dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Liệu pháp Bisphosphonate trong điều trị loãng xương

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Loãng xương là do tác động tích lũy của quá trình tiêu xương vượt quá quá trình hình thành xương. Bisphosphonate ức chế tiêu xương với ít tác dụng phụ tương đối. Do đó, chúng được sử dụng rộng rãi để ngăn ngừa các trường hợp gãy xương do loãng xương.

Việc sử dụng bisphosphonate để quản lý loãng xương sẽ được xem xét tại đây. Tổng quan về các lựa chọn điều trị khác cho loãng xương được thảo luận riêng. (Xem “Tổng quan về quản lý khối lượng xương thấp và loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh” và “Điều trị loãng xương ở nam giới” và “Đánh giá và điều trị loãng xương tiền mãn kinh”.)

Bisphosphonate cũng được sử dụng trong quản lý tăng canxi máu, bệnh Paget và một số bệnh ác tính, bao gồm u myeloma đa u, ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt. Các chủ đề này đều được xem xét riêng trong các bài đánh giá chủ đề thích hợp.

NGUYÊN TẮC CHUNG

Các biện pháp lối sống

Các biện pháp lối sống bao gồm bổ sung canxi và vitamin D đầy đủ, tập thể dục, bỏ hút thuốc, tư vấn phòng ngừa té ngã và tránh sử dụng rượu bia quá mức. Những biện pháp này nên được áp dụng phổ quát để giảm mất xương ở người bị loãng xương. (Xem “Tổng quan về quản lý khối lượng xương thấp và loãng xương ở phụ nữ mãn kinh”, phần ‘Các biện pháp lối sống để giảm mất xương’ và “Điều trị loãng xương ở nam giới”, phần ‘Các biện pháp lối sống’.)

Liệu pháp dược lý

Ngoài các biện pháp thay đổi lối sống, bệnh nhân có nguy cơ gãy xương cao nên được điều trị bằng thuốc. Các khuyến nghị về việc bắt đầu liệu pháp dược lý cho ai được xem xét ở nơi khác. (Xem “Tổng quan về quản lý tình trạng mật độ xương thấp và loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh”, phần ‘Lựa chọn bệnh nhân’ và “Điều trị loãng xương ở nam giới”, phần ‘Lựa chọn bệnh nhân’.)

Trong trường hợp không có chống chỉ định cụ thể, bisphosphonate đường uống được coi là liệu pháp dược lý ban đầu cho hầu hết các bệnh nhân có nguy cơ gãy xương cao. Chúng tôi ưu tiên bisphosphonate đường uống làm liệu pháp ban đầu vì hiệu quả, chi phí hợp lý và sự sẵn có của dữ liệu an toàn dài hạn. (Xem “Tổng quan về quản lý tình trạng mật độ xương thấp và loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh”, phần ‘Lựa chọn bệnh nhân’ và “Điều trị loãng xương ở nam giới”, phần ‘Liệu pháp ban đầu: Bisphosphonate’ và ‘Lựa chọn bisphosphonate’ bên dưới.)

Chống chỉ định của bisphosphonate

Bisphosphonate đường uống không nên được sử dụng trong các trường hợp sau:

Là liệu pháp ban đầu ở bệnh nhân mắc các rối loạn thực quản (ví dụ: hẹp cơ vòng thực quản, hẹp thực quản, giãn tĩnh mạch thực quản, thực quản Barrett) hoặc không thể tuân thủ yêu cầu liều dùng (ví dụ: đứng thẳng ít nhất 30 phút).

Sau một số loại phẫu thuật bariatric có các nối phẫu thuật trong đường tiêu hóa (GI) (ví dụ: phẫu thuật bỏ qua dạ dày Roux-en-Y).

Đối với bệnh nhân có chống chỉ định với bisphosphonate đường uống, không dung nạp đường tiêu hóa với bisphosphonate đường uống, hoặc không thể tuân thủ yêu cầu liều dùng (ví dụ: đứng thẳng ít nhất 30 phút), chúng tôi đề xuất dạng bisphosphonate tĩnh mạch (IV). (Bisphosphonate IV được chấp nhận sau các thủ thuật bariatric miễn là vitamin D đã được đánh giá và nằm trong phạm vi bình thường.) (Xem “Lựa chọn bisphosphonate” bên dưới và “Tổng quan về quản lý tình trạng khối lượng xương thấp và loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh”, phần ‘Hấp thu kém đường tiêu hóa hoặc khó khăn với yêu cầu liều dùng’.)

Bisphosphonate đường uống và IV không nên được sử dụng thường xuyên ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính (CKD) và tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) <30 đến 35 mL/phút/1,73 m2. (Xem “Sử dụng trong bệnh thận mạn tính” bên dưới.)

Các liệu pháp bổ sung cho bệnh nhân có chống chỉ định với bisphosphonate được xem xét ở nơi khác. (Xem “Điều trị loãng xương ở nam giới”, phần ‘Chống chỉ định/không dung nạp bất kỳ bisphosphonate nào’ và “Tổng quan về quản lý tình trạng khối lượng xương thấp và loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh”, phần ‘Chống chỉ định hoặc không dung nạp bất kỳ bisphosphonate nào’.)

LỰA CHỌN BISPHOSPHONATE

Qua đường uống – Chúng tôi đề xuất alendronate là lựa chọn ban đầu cho bisphosphonate qua đường uống (bảng 1), một phần là do bằng chứng trực tiếp cho thấy lợi ích gãy xương tồn dư ở những bệnh nhân được chọn sau khi hoàn thành liệu trình năm năm 1. Risedronate là một lựa chọn thay thế hợp lý.

Generic alendronate và risedronate có sẵn ở nhiều quốc gia, bao gồm cả Hoa Kỳ. Hầu hết bệnh nhân thích sự tiện lợi của chế độ dùng thuốc hàng tuần một lần.

Đối với những người bị trào ngược dạ dày thực quản hoặc bệnh loét dạ dày được kiểm soát tốt, liệu pháp ban đầu bằng risedronate hoặc alendronate cũng được chấp nhận.

Đối với những người có tiền sử tác dụng phụ đường tiêu hóa (GI) với alendronate (nhưng không có rối loạn thực quản), risedronate có thể được thay thế vì một số bệnh nhân có thể ít tác dụng phụ đường tiêu hóa hơn.

Tiêm tĩnh mạch (IV) – Đối với bệnh nhân có chống chỉ định hoặc không dung nạp bisphosphonate qua đường uống, chúng tôi đề xuất axit zoledronic qua đường tĩnh mạch vì nó đã được chứng minh là ngăn ngừa gãy xương trong các thử nghiệm lâm sàng (bảng 1). Axit zoledronic generic có sẵn ở Hoa Kỳ, Vương quốc Anh và các quốc gia khác.

Alendronate, risedronate, ibandronate và axit zoledronic đều được chứng minh là cải thiện mật độ khoáng xương (BMD) ở phụ nữ mãn kinh và nam giới bị loãng xương 2,3. Ngoài ra, một đánh giá hệ thống các thử nghiệm được công bố từ năm 2005 đến năm 2019 đã xác nhận hiệu quả phòng ngừa gãy đốt sống của một số bisphosphonate, bao gồm alendronate, risedronate, axit zoledronic và ibandronate, so với giả dược 4,5. Alendronate, risedronate và axit zoledronic cũng làm giảm nguy cơ gãy hông và các loại gãy không đốt sống khác 4-6. Bisphosphonate cũng giảm gãy đốt sống ở nam giới. (Xem “Điều trị loãng xương ở nam giới”, phần ‘Liệu pháp ban đầu: Bisphosphonate’.)

Alendronate – Alendronate làm tăng BMD (hình 1) và giảm nguy cơ gãy đốt sống ở phụ nữ có và không có tiền sử gãy đốt sống 7-11. Trong một phân tích tổng hợp gồm 16 nghiên cứu trên 10.057 phụ nữ mãn kinh, alendronate được sử dụng để phòng ngừa ban đầu đã giảm tỷ lệ mắc gãy đốt sống so với giả dược hoặc không điều trị (giảm nguy cơ tuyệt đối [ARR] 1,4 phần trăm; tỷ số nguy cơ [RR] 0,45, 95% CI 0,25-0,84) 12. Khi được sử dụng để phòng ngừa thứ cấp (20 nghiên cứu trên 7375 phụ nữ mãn kinh), alendronate tương tự đã giảm tỷ lệ gãy đốt sống (ARR 2,7 phần trăm; RR 0,45, 95% CI 0,28-0,73). Ngoài ra, alendronate còn giảm tỷ lệ gãy không đốt sống khi được sử dụng cho cả phòng ngừa ban đầu (ARR 1,6 phần trăm; RR 0,83, 95% CI 0,72-0,97) và phòng ngừa thứ cấp (ARR 2,8 phần trăm; RR 0,80, 95% CI 0,64-0,99).

Alendronate đã được chứng minh là hiệu quả ở phụ nữ người Mỹ gốc Phi 13 và ở phụ nữ lớn tuổi trong các cơ sở chăm sóc dài hạn 14,15.

Risedronate – Risedronate cải thiện BMD và giảm nguy cơ gãy xương ở loãng xương mãn kinh 16-22. Trong một phân tích tổng hợp gồm tám thử nghiệm ngẫu nhiên về risedronate so với giả dược ở phụ nữ mãn kinh bị loãng xương đã xác định, risedronate đã giảm nguy cơ gãy đốt sống (RR 0,64, 95% CI 0,54-0,77) và gãy không đốt sống (RR 0,73, 95% CI 0,61-0,87) 17.

Trong một trong những thử nghiệm lớn hơn trong phân tích tổng hợp, tỷ lệ gãy đốt sống mới sau ba năm với risedronate so với giả dược lần lượt là 11,3 và 16,3 phần trăm (RR 0,59, 95% CI 0,42-0,82), và 5,2 so với 8,4 phần trăm đối với gãy không đốt sống (RR 0,61, 95% CI 0,39-0,94) 16.

Trong thử nghiệm lớn nhất đánh giá hiệu quả gãy hông, risedronate đã giảm đáng kể nguy cơ gãy hông ở phụ nữ lớn tuổi được xác nhận bị loãng xương (1,9 so với 3,2 phần trăm với giả dược [RR 0,6, 95% CI 0,4-0,9]) nhưng không ở phụ nữ lớn tuổi (>80 tuổi) được chọn chủ yếu dựa trên các yếu tố nguy cơ không xương, chẳng hạn như dáng đi kém, hút thuốc và xu hướng té ngã (4,2 so với 5,1 phần trăm [RR 0,8, 95% CI 0,6-1,2]) 22.

Alendronate so với risedronate – Alendronate và risedronate đã được so sánh trong một thử nghiệm ngẫu nhiên và trong một số thử nghiệm quan sát hồi cứu. Trong thử nghiệm ngẫu nhiên, alendronate làm tăng mật độ xương hơn risedronate ở tất cả các vị trí sau 12 tháng 23. Kết quả vẫn được duy trì trong năm thứ 2 của nghiên cứu 24. Tuy nhiên, không tìm thấy sự khác biệt về tỷ lệ mắc gãy xương, vốn chỉ được báo cáo là biến cố bất lợi. Trong một nghiên cứu quan sát, điều trị bằng risedronate có liên quan đến giảm nguy cơ gãy xương trong năm đầu tiên điều trị so với alendronate 25. Nghiên cứu này bị hạn chế bởi việc không thể xác định chính xác nguy cơ gãy xương tại thời điểm ban đầu giữa hai nhóm. Mặc dù không có dữ liệu gãy xương so sánh rõ ràng, việc cải thiện BMD lớn hơn luôn liên quan đến giảm nguy cơ gãy xương lớn hơn 26, cho thấy alendronate có thể giảm nguy cơ gãy xương hơn risedronate.

Axit zoledronic – Axit zoledronic là một bisphosphonate được truyền tĩnh mạch với liều 15 phút một lần mỗi năm. Nó làm tăng BMD và giảm nguy cơ gãy xương 27-31. Trong các nghiên cứu Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly (HORIZON), axit zoledronic IV hàng năm (trong ba năm liên tiếp) so với giả dược 27,28:

Cải thiện BMD.

Giảm gãy đốt sống (3,3 so với 10,9 phần trăm [RR 0,30, 95% CI 0,24-0,38]) và gãy hông (1,4 so với 2,5 phần trăm [HR 0,59, 95% CI 0,42-0,83]) ở phụ nữ mãn kinh có T-score BMD ≤-2,5 hoặc có T-score ≤-1,5 và bằng chứng X quang về gãy đốt sống.

Giảm bất kỳ gãy xương lâm sàng mới nào ở nam và nữ có tiền sử gãy hông gần đây (8,6 và 13,9 phần trăm [HR 0,65, 95% CI 0,50-0,84]).

Giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân, một điểm cuối an toàn thứ cấp, ở nam và nữ có tiền sử gãy hông gần đây (9,6 so với 13,3 phần trăm [HR 0,72, 95% CI 0,56-0,93]).

Ibandronate – Ibandronate làm tăng BMD và giảm nguy cơ gãy đốt sống; chưa chứng minh được giảm đáng kể nguy cơ gãy hông 32-37. Các phân tích tổng hợp các nghiên cứu giai đoạn III, trong đó dữ liệu gãy xương được thu thập như các tác dụng phụ, đã cho thấy việc giảm gãy không đốt sống với liều ibandronate cao hơn (dữ liệu tổng hợp từ liều IV [2 hoặc 3 mg mỗi 2 đến 3 tháng] và liều uống [150 mg hàng tháng]) 36,37. Tuy nhiên, không có dữ liệu hiệu quả gãy không đốt sống trực tiếp cho ibandronate IV.

Các liệu pháp/chế độ không được khuyến nghị – Có một số bisphosphonate khác có sẵn, nhưng chúng không còn được sử dụng cho loãng xương.

Etidronate là bisphosphonate đầu tiên được sử dụng trong điều trị loãng xương. Nó làm tăng BMD và giảm gãy đốt sống, nhưng không giảm gãy không đốt sống, và nó chưa bao giờ được phê duyệt để điều trị loãng xương mãn kinh. Ngoài ra, có lo ngại rằng việc sử dụng lâu dài có thể gây bệnh còi xương. Do đó, nó đã được thay thế bằng các bisphosphonate khác.

Tiludronate, một liệu pháp hiệu quả cho bệnh Paget xương, chưa được chứng minh là hiệu quả trong điều trị hoặc phòng ngừa loãng xương. (Xem “Điều trị bệnh Paget xương”.)

Pamidronate, một chế phẩm IV, chủ yếu được sử dụng để điều trị tăng canxi máu và phòng ngừa biến chứng xương trong bệnh đa u tủy, ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt. (Xem “Điều trị tăng canxi máu”.)

Pamidronate cũng hiệu quả đối với loãng xương và đã được sử dụng cho bệnh nhân bị loãng xương không dung nạp bisphosphonate qua đường uống 38. Tuy nhiên, nó đã được thay thế bằng axit zoledronic (và trong một số trường hợp là ibandronate IV) vì những loại thuốc này có dữ liệu hiệu quả gãy xương.

Chúng tôi cũng đề nghị không sử dụng bisphosphonate kết hợp với các loại thuốc loãng xương khác, vì lợi ích BMD bổ sung là nhỏ, và không có lợi ích gãy xương bổ sung nào được chứng minh 39-44. Hơn nữa, có lo ngại về mặt lý thuyết rằng liệu pháp chống tái hấp thu kết hợp có thể ức chế quá mức quá trình chuyển hóa xương và gây ra sự giòn xương tăng lên. (Xem “Nguy cơ liệu pháp bisphosphonate ở bệnh nhân loãng xương”, phần ‘Gãy xương đùi không điển hình’.)

Vì teriparatide (hormone tuyến cận giáp [PTH]) kích thích hình thành xương và bisphosphonate làm giảm tái hấp thu xương, người ta đã giả thuyết rằng việc kết hợp hai liệu pháp sẽ làm tăng mật độ xương hơn so với từng liệu pháp đơn lẻ. Tuy nhiên, việc bổ sung bisphosphonate vào liệu pháp teriparatide mang lại ít lợi ích bổ sung cho BMD, và trong một số nghiên cứu, việc bổ sung bisphosphonate thực sự làm giảm sự gia tăng BMD từ teriparatide. Điều quan trọng cần lưu ý là dữ liệu gãy xương không có sẵn cho liệu pháp kết hợp. (Xem “Điều trị loãng xương ở nam giới”, phần ‘Liệu pháp kết hợp’ và “Liệu pháp hormone tuyến cận giáp/tương tự hormone tuyến cận giáp cho loãng xương”, phần ‘Không khuyến nghị liệu pháp kết hợp’.)

CÁC VẤN ĐỀ QUẢN LÝ THỰC TẾ

Đánh giá trước điều trị

Trước khi bắt đầu bisphosphonate, chẩn đoán cần được xác nhận (thuật toán 1). Bệnh nhân nên được đánh giá để phát hiện các nguyên nhân có thể khắc phục được hoặc các yếu tố đóng góp khác gây loãng xương.

Đánh giá sinh hóa – Đánh giá này bao gồm việc kiểm tra hạ canxi máu, thiếu vitamin D và chức năng thận suy giảm bằng cách đo huyết thanh (thuật toán 2):

Canxi

25-hydroxyvitamin D (25[OH]D)

Creatinine

Đối với cả bisphosphonate đường uống và tĩnh mạch (IV), việc điều chỉnh hạ canxi máu và/hoặc thiếu vitamin D (đạt ít nhất 20 ng/mL [50 nmol/L]) là cần thiết trước khi dùng. (Xem “Bổ sung Canxi và Vitamin D trong loãng xương” và “Thiếu Vitamin D ở người lớn: Định nghĩa, biểu hiện lâm sàng và điều trị”.)

Đánh giá các bệnh đi kèm – Ngoài ra, cần đánh giá các bệnh đi kèm có thể ngăn cản việc sử dụng hoặc làm thay đổi cách dùng bisphosphonate. Đối với bisphosphonate đường uống, điều này thường bao gồm việc hỏi bệnh sử kỹ lưỡng để phát hiện bất kỳ bất thường nào của thực quản (hẹp, mất cơ vòng) và việc không thể đứng thẳng trong ít nhất 30 đến 60 phút.

Kế hoạch cho các thủ thuật nha khoa xâm lấn – Đối với cả bisphosphonate đường uống và tĩnh mạch (IV), chúng tôi cũng hỏi về các kế hoạch sắp tới cho các thủ thuật nha khoa xâm lấn (nhổ răng, cấy ghép) và thảo luận về các yếu tố nguy cơ phát triển hoại tử xương hàm (ONЈ), một biến chứng hiếm gặp của liệu pháp IV hoặc đường uống. (Xem “Nguy cơ điều trị bằng bisphosphonate ở bệnh nhân loãng xương”, phần ‘Hoại tử xương hàm’.)

Nếu đã có kế hoạch cấy ghép răng hoặc nhổ răng, chúng tôi thường trì hoãn liệu pháp bisphosphonate trong vài tháng cho đến khi xương hàm lành hẳn. Nếu bệnh nhân đã dùng bisphosphonate, cách tiếp cận còn chưa rõ ràng và có ít dữ liệu để hướng dẫn quản lý. Một số bác sĩ yêu cầu bệnh nhân ngưng bisphosphonate và tiếp tục lại khi vết thương lành, trong khi những người khác lại gợi ý không ngừng bisphosphonate. Hướng dẫn từ Hiệp hội Bác sĩ Phẫu thuật Hàm và Mặt Hoa Kỳ lưu ý rằng bằng chứng hướng dẫn quyết định quản lý này vẫn chưa kết luận; tuy nhiên, họ không gợi ý ngưng thường xuyên liệu pháp bisphosphonate để điều trị loãng xương trước khi thực hiện phẫu thuật răng hàm, chẳng hạn như nhổ răng và cấy ghép 45. Chủ đề này được xem xét chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Nguy cơ điều trị bằng bisphosphonate ở bệnh nhân loãng xương”, phần ‘Hoại tử xương hàm’.)

Phác đồ dùng bằng đường uống

Bisphosphonates được hấp thu qua đường uống kém (dưới 1 phần trăm liều) 46 và phải được uống khi bụng đói để hấp thu tối đa. Phác đồ sau đây được khuyến nghị để tối đa hóa sự hấp thu và giảm thiểu nguy cơ tác dụng phụ trên thực quản. (Xem “Nguy cơ điều trị bằng bisphosphonate ở bệnh nhân loãng xương”, mục ‘Tiêu hóa’.)

Tuân thủ lâu dài và dùng thuốc đúng cách là quan trọng để giảm gãy xương tối ưu 47-49.

Thận trọng – Bisphosphonates không nên được dùng cho bệnh nhân bị bệnh tiêu hóa trên đường ruột (GI) đang hoạt động. (Xem ‘Chống chỉ định bisphosphonates’ ở trên.)

Bisphosphonates nên được ngưng ở những bệnh nhân có bất kỳ triệu chứng viêm thực quản nào.

Cách dùng

Hầu hết các bisphosphonates dùng bằng đường uống – Bisphosphonates nên được uống một mình khi bụng đói vào buổi sáng sớm với ít nhất 240 mL (8 oz) nước. Sau khi dùng, bệnh nhân không được ăn, uống, dùng thuốc hoặc thực phẩm bổ sung trong ít nhất 30 phút (alendronate, risedronate) hoặc một giờ (ibandronate). Bệnh nhân nên giữ tư thế thẳng người (ngồi hoặc đứng) ít nhất 30 phút sau khi dùng để giảm thiểu nguy cơ trào ngược.

Lý do phải uống 8 oz nước là để giảm thiểu nguy cơ viên thuốc bị mắc kẹt trong thực quản. Lý do phải dùng thuốc khi nhịn ăn và đợi đến khi ăn hoặc uống là vì khả dụng sinh học có thể bị suy giảm nghiêm trọng khi uống cùng các chất lỏng khác ngoài nước lọc, chẳng hạn như nước khoáng, cà phê hoặc nước trái cây; do thức ăn còn sót lại trong dạ dày, như khi thời gian nhịn ăn không đủ hoặc bệnh liệt dạ dày; hoặc do ăn hoặc uống quá sớm sau đó.

Risedronate bao phủ đường ruột, giải phóng chậm risedronate – Phác đồ dùng cho risedronate bao phủ đường ruột, giải phóng chậm khác với các bisphosphonates khác. Công thức bao phủ đường ruột, giải phóng chậm được uống ngay sau bữa sáng với 4 oz nước 50.

Thời điểm dùng liều

Việc dùng bisphosphonates vào sáng sớm, trước bữa sáng, dường như quan trọng đối với khả năng sinh khả dụng và việc ức chế quá trình chuyển hóa xương sau đó. Điều này đã được minh họa trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên các cư dân viện dưỡng lão được chỉ định dùng risedronate hoặc giả dược giữa các bữa ăn (sau khi nhịn ăn hai giờ) trong 12 tuần, thay vì trước bữa sáng hoặc chất lỏng đầu tiên trong ngày 51. Các chỉ dấu chuyển hóa xương không bị ức chế như thông thường khi dùng trước bữa sáng, cho thấy lịch trình thay thế này có thể không mang lại hiệu quả mong muốn đối với mật độ khoáng xương (BMD).

Canxi/vitamin D

Thiếu vitamin D và lượng canxi không đủ là phổ biến ở bệnh nhân loãng xương. Trong phần lớn các thử nghiệm bisphosphonate được mô tả dưới đây, các chất bổ sung canxi và vitamin D cũng được dùng. Do đó, bệnh nhân dùng bisphosphonate nên bổ sung canxi và vitamin D. Tuy nhiên, các chất bổ sung canxi và khoáng chất khác (ví dụ: magie, sắt) có thể cản trở sự hấp thụ bisphosphonate, và chúng không nên được dùng trong ít nhất một giờ sau khi uống bisphosphonate qua đường uống. (Xem “Tổng quan về quản lý khối lượng xương thấp và loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh”, phần ‘Canxi/vitamin D’ và “Bổ sung canxi và vitamin D trong loãng xương”, phần ‘Tóm tắt và khuyến nghị’.)

Phác đồ tĩnh mạch

Bisphosphonate tĩnh mạch (IV) (axit zoledronic và ibandronate) cung cấp một lựa chọn thay thế cho bệnh nhân không dung nạp bisphosphonate đường uống hoặc gặp khó khăn với yêu cầu liều dùng, bao gồm việc không thể ngồi thẳng trong 30 đến 60 phút và/hoặc nuốt viên thuốc. Axit zoledronic (5 mg) được dùng hàng năm và phải được truyền trong khoảng thời gian ít nhất 15 phút, trong khi ibandronate được dùng sau mỗi 3 tháng dưới dạng tiêm tĩnh mạch (IV) từ 15 đến 30 giây.

Các cân nhắc trước điều trị – Trước khi nhận bisphosphonate tĩnh mạch (IV), bệnh nhân nên được đánh giá về hạ canxi máu, thiếu vitamin D và chức năng thận suy giảm bằng cách đo canxi huyết thanh, creatinine và 25(OH)D, như đã mô tả ở trên. (Xem ‘Đánh giá trước điều trị’ ở trên.)

Hạ canxi máu có thể xảy ra ở bệnh nhân được điều trị bằng bisphosphonate tĩnh mạch (IV) (xem “Nguy cơ điều trị bằng bisphosphonate ở bệnh nhân loãng xương”, phần ‘Hạ canxi máu’). Nó có xu hướng xảy ra hơn ở những cá nhân bị thiếu vitamin D và do đó, có thể được giảm thiểu bằng cách bổ sung vitamin D và canxi. Những cá nhân bị thiếu vitamin D (25[OH]D <20 ng/mL [50 nmol/L]) nên được điều trị trước khi truyền dịch, cho đến khi mức 25(OH)D huyết thanh cao hơn 20 ng/mL (50 nmol/L). (Xem “Thiếu vitamin D ở người lớn: Định nghĩa, biểu hiện lâm sàng và điều trị”.)

Tác dụng phụ và các biện pháp phòng ngừa an toàn

Chức năng thận – Đã có những báo cáo riêng lẻ về suy giảm chức năng thận và tổn thương thận cấp sau khi sử dụng zoledronic acid, đặc biệt ở bệnh nhân đa u tủy nhưng cũng hiếm gặp ở những người điều trị loãng xương và những người đang nhận liệu pháp lợi tiểu đồng thời 52-54. Sự cố này có thể liên quan đến việc truyền zoledronic acid quá nhanh. Trước mỗi lần truyền zoledronic acid, bác sĩ lâm sàng nên đo creatinine huyết thanh và đảm bảo bệnh nhân được hydrat hóa đầy đủ. Zoledronic acid nên được truyền trong khoảng thời gian ít nhất là 15 phút. Ở bệnh nhân dùng các thuốc độc thận hoặc lợi tiểu khác, nên xem xét đo creatinine huyết thanh định kỳ sau khi truyền. Zoledronic acid không được khuyên dùng ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinine ≤35 mL/phút 52. (Xem “Nguy cơ điều trị bisphosphonate ở bệnh nhân loãng xương”, phần ‘Suy giảm chức năng thận’.)

Triệu chứng giống cúm – Bisphosphonates tiêm tĩnh mạch có thể liên quan đến các triệu chứng giống cúm, có thể được giảm thiểu bằng cách kéo dài thời gian truyền (ví dụ: 45 đến 60 phút) và có thể được điều trị bằng acetaminophen hoặc ibuprofen 55.

Hạ canxi máu – Bisphosphonate tiêm tĩnh mạch cũng có thể gây hạ canxi máu, tình trạng này có thể được giảm thiểu bằng cách trì hoãn truyền dịch cho đến khi tình trạng thiếu vitamin D được khắc phục. (Xem “Nguy cơ điều trị bằng bisphosphonate ở bệnh nhân loãng xương”, phần ‘Triệu chứng giống cúm’.)

GIÁM SÁT PHẢN HỒI VỚI ĐIỀU TRỊ

Các phép đo mật độ khoáng xương (BMD) nối tiếp được thực hiện để đánh giá phản ứng lâm sàng với liệu pháp. (Xem “Tổng quan về quản lý tình trạng mật độ xương thấp và loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh”, phần ‘Giám sát phản ứng với liệu pháp dược lý ban đầu’.)

BMD ổn định hoặc cải thiện là bằng chứng cho thấy phản ứng điều trị. (Xem ‘Thời gian điều trị’ bên dưới.)

Việc phát hiện giảm BMD có ý nghĩa lâm sàng ở bệnh nhân đang được điều trị cần kích hoạt đánh giá bổ sung các yếu tố đóng góp, bao gồm tuân thủ điều trị kém, hấp thu đường tiêu hóa (GI) không đầy đủ, hấp thu canxi và vitamin D không đủ, hoặc sự phát triển của bệnh hoặc rối loạn có tác động xương bất lợi. Cần xác minh việc bổ sung canxi và vitamin D, và nên thực hiện đánh giá một số nguyên nhân thứ phát gây mất xương. (Xem “Tổng quan về đo mật độ bằng tia X năng lượng kép”, phần ‘Diễn giải sự thay đổi BMD’ và “Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và đánh giá loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh”, phần ‘Đánh giá’.)

Thời điểm chuyển đổi và lựa chọn liệu pháp nào cho bệnh nhân không đáp ứng với liệu pháp ban đầu được xem xét riêng. (Xem “Tổng quan về quản lý tình trạng mật độ xương thấp và loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh”, phần ‘BMD giảm hoặc gãy xương trong quá trình điều trị’.)

THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ

Cách tiếp cận của chúng tôi

Quản lý phân tầng nguy cơ

Đối với bệnh nhân dùng alendronate hoặc risedronate trong năm năm hoặc những người đã nhận axit zoledronic mỗi năm một lần trong ba năm, phương pháp tiếp cận của chúng tôi dựa trên nguy cơ lâm sàng gãy xương tiếp theo 56,57. Tuy nhiên, lợi ích tiềm năng của việc giảm gãy xương liên tục phải được xem xét trong bối cảnh các rủi ro tiềm ẩn của liệu pháp dài hạn. Thời gian điều trị nên được cá nhân hóa dựa trên đặc điểm và sở thích của bệnh nhân. Cách tiếp cận này phần lớn phù hợp với của Lực lượng Đặc nhiệm của Hiệp hội Nghiên cứu Xương và Khoáng chất Hoa Kỳ 58.

Nguy cơ gãy xương thấp – Đối với bệnh nhân có nguy cơ gãy xương thấp trong tương lai gần (ví dụ: mật độ khoáng xương [BMD] ổn định, không có tiền sử gãy đốt sống hoặc hông), chúng tôi đề xuất ngừng thuốc (sau ba năm đối với axit zoledronic, năm năm đối với alendronate hoặc risedronate), vì có vẻ như vẫn còn lợi ích BMD và gãy xương còn sót lại. (Xem ‘Alendronate’ bên dưới tại và ‘Risedronate’ bên dưới tại và ‘Zoledronic acid’ bên dưới tại và ‘Thời gian nghỉ’ bên dưới tại .)

Nguy cơ gãy xương cao – Đối với bệnh nhân có nguy cơ gãy xương cao nhất (tiền sử gãy xương do loãng xương trước hoặc trong quá trình điều trị, T-score dưới -3.0 khi không có gãy xương) đang dùng alendronate hoặc risedronate, chúng tôi đề xuất tiếp tục điều trị lên đến 10 năm vì dữ liệu thử nghiệm lâm sàng cho thấy duy trì BMD và lợi ích gãy xương mà không tăng nguy cơ biến cố bất lợi 59. Đối với những phụ nữ tương tự được điều trị bằng axit zoledronic, chúng tôi sẽ tiếp tục điều trị lên đến sáu năm. Alendronate, risedronate và axit zoledronic đã chứng minh hiệu quả lần lượt trong 10, 7 và 6 năm 59-62.

Có ít dữ liệu để hướng dẫn các quyết định về thời gian điều trị 62-64. Một đánh giá hệ thống cho thấy sau ba đến năm năm điều trị bằng bisphosphonate, việc tiếp tục bisphosphonate so với ngừng thuốc đã giảm nguy cơ gãy đốt sống bằng X-quang (axit zoledronic) và lâm sàng (alendronate) nhưng không giảm gãy xương phi đốt sống 62.

Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phân tích ba nghiên cứu kéo dài bisphosphonate lớn 65,66. Trong hai thử nghiệm này (được mô tả chi tiết bên dưới), phụ nữ mãn kinh đã dùng bisphosphonate trong ba đến năm năm được phân ngẫu nhiên để tiếp tục dùng bisphosphonate hoặc chuyển sang giả dược và được theo dõi trong ba đến năm năm 1,61,67.

BMD cổ xương đùi được duy trì ở những bệnh nhân tiếp tục dùng bisphosphonate. Ở những bệnh nhân được phân ngẫu nhiên dùng giả dược, BMD cổ xương đùi giảm trong năm đầu đến năm thứ hai dùng giả dược và sau đó ổn định và duy trì cao hơn mức cơ bản. Mật độ xương cột sống tiếp tục tăng ở các nhóm dùng bisphosphonate và giả dược.

Tỷ lệ gãy xương (gãy đốt sống và gãy phi đốt sống kết hợp) ở bệnh nhân được điều trị bằng bisphosphonate trong sáu năm trở lên tương tự như những bệnh nhân chuyển sang giả dược (từ 9,3 đến 10,6 so với 8,0 đến 8,8 phần trăm) 65. Việc đánh giá gãy xương bị hạn chế bởi cỡ mẫu nhỏ trong các thử nghiệm kéo dài, sự khác biệt trong thiết kế nghiên cứu của từng thử nghiệm riêng lẻ và tính chất hậu nghiệm của phân tích.

Cần có thêm dữ liệu nghiên cứu về nguy cơ gãy xương sau khi ngừng điều trị bằng bisphosphonate để xác định rõ hơn thời gian điều trị cho từng bệnh nhân và cho từng loại bisphosphonate cụ thể 63.

Alendronate

Đối với một số phụ nữ, việc ngừng alendronate sau năm năm là hợp lý vì lợi ích còn lại rõ ràng đối với BMD và các trường hợp gãy xương trong tối đa năm năm. Điều này đã được minh họa trong Thử nghiệm Can thiệp Gãy xương Kéo dài Dài hạn (FLEX) với 1099 phụ nữ sau mãn kinh, những người trước đó đã dùng alendronate trong năm năm trong Thử nghiệm Can thiệp Gãy xương (FIT) 1. Khi kết thúc FIT, phụ nữ được phân ngẫu nhiên dùng alendronate thêm năm năm (5 hoặc 10 mg hàng ngày) hoặc giả dược. Những phụ nữ có nguy cơ gãy xương cao nhất đã bị loại khỏi FLEX (những người có điểm T cơ bản FLEX dưới -3,5, hoặc dưới điểm cơ bản FIT của họ).

Ở những phụ nữ được chuyển sang dùng giả dược sau năm năm dùng alendronate, các kết quả sau đã được ghi nhận 1:

Sự suy giảm dần BMD (-2,4 và -3,7 phần trăm tại hông và cột sống, tương ứng), nhưng BMD trung bình vẫn ở mức bằng hoặc cao hơn so với 10 năm trước.

Sự tăng dần các dấu ấn sinh hóa chuyển hóa xương. Tuy nhiên, các giá trị này vẫn thấp hơn so với 10 năm trước.

Không có sự khác biệt đáng kể giữa nhóm giả dược và nhóm alendronate về tỷ lệ gãy xương phi đốt sống (18,9 và 19,0 phần trăm) hoặc gãy đốt sống theo hình thái học được phát hiện bằng X-quang cột sống bên (11,3 và 9,8 phần trăm [nguy cơ tương đối (RR) 0,86, 95% CI 0,60-1,22]). Tuy nhiên, nhóm alendronate có nguy cơ gãy đốt sống thấp hơn được chẩn đoán lâm sàng bởi bác sĩ của bệnh nhân và X-quang cột sống (2,4 và 5,3 phần trăm đối với alendronate và giả dược, tương ứng [RR 0,45, 95% CI 0,24-0,85]).

Hai nhóm không khác biệt về các biến cố bất lợi. Không ai bị viêm xương hàm (ONJ). Sinh thiết xương cho thấy không có bất thường định tính ở cả hai nhóm.

Trong phân tích hậu nghiệm ở những phụ nữ không bị gãy đốt sống tại thời điểm cơ bản FLEX, việc tiếp tục alendronate so với giả dược đã làm giảm số lượng người tham gia bị gãy xương phi đốt sống trong nhóm phụ nữ có điểm T cổ xương đùi cơ bản FLEX từ -2,5 trở xuống (16 so với 21 người tham gia) nhưng không phải với điểm T tốt hơn -2,5 (45 so với 27 người tham gia) 68. Nghiên cứu này bị hạn chế bởi số lượng gãy xương phi đốt sống nhỏ trong các nhóm phụ và tính chất hậu nghiệm của phân tích.

Do đó, ở hầu hết phụ nữ, việc ngừng alendronate sau năm năm điều trị dẫn đến sự suy giảm dần BMD và tăng các dấu ấn sinh hóa chuyển hóa xương nhưng không có nguy cơ gãy xương cao hơn đáng kể (ngoại trừ gãy đốt sống lâm sàng). Vì vậy, việc ngừng liệu pháp bisphosphonate sau năm năm có thể hợp lý đối với một số phụ nữ có nguy cơ thấp (ví dụ: không có tiền sử gãy xương và điểm T >-2,5) với điều kiện họ được theo dõi cẩn thận thông qua đo BMD và đánh giá các yếu tố nguy cơ.

Tuy nhiên, thử nghiệm FLEX không đề cập đến tác động của việc ngừng điều trị ở những phụ nữ có nguy cơ gãy xương cao nhất (điểm T dưới -3,5), vì họ đã bị loại khỏi thử nghiệm. Ở những phụ nữ này, chúng tôi đề xuất tiếp tục alendronate đến 10 năm vì lợi ích BMD và gãy xương được duy trì mà không tăng nguy cơ biến cố bất lợi.

Risedronate

Trong trường hợp không có bằng chứng trực tiếp, đề xuất của chúng tôi về việc ngừng risedronate dựa trên bằng chứng gián tiếp từ thử nghiệm mở rộng alendronate (FLEX) 1. Chúng tôi thường ngừng risedronate sau năm năm sử dụng ở phụ nữ có nguy cơ thấp (ví dụ: không có tiền sử gãy xương và điểm T tốt hơn -2.5) miễn là họ được theo dõi cẩn thận bằng BMD và đánh giá các yếu tố nguy cơ.

Không có dữ liệu thử nghiệm mở rộng ngẫu nhiên nào so sánh việc điều trị liên tục bằng risedronate với việc chuyển sang giả dược. Khi risedronate được ngừng sau ba năm, các tác dụng có lợi của nó đối với BMD và các chỉ dấu chuyển hóa xương dường như hồi phục một phần hoặc hoàn toàn trong vòng một năm, như được báo cáo trong phần mở rộng của thử nghiệm Hiệu quả đốt sống với Liệu pháp Risedronate (VERT) 16,67. Trong nghiên cứu mở rộng quan sát này, những phụ nữ được dùng risedronate hoặc giả dược trong ba năm đã được đánh giá lại một năm sau khi ngừng điều trị (nhưng vẫn tiếp tục bổ sung vitamin D) 67. BMD của cột sống thắt lưng và cổ xương đùi đã giảm (tương ứng 0,83 và 1,23 phần trăm) ở nhóm trước đây dùng risedronate, mặc dù giá trị trung bình vẫn cao hơn so với mức cơ bản (cột sống thắt lưng) và giả dược (cột sống thắt lưng và cổ xương đùi). Tuy nhiên, các chỉ dấu chuyển hóa xương đã trở lại mức cơ bản và giống với nhóm giả dược trong vòng một năm. Tuy nhiên, tỷ lệ gãy đốt sống mới ở bệnh nhân trước đây được điều trị bằng risedronate vẫn thấp hơn (6,5 so với 11,6 phần trăm).

Axit Zoledronic

Hầu hết các bệnh nhân nhận axit zoledronic mỗi năm một lần trong ba năm không cần truyền thêm axit zoledronic trong ít nhất ba năm tiếp theo. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân có nguy cơ gãy xương cao (ví dụ: gãy đốt sống hiện có hoặc điểm T BMD cổ xương đùi < -2.5 sau một đợt điều trị ban đầu), việc tiếp tục dùng axit zoledronic hàng năm sau ba năm có thể mang lại một số lợi ích, nhưng những lợi ích tiềm năng phải được xem xét cùng với các rủi ro tiềm ẩn của liệu pháp dài hạn. (Xem “Nguy cơ điều trị bằng bisphosphonate ở bệnh nhân loãng xương”, phần ‘Hoại tử xương hàm’.)

Các tác dụng có lợi của liệu trình axit zoledronic trong ba năm (5 mg hàng năm) dường như được duy trì trong ba năm tiếp theo, như được minh họa bằng việc mở rộng Thử nghiệm Gãy xương then chốt (Pivotal Fracture Trial) về Kết quả Sức khỏe và Giảm Tỷ lệ mắc bệnh với Axit Zoledronic Mỗi Năm Một Lần (HORIZON) 27, trong đó một nhóm phụ phụ nữ (n = 1233 trên 3889) đã dùng axit zoledronic (5 mg hàng năm) trong ba năm trong nghiên cứu cốt lõi đã được phân ngẫu nhiên dùng axit zoledronic hoặc giả dược thêm ba năm 61. Thay đổi trung bình về BMD cổ xương đùi (điểm cuối chính) từ năm 3 đến năm 6 lần lượt là +0.24 và -0.80 phần trăm. Thay đổi trung bình về cột sống thắt lưng (điểm cuối thứ cấp) lần lượt là +3.2 và +1.18. Có ít gãy đốt sống hình thái học hơn (điểm cuối thứ cấp) ở nhóm dùng axit zoledronic trong sáu năm (3 so với 6.2 phần trăm; tỷ số chênh [OR] 0.51, 95% CI 0.26-0.95). Tuy nhiên, tỷ lệ sự kiện gãy xương tổng thể thấp, làm giảm độ chính xác của phân tích. Không có sự khác biệt về tỷ lệ mắc gãy xương không đốt sống, gãy đốt sống lâm sàng, hoặc tất cả các trường hợp gãy xương lâm sàng. Các dấu ấn chuyển hóa xương vẫn dưới mức giá trị trước điều trị ở cả hai nhóm. Tỷ lệ bệnh nhân có sự gia tăng thoáng qua creatinine huyết thanh (>0.5 mg/dL) cao hơn ở nhóm điều trị tích cực. Không có trường hợp gãy xương không điển hình, và có một trường hợp ՕNЈ ở nhóm dùng axit zoledronic trong sáu năm. (Xem “Nguy cơ điều trị bằng bisphosphonate ở bệnh nhân loãng xương”, phần ‘Hoại tử xương hàm’.)

Thời gian nghỉ dùng thuốc

Chúng tôi thường tái khởi động bisphosphonate trong vòng năm năm đầu tiên nghỉ dùng thuốc khi xảy ra bất kỳ trường hợp nào sau:

Mất xương có thể tái lập (khoảng 5 phần trăm) trên ít nhất hai lần đo hấp thụ tia X năng lượng kép (DXA) cách nhau ít nhất hai năm, sử dụng cùng một máy quét DXA cùng loại và mẫu.

Bằng chứng mất xương trên một lần đo DXA tại cột sống và hông.

Bằng chứng mất xương trên một lần đo DXA tại một trong hai vị trí và kèm theo nồng độ C-telopeptide (CTX) lúc đói >600 pg/mL (tức là cao hơn giới hạn trên của phạm vi tham chiếu tiền mãn kinh).

Một lựa chọn thay thế là bisphosphonate có thể được tái khởi động sau kỳ nghỉ từ ba đến năm năm ở phụ nữ có dấu hiệu cải thiện trong đợt điều trị bisphosphonate ban đầu và không bị gãy xương trước đó. Nếu BMD vẫn ổn định trong suốt kỳ nghỉ dùng thuốc năm năm, một số chuyên gia sẽ kê thêm một liều duy trì bổ sung axit zoledronic 5 mg hoặc thêm hai năm điều trị alendronate. Chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của phương pháp này.

Không có dữ liệu nào hỗ trợ một chiến lược hơn chiến lược khác để xác định thời điểm tái khởi động bisphosphonate sau khi nghỉ dùng thuốc. Trong thực hành lâm sàng, quyết định tiếp tục dùng thuốc thường dựa trên sự kết hợp của nhiều yếu tố, bao gồm thời gian nghỉ dùng thuốc, giảm BMD, các yếu tố nguy cơ lâm sàng gây gãy xương, một trường hợp gãy xương loãng xương mới, và tăng các dấu ấn chuyển hóa xương 58,69-72. (Xem “Sử dụng các dấu ấn sinh hóa chuyển hóa xương trong loãng xương”, mục ‘Thời gian điều trị’.)

TÁC DỤNG PHỤ

Các nguy cơ của bisphosphononate ở bệnh nhân điều trị loãng xương được xem xét chi tiết ở phần riêng. (Xem “Nguy cơ của liệu pháp bisphosphonate ở bệnh nhân loãng xương”.)

CÁC NHÓM ĐẶC BIỆT

Sử dụng trong bệnh thận mạn tính

Bisphosphonate thường không được khuyến nghị cho những người có độ thanh thải creatinine dưới 30 đến 35 mL/phút. Bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính (CKD) với độ thanh thải creatinine trên 30 đến 35 mL/phút thường được quản lý tương tự như bệnh nhân có chức năng thận bình thường 73-75. Tuy nhiên, có ít dữ liệu về hiệu quả phòng ngừa gãy xương và các tác dụng phụ lâu dài ở những đối tượng có chức năng thận giảm.

Việc đánh giá loãng xương và các vấn đề quản lý đặc thù ở bệnh nhân CKD được xem xét chi tiết ở nơi khác. (Xem “Loãng xương ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính: Chẩn đoán và đánh giá”.)

Sử dụng ngay sau khi gãy xương

Tiền sử gãy xương giòn (gãy xương do chấn thương nhẹ) là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với các trường hợp gãy xương sau này. Nếu bệnh nhân chưa được điều trị, liệu pháp dược lý (thường là bisphosphonate) nên được bắt đầu ở những bệnh nhân bị gãy xương giòn để ngăn ngừa gãy xương sau này 76. (Xem “Tổng quan về quản lý khối lượng xương thấp và loãng xương ở phụ nữ mãn kinh”, phần ‘Lựa chọn bệnh nhân’.)

Bisphosphonate ức chế sự hấp thu xương bằng cách ức chế hoạt động của hủy cốt bào. Có lo ngại về mặt lý thuyết rằng bisphosphonate có thể làm suy giảm quá trình lành xương vì quá trình lành xương đòi hỏi sự tái tạo mô hạt và hoạt động phối hợp của hủy cốt bào và tạo cốt bào. Do đó, các câu hỏi quan trọng là liệu bisphosphonate có thể được bắt đầu trong giai đoạn ngay sau gãy xương hay không và liệu những bệnh nhân bị gãy xương khi đang điều trị có bị chậm lành xương hay không 77-80.

Bệnh nhân chưa từng dùng thuốc – Chúng tôi thường bắt đầu bisphosphonate hai tuần sau gãy xương, miễn là bệnh nhân có thể ngồi thẳng ít nhất 30 phút (bisphosphonate đường uống). Đây cũng là thời điểm bệnh nhân vận động hơn, dùng ít thuốc giảm đau hơn, và do đó có thể có ít triệu chứng tiêu hóa (GI) hơn mà nếu không thì có thể bị quy cho bisphosphonate đường uống.

Trong một phân tích tổng hợp gồm 19 thử nghiệm trên 2543 bệnh nhân bị gãy xương giòn mới cần phẫu thuật sửa chữa, tỷ lệ lành xương không khác biệt khi bắt đầu liệu pháp bisphosphonate trong phẫu thuật (trong vòng hai tuần sau phẫu thuật) so với việc bắt đầu điều trị không trong phẫu thuật, dù là bốn đến sáu tuần hoặc 10 đến 12 tuần sau phẫu thuật (tỷ số nguy cơ [RR] 1.06 [95% CI 0.81-1.38] và 1.02 [95% CI 0.94-1.11], tương ứng) 81. Thời gian lành xương cũng tương đương với việc bắt đầu bisphosphonate trong và ngoài phẫu thuật. So với không điều trị, việc bắt đầu liệu pháp bisphosphonate đã giảm nguy cơ gãy xương sau này (RR 0.35 [95% CI 0.17-0.73]) nhưng làm tăng nguy cơ tác dụng phụ bao gồm đau khớp và sốt.

Ví dụ về các thử nghiệm được đưa vào, 50 phụ nữ bị gãy xương quay xa do loãng xương đã được phân ngẫu nhiên để bắt đầu bisphosphonate hai tuần hoặc ba tháng sau phẫu thuật 82. Không tìm thấy sự khác biệt đáng kể về thời gian hợp nhất trên phim X-quang (6,7 tuần) giữa các nhóm điều trị.

Các phát hiện tương tự cũng được ghi nhận trong Thử nghiệm Gãy xương Tái phát về Kết quả Sức khỏe và Giảm Tỷ lệ mắc bệnh với Axit Zoledronic Hàng Năm (HORIZON), trong đó người lớn tuổi bị gãy xương hông được phân ngẫu nhiên để nhận axit zoledronic tĩnh mạch (IV) hoặc giả dược trong vòng ba tháng sau phẫu thuật sửa chữa gãy xương hông 28. Tỷ lệ mắc bệnh chậm lành xương chung ở nhóm axit zoledronic và nhóm giả dược là tương tự (lần lượt là 3,2 và 2,7 phần trăm), và tỷ lệ không liền xương không khác biệt giữa axit zoledronic và giả dược khi zoledronic được dùng sớm (trong vòng hai tuần), giữa hai và bốn tuần, bốn và sáu tuần, hoặc sáu tuần sau khi sửa chữa gãy xương hông 83.

Bệnh nhân đã dùng bisphosphonate – Một câu hỏi riêng là liệu những bệnh nhân đã dùng bisphosphonate tại thời điểm gãy xương có bị chậm lành xương hay không.

Các trường hợp gãy xương giòn điển hình – Ở hầu hết phụ nữ mãn kinh đã dùng bisphosphonate trong vòng <5 năm và bị gãy xương giòn loãng xương điển hình, chúng tôi không ngưng bisphosphonate vì lo ngại về việc chậm lành xương. Tuy nhiên, nếu có lo ngại rằng vết gãy xảy ra vì bệnh nhân không hấp thụ hoặc không đáp ứng với bisphosphonate, cần đánh giá thêm và xem xét liệu pháp thay thế. (Xem ‘Theo dõi đáp ứng điều trị’ ở trên.)

Trong một nghiên cứu hồi cứu, 196 bệnh nhân điều trị gãy xương quay xa đã được đánh giá 84. So với bệnh nhân không dùng bisphosphonate (n = 153), những người dùng bisphosphonate tại thời điểm bị thương có thời gian trung bình đến hợp nhất trên phim X-quang dài hơn (55 so với 49 ngày). Mặc dù có ý nghĩa thống kê, sự khác biệt này khó có khả năng liên quan lâm sàng.

Trong một nghiên cứu ca bệnh đối chứng lồng ghép trên 19.731 bệnh nhân bị gãy xương cánh tay, không liền xương trên phim X-quang xảy ra ở 81 trường hợp (0,4 phần trăm) 85. Không có sự khác biệt về việc tiếp xúc bisphosphonate trước khi gãy xương ở bệnh nhân không liền xương và 810 đối chứng phù hợp không bị không liền xương (lần lượt là 3,7 và 3,5 phần trăm).

Gãy xương đùi không điển hình – Ở bệnh nhân bị gãy xương đùi không điển hình đã dùng bisphosphonate, chúng tôi ngưng bisphosphonate vì đã có báo cáo về việc chậm lành xương ở những bệnh nhân này 86. Có lo ngại về mặt lý thuyết rằng liệu pháp bisphosphonate kéo dài có thể dẫn đến việc ức chế quá mức quá trình chuyển hóa xương (“xương đóng băng”) và tăng tính giòn xương, dẫn đến gãy xương không điển hình (đặc biệt là gãy xương dưới mỏm chày hoặc thân xương). Nguy cơ tuyệt đối của gãy xương không điển hình là thấp. (Xem “Nguy cơ của liệu pháp bisphosphonate ở bệnh nhân loãng xương”, phần ‘Gãy xương đùi không điển hình’.)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Tổng quan về bisphosphonate – Bisphosphonate, một trong những lựa chọn điều trị có sẵn để quản lý bệnh loãng xương, ức chế sự tiêu xương với ít tác dụng phụ tương đối. Do đó, chúng được sử dụng rộng rãi để phòng ngừa các trường hợp gãy xương do loãng xương (bảng 1). (Xem “Tổng quan về quản lý khối lượng xương thấp và loãng xương ở phụ nữ mãn kinh” và “Điều trị loãng xương ở nam giới”, phần ‘Liệu pháp ban đầu: Bisphosphonate’.)

Điều trị ban đầu bệnh loãng xương – Đối với việc điều trị ban đầu bệnh loãng xương, chúng tôi đề xuất bisphosphonate đường uống (Grade 2B). (Xem “Tổng quan về quản lý khối lượng xương thấp và loãng xương ở phụ nữ mãn kinh”, phần ‘Lựa chọn liệu pháp ban đầu’ và “Điều trị loãng xương ở nam giới”, phần ‘Lựa chọn liệu pháp’.)

Chúng tôi ưu tiên bisphosphonate đường uống (hơn các loại thuốc loãng xương khác) là liệu pháp ban đầu vì hiệu quả, chi phí thuận lợi và sự sẵn có của dữ liệu an toàn dài hạn (thuật toán 2). (Xem ‘Lựa chọn bisphosphonate’ ở trên.)

Lựa chọn bisphosphonate đường uống – Chúng tôi đề xuất alendronate là lựa chọn bisphosphonate ban đầu (Grade 2C). Risedronate là một lựa chọn thay thế hợp lý. Những người có bệnh trào ngược dạ dày thực quản hoặc loét dạ dày được kiểm soát tốt cũng có thể dùng alendronate hoặc risedronate.

Chúng tôi thường sử dụng nhất alendronate, một phần là do bằng chứng trực tiếp cho thấy lợi ích giảm gãy xương ở bệnh nhân được chọn sau khi hoàn thành liệu trình năm năm. Alendronate và risedronate dạng generic có sẵn ở nhiều quốc gia, bao gồm cả Hoa Kỳ. Hầu hết bệnh nhân thích sự tiện lợi của chế độ dùng thuốc hàng tuần một lần. Mặc dù uống hàng tháng một lần ibandronate có thể tiện lợi hơn cho bệnh nhân, nhưng việc giảm nguy cơ gãy xương hông chưa được thiết lập, và nếu bệnh nhân thích chế độ dùng thuốc hàng tháng một lần, risedronate có thể được dùng theo cách đó. (Xem ‘Lựa chọn bisphosphonate’ ở trên.)

Chống chỉ định của bisphosphonate đường uống – Zoledronic acid được tiêm tĩnh mạch nên được sử dụng thay cho bisphosphonate uống ở bệnh nhân có rối loạn thực quản (achalasia, scleroderma ảnh hưởng đến thực quản, hẹp thực quản, giãn tĩnh mạch), một số loại phẫu thuật bariatric có các mối nối phẫu thuật trong đường tiêu hóa (GI) (ví dụ: phẫu thuật bỏ dạ dày Roux-en-Y), không dung nạp đường tiêu hóa đối với bisphosphonate đường uống, hoặc không thể tuân thủ yêu cầu liều dùng của bisphosphonate đường uống, bao gồm không thể ngồi thẳng trong 30 đến 60 phút và/hoặc nuốt viên thuốc (thuật toán 2). Zoledronic acid là bisphosphonate tĩnh mạch (IV) duy nhất đã chứng minh hiệu quả phòng ngừa gãy xương và do đó là tác nhân được lựa chọn của chúng tôi. (Xem “Chống chỉ định của bisphosphonate” ở trên và “Lựa chọn bisphosphonate” ở trên và “Nguy cơ điều trị bằng bisphosphonate ở bệnh nhân loãng xương”, phần ‘Tiêu hóa’.)

Đánh giá trước điều trị – Trước khi bắt đầu liệu pháp dược lý cho bệnh loãng xương, xác nhận chẩn đoán (thuật toán 1) và xem xét các xét nghiệm huyết thanh sau đây thường được thực hiện như một phần của việc đánh giá loãng xương:

Canxi

Vitamin D 25-hydroxy (25[OH]D)

Creatinin

Điều chỉnh thiếu hụt vitamin D tiềm ẩn, nếu cần, bằng cách đo lặp lại 25(OH)D sau khoảng tám tuần (thuật toán 2).

Trước khi bắt đầu liệu pháp dùng thuốc, hãy đảm bảo:

Tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) ≥30 mL/min/1.73 m2

Canxi nằm trong giới hạn bình thường

25(OH)D ≥20 ng/mL (50 nmol/L)

Duy trì lượng canxi và vitamin D đầy đủ

Giới thiệu bệnh nhân có eGFR từ <30 đến 35 mL/min/1.73 m2 đến bác sĩ lâm sàng có kinh nghiệm điều trị rối loạn khoáng chất và xương do bệnh thận mạn tính (CKD). (Xem ‘Sử dụng trong bệnh thận mạn tính’ ở trên.)

Giám sát – Các phép đo mật độ khoáng xương (BMD) liên tiếp được thực hiện để đánh giá đáp ứng lâm sàng với liệu pháp. Việc phát hiện giảm BMD có ý nghĩa lâm sàng ở bệnh nhân được điều trị nên kích hoạt đánh giá bổ sung các yếu tố đóng góp, bao gồm tuân thủ kém liệu pháp, hấp thụ đường tiêu hóa không đầy đủ, lượng nạp canxi và vitamin D không đủ, hoặc sự phát triển của bệnh hoặc rối loạn có tác động xương bất lợi. (Xem ‘Theo dõi đáp ứng với liệu pháp’ ở trên.)

Tất cả bệnh nhân nên duy trì lượng canxi và vitamin D đầy đủ liên tục.

Thời gian điều trị – Đối với bệnh nhân dùng alendronate hoặc risedronate trong năm năm hoặc người đã được dùng axit zoledronic mỗi năm một lần trong ba năm, người có BMD ổn định, không có tiền sử gãy đốt sống, và có nguy cơ gãy xương thấp trong tương lai gần, chúng tôi đề nghị ngừng thuốc (Cấp độ 2C). (Xem ‘Phương pháp tiếp cận của chúng tôi’ ở trên.)

Tuy nhiên, đối với phụ nữ có nguy cơ gãy xương cao nhất (tiền sử gãy xương do loãng xương trước hoặc trong quá trình điều trị, T-score dưới -3.0 khi không có gãy xương) và đang dùng alendronate hoặc risedronate, chúng tôi tiếp tục điều trị trong tối đa 10 năm vì dữ liệu thử nghiệm lâm sàng cho thấy duy trì BMD và lợi ích chống gãy xương mà không tăng nguy cơ biến cố bất lợi. Đối với những phụ nữ tương tự được điều trị bằng zoledronic acid, chúng tôi sẽ tiếp tục điều trị trong tối đa sáu năm.

Sau khi ngưng sử dụng – Đối với những bệnh nhân đã ngừng bisphosphonates, chúng tôi theo dõi BMD. Chúng tôi thường tái khởi động bisphosphonates khi có tình trạng mất xương dai dẳng (khoảng 5 phần trăm) ở cổ xương đùi qua ít nhất hai lần đo đo mật độ xương bằng tia X năng lượng kép (DXA) cách nhau ít nhất hai năm, sử dụng máy quét DXA cùng loại và cùng mẫu. (Xem ‘Thời gian nghỉ’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA 2006; 296:2927.
  2. Yates J. A meta-analysis characterizing the dose-response relationships for three oral nitrogen-containing bisphosphonates in postmenopausal women. Osteoporos Int 2013; 24:253.
  3. Zhang J, Wang R, Zhao YL, et al. Efficacy of intravenous zoledronic acid in the prevention and treatment of osteoporosis: a meta-analysis. Asian Pac J Trop Med 2012; 5:743.
  4. Crandall CJ, Newberry SJ, Diamant A, et al. Comparative effectiveness of pharmacologic treatments to prevent fractures: an updated systematic review. Ann Intern Med 2014; 161:711.
  5. Barrionuevo P, Kapoor E, Asi N, et al. Efficacy of Pharmacological Therapies for the Prevention of Fractures in Postmenopausal Women: A Network Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab 2019; 104:1623.
  6. Freemantle N, Cooper C, Diez-Perez A, et al. Results of indirect and mixed treatment comparison of fracture efficacy for osteoporosis treatments: a meta-analysis. Osteoporos Int 2013; 24:209.
  7. Liberman UA, Weiss SR, Bröll J, et al. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. The Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. N Engl J Med 1995; 333:1437.
  8. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet 1996; 348:1535.
  9. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA 1998; 280:2077.
  10. Rizzoli R, Greenspan SL, Bone G 3rd, et al. Two-year results of once-weekly administration of alendronate 70 mg for the treatment of postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2002; 17:1988.
  11. Wells GA, Cranney A, Peterson J, et al. Alendronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2008; :CD001155.
  12. Wells GA, Hsieh SC, Peterson J, et al. Alendronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2025; 1:CD001155.
  13. Bell NH, Bilezikian JP, Bone HG 3rd, et al. Alendronate increases bone mass and reduces bone markers in postmenopausal African-American women. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:2792.
  14. Ensrud KE, Black DM, Palermo L, et al. Treatment with alendronate prevents fractures in women at highest risk: results from the Fracture Intervention Trial. Arch Intern Med 1997; 157:2617.
  15. Greenspan SL, Schneider DL, McClung MR, et al. Alendronate improves bone mineral density in elderly women with osteoporosis residing in long-term care facilities. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002; 136:742.
  16. Harris ST, Watts NB, Genant HK, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA 1999; 282:1344.
  17. Cranney A, Tugwell P, Adachi J, et al. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. III. Meta-analysis of risedronate for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Endocr Rev 2002; 23:517.
  18. Heaney RP, Zizic TM, Fogelman I, et al. Risedronate reduces the risk of first vertebral fracture in osteoporotic women. Osteoporos Int 2002; 13:501.
  19. Reginster J, Minne HW, Sorensen OH, et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos Int 2000; 11:83.
  20. Brown JP, Kendler DL, McClung MR, et al. The efficacy and tolerability of risedronate once a week for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 2002; 71:103.
  21. Delmas PD, McClung MR, Zanchetta JR, et al. Efficacy and safety of risedronate 150 mg once a month in the treatment of postmenopausal osteoporosis. Bone 2008; 42:36.
  22. McClung MR, Geusens P, Miller PD, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med 2001; 344:333.
  23. Rosen CJ, Hochberg MC, Bonnick SL, et al. Treatment with once-weekly alendronate 70 mg compared with once-weekly risedronate 35 mg in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized double-blind study. J Bone Miner Res 2005; 20:141.
  24. Bonnick S, Saag KG, Kiel DP, et al. Comparison of weekly treatment of postmenopausal osteoporosis with alendronate versus risedronate over two years. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2631.
  25. Silverman SL, Watts NB, Delmas PD, et al. Effectiveness of bisphosphonates on nonvertebral and hip fractures in the first year of therapy: the risedronate and alendronate (REAL) cohort study. Osteoporos Int 2007; 18:25.
  26. Bouxsein ML, Eastell R, Lui LY, et al. Change in Bone Density and Reduction in Fracture Risk: A Meta-Regression of Published Trials. J Bone Miner Res 2019; 34:632.
  27. Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007; 356:1809.
  28. Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS, et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med 2007; 357:1799.
  29. Reid IR, Brown JP, Burckhardt P, et al. Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2002; 346:653.
  30. Grey A, Bolland MJ, Wattie D, et al. The antiresorptive effects of a single dose of zoledronate persist for two years: a randomized, placebo-controlled trial in osteopenic postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:538.
  31. Reid IR, Horne AM, Mihov B, et al. Fracture Prevention with Zoledronate in Older Women with Osteopenia. N Engl J Med 2018; 379:2407.
  32. Chesnut CH 3rd, Skag A, Christiansen C, et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2004; 19:1241.
  33. Reginster JY, Adami S, Lakatos P, et al. Efficacy and tolerability of once-monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2 year results from the MOBILE study. Ann Rheum Dis 2006; 65:654.
  34. Delmas PD, Adami S, Strugala C, et al. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal women with osteoporosis: one-year results from the dosing intravenous administration study. Arthritis Rheum 2006; 54:1838.
  35. Eisman JA, Civitelli R, Adami S, et al. Efficacy and tolerability of intravenous ibandronate injections in postmenopausal osteoporosis: 2-year results from the DIVA study. J Rheumatol 2008; 35:488.
  36. Harris ST, Blumentals WA, Miller PD. Ibandronate and the risk of non-vertebral and clinical fractures in women with postmenopausal osteoporosis: results of a meta-analysis of phase III studies. Curr Med Res Opin 2008; 24:237.
  37. Cranney A, Wells GA, Yetisir E, et al. Ibandronate for the prevention of nonvertebral fractures: a pooled analysis of individual patient data. Osteoporos Int 2009; 20:291.
  38. Miller RG, Chretien KC, Meoni LA, et al. Comparison of intravenous pamidronate to standard therapy for osteoporosis: use in patients unable to take oral bisphosphonates. J Clin Rheumatol 2005; 11:2.
  39. Wimalawansa SJ. A four-year randomized controlled trial of hormone replacement and bisphosphonate, alone or in combination, in women with postmenopausal osteoporosis. Am J Med 1998; 104:219.
  40. Bone HG, Greenspan SL, McKeever C, et al. Alendronate and estrogen effects in postmenopausal women with low bone mineral density. Alendronate/Estrogen Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:720.
  41. Lindsay R, Cosman F, Lobo RA, et al. Addition of alendronate to ongoing hormone replacement therapy in the treatment of osteoporosis: a randomized, controlled clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:3076.
  42. Harris ST, Eriksen EF, Davidson M, et al. Effect of combined risedronate and hormone replacement therapies on bone mineral density in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:1890.
  43. Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002; 137:875.
  44. Johnell O, Scheele WH, Lu Y, et al. Additive effects of raloxifene and alendronate on bone density and biochemical markers of bone remodeling in postmenopausal women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:985.
  45. Ruggiero SL, Dodson TB, Aghaloo T, et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons' Position Paper on Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws-2022 Update. J Oral Maxillofac Surg 2022; 80:920.
  46. Gertz BJ, Holland SD, Kline WF, et al. Studies of the oral bioavailability of alendronate. Clin Pharmacol Ther 1995; 58:288.
  47. Siris ES, Harris ST, Rosen CJ, et al. Adherence to bisphosphonate therapy and fracture rates in osteoporotic women: relationship to vertebral and nonvertebral fractures from 2 US claims databases. Mayo Clin Proc 2006; 81:1013.
  48. Brookhart MA, Avorn J, Katz JN, et al. Gaps in treatment among users of osteoporosis medications: the dynamics of noncompliance. Am J Med 2007; 120:251.
  49. Patrick AR, Brookhart MA, Losina E, et al. The complex relation between bisphosphonate adherence and fracture reduction. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:3251.
  50. McClung MR, Balske A, Burgio DE, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with delayed-release risedronate 35 mg weekly for 2 years. Osteoporos Int 2013; 24:301.
  51. Agrawal S, Krueger DC, Engelke JA, et al. Between-meal risedronate does not alter bone turnover in nursing home residents. J Am Geriatr Soc 2006; 54:790.
  52. US Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Newsletter, Postmarket Reviews – Volume 2, Number 2, 2009 http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/DrugSafetyNewsletter/ucm167883.htm (Accessed on October 08, 2009).
  53. Kuehn BM. Zoledronic acid risks. JAMA 2009; 302:838.
  54. Markowitz GS, Fine PL, Stack JI, et al. Toxic acute tubular necrosis following treatment with zoledronate (Zometa). Kidney Int 2003; 64:281.
  55. Wark JD, Bensen W, Recknor C, et al. Treatment with acetaminophen/paracetamol or ibuprofen alleviates post-dose symptoms related to intravenous infusion with zoledronic acid 5 mg. Osteoporos Int 2012; 23:503.
  56. Billington E, Aghajafari F, Skulsky E, Kline GA. Bisphosphonates. BMJ 2024; 386:e076898.
  57. Salmoral A, Peris P, López Medina C, et al. Bisphosphonate drug holidays in osteoporosis according to fracture risk profile. Osteoporos Int 2025; 36:245.
  58. Adler RA, El-Hajj Fuleihan G, Bauer DC, et al. Managing Osteoporosis in Patients on Long-Term Bisphosphonate Treatment: Report of a Task Force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2016; 31:16.
  59. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, et al. Ten years' experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2004; 350:1189.
  60. Mellström DD, Sörensen OH, Goemaere S, et al. Seven years of treatment with risedronate in women with postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 2004; 75:462.
  61. Black DM, Reid IR, Boonen S, et al. The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis: a randomized extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT). J Bone Miner Res 2012; 27:243.
  62. Fink HA, MacDonald R, Forte ML, et al. Long-Term Drug Therapy and Drug Discontinuations and Holidays for Osteoporosis Fracture Prevention: A Systematic Review. Ann Intern Med 2019; 171:37.
  63. Siu A, Allore H, Brown D, et al. National Institutes of Health Pathways to Prevention Workshop: Research Gaps for Long-Term Drug Therapies for Osteoporotic Fracture Prevention. Ann Intern Med 2019; 171:51.
  64. Izano MA, Lo JC, Adams AL, et al. Bisphosphonate Treatment Beyond 5 Years and Hip Fracture Risk in Older Women. JAMA Netw Open 2020; 3:e2025190.
  65. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/DrugSafetyandRiskManagementAdvisoryCommittee/UCM270958.pdf (Accessed on June 13, 2012).
  66. Whitaker M, Guo J, Kehoe T, Benson G. Bisphosphonates for osteoporosis–where do we go from here? N Engl J Med 2012; 366:2048.
  67. Watts NB, Chines A, Olszynski WP, et al. Fracture risk remains reduced one year after discontinuation of risedronate. Osteoporos Int 2008; 19:365.
  68. Schwartz AV, Bauer DC, Cummings SR, et al. Efficacy of continued alendronate for fractures in women with and without prevalent vertebral fracture: the FLEX trial. J Bone Miner Res 2010; 25:976.
  69. Watts NB, Diab DL. Long-term use of bisphosphonates in osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:1555.
  70. Lewiecki EM, Bilezikian JP, Khosla S, et al. Osteoporosis update from the 2010 santa fe bone symposium. J Clin Densitom 2011; 14:1.
  71. McClung M, Harris ST, Miller PD, et al. Bisphosphonate therapy for osteoporosis: benefits, risks, and drug holiday. Am J Med 2013; 126:13.
  72. Adler RA. Duration of anti-resorptive therapy for osteoporosis. Endocrine 2016; 51:222.
  73. Miller PD. Treatment of osteoporosis in chronic kidney disease and end-stage renal disease. Curr Osteoporos Rep 2005; 3:5.
  74. Linnebur SA, Milchak JL. Assessment of oral bisphosphonate use in elderly patients with varying degrees of kidney function. Am J Geriatr Pharmacother 2004; 2:213.
  75. Miller PD, Roux C, Boonen S, et al. Safety and efficacy of risedronate in patients with age-related reduced renal function as estimated by the Cockcroft and Gault method: a pooled analysis of nine clinical trials. J Bone Miner Res 2005; 20:2105.
  76. Conley RB, Adib G, Adler RA, et al. Secondary Fracture Prevention: Consensus Clinical Recommendations from a Multistakeholder Coalition. J Bone Miner Res 2020; 35:36.
  77. Ng AJ, Yue B, Joseph S, Richardson M. Delayed/non-union of upper limb fractures with bisphosphonates: systematic review and recommendations. ANZ J Surg 2014; 84:218.
  78. Molvik H, Khan W. Bisphosphonates and their influence on fracture healing: a systematic review. Osteoporos Int 2015; 26:1251.
  79. Larsson S, Fazzalari NL. Anti-osteoporosis therapy and fracture healing. Arch Orthop Trauma Surg 2014; 134:291.
  80. Goldhahn J, Féron JM, Kanis J, et al. Implications for fracture healing of current and new osteoporosis treatments: an ESCEO consensus paper. Calcif Tissue Int 2012; 90:343.
  81. Zeng Y, Yang Y, Wang J, Meng G. The Healing and therapeutic effects of perioperative bisphosphonate use in patients with fragility fractures: meta-analysis of 19 clinical trials. Osteoporos Int 2024; 35:1897.
  82. Gong HS, Song CH, Lee YH, et al. Early initiation of bisphosphonate does not affect healing and outcomes of volar plate fixation of osteoporotic distal radial fractures. J Bone Joint Surg Am 2012; 94:1729.
  83. Colón-Emeric C, Nordsletten L, Olson S, et al. Association between timing of zoledronic acid infusion and hip fracture healing. Osteoporos Int 2011; 22:2329.
  84. Rozental TD, Vazquez MA, Chacko AT, et al. Comparison of radiographic fracture healing in the distal radius for patients on and off bisphosphonate therapy. J Hand Surg Am 2009; 34:595.
  85. Solomon DH, Hochberg MC, Mogun H, Schneeweiss S. The relation between bisphosphonate use and non-union of fractures of the humerus in older adults. Osteoporos Int 2009; 20:895.
  86. Edwards BJ, Bunta AD, Lane J, et al. Bisphosphonates and nonhealing femoral fractures: analysis of the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) and international safety efforts: a systematic review from the Research on Adverse Drug Events And Reports (RADAR) project. J Bone Joint Surg Am 2013; 95:297.