dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Nguy cơ của liệu pháp Bisphosphonate ở bệnh nhân loãng xương

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Loãng xương là do tác động tích lũy của quá trình tiêu xương vượt quá quá trình hình thành xương. Bisphosphonates ức chế tiêu xương với ít tác dụng phụ tương đối. Do đó, chúng được sử dụng rộng rãi để phòng ngừa và điều trị loãng xương.

Chủ đề này sẽ xem xét các nguy cơ của bisphosphonates ở bệnh nhân bị loãng xương. Việc sử dụng điều trị bisphosphonates ở nam giới và phụ nữ sau mãn kinh bị loãng xương, cùng với các tác dụng phụ của chúng trong các tình trạng khác (như ác tính giai đoạn tiến triển) sẽ được xem xét riêng.

(Xem “Liệu pháp bisphosphonate để điều trị loãng xương”.)

(Xem “Điều trị loãng xương ở nam giới”, phần ‘Lựa chọn bệnh nhân’.)

(Xem “Phòng ngừa và điều trị loãng xương do glucocorticoid”, phần ‘Bisphosphonates’.)

(Xem “Nguy cơ điều trị bằng các tác nhân chống tiêu xương ở bệnh nhân ác tính giai đoạn tiến triển”.)

RỦI RO ĐẶC TRƯNG CỦA BISPHOSPHONATE UÂNG MIỆNG

Tiêu hóa

Trào ngược, viêm thực quản, loét

Các tác dụng phụ đường tiêu hóa trên (GI) (trào ngược, viêm thực quản, loét thực quản) là lý do thường được trích dẫn cho tình trạng không dung nạp bisphosphonate đường uống 1. Các tác dụng phụ này được cho là do tác động tại chỗ của bisphosphonate đường uống lên thực quản và/hoặc niêm mạc dạ dày. Tỷ lệ mắc các tác dụng phụ này rất thấp nếu tuân thủ hướng dẫn dùng thuốc thích hợp 2-5, và nguy cơ tăng lên ở những bệnh nhân không thể tuân thủ hướng dẫn liều dùng. (Xem “Điều trị bằng bisphosphonate cho bệnh loãng xương”, phần ‘Phác đồ đường uống’.)

Bisphosphonate đường uống không nên được sử dụng ở bất kỳ bệnh nhân nào mắc rối loạn thực quản (ví dụ: hẹp cơ vòng thực quản dưới, hẹp thực quản, thực quản Barrett, giãn tĩnh mạch thực quản) hoặc những người không thể tuân thủ yêu cầu liều dùng (ví dụ: phải đứng thẳng ít nhất 30 đến 60 phút). Bisphosphonate đường uống cũng nên tránh sau một số loại phẫu thuật bariatric có các nối phẫu thuật trong đường tiêu hóa (ví dụ: phẫu thuật bỏ qua dạ dày Roux-en-Y). (Xem “Điều trị bằng bisphosphonate cho bệnh loãng xương”, phần ‘Chống chỉ định bisphosphonate’.)

Alendronate

Trong các thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ các vấn đề GI trên ở phụ nữ dùng alendronate hàng ngày 5,6 hoặc hàng tuần 7 không khác biệt so với những người dùng giả dược. Tuy nhiên, viêm thực quản và loét thực quản do thuốc viên có thể xảy ra, và chúng có thể gây suy nhược và cần nhập viện hoặc hiếm khi dẫn đến hẹp thực quản 8,9. Nguy cơ này có thể tăng lên khi sử dụng đồng thời thuốc chống viêm không steroid (NSAID) 10.

Những biến chứng này có thể thường gặp hơn trong thực hành thông thường so với trong các thử nghiệm lâm sàng vì bệnh nhân khó tiêu đã bị loại khỏi các thử nghiệm 11. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu trên 72 bệnh nhân ngừng alendronate do tác dụng phụ đường tiêu hóa và sau đó được phân ngẫu nhiên để thử lại bằng alendronate hoặc giả dược, 15 phần trăm bệnh nhân dùng alendronate và 17 phần trăm bệnh nhân dùng giả dược đã ngừng điều trị do tác dụng phụ đường tiêu hóa. Những dữ liệu này cho thấy nhiều tác dụng phụ đường tiêu hóa được quan sát phản ánh tỷ lệ nền cao các triệu chứng đường tiêu hóa, hơn là tác dụng cụ thể của alendronate 12-14.

Risedronate

Nguy cơ tác dụng phụ đường tiêu hóa trên với risedronate cũng được cho là thấp, ngay cả ở bệnh nhân có tiền sử triệu chứng đường tiêu hóa.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ tác dụng phụ đường tiêu hóa không khác biệt so với giả dược 15.

Trong phân tích tổng hợp của chín thử nghiệm lâm sàng bao gồm 10.068 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên dùng risedronate (5 mg/ngày) hoặc giả dược trong tối đa ba năm, các biến cố bất lợi đường tiêu hóa trên không khác biệt giữa hai nhóm (lần lượt là 29,8 và 29,6 phần trăm) 16. Không giống như các thử nghiệm lâm sàng với alendronate, bệnh nhân mắc bệnh đường tiêu hóa hoạt động đã không bị loại khỏi nghiên cứu. (Xem “Viêm thực quản do viên thuốc”.)

Dạng bào chế bao tan trong ruột, giải phóng chậm của risedronate có thể gây ra nhiều tác dụng phụ đường tiêu hóa trên và dưới hơn risedronate (5 mg/ngày). Trong một thử nghiệm so sánh risedronate bao tan trong ruột, giải phóng chậm (35 mg hàng tuần) với risedronate hàng ngày (5 mg), tiêu chảy (8,8 so với 4,9 phần trăm) và đau bụng (5,2 so với 2,9 phần trăm) xảy ra nhẹ hơn, nhưng không thường xuyên hơn đáng kể, ở bệnh nhân được chỉ định dùng dạng giải phóng chậm 17,18.

Risedronate so với alendronate

Mặc dù trong thực hành lâm sàng, một số bệnh nhân có ít tác dụng phụ đường tiêu hóa hơn với risedronate so với alendronate, nhưng trong các thử nghiệm ngẫu nhiên kéo dài một và hai năm so sánh trực tiếp tác dụng của risedronate và alendronate dùng hàng tuần đối với mật độ xương, không có sự khác biệt nào về tỷ lệ mắc tác dụng phụ đường tiêu hóa trên (23 so với 25 phần trăm) 19,20.

Ngoài ra, trong một nghiên cứu dựa trên quần thể về tác dụng phụ đường tiêu hóa ở 10.416 người dùng mới alendronate hoặc risedronate uống hàng tuần, không có sự khác biệt đáng kể nào về tỷ lệ nhập viện do chảy máu đường tiêu hóa trên sau trung bình 88 ngày điều trị 21. Cũng không có sự khác biệt nào giữa hai nhóm về chẩn đoán ngoại trú các bệnh đường tiêu hóa (trào ngược, viêm dạ dày, bệnh loét dạ dày tá tràng), triệu chứng đường tiêu hóa (ợ nóng, buồn nôn, nôn mửa, khó tiêu, đau bụng), các thủ thuật đường tiêu hóa trên, hoặc việc sử dụng thuốc ức chế bơm proton hoặc chất đối kháng thụ thể H2.

Tuy nhiên, có tỷ lệ chuyển đổi giữa các liệu pháp cao hơn đáng kể ở người dùng alendronate (5,9 so với 4,0 phần trăm; tỷ số nguy cơ điều chỉnh [HR] 0,67, 95% CI 0,49-0,92), điều này có ý nghĩa không chắc chắn. Trong số phụ nữ có tiền sử sự kiện đường tiêu hóa trên đã biết, người dùng risedronate có tỷ lệ nội soi thấp hơn (HR 0,70, 95% CI 0,49-0,99).

Trong các thử nghiệm nội soi ngắn hạn so sánh liều dùng hàng ngày của hai loại thuốc, loét dạ dày được phát hiện ít thường xuyên hơn ở người dùng risedronate so với alendronate 22,23. Ví dụ, trong một thử nghiệm trên 515 phụ nữ mãn kinh được phân ngẫu nhiên dùng risedronate (5 mg/ngày) hoặc alendronate (10 mg/ngày) trong hai tuần, số lượng bệnh nhân có chẩn đoán loét dạ dày bằng nội soi ở nhóm risedronate ít hơn đáng kể (4,1 so với 13,2 phần trăm đối với alendronate) 22. Trong một thử nghiệm khác, trong đó liều dùng hàng ngày lớn hơn nhiều (30 đến 40 mg) bisphosphonates được dùng trong một tháng, tỷ lệ loét dạ dày (khoảng 3 phần trăm) là tương tự giữa hai nhóm 24.

Ung thư thực quản

Từ năm 1995 đến năm 2009, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã nhận được báo cáo về 34 bệnh nhân tại Hoa Kỳ được chẩn đoán ung thư thực quản khi đang dùng alendronate. Ngoài ra, 34 bệnh nhân từ Châu Âu và Nhật Bản được báo cáo là mắc ung thư thực quản sau khi sử dụng bisphosphonates 25,26. Kết quả từ các phân tích tổng hợp các nghiên cứu quan sát không nhất quán 27-29. Các báo cáo sử dụng dữ liệu từ các sổ đăng ký quốc gia châu Âu và hồ sơ người thụ hưởng Medicare ở Hoa Kỳ đã không cho thấy nguy cơ ung thư thực quản tăng lên ở những cá nhân bị loãng xương hoặc gãy xương đang dùng bisphosphonates đường uống so với những người không dùng 30-32. Các nghiên cứu sử dụng dữ liệu từ Cơ sở Dữ liệu Nghiên cứu Thực hành Tổng quát Vương quốc Anh (UKGPRD) báo cáo các kết quả mâu thuẫn, như minh họa bằng:

Trong một nghiên cứu ca-cohort, hơn 46.000 người dùng bisphosphonate đã được so sánh với số lượng đối chứng tương đương về tuổi và giới tính 33. Thời gian theo dõi trung bình lần lượt là 4,5 và 4,4 năm ở nhóm bisphosphonate và nhóm đối chứng. Tất cả các thành viên nhóm bisphosphonate và 9 phần trăm thành viên nhóm đối chứng đã nhận ít nhất một đơn thuốc bisphosphonates đường uống trong quá trình theo dõi. Không có sự khác biệt nào về nguy cơ ung thư thực quản và dạ dày kết hợp hoặc chỉ ung thư thực quản (HR 1.07, 95% CI 0.77-1.49) giữa hai nhóm.

Trong một phân tích ca-control lồng ghép, hơn 15.000 người trưởng thành mắc ung thư đường tiêu hóa (2954 bệnh nhân ung thư thực quản) đã được so sánh với 77.750 đối chứng 34. Thời gian quan sát trung bình là 7,5 năm. So với những bệnh nhân không nhận đơn thuốc bisphosphonate, những người nhận ít nhất một đơn thuốc có nguy cơ ung thư thực quản tăng lên (nguy cơ tương đối điều chỉnh [RR] 1.30, 95% CI 1.02-1.66). Ngoài ra, nguy cơ ung thư thực quản cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân nhận 10 đơn thuốc trở lên so với những người nhận từ một đến chín đơn thuốc (lần lượt là RR 1.93 và 0.66), và nguy cơ cũng tăng lên theo thời gian sử dụng. Nguy cơ ung thư dạ dày hoặc đại trực tràng không tăng lên sau khi kê đơn bisphosphonates.

Các nghiên cứu ca-control tiếp theo tiếp tục báo cáo các phát hiện mâu thuẫn 35-37. Sự khác biệt trong các phát hiện có thể được giải thích bằng sự khác biệt trong thiết kế nghiên cứu và thời gian theo dõi. Cần có nghiên cứu thêm để xác nhận hoặc bác bỏ mối liên hệ tiềm năng, đặc biệt là mối liên hệ giữa ung thư thực quản và các loại và dạng bào chế bisphosphonates khác nhau.

Các lý do cho bất kỳ mối liên hệ tiềm năng nào giữa ung thư thực quản và bisphosphonates vẫn chưa được hiểu rõ, mặc dù vật liệu tinh thể tương tự alendronate đã được xác định trong sinh thiết của bệnh nhân viêm thực quản ăn mòn, cho thấy một cơ chế có thể gây viêm mạn tính 38,39. Hiện tại, FDA khuyến nghị không sử dụng bisphosphonates ở bệnh nhân bị thực quản Barrett 25.

RỦI RO ĐẶC TRƯNG CỦA BISPHOSPHONATE TIÊM TĨNH MẠCH

Triệu chứng giống cúm

Bisphosphonate tĩnh mạch (IV) thường liên quan đến phản ứng pha cấp tính trong vòng 24 đến 72 giờ sau khi truyền, đặc trưng bởi sốt nhẹ, đau cơ và đau khớp. Điều trị bằng thuốc hạ sốt (ibuprofen hoặc acetaminophen) thường cải thiện các triệu chứng, và sự tái phát triệu chứng giảm dần sau các lần truyền tiếp theo.

Trong thử nghiệm Kết quả Sức khỏe và Giảm Tỷ lệ mắc với Axit Zoledronic Hàng Năm (HORIZON), các tác dụng phụ được báo cáo phổ biến nhất là sốt, triệu chứng giống cúm, đau cơ, đau đầu và đau khớp, xảy ra trong vòng ba ngày sau lần truyền đầu tiên ở 32 phần trăm cá nhân trong nhóm axit zoledronic 40. Các triệu chứng sau liều giảm tần suất ở nhóm axit zoledronic sau lần truyền thứ hai và thứ ba (tương ứng 6,6 và 2,8 phần trăm).

CÁC RỦI RO CHUNG CỦA BISPHOSPHONATE UỐNG VÀ TIÊM TIV

Hạ canxi máu

Cả bisphosphonate đường uống và tiêm tĩnh mạch (IV) đều có thể gây hạ canxi máu thoáng qua, nhưng nó xảy ra thường xuyên hơn sau khi tiêm IV so với dùng đường uống. Nguy cơ hạ canxi máu cao hơn và kéo dài hơn ở bệnh nhân bị suy tuyến cận giáp, thiếu vitamin D, hoặc hấp thụ canxi không đầy đủ 41-43.

Trong thử nghiệm Health Outcomes and Reduced Incidence with Axit Zoledronic Hàng Năm (HORIZON), hạ canxi máu (canxi <8.3 mg/dL [2.075 mmol/L]) xảy ra thường gặp hơn với axit zoledronic IV so với giả dược (1,3 so với 0,02 phần trăm) 40. Hạ canxi máu được ghi nhận từ 9 đến 11 ngày sau truyền và được báo cáo là thoáng qua và không triệu chứng. Tất cả bệnh nhân trong thử nghiệm này đều được bổ sung canxi và vitamin D qua đường uống hàng ngày. (Xem “Liệu pháp bisphosphonate điều trị loãng xương”, phần ‘phác đồ IV’.)

Bệnh nhân dùng bisphosphonate nên bổ sung canxi và vitamin D. Tuy nhiên, các chất bổ sung canxi có thể cản trở sự hấp thụ bisphosphonate, và chúng không nên được dùng trong ít nhất một giờ sau khi dùng bisphosphonate đường uống. (Xem “Liệu pháp bisphosphonate điều trị loãng xương”, phần ‘Canxi/vitamin D’.)

Đau cơ xương khớp

Mặc dù hiếm gặp, một số bệnh nhân đã trải qua cơn đau cơ xương khớp nghiêm trọng (đau xương, khớp và/hoặc cơ) trong vòng vài ngày, tháng hoặc năm sau khi bắt đầu dùng bisphosphonate, và các triệu chứng không phải lúc nào cũng hết hoàn toàn khi ngừng điều trị 44,45. Một cảnh báo từ Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) khuyên các bác sĩ kê đơn bisphosphonate nên thảo luận các triệu chứng cơ xương khớp với bệnh nhân của họ, và bệnh nhân nên liên hệ ngay với bác sĩ nếu các triệu chứng này xảy ra 46. Ở những bệnh nhân bị đau cơ xương khớp nghiêm trọng, nên ngưng sử dụng bisphosphonate.

Chức năng thận suy giảm

Bisphosphonate không được khuyến nghị sử dụng ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinine dưới 30 (risedronate, ibandronate) đến 35 (alendronate, zoledronic acid) mL/phút. Đã có những báo cáo riêng lẻ về suy giảm chức năng thận và tổn thương thận cấp sau khi dùng zoledronic acid, đặc biệt ở bệnh nhân đa u tủy nhưng cũng hiếm gặp ở những người điều trị loãng xương và những người đang nhận liệu pháp lợi tiểu đồng thời. Trước mỗi lần truyền zoledronic acid, bác sĩ lâm sàng nên đo creatinine huyết thanh và đảm bảo bệnh nhân được hydrat hóa đầy đủ. Zoledronic acid nên được truyền trong khoảng thời gian ít nhất 30 phút. (Xem “Liệu pháp bisphosphonate điều trị loãng xương”, phần ‘phác đồ tĩnh mạch’ và “Loãng xương ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính: Quản lý”.)

Tác dụng phụ trên mắt

Các tác dụng phụ trên mắt bao gồm đau, nhìn mờ, viêm kết mạc, viêm mống mắt và viêm sụn mi đã được báo cáo với hầu hết các bisphosphonate 47. Tuy nhiên, những biến chứng này dường như hiếm gặp 48-53.

Rung nhĩ

Nhóm bisphosphonate nói chung chưa được liên kết với loạn nhịp nhĩ. Tuy nhiên, trong Thử nghiệm Gãy xương Pivotal HORIZON, số lượng bệnh nhân bị loạn nhịp, bao gồm rung nhĩ nghiêm trọng (AF), cao hơn ở nhóm axit zoledronic so với nhóm giả dược (1,3 so với 0,5 phần trăm) 40. Ngược lại, việc tăng loạn nhịp nhĩ không được thấy trong Thử nghiệm Gãy xương Tái phát HORIZON, vốn bao gồm những người lớn tuổi và liều dùng tương tự. Ngoài ra, việc tăng AF không được ghi nhận trong Thử nghiệm Mở rộng Gãy xương Pivotal HORIZON 54. Hạ canxi máu có thể liên quan đến AF. Tuy nhiên, hầu hết các sự kiện xảy ra hơn 30 ngày sau khi truyền, lúc đó hạ canxi máu nhẹ, thoáng qua đã được giải quyết. Việc phản ứng giai đoạn cấp tính có góp phần vào nguy cơ AF hay không vẫn chưa rõ 55.

Phát hiện này trong Thử nghiệm Gãy xương Pivotal HORIZON đã thúc đẩy việc xem xét bổ sung, như được minh họa bằng các quan sát sau:

Trong phân tích tổng hợp các bộ dữ liệu từ bốn thử nghiệm ngẫu nhiên về bisphosphonate so với giả dược đối với loãng xương hoặc gãy xương, bisphosphonate có liên quan đến nguy cơ biến cố bất lợi AF nghiêm trọng (tỷ số chênh [OR] 1,47, 95% CI 1,01-2,14), nhưng không phải tất cả các sự kiện AF (nghiêm trọng và không nghiêm trọng; OR 1,14, 95% CI 0,96-1,36) 56. Trong ba bộ dữ liệu thử nghiệm, không có sự gia tăng nguy cơ đột quỵ hoặc tử vong tim mạch.

Trong một nghiên cứu bệnh chứng dựa trên quần thể ở Đan Mạch đánh giá 13.586 bệnh nhân bị loạn nhịp nhĩ và 68.054 người kiểm soát quần thể, việc sử dụng hiện tại, trước đây hoặc mới của bisphosphonate (etidronate và alendronate) không liên quan đến tăng nguy cơ AF hoặc flutter (nguy cơ tương đối điều chỉnh [RR] đối với việc sử dụng hiện tại so với không sử dụng 0,95, 95% CI 0,84-1,07) 57.

Trong một nghiên cứu bệnh chứng khác từ Hoa Kỳ (719 phụ nữ bị AF, 966 đối tượng kiểm soát), việc từng sử dụng alendronate có liên quan đến nguy cơ AF cao hơn so với không bao giờ sử dụng (OR 1,86, 95% CI 1,09-3,15) 58. Tuy nhiên, nguy cơ AF đã tăng trong quá khứ (OR 3,27, 95% CI 1,43-7,47), nhưng không tăng ở những người sử dụng hiện tại (OR 1,42, 95% CI 0,78-2,59). Ngoài ra, nguy cơ này không liên quan về mặt thời gian đến khoảng thời gian kể từ lần kê đơn hoặc liều dùng alendronate đầu tiên.

Do đó, dữ liệu về nguy cơ AF tiềm ẩn tăng cao với bisphosphonate là mâu thuẫn 56-63. Tuy nhiên, nghiên cứu quan sát lớn từ Đan Mạch và việc không có mối liên hệ giữa việc sử dụng hiện tại và AF trong nghiên cứu bệnh chứng Hoa Kỳ cho thấy nguy cơ AF từ bisphosphonate đường uống là nhỏ, nếu nó tồn tại 64.

Mối liên hệ quan sát được giữa axit zoledronic tiêm tĩnh mạch và AF có thể hợp lý, nhưng các nghiên cứu không chứng minh được mối quan hệ nhân quả. Loãng xương và AF phổ biến hơn ở người lớn tuổi và chia sẻ các yếu tố nguy cơ tương tự, điều này có thể giải thích các phát hiện được báo cáo 61,62. Trong trường hợp thiếu dữ liệu xác định hơn, lợi ích của việc phòng ngừa gãy xương phải được cân nhắc với nguy cơ AF tiềm ẩn, và cần thận trọng khi xem xét bisphosphonate tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân có bệnh tim nền nghiêm trọng và/hoặc tiền sử AF.

Hoại tử xương hàm

Hoại tử xương hàm (ONJ, hoặc hoại tử vô mạch hàm), thường liên quan đến đau, sưng, lộ xương, nhiễm trùng cục bộ và gãy xương bệnh lý của hàm, là một biến chứng hiếm gặp của liệu pháp bisphosphonate 65-67. Khi nó xảy ra ở bệnh nhân được điều trị bằng bisphosphonate cho bệnh loãng xương, liệu pháp nên được ngưng 65.

Tỷ lệ mắc và yếu tố nguy cơ – Mặc dù hầu hết các trường hợp là ở bệnh nhân ung thư hoặc bệnh nhân có hệ miễn dịch suy giảm (đặc biệt là đa u tủy và ung thư vú di căn) đã được điều trị bằng bisphosphonate IV liều cao, các trường hợp cũng được ghi nhận ở bệnh nhân loãng xương mãn kinh đang dùng bisphosphonate đường uống 68. Người ta ước tính rằng nguy cơ ONJ là khoảng 1 trên 10.000 đến 1 trên 100.000 bệnh nhân-năm ở bệnh nhân dùng bisphosphonate đường uống để điều trị loãng xương 67.

Các yếu tố nguy cơ phát triển ONJ khi dùng bisphosphonate bao gồm tiêm tĩnh mạch, ung thư và liệu pháp chống ung thư, liều lượng và thời gian phơi nhiễm, nhổ răng, cấy ghép răng, hàm giả lắp không vừa vặn, glucocorticoid, hút thuốc, đái tháo đường và bệnh nha khoa có sẵn 67,69. Có ít dữ liệu về nguy cơ ONJ ở bệnh nhân sử dụng bisphosphonate IV với liều lượng khuyến nghị để điều trị loãng xương. Trong hai thử nghiệm lâm sàng về axit zoledronic so với giả dược để điều trị loãng xương, có hai trường hợp tiềm năng của ONJ (một ở mỗi nhóm) 40,54.

Phòng ngừa – Ở bệnh nhân bắt đầu hoặc tiếp tục điều trị bằng bisphosphonate đường uống để điều trị loãng xương, Hiệp hội Nghiên cứu Xương và Khoáng chất Hoa Kỳ (ASBMR) khuyến nghị rằng các bác sĩ lâm sàng nên thảo luận về nguy cơ, dấu hiệu và triệu chứng của ONJ và các yếu tố nguy cơ phát triển ONJ 70. Mặc dù vệ sinh răng miệng tốt và khám răng định kỳ được khuyến khích, việc khám răng trước khi bắt đầu bisphosphonate đường uống là không cần thiết. Tuy nhiên, nếu đã có kế hoạch thực hiện thủ thuật nha khoa xâm lấn (ví dụ: cấy ghép răng hoặc nhổ răng), chúng tôi thường trì hoãn liệu pháp bisphosphonate trong vài tháng cho đến khi xương hàm lành lại.

Nếu bệnh nhân đã dùng bisphosphonate, cách tiếp cận vẫn chưa rõ ràng và có ít dữ liệu để hướng dẫn quản lý. Chúng tôi thường tiếp tục liệu pháp bisphosphonate trong quá trình thủ thuật nha khoa; tuy nhiên, nếu bệnh nhân hoặc nha sĩ điều trị thích cách tiếp cận thận trọng hơn, liệu pháp bisphosphonate có thể được ngưng hai tháng trước phẫu thuật nha khoa và tiếp tục sau khi xương đã lành. Dữ liệu hiện có không nhất quán cho thấy việc ngưng bisphosphonate trước các thủ thuật nha khoa xâm lấn làm giảm nguy cơ ONJ, và không có cách tiếp cận đồng thuận nào được xác định trong các hướng dẫn của Hiệp hội Nha khoa và Hàm mặt Hoa Kỳ 71. Một số chuyên gia đề xuất tiếp tục điều trị bisphosphonate không gián đoạn.

Các chuyên gia khác yêu cầu các bệnh nhân được chọn ngưng bisphosphonate trước phẫu thuật và tiếp tục điều trị khi lành; các yếu tố cung cấp thông tin để lựa chọn bệnh nhân cho kỳ nghỉ thuốc trước phẫu thuật có thể bao gồm thời gian điều trị bisphosphonate, các tình trạng bệnh đi kèm, thuốc đồng thời (ví dụ: glucocorticoid), và phạm vi của thủ thuật phẫu thuật.

Lực lượng Đặc nhiệm Quốc tế về Hoại tử Xương Hàm đề xuất ngưng bisphosphonate ở bệnh nhân có nguy cơ cao bị ONJ nhưng nguy cơ thấp các hậu quả xấu đối với sức khỏe xương 67. Các bệnh nhân có nguy cơ cao bao gồm những người cần phẫu thuật miệng xâm lấn rộng rãi và những người có nhiều yếu tố nguy cơ ONJ (ung thư và liệu pháp chống ung thư, đái tháo đường, bệnh nha chu, glucocorticoid, hút thuốc).

Cách tiếp cận đối với kỳ nghỉ thuốc trước phẫu thuật dựa trên sinh lý xương và dược động học của các loại thuốc chống tiêu xương, cũng như các nghiên cứu cho thấy kết quả điều trị ONJ được cải thiện bằng cách ngưng bisphosphonate 72. Việc sử dụng các dấu ấn sinh học chuyển hóa xương để đưa ra quyết định tiếp tục/ngưng không được khuyến nghị. (Xem “Sử dụng các dấu ấn sinh hóa chuyển hóa xương trong loãng xương”, phần về ‘Thủ thuật nha khoa’.)

Điều trị – Việc điều trị ONJ, một khi đã xuất hiện, tương tự ở bệnh nhân loãng xương hoặc ung thư. Điều trị được xem xét riêng. (Xem “Hoại tử xương hàm liên quan đến thuốc ở bệnh nhân ung thư”, phần về ‘Cách tiếp cận chung’.)

Gãy xương đùi không điển hình

Gãy xương đùi không điển hình là một biến chứng hiếm gặp của liệu pháp bisphosphonate mạn tính (thời gian điều trị trung bình bảy năm) 65,73,74. Điều trị loãng xương bằng bisphosphonate trong tối đa năm năm thường không liên quan đến gãy xương không điển hình và không phải là lý do để trì hoãn liệu pháp bisphosphonate ở phụ nữ có nguy cơ gãy xương do loãng xương cao 75.

Một cách tiếp cận hợp lý cho phụ nữ có nguy cơ gãy xương ngắn hạn thấp (ví dụ: mật độ khoáng xương [BMD] ổn định, không có tiền sử gãy đốt sống, không sử dụng glucocorticoid) là ngừng liệu pháp bisphosphonate sau ba đến năm năm và theo dõi BMD cũng như đánh giá yếu tố nguy cơ. Cách tiếp cận này phù hợp với các báo cáo từ một lực lượng đặc nhiệm quốc tế do ASBMR chỉ định về gãy xương đùi thân và dưới khuyết không điển hình 73,74. (Xem “Liệu pháp bisphosphonate để điều trị loãng xương”, phần ‘Cách tiếp cận của chúng tôi’.)

Mức độ nguy cơ – Hầu hết, nhưng không phải tất cả, các nghiên cứu quan sát cho thấy sự gia tăng nhỏ về nguy cơ gãy xương không điển hình khi sử dụng bisphosphonate 76-82. Trong một phân tích tổng hợp của sáu nghiên cứu đoàn hệ và năm nghiên cứu bệnh chứng kiểm soát, nghiên cứu sự liên quan giữa bisphosphonate và gãy xương không điển hình, nguy cơ gãy xương không điển hình đã tăng ở những người dùng bisphosphonate (tỷ số nguy cơ 1.70, 95% CI 1.22-2.37) 75. Phân tích tổng hợp bị giới hạn bởi tính không đồng nhất, có thể liên quan đến sự khác biệt trong thiết kế nghiên cứu, đặc điểm bệnh nhân, lựa chọn đối chứng và các định nghĩa khác nhau về gãy xương không điển hình.

Mặc dù việc sử dụng bisphosphonate lâu dài (thời gian điều trị trung bình bảy năm) làm tăng nguy cơ tương đối của gãy xương không điển hình, nhưng nguy cơ tuyệt đối là thấp (3.2 đến 50 trường hợp trên 100.000 người-năm). Nguy cơ có thể tăng lên theo thời gian phơi nhiễm bisphosphonate (100 trên 100.000 người-năm). Bệnh nhân bị gãy xương đùi không điển hình ở một chân có nguy cơ bị gãy ở chân còn lại. Khi ngừng bisphosphonate, nguy cơ gãy xương không điển hình giảm 73,74.

Trong một nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu trên 196.129 phụ nữ từ 50 tuổi trở lên có bất kỳ loại bisphosphonate nào, đã có 277 trường hợp gãy xương đùi không điển hình trong 10 năm theo dõi (1.74 trường hợp trên 10.000 người-năm) 83. Nguy cơ gãy xương không điển hình tăng lên với thời gian sử dụng bisphosphonate lâu hơn (đặc biệt là sau ba đến năm năm sử dụng), ở độ tuổi 65 đến 84 so với phụ nữ trẻ hơn hoặc lớn tuổi hơn, sử dụng glucocorticoid ≥1 năm, chiều cao thấp hơn, cân nặng cao hơn, và ở người Mỹ gốc Á so với người Mỹ da trắng. Nguy cơ giảm khi ngưng bisphosphonate. Nhìn chung, nguy cơ tuyệt đối của gãy xương không điển hình thấp hơn so với việc giảm gãy xương do loãng xương, đặc biệt đối với phụ nữ Mỹ da trắng. Sau ba năm sử dụng bisphosphonate ở phụ nữ Mỹ da trắng, 149 trường hợp gãy hông đã được ngăn ngừa, và hai trường hợp gãy xương không điển hình liên quan đến bisphosphonate đã xảy ra. Ở phụ nữ Mỹ gốc Á, 91 trường hợp gãy hông đã được ngăn ngừa, và tám trường hợp gãy xương không điển hình đã xảy ra 75-82.

Cơ chế gãy xương – Bisphosphonate ức chế sự tiêu xương bằng cách ức chế hoạt động của hủy cốt bào. Mặc dù dữ liệu thử nghiệm lâm sàng rõ ràng ủng hộ tác dụng có lợi của bisphosphonate trong việc phòng ngừa gãy xương do loãng xương, nhưng liệu pháp kéo dài có thể dẫn đến ức chế quá mức quá trình chuyển hóa xương (“xương đóng băng”) và tăng tính giòn xương 84,85. Trong các nghiên cứu trên động vật, sự tích tụ bisphosphonate liều cao dẫn đến tổn thương vi mô 86. Mặc dù các phát hiện tương tự không phổ biến bằng hình thái học mô học ở phụ nữ mãn kinh đang dùng bisphosphonate lâu dài 87, nhưng các trường hợp riêng lẻ gãy xương không điển hình (đặc biệt là gãy dưới khuyết hoặc thân) và quá trình chuyển hóa xương bị ức chế nghiêm trọng đã được báo cáo 75,88-92.

Bằng chứng cho thấy gãy xương không điển hình là các vết nứt do căng thẳng. Bisphosphonate tích tụ ở những khu vực đang phát triển các vết nứt do căng thẳng và ức chế việc tái tạo nội vỏ, làm suy giảm quá trình lành vết nứt do căng thẳng bình thường. Hình học chi dưới có thể góp phần vào nguy cơ phát triển gãy xương không điển hình 73,74. (Xem “Tổng quan về chấn thương do căng thẳng và gãy do căng thẳng”.)

Triệu chứng lâm sàng và đánh giá – Gãy xương không điển hình phát triển theo thời gian, và thông thường, bệnh nhân có các triệu chứng tiền triệu, bao gồm đau âm ỉ hoặc đau nhức ở vùng bẹn hoặc đùi. Nhìn lại, có thể có sự dày hóa vỏ xương trên phim X-quang thường được chụp trước khi gãy. Do đó, việc đánh giá được khuyến nghị ở những bệnh nhân mới xuất hiện đau vùng bẹn hoặc giữa đùi và đã dùng bisphosphonate, đặc biệt là hơn 3 đến 10 năm 73,74.

X-quang thông thường thường là thủ tục chẩn đoán hình ảnh ban đầu, tiếp theo là chụp cộng hưởng từ (MRI) hoặc chụp xương nếu được chỉ định (ví dụ: bằng chứng dày vỏ xương và sáng vỏ xương ở vùng dày vỏ xương trên phim X-quang thường). Ở các nhóm nguy cơ cao (bisphosphonate lâu dài hoặc điều trị denosumab, đặc biệt trong bối cảnh sử dụng glucocorticoid lâu dài), một số chuyên gia thực hiện đo hấp thu tia X năng lượng kép (DXA) với hình ảnh toàn bộ xương đùi để sàng lọc gãy xương không điển hình 93,94. Nếu phát hiện bất thường trong phổ gãy xương đùi không điển hình, cần thực hiện thêm các hình ảnh; các phát hiện cụ thể khi sàng lọc sẽ quyết định chiến lược tối ưu cho việc theo dõi hình ảnh. Cần có thêm các nghiên cứu để xác định vai trò của DXA với hình ảnh toàn bộ xương đùi để sàng lọc gãy xương đùi không điển hình.

Quản lý – Bisphosphonate nên được ngưng và kê đơn bổ sung canxi và vitamin D đầy đủ cho bệnh nhân bị gãy xương không điển hình hoặc phản ứng căng thẳng trên phim X-quang. (Xem “Bổ sung canxi và vitamin D trong loãng xương”, phần ‘Liều lượng tối ưu’.)

Can thiệp chỉnh hình – Can thiệp chỉnh hình là cần thiết đối với bệnh nhân bị gãy hoàn toàn và đối với những người bị gãy không hoàn toàn kèm theo đau đáng kể 73,74. Quản lý bảo tồn (hạn chế chịu trọng lượng, canxi và vitamin D, theo dõi) có thể đủ cho bệnh nhân bị gãy không hoàn toàn và đau tối thiểu. Hoạt động giảm tiếp tục cho đến khi không có phù nề trên MRI hoặc không có hoạt động tăng trên chụp xương. Can thiệp chỉnh hình có thể cần thiết để ngăn ngừa gãy hoàn toàn nếu không có cải thiện X-quang sau hai đến ba tháng.

Liệu pháp tương tự hormone tuyến cận giáp (PTH) – Một lựa chọn khác trong một số trường hợp là sử dụng liệu pháp tương tự PTH kết hợp với can thiệp chỉnh hình toàn diện và theo dõi. Trong một phân tích tổng hợp của sáu nghiên cứu quan sát trên 214 cá nhân bị gãy xương đùi không điển hình, những người nhận teriparatide (n = 93) có tỷ lệ hợp nhất chậm thấp hơn (OR 0.24, 95% CI 0.11-0.52) và thời gian lành gãy ngắn hơn (chênh lệch trung bình -1.7 tháng) so với những người không nhận teriparatide (n = 121) . Không có thử nghiệm ngẫu nhiên nào đánh giá hiệu quả của teriparatide ở bệnh nhân bị gãy xương không điển hình. Các thử nghiệm về teriparatide hoặc PTH (1-84) ở bệnh nhân bị gãy xương quay xa hoặc xương chậu (tức là không phải gãy xương không điển hình) được xem xét ở nơi khác. (Xem “Liệu pháp tương tự hormone tuyến cận giáp/protein liên quan đến hormone tuyến cận giáp cho loãng xương”, phần ‘Lành gãy xương’.)

Phản ứng da

Phát ban là tác dụng phụ hiếm gặp của cả bisphosphonate đường uống và tĩnh mạch (IV) 95. Mề đay, phù mạch và tăng nhạy cảm với ánh sáng cũng đã được báo cáo khi sử dụng bisphosphonate. Liệu pháp bisphosphonate đường uống đã liên quan đến các trường hợp rất hiếm của hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì độc tính, mặc dù mối quan hệ nhân quả trực tiếp chưa được thiết lập 95. Nếu bất kỳ phản ứng có hại nào trên da này xảy ra trong quá trình sử dụng bisphosphonate, cần ngừng bisphosphonate ngay lập tức. Nếu một phản ứng da nghiêm trọng phát triển trong quá trình điều trị bằng bisphosphonate, cần tránh nhóm thuốc này mà không thử lại (rechallenge) do vai trò có khả năng gây bệnh của bisphosphonate. (Xem “Phát ban do thuốc” và “Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì độc tính: Quản lý, tiên lượng và di chứng lâu dài”.)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Nguy cơ cụ thể của bisphosphonate đường uống – Bisphosphonate đường uống có thể gây kích ứng tại chỗ niêm mạc đường tiêu hóa trên, dẫn đến trào ngược, viêm thực quản và/hoặc loét thực quản. Tỷ lệ mắc các tác dụng phụ này rất thấp nếu tuân thủ đúng hướng dẫn sử dụng. (Xem ‘Trào ngược, viêm thực quản, loét’ ở trên.)

Không nên sử dụng bisphosphonate đường uống ở tất cả bệnh nhân có rối loạn thực quản (ví dụ: hẹp cơ vòng thực quản dưới, hẹp thực quản, giãn tĩnh mạch thực quản, thực quản Barrett), tiền sử phẫu thuật bắc lưu dạ dày Roux-en-Y, hoặc những người không thể tuân thủ liều dùng (ví dụ: phải ở tư thế thẳng ít nhất 30 đến 60 phút). (Xem “Liệu pháp bisphosphonate điều trị loãng xương”, mục ‘Chống chỉ định bisphosphonate’.)

Nguy cơ cụ thể của bisphosphonate tĩnh mạch (IV) – Bisphosphonate tĩnh mạch thường liên quan đến phản ứng pha cấp tính trong vòng 24 đến 72 giờ sau khi truyền, đặc trưng bởi sốt nhẹ, đau cơ và đau khớp. Điều trị bằng thuốc hạ sốt (ibuprofen hoặc acetaminophen) thường cải thiện các triệu chứng, và sự tái phát triệu chứng giảm dần với các lần truyền tiếp theo. (Xem ‘Triệu chứng giống cúm’ ở trên.)

Nguy cơ chung của bisphosphonate đường uống và tĩnh mạch

Hạ canxi máu – Cả bisphosphonate đường uống và tĩnh mạch đều có thể gây hạ canxi máu thoáng qua, nhưng thường gặp hơn sau khi dùng tĩnh mạch so với đường uống. Nguy cơ hạ canxi máu cao hơn và kéo dài hơn ở bệnh nhân bị hạ parathyroid, thiếu vitamin D, hoặc hấp thụ canxi không đầy đủ. Bệnh nhân dùng bisphosphonate nên bổ sung canxi và vitamin D. Tuy nhiên, các chất bổ sung canxi có thể cản trở sự hấp thụ bisphosphonate, và chúng không nên được dùng trong ít nhất một giờ sau khi dùng bisphosphonate đường uống. (Xem ‘Hạ canxi máu’ ở trên và “Liệu pháp bisphosphonate điều trị loãng xương”, mục ‘Các vấn đề quản lý thực tế’.)

Đau cơ xương – Hiếm khi, bệnh nhân bị đau cơ xương nghiêm trọng (đau xương, khớp và/hoặc cơ) trong vòng vài ngày, vài tháng hoặc vài năm sau khi bắt đầu dùng bisphosphonate, và các triệu chứng không phải lúc nào cũng hết hoàn toàn khi ngừng điều trị. (Xem ‘Đau cơ xương’ ở trên.)

Suy giảm chức năng thận – Bisphosphonate không được khuyến nghị sử dụng ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinine dưới 30 (risedronate, ibandronate) đến 35 (alendronate, zoledronic acid) mL/phút. (Xem ‘Suy giảm chức năng thận’ ở trên và “Loãng xương ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính: Quản lý”.)

Hoại tử xương hàm (ONJ) – ONJ là một biến chứng hiếm gặp của liệu pháp bisphosphonate điều trị loãng xương. Các yếu tố nguy cơ phát triển ONJ bao gồm ung thư và liệu pháp chống ung thư, các thủ thuật nha khoa xâm lấn (nhổ răng, cấy ghép nha khoa), hàm giả lắp không vừa vặn, glucocorticoid, hút thuốc, đái tháo đường và bệnh nha khoa có sẵn. (Xem ‘Hoại tử xương hàm’ ở trên.)

Phòng ngừa ONJ – Khuyến khích vệ sinh răng miệng tốt và khám nha khoa định kỳ; tuy nhiên, không cần thiết phải khám nha khoa trước khi bắt đầu liệu pháp bisphosphonate. Nếu có kế hoạch thực hiện thủ thuật nha khoa xâm lấn (ví dụ: cấy ghép hoặc nhổ răng), chúng tôi thường trì hoãn việc bắt đầu liệu pháp bisphosphonate trong vài tháng cho đến khi xương hàm lành hẳn.

Nếu bệnh nhân đã dùng bisphosphonate và cần thực hiện thủ thuật nha khoa xâm lấn, các phương pháp tiếp cận của chuyên gia khác nhau. Chúng tôi thường tiếp tục liệu pháp bisphosphonate trong quá trình nha khoa; tuy nhiên, nếu bệnh nhân hoặc nha sĩ điều trị thích cách tiếp cận thận trọng hơn, việc điều trị bisphosphonate có thể được ngưng hai tháng trước phẫu thuật nha khoa và tiếp tục sau khi xương đã lành. (Xem ‘Hoại tử xương hàm’ ở trên.)

Điều trị ONJ – Khi ONJ xảy ra ở bệnh nhân được điều trị bằng bisphosphonate cho loãng xương, bisphosphonate nên được ngưng. Việc điều trị ONJ, khi đã xuất hiện, tương tự ở bệnh nhân bị loãng xương hoặc ung thư. Việc điều trị được xem xét riêng. (Xem “Hoại tử xương hàm liên quan đến thuốc ở bệnh nhân ung thư”, mục ‘Cách tiếp cận chung’.)

Gãy xương đùi không điển hình – Gãy xương đùi không điển hình là một biến chứng không phổ biến của liệu pháp bisphosphonate mạn tính. Nguy cơ gãy xương không điển hình tăng lên với thời gian sử dụng bisphosphonate kéo dài hơn (đặc biệt là sau ba đến năm năm sử dụng), độ tuổi từ 65 đến 84 tuổi so với phụ nữ trẻ hơn hoặc lớn tuổi hơn, sử dụng glucocorticoid ≥1 năm, chiều cao thấp hơn, cân nặng cao hơn, và ở người Mỹ gốc Á so với người Mỹ da trắng. Các trường hợp gãy xương không điển hình phát triển theo thời gian, và thông thường, bệnh nhân có các triệu chứng tiền triệu bao gồm đau âm ỉ hoặc đau ở vùng bẹn hoặc đùi. Đối với bệnh nhân bị gãy xương không điển hình hoặc phản ứng stress trên phim X-quang, bisphosphonate nên được ngưng và kê đơn bổ sung canxi và vitamin D đầy đủ. Có thể cần can thiệp chỉnh hình tùy thuộc vào kết quả X-quang và mức độ đau. (Xem ‘Gãy xương đùi không điển hình’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Reid IR. Bisphosphonates in the treatment of osteoporosis: a review of their contribution and controversies. Skeletal Radiol 2011; 40:1191.
  2. Liberman UA, Weiss SR, Bröll J, et al. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. The Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. N Engl J Med 1995; 333:1437.
  3. Chesnut CH 3rd, McClung MR, Ensrud KE, et al. Alendronate treatment of the postmenopausal osteoporotic woman: effect of multiple dosages on bone mass and bone remodeling. Am J Med 1995; 99:144.
  4. Tucci JR, Tonino RP, Emkey RD, et al. Effect of three years of oral alendronate treatment in postmenopausal women with osteoporosis. Am J Med 1996; 101:488.
  5. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet 1996; 348:1535.
  6. Bauer DC, Black D, Ensrud K, et al. Upper gastrointestinal tract safety profile of alendronate: the fracture intervention trial. Arch Intern Med 2000; 160:517.
  7. Greenspan S, Field-Munves E, Tonino R, et al. Tolerability of once-weekly alendronate in patients with osteoporosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Mayo Clin Proc 2002; 77:1044.
  8. de Groen PC, Lubbe DF, Hirsch LJ, et al. Esophagitis associated with the use of alendronate. N Engl J Med 1996; 335:1016.
  9. Levine J, Nelson D. Esophageal stricture associated with alendronate therapy. Am J Med 1997; 102:489.
  10. Graham DY, Malaty HM. Alendronate and naproxen are synergistic for development of gastric ulcers. Arch Intern Med 2001; 161:107.
  11. Kelly R, Taggart H. Incidence of gastrointestinal side effects due to alendronate is high in clinical practice. BMJ 1997; 315:1235.
  12. Miller PD, Woodson G, Licata AA, et al. Rechallenge of patients who had discontinued alendronate therapy because of upper gastrointestinal symptoms. Clin Ther 2000; 22:1433.
  13. Donahue JG, Chan KA, Andrade SE, et al. Gastric and duodenal safety of daily alendronate. Arch Intern Med 2002; 162:936.
  14. Cryer B, Bauer DC. Oral bisphosphonates and upper gastrointestinal tract problems: what is the evidence? Mayo Clin Proc 2002; 77:1031.
  15. Harris ST, Watts NB, Genant HK, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA 1999; 282:1344.
  16. Taggart H, Bolognese MA, Lindsay R, et al. Upper gastrointestinal tract safety of risedronate: a pooled analysis of 9 clinical trials. Mayo Clin Proc 2002; 77:262.
  17. Highlights of prescribing information – Atelvia http://www.wcrx.com/pdfs/pi/pi_atelvia.pdf (Accessed on April 06, 2011).
  18. McClung MR, Miller PD, Brown JP, et al. Efficacy and safety of a novel delayed-release risedronate 35 mg once-a-week tablet. Osteoporos Int 2012; 23:267.
  19. Rosen CJ, Hochberg MC, Bonnick SL, et al. Treatment with once-weekly alendronate 70 mg compared with once-weekly risedronate 35 mg in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized double-blind study. J Bone Miner Res 2005; 20:141.
  20. Bonnick S, Saag KG, Kiel DP, et al. Comparison of weekly treatment of postmenopausal osteoporosis with alendronate versus risedronate over two years. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2631.
  21. Cadarette SM, Katz JN, Brookhart MA, et al. Comparative gastrointestinal safety of weekly oral bisphosphonates. Osteoporos Int 2009; 20:1735.
  22. Lanza FL, Hunt RH, Thomson AB, et al. Endoscopic comparison of esophageal and gastroduodenal effects of risedronate and alendronate in postmenopausal women. Gastroenterology 2000; 119:631.
  23. Thomson AB, Marshall JK, Hunt RH, et al. 14 day endoscopy study comparing risedronate and alendronate in postmenopausal women stratified by Helicobacter pylori status. J Rheumatol 2002; 29:1965.
  24. Lanza F, Schwartz H, Sahba B, et al. An endoscopic comparison of the effects of alendronate and risedronate on upper gastrointestinal mucosae. Am J Gastroenterol 2000; 95:3112.
  25. Wysowski DK. Reports of esophageal cancer with oral bisphosphonate use. N Engl J Med 2009; 360:89.
  26. Wysowski DK. Oral bisphosphonates and oesophageal cancer. BMJ 2010; 341:c4506.
  27. Andrici J, Tio M, Eslick GD. Meta-analysis: oral bisphosphonates and the risk of oesophageal cancer. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36:708.
  28. Sun K, Liu JM, Sun HX, et al. Bisphosphonate treatment and risk of esophageal cancer: a meta-analysis of observational studies. Osteoporos Int 2013; 24:279.
  29. Wright E, Schofield PT, Molokhia M. Bisphosphonates and evidence for association with esophageal and gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2015; 5:e007133.
  30. Abrahamsen B, Eiken P, Eastell R. More on reports of esophageal cancer with oral bisphosphonate use. N Engl J Med 2009; 360:1789; author reply 1791.
  31. Abrahamsen B, Pazianas M, Eiken P, et al. Esophageal and gastric cancer incidence and mortality in alendronate users. J Bone Miner Res 2012; 27:679.
  32. Morden NE, Munson JC, Smith J, et al. Oral bisphosphonates and upper gastrointestinal toxicity: a study of cancer and early signals of esophageal injury. Osteoporos Int 2015; 26:663.
  33. Cardwell CR, Abnet CC, Cantwell MM, Murray LJ. Exposure to oral bisphosphonates and risk of esophageal cancer. JAMA 2010; 304:657.
  34. Green J, Czanner G, Reeves G, et al. Oral bisphosphonates and risk of cancer of oesophagus, stomach, and colorectum: case-control analysis within a UK primary care cohort. BMJ 2010; 341:c4444.
  35. Wright E, Schofield PT, Seed P, Molokhia M. Bisphosphonates and risk of upper gastrointestinal cancer–a case control study using the General Practice Research Database (GPRD). PLoS One 2012; 7:e47616.
  36. Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J. Exposure to bisphosphonates and risk of gastrointestinal cancers: series of nested case-control studies with QResearch and CPRD data. BMJ 2013; 346:f114.
  37. Vogtmann E, Corley DA, Almers LM, et al. Oral Bisphosphonate Exposure and the Risk of Upper Gastrointestinal Cancers. PLoS One 2015; 10:e0140180.
  38. Ribeiro A, DeVault KR, Wolfe JT 3rd, Stark ME. Alendronate-associated esophagitis: endoscopic and pathologic features. Gastrointest Endosc 1998; 47:525.
  39. Abraham SC, Cruz-Correa M, Lee LA, et al. Alendronate-associated esophageal injury: pathologic and endoscopic features. Mod Pathol 1999; 12:1152.
  40. Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007; 356:1809.
  41. Schussheim DH, Jacobs TP, Silverberg SJ. Hypocalcemia associated with alendronate. Ann Intern Med 1999; 130:329.
  42. Rosen CJ, Brown S. Severe hypocalcemia after intravenous bisphosphonate therapy in occult vitamin D deficiency. N Engl J Med 2003; 348:1503.
  43. Maalouf NM, Heller HJ, Odvina CV, et al. Bisphosphonate-induced hypocalcemia: report of 3 cases and review of literature. Endocr Pract 2006; 12:48.
  44. The Pink Sheet 2005; 67:6.
  45. Wysowski DK, Chang JT. Alendronate and risedronate: reports of severe bone, joint, and muscle pain. Arch Intern Med 2005; 165:346.
  46. US Food and Drug Administration. Information for Healthcare Professionals: Bisphosphonates (marketed as Actonel, Actonel+Ca, Aredia, Boniva, Didronel, Fosamax, Fosamax+D, Reclast, Skelid, and Zometa). http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm124165.htm (Accessed on September 28, 2009).
  47. Etminan M, Forooghian F, Maberley D. Inflammatory ocular adverse events with the use of oral bisphosphonates: a retrospective cohort study. CMAJ 2012; 184:E431.
  48. Fraunfelder FW, Fraunfelder FT. Bisphosphonates and ocular inflammation. N Engl J Med 2003; 348:1187.
  49. Fietta P, Manganelli P, Lodigiani L. Clodronate induced uveitis. Ann Rheum Dis 2003; 62:378.
  50. Sharma NS, Ooi JL, Masselos K, et al. Zoledronic acid infusion and orbital inflammatory disease. N Engl J Med 2008; 359:1410.
  51. Pazianas M, Clark EM, Eiken PA, et al. Inflammatory eye reactions in patients treated with bisphosphonates and other osteoporosis medications: cohort analysis using a national prescription database. J Bone Miner Res 2013; 28:455.
  52. Patel DV, Bolland M, Nisa Z, et al. Incidence of ocular side effects with intravenous zoledronate: secondary analysis of a randomized controlled trial. Osteoporos Int 2015; 26:499.
  53. Xie JS, Kaplan AJ. Anterior uveitis and diffuse scleritis after pamidronate infusion. CMAJ 2023; 195:E1722.
  54. Black DM, Reid IR, Boonen S, et al. The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis: a randomized extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT). J Bone Miner Res 2012; 27:243.
  55. Pazianas M, Compston J, Huang CL. Atrial fibrillation and bisphosphonate therapy. J Bone Miner Res 2010; 25:2.
  56. Loke YK, Jeevanantham V, Singh S. Bisphosphonates and atrial fibrillation: systematic review and meta-analysis. Drug Saf 2009; 32:219.
  57. Sørensen HT, Christensen S, Mehnert F, et al. Use of bisphosphonates among women and risk of atrial fibrillation and flutter: population based case-control study. BMJ 2008; 336:813.
  58. Heckbert SR, Li G, Cummings SR, et al. Use of alendronate and risk of incident atrial fibrillation in women. Arch Intern Med 2008; 168:826.
  59. Cummings SR, Schwartz AV, Black DM. Alendronate and atrial fibrillation. N Engl J Med 2007; 356:1895.
  60. Karam R, Camm J, McClung M. Yearly zoledronic acid in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007; 357:712.
  61. Abrahamsen B, Eiken P, Brixen K. Atrial fibrillation in fracture patients treated with oral bisphosphonates. J Intern Med 2009; 265:581.
  62. Bunch TJ, Anderson JL, May HT, et al. Relation of bisphosphonate therapies and risk of developing atrial fibrillation. Am J Cardiol 2009; 103:824.
  63. Grosso A, Douglas I, Hingorani A, et al. Oral bisphosphonates and risk of atrial fibrillation and flutter in women: a self-controlled case-series safety analysis. PLoS One 2009; 4:e4720.
  64. US Food and Drug Administration. Update of Safety Review Follow-up to the October 1, 2007 Early Communication about the Ongoing Safety Review of Bisphosphonates. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm136201.htm (Accessed on March 29, 2012).
  65. Adler RA, El-Hajj Fuleihan G, Bauer DC, et al. Managing Osteoporosis in Patients on Long-Term Bisphosphonate Treatment: Report of a Task Force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2016; 31:16.
  66. Fedele S, Porter SR, D'Aiuto F, et al. Nonexposed variant of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: a case series. Am J Med 2010; 123:1060.
  67. Khan AA, Morrison A, Hanley DA, et al. Diagnosis and management of osteonecrosis of the jaw: a systematic review and international consensus. J Bone Miner Res 2015; 30:3.
  68. Hess LM, Jeter JM, Benham-Hutchins M, Alberts DS. Factors associated with osteonecrosis of the jaw among bisphosphonate users. Am J Med 2008; 121:475.
  69. Persson R, Hagberg KW, Pranschke E, et al. Treatment for osteoporosis and risk of osteonecrosis of the jaw among female patients in the United Kingdom Clinical Practice Research Datalink. Osteoporos Int 2025; 36:47.
  70. Khosla S, Burr D, Cauley J, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2007; 22:1479.
  71. Ruggiero SL, Dodson TB, Aghaloo T, et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons' Position Paper on Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws-2022 Update. J Oral Maxillofac Surg 2022; 80:920.
  72. Damm DD, Jones DM. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: a potential alternative to drug holidays. Gen Dent 2013; 61:33.
  73. Shane E, Burr D, Ebeling PR, et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2010; 25:2267.
  74. Shane E, Burr D, Abrahamsen B, et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: second report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2014; 29:1.
  75. Gedmintas L, Solomon DH, Kim SC. Bisphosphonates and risk of subtrochanteric, femoral shaft, and atypical femur fracture: a systematic review and meta-analysis. J Bone Miner Res 2013; 28:1729.
  76. Abrahamsen B, Eiken P, Eastell R. Subtrochanteric and diaphyseal femur fractures in patients treated with alendronate: a register-based national cohort study. J Bone Miner Res 2009; 24:1095.
  77. Park-Wyllie LY, Mamdani MM, Juurlink DN, et al. Bisphosphonate use and the risk of subtrochanteric or femoral shaft fractures in older women. JAMA 2011; 305:783.
  78. Kim SY, Schneeweiss S, Katz JN, et al. Oral bisphosphonates and risk of subtrochanteric or diaphyseal femur fractures in a population-based cohort. J Bone Miner Res 2011; 26:993.
  79. Schilcher J, Michaëlsson K, Aspenberg P. Bisphosphonate use and atypical fractures of the femoral shaft. N Engl J Med 2011; 364:1728.
  80. Abrahamsen B, Eiken P, Eastell R. Cumulative alendronate dose and the long-term absolute risk of subtrochanteric and diaphyseal femur fractures: a register-based national cohort analysis. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:5258.
  81. Dell RM, Adams AL, Greene DF, et al. Incidence of atypical nontraumatic diaphyseal fractures of the femur. J Bone Miner Res 2012; 27:2544.
  82. Schilcher J, Koeppen V, Aspenberg P, Michaëlsson K. Risk of atypical femoral fracture during and after bisphosphonate use. N Engl J Med 2014; 371:974.
  83. Black DM, Geiger EJ, Eastell R, et al. Atypical Femur Fracture Risk versus Fragility Fracture Prevention with Bisphosphonates. N Engl J Med 2020; 383:743.
  84. Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, et al. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:1294.
  85. Shane E. Evolving data about subtrochanteric fractures and bisphosphonates. N Engl J Med 2010; 362:1825.
  86. Mashiba T, Hirano T, Turner CH, et al. Suppressed bone turnover by bisphosphonates increases microdamage accumulation and reduces some biomechanical properties in dog rib. J Bone Miner Res 2000; 15:613.
  87. Chapurlat RD, Arlot M, Burt-Pichat B, et al. Microcrack frequency and bone remodeling in postmenopausal osteoporotic women on long-term bisphosphonates: a bone biopsy study. J Bone Miner Res 2007; 22:1502.
  88. Lenart BA, Lorich DG, Lane JM. Atypical fractures of the femoral diaphysis in postmenopausal women taking alendronate. N Engl J Med 2008; 358:1304.
  89. Visekruna M, Wilson D, McKiernan FE. Severely suppressed bone turnover and atypical skeletal fragility. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:2948.
  90. Odvina CV, Levy S, Rao S, et al. Unusual mid-shaft fractures during long-term bisphosphonate therapy. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 72:161.
  91. Rizzoli R, Akesson K, Bouxsein M, et al. Subtrochanteric fractures after long-term treatment with bisphosphonates: a European Society on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis, and International Osteoporosis Foundation Working Group Report. Osteoporos Int 2011; 22:373.
  92. Meier RP, Perneger TV, Stern R, et al. Increasing occurrence of atypical femoral fractures associated with bisphosphonate use. Arch Intern Med 2012; 172:930.
  93. Cheung AM, McKenna MJ, van de Laarschot DM, et al. Detection of Atypical Femur Fractures. J Clin Densitom 2019; 22:506.
  94. van de Laarschot DM, Smits AA, Buitendijk SK, et al. Screening for Atypical Femur Fractures Using Extended Femur Scans by DXA. J Bone Miner Res 2017; 32:1632.
  95. Musette P, Kaufman JM, Rizzoli R, et al. Cutaneous side effects of antiosteoporosis treatments. Ther Adv Musculoskelet Dis 2011; 3:31.