều tra tiền phẫu và tiêu chí ACC Đức nêu trên) miễn là ca phẫu thuật nội soi được thực hiện bởi một bác sĩ phẫu thuật chuyên gia (tức là người chuyên về và được đào tạo về phẫu thuật nội tiết hoặc ung thư xâm lấn tối thiểu, người hành nghề tại một trung tâm giới thiệu học thuật lớn, và người thực hiện phẫu thuật thượng thận hàng tuần).

Không có liệu pháp chữa khỏi cho ung thư tuyến thượng thận di căn hoặc tái phát (ACC). Tuy nhiên, các triệu chứng dư thừa steroid có thể được kiểm soát bằng liệu pháp y tế. Trong hầu hết các trường hợp, bệnh di căn gây tử vong trong vòng một năm, mặc dù có những phản ứng lâu dài hiếm gặp được quy cho hóa trị liệu có hoặc không có mitotane 1,118,136,137.

Khi việc loại bỏ hoàn toàn là khả thi, việc cắt bỏ tích cực các bệnh tái phát cục bộ, với mục tiêu đạt được các rìa phẫu thuật âm tính, nên được thực hiện 76,87,138-140. Những ứng viên tốt nhất là những người có bệnh có khả năng cắt bỏ với khoảng thời gian không bệnh ít nhất một năm sau điều trị ban đầu.

Việc cắt bỏ cũng có thể được xem xét ở những bệnh nhân hiếm gặp có di căn gan hoặc phổi giới hạn, đồng thời có khả năng cắt bỏ 141. Việc cắt bỏ bệnh tái phát cục bộ cũng có thể được chỉ định cho những bệnh nhân mà phẫu thuật có thể loại bỏ phần lớn khối u hoặc giảm tình trạng tăng cortisol nghiêm trọng mà nếu không thì khó kiểm soát; tuy nhiên, việc hồi phục sau phẫu thuật có thể chậm, làm trì hoãn việc dùng liệu pháp toàn thân 5. Do đó, phương pháp này nên được giới hạn cho những bệnh nhân được chọn với tình trạng dư thừa hormone triệu chứng không kiểm soát được hoặc những người đang gặp nguy hiểm cận kề do xâm lấn hoặc chèn ép cơ quan.

Cắt bỏ tích cực bệnh tái phát cục bộ hoặc xa có thể kéo dài sự sống ở một số bệnh nhân 5,6,138-140,142,143, và ít nhất một số báo cáo cho thấy tỷ lệ sống sót dài hạn cao hơn ở những bệnh nhân được phẫu thuật cắt bỏ so với những người không được 75,138,141,144,145:

Đáp ứng với hóa trị tân bổ trợ có thể hữu ích trong việc xác định những bệnh nhân nào có thể được hưởng lợi từ can thiệp phẫu thuật. Đốt sóng cao tần (RFA) là một phương pháp thay thế cho những bệnh nhân này. (Xem ‘Đốt sóng cao tần’ bên dưới.)

Phẫu thuật xạ trị lập thể có thể có lợi cho những bệnh nhân có tình trạng hoạt động tốt và di căn hạn chế đến não, phổi hoặc gan. (Xem “Phẫu thuật xạ trị sọ lập thể” và “Kỹ thuật xạ trị trong điều trị ung thư”, phần về ‘Kỹ thuật xạ trị lập thể’.)

Chất lượng tài liệu hiện có về liệu pháp đơn trị mitotane là kém, và kết quả rất khác nhau. Hầu hết các nghiên cứu được thực hiện vào những năm đầu mà không theo dõi đáp ứng khối u bằng hình ảnh đầy đủ. Hơn nữa, mitotane thường được sử dụng không tối ưu; phần lớn sự khác biệt về kết quả có thể do nồng độ huyết thanh dưới điều trị (xem ‘Phác đồ đề xuất’ ở trên). Không có dữ liệu nào về tỷ lệ sống sót hoặc dung nạp thuốc ở bệnh nhân mắc bệnh không thể cắt bỏ được điều trị bằng phương pháp bao gồm theo dõi nồng độ mitotane trong huyết tương (xem ‘Phác đồ đề xuất’ ở trên và ‘Độc tính’ ở trên). Các yếu tố xác định hiệu quả của mitotane là chưa rõ; CYP2W1, được biểu hiện cao trong ACC, có thể đại diện cho một dấu ấn dự đoán mới về đáp ứng điều trị mitotane 109.

Lợi ích điều trị thường ngắn hạn 18,19, và tỷ lệ sống sót không được kéo dài một cách nhất quán. Mặc dù có các báo cáo ca bệnh riêng lẻ về kiểm soát bệnh lâu dài và các trường hợp hiếm gặp về thuyên giảm hoàn toàn kéo dài ở bệnh nhân mắc bệnh không thể phẫu thuật hoặc di căn 118,153-155, những trường hợp này gần như luôn là bệnh nhân mắc bệnh độ thấp. Trong một số nghiên cứu về liệu pháp mitotane ban đầu, tỷ lệ sống sót trung vị chỉ là 6,5 tháng 84,156, không khác so với dự kiến ở bệnh nhân không điều trị 19,95,157.

Lợi ích chính của mitotane đối với bệnh nhân mắc bệnh tiến triển không thể cắt bỏ thường là giảm triệu chứng tăng cortisol (yếu cơ, bệnh cơ, đái tháo đường, suy giảm miễn dịch, mất ngủ). Mặc dù việc giảm sản xuất hormone dư thừa được báo cáo ở tới 75 phần trăm bệnh nhân và kích thước khối u giảm ở tới một phần ba trường hợp 84,93,94,156, liệu pháp mitotane đơn thuần thường không đủ để giảm đáng kể mức cortisol hoặc có tác dụng lâu dài lên sự phát triển của khối u. Trong một đánh giá về chín loạt nghiên cứu tiền cứu với tổng số 246 bệnh nhân mắc ACC tiến triển (không giới hạn ở liệu pháp ban đầu), tỷ lệ hồi quy khách quan ước tính với mitotane chỉ là 26 phần trăm 16. Hơn nữa, một số bệnh nhân có đáp ứng khách quan với mitotane nhưng lại bị suy giảm khả năng do tác dụng phụ của thuốc 158. (Xem ‘Độc tính’ ở trên.)

Chúng tôi dành liệu pháp đơn trị mitotane cho một số ít bệnh nhân có gánh nặng tối thiểu (số lượng cơ quan bị khối u xâm lấn thấp) của bệnh độ thấp (tức là tỷ lệ phân bào thấp) và tái phát tương đối muộn (hai đến ba năm) sau phẫu thuật. Đây là những bệnh nhân có khả năng sống sót kéo dài 55. Trong trường hợp bệnh rộng (nhiều cơ quan bị khối u xâm lấn), tiến triển nhanh, độ cao, mitotane gần như luôn được dùng kết hợp với hóa trị liệu độc tế bào vì quan điểm chung rằng tỷ lệ đáp ứng cao hơn. (Xem ‘Hóa trị kết hợp mitotane’ bên dưới.)

Đối với bệnh nhân có bệnh hoạt động và tổn thương có thể nhìn thấy, mitotane thường được tiếp tục suốt đời hoặc cho đến khi bệnh tiến triển. Tuy nhiên, một số phác đồ cho các tác nhân nhắm mục tiêu mới cho ACC đặc biệt yêu cầu ngừng mitotane do tương tác thuốc có khả năng gây hại. Các vấn đề cụ thể liên quan đến liều lượng, theo dõi mức huyết thanh trong quá trình điều trị, tác dụng phụ và tương tác thuốc đã được đề cập ở trên. (Xem ‘Phác đồ đề xuất’ ở trên và ‘Tương tác thuốc’ ở trên và ‘Độc tính’ ở trên.)

Đối với bệnh nhân có bệnh tiến triển trong khi đang nhận mitotane bổ trợ, hoặc bệnh có độ cao hoặc tiến triển nhanh (có hoặc không dùng mitotane), thông lệ thông thường của chúng tôi là bắt đầu hóa trị liệu độc tế bào, thường là trong khi tiếp tục mitotane, do tỷ lệ đáp ứng cao hơn.

Mitotane tăng cường hoạt tính độc tế bào của các loại thuốc hóa trị khác trên tế bào ung thư thượng thận người trong ống nghiệm, có thể bằng cách hoạt động như một chất đối kháng của protein kháng đa thuốc (MDR), protein này được tìm thấy với nồng độ cao trong ACC, và hoạt động như một bơm đẩy thuốc 168,169. Những dữ liệu này cung cấp cơ sở lý luận cho liệu pháp kết hợp.

Một vài thử nghiệm tiền cứu đã khám phá các phác đồ kết hợp có chứa mitotane. Mặc dù chưa có phác đồ hóa trị nào được chứng minh là cải thiện tỷ lệ sống sót chung (OS) ở bệnh nhân ACC giai đoạn tiến triển, một số kết quả khả quan hơn là với sự kết hợp của EDP cộng với mitotane:

Pembrolizumab đã cho thấy hồ sơ an toàn tốt và tỷ lệ đáp ứng từ 14 đến 50 phần trăm trong các nghiên cứu giai đoạn II được thực hiện ở cả người lớn và trẻ em 176-178:

Mặc dù chưa có loạt nghiên cứu lớn nào được công bố để xác định chất ức chế enzyme steroidogenesis nào có sẵn mang lại sự kiểm soát tốt hơn, chúng tôi xem metyrapone là thuốc lựa chọn hàng đầu ở bệnh nhân ACC và tăng cortisol máu. Mặc dù ketoconazole có hiệu quả trong bệnh tuyến thượng thận lành tính, nhưng kinh nghiệm của chúng tôi tại Đại học Michigan cho thấy nó hiếm khi có thể kiểm soát tình trạng tăng cortisol máu ở ACC.

Metyrapone, hiện đã dễ kiếm hơn ở Bắc Mỹ (nhà phân phối mới HRA Pharma, Paris, Pháp, thông qua nhà thuốc chuyên khoa Direct Success Inc. với mẫu đơn đặt hàng có sẵn trên web 200 hoặc qua điện thoại theo số 1-855-674-7663), có thể rất hiệu quả trong ACC, đạt được tình trạng eucortisolemia trong vòng ba đến bảy ngày. Nếu không đạt được eucortisolemia bằng metyrapone, có thể sử dụng liệu pháp kết hợp với ketoconazole và mitotane. Việc lựa chọn liệu pháp đã bị ảnh hưởng bởi sự sẵn có của các loại thuốc khác nhau ở các quốc gia khác nhau.

Liệu pháp y tế cho tình trạng tăng cortisol máu được xem xét chi tiết ở một phần riêng, nhưng được tóm tắt ngắn gọn dưới đây (xem “Liệu pháp y tế cho tình trạng tăng cortisol máu (Hội chứng Cushing)”):

Suy thượng thận được quản lý như mô tả ở trên bằng cách thay thế chủ yếu bằng hydrocortisone. Thiếu aldosterone được thay thế bằng việc bổ sung fludrocortisone (0,1 đến 0,3 mg hàng ngày) và điều chỉnh để phục hồi huyết áp và nồng độ kali và renin huyết thanh bình thường. (Xem ‘Suy thượng thận’ ở trên.)

Đối với bệnh nhân có tình trạng tăng cortisol máu tăng cao và đang được điều trị bằng metyrapone, có thể xảy ra tình trạng giữ muối và tăng huyết áp do tăng sản xuất deoxycorticosterone, một mineralocorticoid. Chúng tôi thường xuyên sử dụng chất ức chế thụ thể mineralocorticoid (spironolactone hoặc eplerenone) hoặc amiloride trong tình huống này, bổ sung lợi tiểu và các thuốc chống tăng huyết áp bổ sung nếu cần.

Khi sử dụng lợi tiểu bảo tồn kali kết hợp với chất bổ sung kali, cần theo dõi nồng độ kali huyết thanh thường xuyên vì tăng kali máu cấp tính có thể xảy ra khi tình trạng tăng cortisol máu được kiểm soát hoặc khi chức năng thận bị suy giảm. Kiểm soát đái tháo đường và huyết áp cao đầy đủ cũng rất quan trọng.

Mặc dù spironolactone thường được sử dụng để kiểm soát các tác dụng của androgen ở phụ nữ bị dư thừa androgen trong bối cảnh bệnh lành tính, nó thường không hiệu quả trong trường hợp ACC với nồng độ androgen huyết thanh rất cao.

Các trường hợp ACC hiếm gặp sản xuất estrogen được điều trị bằng bất kỳ liệu pháp chống estrogen nào (như tamoxifen). (Xem “Quản lý bệnh giun nam”, phần ‘Điều trị bằng dược lý’.)

Nhìn chung, tỷ lệ sống sót đối với ung thư tuyến thượng thận (ACC) là thấp 17,18,42,49,51,76,87,88,138,202,203. Tỷ lệ sống sót năm năm xấp xỉ 45 đến 60 phần trăm đối với bệnh giai đoạn sớm và 10 đến 25 phần trăm đối với bệnh giai đoạn tiến triển 1.

Các kết quả trước đây cho thấy tiên lượng kém ngay cả đối với bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn sớm 12,18,26. Tuy nhiên, một số loạt nghiên cứu hiện đại cho thấy kết quả đang được cải thiện và bệnh nhân mắc khối u này đang sống lâu hơn 42,51,88,138, như được minh họa bằng dữ liệu sau:

Lý do cho kết quả cải thiện từ việc điều trị ACC theo thời gian chưa rõ ràng. Mặc dù việc sử dụng mitotane đã tăng lên trong khoảng thời gian 20 năm, điều này chỉ có tác động đáng kể đến tiên lượng trong phân tích đa biến đối với những bệnh nhân không trải qua phẫu thuật cắt bỏ có khả năng chữa khỏi.

Có rất ít các nghiên cứu tiền cứu đánh giá các chiến lược quản lý cho bệnh nhân nhi mắc ACC.

Một nghiên cứu tiền cứu, đơn nhóm từ Nhóm Ung thư Nhi (ARAR0332) đã báo cáo kết quả sống sót của 78 bệnh nhân nhi mắc ACC đã nhận các chiến lược điều trị khác nhau dựa trên giai đoạn bệnh như sau 207:

Tại thời điểm theo dõi trung vị là 60 tháng, kết quả Tỷ lệ sống sót không sự kiện (EFS) và sống sót chung (OS) năm năm là:

Khoảng một phần ba (32 phần trăm) bệnh nhân nhận mitotane cộng hóa trị liệu đã bị độc tính đáng kể liên quan đến điều trị và không thể hoàn thành liệu pháp theo lịch trình. Do đó, mặc dù bệnh nhân không có bệnh di căn nhận hóa trị liệu (bệnh giai đoạn III) cho thấy khả năng sống sót được cải thiện so với những người được điều trị chỉ bằng cắt tuyến thượng thận và bóc tách hạch bạch huyết (bệnh giai đoạn II), nhưng có thể cần các điều chỉnh điều trị thêm để cải thiện khả năng dung nạp hóa trị. Sự khác biệt về khả năng sống sót này cũng cho thấy rằng việc bóc tách hạch bạch huyết có thể chưa đủ để loại bỏ tất cả các di căn nhỏ. Các lời giải thích khả thi khác bao gồm hiệu quả tăng lên của hóa trị liệu trong điều trị các di căn nhỏ ở khối u giai đoạn III, hoặc sinh học hung hãn hơn ở khối u giai đoạn II.

Các quan điểm được bày tỏ trong chủ đề này là của tác giả và không phản ánh quan điểm hoặc chính sách chính thức của Chính phủ Hoa Kỳ hoặc các bộ phận của nó.

1. Fassnacht M, Dekkers O, Else T, et al. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guidelines on the Management of Adrenocortical Carcinoma in Adults, in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol 2018.
2. Fassnacht M, Assie G, Baudin E, et al. Adrenocortical carcinomas and malignant phaeochromocytomas: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2020; 31:1476.
3. Allolio B, Hahner S, Weismann D, Fassnacht M. Management of adrenocortical carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 60:273.
4. Fassnacht M, Kroiss M, Allolio B. Update in adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:4551.
5. Schteingart DE, Doherty GM, Gauger PG, et al. Management of patients with adrenal cancer: recommendations of an international consensus conference. Endocr Relat Cancer 2005; 12:667.
6. Crucitti F, Bellantone R, Ferrante A, et al. The Italian Registry for Adrenal Cortical Carcinoma: analysis of a multiinstitutional series of 129 patients. The ACC Italian Registry Study Group. Surgery 1996; 119:161.
7. Wängberg B, Khorram-Manesh A, Jansson S, et al. The long-term survival in adrenocortical carcinoma with active surgical management and use of monitored mitotane. Endocr Relat Cancer 2010; 17:265.
8. Harrison LE, Gaudin PB, Brennan MF. Pathologic features of prognostic significance for adrenocortical carcinoma after curative resection. Arch Surg 1999; 134:181.
9. Reibetanz J, Jurowich C, Erdogan I, et al. Impact of lymphadenectomy on the oncologic outcome of patients with adrenocortical carcinoma. Ann Surg 2012; 255:363.
10. Gerry JM, Tran TB, Postlewait LM, et al. Lymphadenectomy for Adrenocortical Carcinoma: Is There a Therapeutic Benefit? Ann Surg Oncol 2016; 23:708.
11. Reibetanz J, Rinn B, Kunz AS, et al. Patterns of Lymph Node Recurrence in Adrenocortical Carcinoma: Possible Implications for Primary Surgical Treatment. Ann Surg Oncol 2019; 26:531.
12. Bertagna C, Orth DN. Clinical and laboratory findings and results of therapy in 58 patients with adrenocortical tumors admitted to a single medical center (1951 to 1978). Am J Med 1981; 71:855.
13. Stojadinovic A, Ghossein RA, Hoos A, et al. Adrenocortical carcinoma: clinical, morphologic, and molecular characterization. J Clin Oncol 2002; 20:941.
14. Hough AJ, Hollifield JW, Page DL, Hartmann WH. Prognostic factors in adrenal cortical tumors. A mathematical analysis of clinical and morphologic data. Am J Clin Pathol 1979; 72:390.
15. Schteingart DE, Motazedi A, Noonan RA, Thompson NW. Treatment of adrenal carcinomas. Arch Surg 1982; 117:1142.
16. Allolio B, Fassnacht M. Clinical review: Adrenocortical carcinoma: clinical update. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2027.
17. Abiven G, Coste J, Groussin L, et al. Clinical and biological features in the prognosis of adrenocortical cancer: poor outcome of cortisol-secreting tumors in a series of 202 consecutive patients. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2650.
18. Luton JP, Cerdas S, Billaud L, et al. Clinical features of adrenocortical carcinoma, prognostic factors, and the effect of mitotane therapy. N Engl J Med 1990; 322:1195.
19. MACFARLANE DA. Cancer of the adrenal cortex; the natural history, prognosis and treatment in a study of fifty-five cases. Ann R Coll Surg Engl 1958; 23:155.
20. Gröndal S, Cedermark B, Eriksson B, et al. Adrenocortical carcinoma. A retrospective study of a rare tumor with a poor prognosis. Eur J Surg Oncol 1990; 16:500.
21. Thompson NW, Cheung PS. Diagnosis and treatment of functioning and nonfunctioning adrenocortical neoplasms including incidentalomas. Surg Clin North Am 1987; 67:423.
22. Srougi V, Bancos I, Daher M, et al. Cytoreductive Surgery of the Primary Tumor in Metastatic Adrenocortical Carcinoma: Impact on Patients' Survival. J Clin Endocrinol Metab 2022; 107:964.
23. Hogan TF, Gilchrist KW, Westring DW, Citrin DL. A clinical and pathological study of adrenocortical carcinoma: therapeutic implications. Cancer 1980; 45:2880.
24. Wajchenberg BL, Albergaria Pereira MA, Medonca BB, et al. Adrenocortical carcinoma: clinical and laboratory observations. Cancer 2000; 88:711.
25. Zografos GC, Driscoll DL, Karakousis CP, Huben RP. Adrenal adenocarcinoma: a review of 53 cases. J Surg Oncol 1994; 55:160.
26. Ng L, Libertino JM. Adrenocortical carcinoma: diagnosis, evaluation and treatment. J Urol 2003; 169:5.
27. Bednarski BK, Habra MA, Phan A, et al. Borderline resectable adrenal cortical carcinoma: a potential role for preoperative chemotherapy. World J Surg 2014; 38:1318.
28. Henry JF, Sebag F, Iacobone M, Mirallie E. Results of laparoscopic adrenalectomy for large and potentially malignant tumors. World J Surg 2002; 26:1043.
29. Kebebew E, Siperstein AE, Clark OH, Duh QY. Results of laparoscopic adrenalectomy for suspected and unsuspected malignant adrenal neoplasms. Arch Surg 2002; 137:948.
30. Lombardi CP, Raffaelli M, De Crea C, Bellantone R. Role of laparoscopy in the management of adrenal malignancies. J Surg Oncol 2006; 94:128.
31. Fassnacht M, Arlt W, Bancos I, et al. Management of adrenal incidentalomas: European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol 2016; 175:G1.
32. Miller BS, Ammori JB, Gauger PG, et al. Laparoscopic resection is inappropriate in patients with known or suspected adrenocortical carcinoma. World J Surg 2010; 34:1380.
33. Prager G, Heinz-Peer G, Passler C, et al. Applicability of laparoscopic adrenalectomy in a prospective study in 150 consecutive patients. Arch Surg 2004; 139:46.
34. Gonzalez RJ, Shapiro S, Sarlis N, et al. Laparoscopic resection of adrenal cortical carcinoma: a cautionary note. Surgery 2005; 138:1078.
35. Zini L, Porpiglia F, Fassnacht M. Contemporary management of adrenocortical carcinoma. Eur Urol 2011; 60:1055.
36. Brix D, Allolio B, Fenske W, et al. Laparoscopic versus open adrenalectomy for adrenocortical carcinoma: surgical and oncologic outcome in 152 patients. Eur Urol 2010; 58:609.
37. McCauley LR, Nguyen MM. Laparoscopic radical adrenalectomy for cancer: long-term outcomes. Curr Opin Urol 2008; 18:134.
38. Porpiglia F, Fiori C, Daffara F, et al. Retrospective evaluation of the outcome of open versus laparoscopic adrenalectomy for stage I and II adrenocortical cancer. Eur Urol 2010; 57:873.
39. Sgourakis G, Lanitis S, Kouloura A, et al. Laparoscopic versus Open Adrenalectomy for Stage I/II Adrenocortical Carcinoma: Meta-Analysis of Outcomes. J Invest Surg 2015; 28:145.
40. Porpiglia F, Miller BS, Manfredi M, et al. A debate on laparoscopic versus open adrenalectomy for adrenocortical carcinoma. Horm Cancer 2011; 2:372.
41. Else T, Kim AC, Sabolch A, et al. Adrenocortical carcinoma. Endocr Rev 2014; 35:282.
42. Icard P, Goudet P, Charpenay C, et al. Adrenocortical carcinomas: surgical trends and results of a 253-patient series from the French Association of Endocrine Surgeons study group. World J Surg 2001; 25:891.
43. Michalkiewicz E, Sandrini R, Figueiredo B, et al. Clinical and outcome characteristics of children with adrenocortical tumors: a report from the International Pediatric Adrenocortical Tumor Registry. J Clin Oncol 2004; 22:838.
44. Lucon AM, Pereira MA, Mendonça BB, et al. Adrenocortical tumors: results of treatment and study of Weiss's score as a prognostic factor. Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo 2002; 57:251.
45. Wieneke JA, Thompson LD, Heffess CS. Adrenal cortical neoplasms in the pediatric population: a clinicopathologic and immunophenotypic analysis of 83 patients. Am J Surg Pathol 2003; 27:867.
46. Clay MR, Pinto EM, Fishbein L, et al. Pathological and Genetic Stratification for Management of Adrenocortical Carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2022; 107:1159.
47. Miller BS, Gauger PG, Hammer GD, et al. Proposal for modification of the ENSAT staging system for adrenocortical carcinoma using tumor grade. Langenbecks Arch Surg 2010; 395:955.
48. Asare EA, Wang TS, Winchester DP, et al. A novel staging system for adrenocortical carcinoma better predicts survival in patients with stage I/II disease. Surgery 2014; 156:1378.
49. Bilimoria KY, Shen WT, Elaraj D, et al. Adrenocortical carcinoma in the United States: treatment utilization and prognostic factors. Cancer 2008; 113:3130.
50. Weiss LM, Medeiros LJ, Vickery AL Jr. Pathologic features of prognostic significance in adrenocortical carcinoma. Am J Surg Pathol 1989; 13:202.
51. Vassilopoulou-Sellin R, Schultz PN. Adrenocortical carcinoma. Clinical outcome at the end of the 20th century. Cancer 2001; 92:1113.
52. Volante M, Bollito E, Sperone P, et al. Clinicopathological study of a series of 92 adrenocortical carcinomas: from a proposal of simplified diagnostic algorithm to prognostic stratification. Histopathology 2009; 55:535.
53. Berruti A, Fassnacht M, Baudin E, et al. Adjuvant therapy in patients with adrenocortical carcinoma: a position of an international panel. J Clin Oncol 2010; 28:e401.
54. Morimoto R, Satoh F, Murakami O, et al. Immunohistochemistry of a proliferation marker Ki67/MIB1 in adrenocortical carcinomas: Ki67/MIB1 labeling index is a predictor for recurrence of adrenocortical carcinomas. Endocr J 2008; 55:49.
55. Assié G, Antoni G, Tissier F, et al. Prognostic parameters of metastatic adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:148.
56. Beuschlein F, Weigel J, Saeger W, et al. Major prognostic role of Ki67 in localized adrenocortical carcinoma after complete resection. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:841.
57. de Reyniès A, Assié G, Rickman DS, et al. Gene expression profiling reveals a new classification of adrenocortical tumors and identifies molecular predictors of malignancy and survival. J Clin Oncol 2009; 27:1108.
58. Giordano TJ, Kuick R, Else T, et al. Molecular classification and prognostication of adrenocortical tumors by transcriptome profiling. Clin Cancer Res 2009; 15:668.
59. Fragoso MC, Almeida MQ, Mazzuco TL, et al. Combined expression of BUB1B, DLGAP5, and PINK1 as predictors of poor outcome in adrenocortical tumors: validation in a Brazilian cohort of adult and pediatric patients. Eur J Endocrinol 2012; 166:61.
60. Assié G, Letouzé E, Fassnacht M, et al. Integrated genomic characterization of adrenocortical carcinoma. Nat Genet 2014; 46:607.
61. Ross JS, Wang K, Rand JV, et al. Next-generation sequencing of adrenocortical carcinoma reveals new routes to targeted therapies. J Clin Pathol 2014; 67:968.
62. Zheng S, Cherniack AD, Dewal N, et al. Comprehensive Pan-Genomic Characterization of Adrenocortical Carcinoma. Cancer Cell 2016; 29:723.
63. Faria AM, Almeida MQ. Differences in the molecular mechanisms of adrenocortical tumorigenesis between children and adults. Mol Cell Endocrinol 2012; 351:52.
64. Ronchi CL, Sbiera S, Leich E, et al. Low SGK1 expression in human adrenocortical tumors is associated with ACTH-independent glucocorticoid secretion and poor prognosis. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:E2251.
65. Gaujoux S, Grabar S, Fassnacht M, et al. β-catenin activation is associated with specific clinical and pathologic characteristics and a poor outcome in adrenocortical carcinoma. Clin Cancer Res 2011; 17:328.
66. Ragazzon B, Libé R, Gaujoux S, et al. Transcriptome analysis reveals that p53 and {beta}-catenin alterations occur in a group of aggressive adrenocortical cancers. Cancer Res 2010; 70:8276.
67. Giordano TJ, Thomas DG, Kuick R, et al. Distinct transcriptional profiles of adrenocortical tumors uncovered by DNA microarray analysis. Am J Pathol 2003; 162:521.
68. Sbiera S, Schmull S, Assie G, et al. High diagnostic and prognostic value of steroidogenic factor-1 expression in adrenal tumors. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:E161.
69. Heaton JH, Wood MA, Kim AC, et al. Progression to adrenocortical tumorigenesis in mice and humans through insulin-like growth factor 2 and β-catenin. Am J Pathol 2012; 181:1017.
70. Mohan DR, Lerario AM, Else T, et al. Targeted Assessment of G0S2 Methylation Identifies a Rapidly Recurrent, Routinely Fatal Molecular Subtype of Adrenocortical Carcinoma. Clin Cancer Res 2019; 25:3276.
71. Libè R, Fratticci A, Bertherat J. Adrenocortical cancer: pathophysiology and clinical management. Endocr Relat Cancer 2007; 14:13.
72. Fassnacht M, Allolio B. What is the best approach to an apparently nonmetastatic adrenocortical carcinoma? Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 73:561.
73. Berruti A, Fassnacht M, Libe R, et al. First randomized trial on adjuvant mitotane in adrenocortical carcinoma patients: The Adjuvo study. J Clin Oncol 2022; 40;6S.
74. Fassnacht M, Johanssen S, Fenske W, et al. Improved survival in patients with stage II adrenocortical carcinoma followed up prospectively by specialized centers. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:4925.
75. Pommier RF, Brennan MF. An eleven-year experience with adrenocortical carcinoma. Surgery 1992; 112:963.
76. Terzolo M, Angeli A, Fassnacht M, et al. Adjuvant mitotane treatment for adrenocortical carcinoma. N Engl J Med 2007; 356:2372.
77. Fassnacht M, Libé R, Kroiss M, Allolio B. Adrenocortical carcinoma: a clinician's update. Nat Rev Endocrinol 2011; 7:323.
78. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN clinical practice guidelines in oncology. Available at: https://www.nccn.org/ (Accessed on May 16, 2025).
79. Giordano TJ. The argument for mitotic rate-based grading for the prognostication of adrenocortical carcinoma. Am J Surg Pathol 2011; 35:471.
80. Kimpel O, Bedrose S, Megerle F, et al. Adjuvant platinum-based chemotherapy in radically resected adrenocortical carcinoma: a cohort study. Br J Cancer 2021; 125:1233.
81. Hovi L, Wikström S, Vettenranta K, et al. Adrenocortical carcinoma in children: a role for etoposide and cisplatin adjuvant therapy? Preliminary report. Med Pediatr Oncol 2003; 40:324.
82. Khan TS, Imam H, Juhlin C, et al. Streptozocin and o,p'DDD in the treatment of adrenocortical cancer patients: long-term survival in its adjuvant use. Ann Oncol 2000; 11:1281.
83. Henley DJ, van Heerden JA, Grant CS, et al. Adrenal cortical carcinoma–a continuing challenge. Surgery 1983; 94:926.
84. Hutter AM Jr, Kayhoe DE. Adrenal cortical carcinoma. Clinical features of 138 patients. Am J Med 1966; 41:572.
85. Nader S, Hickey RC, Sellin RV, Samaan NA. Adrenal cortical carcinoma. A study of 77 cases. Cancer 1983; 52:707.
86. Khorram-Manesh A, Ahlman H, Jansson S, et al. Adrenocortical carcinoma: surgery and mitotane for treatment and steroid profiles for follow-up. World J Surg 1998; 22:605.
87. Kopf D, Goretzki PE, Lehnert H. Clinical management of malignant adrenal tumors. J Cancer Res Clin Oncol 2001; 127:143.
88. Kendrick ML, Lloyd R, Erickson L, et al. Adrenocortical carcinoma: surgical progress or status quo? Arch Surg 2001; 136:543.
89. Kasperlik-Załuska AA, Migdalska BM, Zgliczyński S, Makowska AM. Adrenocortical carcinoma. A clinical study and treatment results of 52 patients. Cancer 1995; 75:2587.
90. Dickstein G, Shechner C, Arad E, et al. Is there a role for low doses of mitotane (o,p'-DDD) as adjuvant therapy in adrenocortical carcinoma? J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:3100.
91. Kasperlik-Zaluska AA. Clinical results of the use of mitotane for adrenocortical carcinoma. Braz J Med Biol Res 2000; 33:1191.
92. Schteingart DE. Adjuvant mitotane therapy of adrenal cancer – use and controversy. N Engl J Med 2007; 356:2415.
93. Vassilopoulou-Sellin R, Guinee VF, Klein MJ, et al. Impact of adjuvant mitotane on the clinical course of patients with adrenocortical cancer. Cancer 1993; 71:3119.
94. Baudin E, Pellegriti G, Bonnay M, et al. Impact of monitoring plasma 1,1-dichlorodiphenildichloroethane (o,p'DDD) levels on the treatment of patients with adrenocortical carcinoma. Cancer 2001; 92:1385.
95. Bodie B, Novick AC, Pontes JE, et al. The Cleveland Clinic experience with adrenal cortical carcinoma. J Urol 1989; 141:257.
96. Barzon L, Fallo F, Sonino N, et al. Adrenocortical carcinoma: experience in 45 patients. Oncology 1997; 54:490.
97. Haak HR, Hermans J, van de Velde CJ, et al. Optimal treatment of adrenocortical carcinoma with mitotane: results in a consecutive series of 96 patients. Br J Cancer 1994; 69:947.
98. Barzon L, Fallo F, Sonino N, et al. Comment–Is there a role for low doses of mitotane (o,p'-DDD) as adjuvant therapy in adrenocortical carcinoma? J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:1488.
99. Berruti A, Grisanti S, Pulzer A, et al. Long-Term Outcomes of Adjuvant Mitotane Therapy in Patients With Radically Resected Adrenocortical Carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102:1358.
100. Else T, Williams AR, Sabolch A, et al. Adjuvant therapies and patient and tumor characteristics associated with survival of adult patients with adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:455.
101. Calabrese A, Basile V, Puglisi S, et al. Adjuvant mitotane therapy is beneficial in non-metastatic adrenocortical carcinoma at high risk of recurrence. Eur J Endocrinol 2019; 180:387.
102. van Slooten H, Moolenaar AJ, van Seters AP, Smeenk D. The treatment of adrenocortical carcinoma with o,p'-DDD: prognostic implications of serum level monitoring. Eur J Cancer Clin Oncol 1984; 20:47.
103. Mauclère-Denost S, Leboulleux S, Borget I, et al. High-dose mitotane strategy in adrenocortical carcinoma: prospective analysis of plasma mitotane measurement during the first 3 months of follow-up. Eur J Endocrinol 2012; 166:261.
104. Daffara F, De Francia S, Reimondo G, et al. Prospective evaluation of mitotane toxicity in adrenocortical cancer patients treated adjuvantly. Endocr Relat Cancer 2008; 15:1043.
105. Hermsen IG, Fassnacht M, Terzolo M, et al. Plasma concentrations of o,p'DDD, o,p'DDA, and o,p'DDE as predictors of tumor response to mitotane in adrenocortical carcinoma: results of a retrospective ENS@T multicenter study. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:1844.
106. Kasperlik-Zaluska AA, Cichocki A. Clinical role of determination of plasma mitotane and its metabolites levels in patients with adrenal cancer: results of a long-term follow-up. J Exp Ther Oncol 2005; 5:125.
107. Terzolo M, Baudin AE, Ardito A, et al. Mitotane levels predict the outcome of patients with adrenocortical carcinoma treated adjuvantly following radical resection. Eur J Endocrinol 2013; 169:263.
108. Terzolo M, Pia A, Berruti A, et al. Low-dose monitored mitotane treatment achieves the therapeutic range with manageable side effects in patients with adrenocortical cancer. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:2234.
109. Ronchi CL, Sbiera S, Volante M, et al. CYP2W1 is highly expressed in adrenal glands and is positively associated with the response to mitotane in adrenocortical carcinoma. PLoS One 2014; 9:e105855.
110. D'Avolio A, De Francia S, Basile V, et al. Influence of the CYP2B6 polymorphism on the pharmacokinetics of mitotane. Pharmacogenet Genomics 2013; 23:293.
111. Kerkhofs TM, Derijks LJ, Ettaieb MH, et al. Short-term variation in plasma mitotane levels confirms the importance of trough level monitoring. Eur J Endocrinol 2014; 171:677.
112. Mackie GC, Shulkin BL, Ribeiro RC, et al. Use of [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography in evaluating locally recurrent and metastatic adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2665.
113. Leboulleux S, Dromain C, Bonniaud G, et al. Diagnostic and prognostic value of 18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in adrenocortical carcinoma: a prospective comparison with computed tomography. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:920.
114. Deandreis D, Leboulleux S, Caramella C, et al. FDG PET in the management of patients with adrenal masses and adrenocortical carcinoma. Horm Cancer 2011; 2:354.
115. Takeuchi S, Balachandran A, Habra MA, et al. Impact of ¹⁸F-FDG PET/CT on the management of adrenocortical carcinoma: analysis of 106 patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014; 41:2066.
116. van Seters AP, Moolenaar AJ. Mitotane increases the blood levels of hormone-binding proteins. Acta Endocrinol (Copenh) 1991; 124:526.
117. Arlt W, Biehl M, Taylor AE, et al. Urine steroid metabolomics as a biomarker tool for detecting malignancy in adrenal tumors. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:3775.
118. De León DD, Lange BJ, Walterhouse D, Moshang T. Long-term (15 years) outcome in an infant with metastatic adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:4452.
119. Gagnon N, Bernard S, Paquette M, et al. Characterization of hyperlipidemia secondary to mitotane in adrenocortical carcinoma. Endocr Oncol 2022; 2:1.
120. Robinson BG, Hales IB, Henniker AJ, et al. The effect of o,p'-DDD on adrenal steroid replacement therapy requirements. Clin Endocrinol (Oxf) 1987; 27:437.
121. Chortis V, Taylor AE, Schneider P, et al. Mitotane therapy in adrenocortical cancer induces CYP3A4 and inhibits 5α-reductase, explaining the need for personalized glucocorticoid and androgen replacement. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:161.
122. Manenschijn L, Quinkler M, van Rossum EF. Hair cortisol measurement in mitotane-treated adrenocortical cancer patients. Horm Metab Res 2014; 46:299.
123. Poirier J, Gagnon N, Terzolo M, et al. Recovery of Adrenal Insufficiency Is Frequent After Adjuvant Mitotane Therapy in Patients with Adrenocortical Carcinoma. Cancers (Basel) 2020; 12:639.
124. Salenave S, Bernard V, Do Cao C, et al. Ovarian macrocysts and gonadotrope-ovarian axis disruption in premenopausal women receiving mitotane for adrenocortical carcinoma or Cushing's disease. Eur J Endocrinol 2015; 172:141.
125. Kroiss M, Quinkler M, Lutz WK, et al. Drug interactions with mitotane by induction of CYP3A4 metabolism in the clinical management of adrenocortical carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf) 2011; 75:585.
126. van Erp NP, Guchelaar HJ, Ploeger BA, et al. Mitotane has a strong and a durable inducing effect on CYP3A4 activity. Eur J Endocrinol 2011; 164:621.
127. Polat B, Fassnacht M, Pfreundner L, et al. Radiotherapy in adrenocortical carcinoma. Cancer 2009; 115:2816.
128. Fassnacht M, Hahner S, Polat B, et al. Efficacy of adjuvant radiotherapy of the tumor bed on local recurrence of adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:4501.
129. Markoe AM, Serber W, Micaily B, Brady LW. Radiation therapy for adjunctive treatment of adrenal cortical carcinoma. Am J Clin Oncol 1991; 14:170.
130. Sabolch A, Else T, Griffith KA, et al. Adjuvant radiation therapy improves local control after surgical resection in patients with localized adrenocortical carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015; 92:252.
131. Nelson DW, Chang SC, Bandera BC, et al. Adjuvant Radiation is Associated with Improved Survival for Select Patients with Non-metastatic Adrenocortical Carcinoma. Ann Surg Oncol 2018; 25:2060.
132. Viani GA, Viana BS. Adjuvant radiotherapy after surgical resection for adrenocortical carcinoma: A systematic review of observational studies and meta-analysis. J Cancer Res Ther 2019; 15:S20.
133. Wu K, Liu X, Liu Z, et al. Benefit of Postoperative Radiotherapy for Patients With Nonmetastatic Adrenocortical Carcinoma: A Population-Based Analysis. J Natl Compr Canc Netw 2021; 19:1425.
134. Habra MA, Ejaz S, Feng L, et al. A retrospective cohort analysis of the efficacy of adjuvant radiotherapy after primary surgical resection in patients with adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:192.
135. Gharzai LA, Green MD, Griffith KA, et al. Adjuvant Radiation Improves Recurrence-Free Survival and Overall Survival in Adrenocortical Carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2019; 104:3743.
136. Fujii Y, Kageyama Y, Kawakami S, et al. Successful long-term disease-free survival following multimodal treatments in a patient with a repeatedly recurrent refractory adrenal cortical carcinoma. Int J Urol 2003; 10:445.
137. Sperone P, Berruti A, Gorzegno G, et al. Long-term disease free survival in a patient with metastatic adreno-cortical carcinoma after complete pathological response to chemotherapy plus mitotane. J Endocrinol Invest 2006; 29:560.
138. Schulick RD, Brennan MF. Long-term survival after complete resection and repeat resection in patients with adrenocortical carcinoma. Ann Surg Oncol 1999; 6:719.
139. Bellantone R, Ferrante A, Boscherini M, et al. Role of reoperation in recurrence of adrenal cortical carcinoma: results from 188 cases collected in the Italian National Registry for Adrenal Cortical Carcinoma. Surgery 1997; 122:1212.
140. Meyer A, Niemann U, Behrend M. Experience with the surgical treatment of adrenal cortical carcinoma. Eur J Surg Oncol 2004; 30:444.
141. Dy BM, Strajina V, Cayo AK, et al. Surgical resection of synchronously metastatic adrenocortical cancer. Ann Surg Oncol 2015; 22:146.
142. Kemp CD, Ripley RT, Mathur A, et al. Pulmonary resection for metastatic adrenocortical carcinoma: the National Cancer Institute experience. Ann Thorac Surg 2011; 92:1195.
143. Gaujoux S, Al-Ahmadie H, Allen PJ, et al. Resection of adrenocortical carcinoma liver metastasis: is it justified? Ann Surg Oncol 2012; 19:2643.
144. Adam R, Chiche L, Aloia T, et al. Hepatic resection for noncolorectal nonendocrine liver metastases: analysis of 1,452 patients and development of a prognostic model. Ann Surg 2006; 244:524.
145. Datrice NM, Langan RC, Ripley RT, et al. Operative management for recurrent and metastatic adrenocortical carcinoma. J Surg Oncol 2012; 105:709.
146. Sabolch A, Feng M, Griffith K, et al. Adjuvant and definitive radiotherapy for adrenocortical carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 80:1477.
147. Magee BJ, Gattamaneni HR, Pearson D. Adrenal cortical carcinoma: survival after radiotherapy. Clin Radiol 1987; 38:587.
148. Percarpio B, Knowlton AH. Radiation therapy of adrenal cortical carcinoma. Acta Radiol Ther Phys Biol 1976; 15:288.
149. Wood BJ, Abraham J, Hvizda JL, et al. Radiofrequency ablation of adrenal tumors and adrenocortical carcinoma metastases. Cancer 2003; 97:554.
150. Mayo-Smith WW, Dupuy DE. Adrenal neoplasms: CT-guided radiofrequency ablation–preliminary results. Radiology 2004; 231:225.
151. Bauditz J, Quinkler M, Wermke W. Radiofrequency thermal ablation of hepatic metastases of adrenocortical cancer–a case report and review of the literature. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2009; 117:316.
152. Veltri A, Basile D, Calandri M, et al. Oligometastatic adrenocortical carcinoma: the role of image-guided thermal ablation. Eur Radiol 2020; 30:6958.
153. Ilias I, Alevizaki M, Philippou G, et al. Sustained remission of metastatic adrenal carcinoma during long-term administration of low-dose mitotane. J Endocrinol Invest 2001; 24:532.
154. Becker D, Schumacher OP. o,p'DDD therapy in invasive adrenocortical carcinoma. Ann Intern Med 1975; 82:677.
155. El Ghorayeb N, Rondeau G, Latour M, et al. Rapid and Complete Remission of Metastatic Adrenocortical Carcinoma Persisting 10 Years After Treatment With Mitotane Monotherapy: Case Report and Review of the Literature. Medicine (Baltimore) 2016; 95:e3180.
156. Lubitz JA, Freeman L, Okun R. Mitotane use in inoperable adrenal cortical carcinoma. JAMA 1973; 223:1109.
157. Jensen JC, Pass HI, Sindelar WF, Norton JA. Recurrent or metastatic disease in select patients with adrenocortical carcinoma. Aggressive resection vs chemotherapy. Arch Surg 1991; 126:457.
158. Hoffman DL, Mattox VR. Treatment of adrenocortical carcinoma with o,p'-DDD. Med Clin North Am 1972; 56:999.
159. Tattersall MH, Lander H, Bain B, et al. Cis-platinum treatment of metastatic adrenal carcinoma. Med J Aust 1980; 1:419.
160. Chun HG, Yagoda A, Kemeny N, Watson RC. Cisplatin for adrenal cortical carcinoma. Cancer Treat Rep 1983; 67:513.
161. Haq MM, Legha SS, Samaan NA, et al. Cytotoxic chemotherapy in adrenal cortical carcinoma. Cancer Treat Rep 1980; 64:909.
162. van Slooten H, van Oosterom AT. CAP (cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin) regimen in adrenal cortical carcinoma. Cancer Treat Rep 1983; 67:377.
163. Williamson SK, Lew D, Miller GJ, et al. Phase II evaluation of cisplatin and etoposide followed by mitotane at disease progression in patients with locally advanced or metastatic adrenocortical carcinoma: a Southwest Oncology Group Study. Cancer 2000; 88:1159.
164. Khan TS, Sundin A, Juhlin C, et al. Vincristine, cisplatin, teniposide, and cyclophosphamide combination in the treatment of recurrent or metastatic adrenocortical cancer. Med Oncol 2004; 21:167.
165. Johnson DH, Greco FA. Treatment of metastatic adrenal cortical carcinoma with cisplatin and etoposide (VP-16). Cancer 1986; 58:2198.
166. Schlumberger M, Brugieres L, Gicquel C, et al. 5-Fluorouracil, doxorubicin, and cisplatin as treatment for adrenal cortical carcinoma. Cancer 1991; 67:2997.
167. Urup T, Pawlak WZ, Petersen PM, et al. Treatment with docetaxel and cisplatin in advanced adrenocortical carcinoma, a phase II study. Br J Cancer 2013; 108:1994.
168. Flynn SD, Murren JR, Kirby WM, et al. P-glycoprotein expression and multidrug resistance in adrenocortical carcinoma. Surgery 1992; 112:981.
169. Haak HR, van Seters AP, Moolenaar AJ, Fleuren GJ. Expression of P-glycoprotein in relation to clinical manifestation, treatment and prognosis of adrenocortical cancer. Eur J Cancer 1993; 29A:1036.
170. Berruti A, Terzolo M, Sperone P, et al. Etoposide, doxorubicin and cisplatin plus mitotane in the treatment of advanced adrenocortical carcinoma: a large prospective phase II trial. Endocr Relat Cancer 2005; 12:657.
171. Fassnacht M, Terzolo M, Allolio B, et al. Combination chemotherapy in advanced adrenocortical carcinoma. N Engl J Med 2012; 366:2189.
172. Abraham J, Bakke S, Rutt A, et al. A phase II trial of combination chemotherapy and surgical resection for the treatment of metastatic adrenocortical carcinoma: continuous infusion doxorubicin, vincristine, and etoposide with daily mitotane as a P-glycoprotein antagonist. Cancer 2002; 94:2333.
173. Bonacci R, Gigliotti A, Baudin E, et al. Cytotoxic therapy with etoposide and cisplatin in advanced adrenocortical carcinoma. Br J Cancer 1998; 78:546.
174. Sperone P, Ferrero A, Daffara F, et al. Gemcitabine plus metronomic 5-fluorouracil or capecitabine as a second-/third-line chemotherapy in advanced adrenocortical carcinoma: a multicenter phase II study. Endocr Relat Cancer 2010; 17:445.
175. Redlich A, Boxberger N, Strugala D, et al. Systemic treatment of adrenocortical carcinoma in children: data from the German GPOH-MET 97 trial. Klin Padiatr 2012; 224:366.
176. Raj N, Zheng Y, Kelly V, et al. PD-1 Blockade in Advanced Adrenocortical Carcinoma. J Clin Oncol 2020; 38:71.
177. Habra MA, Stephen B, Campbell M, et al. Phase II clinical trial of pembrolizumab efficacy and safety in advanced adrenocortical carcinoma. J Immunother Cancer 2019; 7:253.
178. Geoerger B, Kang HJ, Yalon-Oren M, et al. Pembrolizumab in paediatric patients with advanced melanoma or a PD-L1-positive, advanced, relapsed, or refractory solid tumour or lymphoma (KEYNOTE-051): interim analysis of an open-label, single-arm, phase 1-2 trial. Lancet Oncol 2020; 21:121.
179. Barlaskar FM, Spalding AC, Heaton JH, et al. Preclinical targeting of the type I insulin-like growth factor receptor in adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:204.
180. Haluska P, Worden F, Olmos D, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of the anti-IGF-1R monoclonal antibody figitumumab in patients with refractory adrenocortical carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol 2010; 65:765.
181. Puzanov I, Lindsay CR, Goff L, et al. A phase I study of continuous oral dosing of OSI-906, a dual inhibitor of insulin-like growth factor-1 and insulin receptors, in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2015; 21:701.
182. Carden CP, Frentzas S, Langham M, et al. Preliminary activity in adrenocortical tumor (ACC) in phase I dose escalation study of intermittent oral dosing of OSI-906, a small-molecule insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) tyrosine kinase inhibitor in patients with advanced solid tumors (abstract 3544). J Clin Oncol 2009; 27:15s. Abstract available online at http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=65&abstractID=31413 (Accessed on June 11, 2012).
183. Lerario AM, Worden FP, Ramm CA, et al. The combination of insulin-like growth factor receptor 1 (IGF1R) antibody cixutumumab and mitotane as a first-line therapy for patients with recurrent/metastatic adrenocortical carcinoma: a multi-institutional NCI-sponsored trial. Horm Cancer 2014; 5:232.
184. Fassnacht M, Berruti A, Baudin E, et al. Linsitinib (OSI-906) versus placebo for patients with locally advanced or metastatic adrenocortical carcinoma: a double-blind, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2015; 16:426.
185. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00778817?term=cixutumumab+and+adrenocortical+carcinoma&rank=2 (Accessed on February 19, 2015).
186. Naing A, Lorusso P, Fu S, et al. Insulin growth factor receptor (IGF-1R) antibody cixutumumab combined with the mTOR inhibitor temsirolimus in patients with metastatic adrenocortical carcinoma. Br J Cancer 2013; 108:826.
187. Chacón R, Tossen G, Loria FS, Chacón M. CASE 2. Response in a patient with metastatic adrenal cortical carcinoma with thalidomide. J Clin Oncol 2005; 23:1579.
188. Boudou-Rouquette P, Alexandre J, Soubrane O, et al. Antitumoral effect of the bisphosphonate zoledronic acid against visceral metastases in an adrenocortical cancer patient. Ann Oncol 2009; 20:1747.
189. Butler C, Butler WM, Rizvi AA. Sustained remission with the kinase inhibitor sorafenib in stage IV metastatic adrenocortical carcinoma. Endocr Pract 2010; 16:441.
190. Lee JO, Lee KW, Kim CJ, et al. Metastatic adrenocortical carcinoma treated with sunitinib: a case report. Jpn J Clin Oncol 2009; 39:183.
191. O'Sullivan C, Edgerly M, Velarde M, et al. The VEGF inhibitor axitinib has limited effectiveness as a therapy for adrenocortical cancer. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:1291.
192. Kroiss M, Quinkler M, Johanssen S, et al. Sunitinib in refractory adrenocortical carcinoma: a phase II, single-arm, open-label trial. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:3495.
193. Wortmann S, Quinkler M, Ritter C, et al. Bevacizumab plus capecitabine as a salvage therapy in advanced adrenocortical carcinoma. Eur J Endocrinol 2010; 162:349.
194. Berruti A, Sperone P, Ferrero A, et al. Phase II study of weekly paclitaxel and sorafenib as second/third-line therapy in patients with adrenocortical carcinoma. Eur J Endocrinol 2012; 166:451.
195. Edgren M, Eriksson B, Wilander E, et al. Biological characteristics of adrenocortical carcinoma: a study of p53, IGF, EGF-r, Ki-67 and PCNA in 17 adrenocortical carcinomas. Anticancer Res 1997; 17:1303.
196. Kamio T, Shigematsu K, Sou H, et al. Immunohistochemical expression of epidermal growth factor receptors in human adrenocortical carcinoma. Hum Pathol 1990; 21:277.
197. Quinkler M, Hahner S, Wortmann S, et al. Treatment of advanced adrenocortical carcinoma with erlotinib plus gemcitabine. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:2057.
198. Hahner S, Kreissl MC, Fassnacht M, et al. [131I]iodometomidate for targeted radionuclide therapy of advanced adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:914.
199. Hahner S, Hartrampf PE, Mihatsch PW, et al. Targeting 11-Beta Hydroxylase With [131I]IMAZA: A Novel Approach for the Treatment of Advanced Adrenocortical Carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2022; 107:e1348.
200. HRA Pharma www.hra-pharma.com (Accessed on August 14, 2012).
201. Castinetti F, Fassnacht M, Johanssen S, et al. Merits and pitfalls of mifepristone in Cushing's syndrome. Eur J Endocrinol 2009; 160:1003.
202. Fassnacht M, Johanssen S, Quinkler M, et al. Limited prognostic value of the 2004 International Union Against Cancer staging classification for adrenocortical carcinoma: proposal for a Revised TNM Classification. Cancer 2009; 115:243.
203. Paton BL, Novitsky YW, Zerey M, et al. Outcomes of adrenal cortical carcinoma in the United States. Surgery 2006; 140:914.
204. Ribeiro RC, Pinto EM, Zambetti GP. Familial predisposition to adrenocortical tumors: clinical and biological features and management strategies. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2010; 24:477.
205. Wasserman JD, Novokmet A, Eichler-Jonsson C, et al. Prevalence and functional consequence of TP53 mutations in pediatric adrenocortical carcinoma: a children's oncology group study. J Clin Oncol 2015; 33:602.
206. Pinto EM, Chen X, Easton J, et al. Genomic landscape of paediatric adrenocortical tumours. Nat Commun 2015; 6:6302.
207. Rodriguez-Galindo C, Krailo MD, Pinto EM, et al. Treatment of Pediatric Adrenocortical Carcinoma With Surgery, Retroperitoneal Lymph Node Dissection, and Chemotherapy: The Children's Oncology Group ARAR0332 Protocol. J Clin Oncol 2021; 39:2463.
208. Raymond VM, Else T, Everett JN, et al. Prevalence of germline TP53 mutations in a prospective series of unselected patients with adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:E119.
209. Libè R, Groussin L, Tissier F, et al. Somatic TP53 mutations are relatively rare among adrenocortical cancers with the frequent 17p13 loss of heterozygosity. Clin Cancer Res 2007; 13:844.
210. Reincke M, Karl M, Travis WH, et al. p53 mutations in human adrenocortical neoplasms: immunohistochemical and molecular studies. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78:790.
211. Sidhu S, Martin E, Gicquel C, et al. Mutation and methylation analysis of TP53 in adrenal carcinogenesis. Eur J Surg Oncol 2005; 31:549.
212. Mendonca BB, Lucon AM, Menezes CA, et al. Clinical, hormonal and pathological findings in a comparative study of adrenocortical neoplasms in childhood and adulthood. J Urol 1995; 154:2004.
213. Ribeiro RC, Pinto EM, Zambetti GP, Rodriguez-Galindo C. The International Pediatric Adrenocortical Tumor Registry initiative: contributions to clinical, biological, and treatment advances in pediatric adrenocortical tumors. Mol Cell Endocrinol 2012; 351:37.
214. Lack EE, Mulvihill JJ, Travis WD, Kozakewich HP. Adrenal cortical neoplasms in the pediatric and adolescent age group. Clinicopathologic study of 30 cases with emphasis on epidemiological and prognostic factors. Pathol Annu 1992; 27 Pt 1:1.
215. Dehner LP, Hill DA. Adrenal cortical neoplasms in children: why so many carcinomas and yet so many survivors? Pediatr Dev Pathol 2009; 12:284.
216. McAteer JP, Huaco JA, Gow KW. Predictors of survival in pediatric adrenocortical carcinoma: a Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) program study. J Pediatr Surg 2013; 48:1025.