dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Liệu pháp Bicarbonate trong toan chuyển hóa do acid lactic

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Nhiễm toan lactic gây giảm nồng độ bicarbonate huyết thanh với mức độ tương đương với sự tăng nồng độ lactate. Lactate là một anion hữu cơ có thể chuyển hóa, khi bị oxy hóa sẽ tạo ra bicarbonate. Do đó, nếu kích thích sản xuất axit lactic được loại bỏ bằng việc điều trị thành công bệnh nền (ví dụ: phục hồi tưới máu ở bệnh nhân sốc), các quá trình oxy hóa sẽ chuyển hóa lactate tích tụ và tái tạo bicarbonate. Điều này sẽ điều chỉnh tình trạng toan chuyển hóa và giảm khoảng anion.

Vai trò của liệu pháp bicarbonate ngoại sinh ở bệnh nhân nhiễm toan lactic còn gây tranh cãi 1-5. Hầu hết, nhưng không phải tất cả, các chuyên gia tin rằng việc sử dụng bicarbonate là thích hợp ở bệnh nhân cấp tính bị nhiễm toan lactic và toan máu nặng (pH động mạch dưới 7.1). Tình trạng toan máu nặng này có thể gây mất ổn định huyết động do giảm co bóp tâm thất trái, giãn mạch động mạch và giảm đáp ứng với catecholamine 1,5-10.

Vai trò của liệu pháp bicarbonate và các tác nhân đệm thay thế ở bệnh nhân nhiễm toan lactic sẽ được thảo luận trong chủ đề này. Các nguyên nhân gây nhiễm toan lactic, cách tiếp cận người lớn bị toan chuyển hóa và điều trị sốc ở người lớn được trình bày ở nơi khác:

(Xem “Nguyên nhân gây nhiễm toan lactic”.)

(Xem “Cách tiếp cận người lớn bị toan chuyển hóa”.)

(Xem “Điều trị tình trạng giảm thể tích máu nặng hoặc sốc giảm thể tích ở người lớn”.)

Việc sử dụng lọc máu bằng bicarbonate để điều chỉnh nhiễm toan lactic do metformin gây ra được thảo luận riêng. (Xem “Ngộ độc và độc tính metformin”.)

TỔNG QUAN VỀ LIỆU PHÁP

Phương pháp tiếp cận chung sau đây áp dụng cho việc sử dụng liệu pháp bicarbonate ở bệnh nhân bị nhiễm toan lactic:

Ai nên được điều trị – Theo ý kiến của chúng tôi, liệu pháp bicarbonate nên được bắt đầu khi nhiễm toan lactic gây ra tình trạng toan máu nặng (tức là pH dưới 7.1). Ở bệnh nhân có tình trạng toan máu ít nghiêm trọng hơn (ví dụ: pH 7.1 đến 7.2) và tổn thương thận cấp tính nặng (tức là tăng creatinine huyết thanh gấp hai lần trở lên hoặc thiểu niệu), liệu pháp bicarbonate có thể ngăn ngừa nhu cầu lọc máu và có thể cải thiện khả năng sống sót 11. (Xem ‘Bệnh nhân nào nên được điều trị bằng bicarbonate’ bên dưới.)

Mục tiêu điều trị – Liệu pháp chính là đảo ngược bệnh lý nền (ví dụ: sốc). Khi sử dụng liệu pháp bicarbonate ở bệnh nhân có nhiễm toan lactic và tình trạng toan máu nặng, mục tiêu là duy trì pH động mạch trên 7.1 cho đến khi quá trình chính gây toan chuyển hóa có thể được đảo ngược. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân bị tổn thương thận cấp tính nặng, mục tiêu là nâng pH trên 7.3. (Xem ‘Mục tiêu điều trị’ bên dưới.)

Tác hại tiềm tàng – Truyền nhanh các dung dịch natri bicacbonat có thể làm tăng áp suất riêng phần của carbon dioxide (PCO2), tăng tốc sản xuất lactate, làm giảm canxi ion hóa, làm giãn không gian ngoại bào và làm tăng nồng độ natri huyết thanh. Có ít bằng chứng cho thấy bất kỳ chất đệm thay thế nào cũng vượt trội hơn liệu pháp natri bicacbonat. (Xem bên dưới ‘Tác hại tiềm tàng của bicacbonat và các tác nhân thay thế’.)

Tiếp cận – Ở những bệnh nhân được thông khí đầy đủ với nhiễm toan lactic và tình trạng toan máu nặng, chúng tôi dùng 1 đến 2 mEq/kg natri bicacbonat dưới dạng bolus tĩnh mạch. Chúng tôi lặp lại liều này sau 30 đến 60 phút nếu pH vẫn dưới 7.1. (Xem ‘Tiếp cận’ bên dưới.)

BỆNH NHÂN NÀO NÊN ĐƯỢC THỰC HIỆN LIỆU PHÁP BICARBONATE

Chúng tôi đề xuất rằng những bệnh nhân bị nhiễm toan lactic và tình trạng toan máu nặng (pH dưới 7,1 và nồng độ bicarbonate huyết thanh 6 mEq/L trở xuống) nên được thực hiện liệu pháp bicarbonate.

Ngoài ra, chúng tôi đề xuất liệu pháp bicarbonate cho tình trạng toan máu ít nghiêm trọng hơn (tức là pH từ 7,1 đến 7,2) ở những bệnh nhân cũng bị tổn thương thận cấp nặng (tức là tăng creatinine huyết thanh gấp đôi trở lên hoặc tình trạng tiểu ít). Liệu pháp bicarbonate ở những bệnh nhân này có thể ngăn ngừa nhu cầu lọc máu và cải thiện khả năng sống sót 11.

Nếu pH của bệnh nhân là 7,1 hoặc thấp hơn và nồng độ bicarbonate huyết thanh lớn hơn 6 mEq/L, điều này cho thấy áp suất riêng phần của carbon dioxide (PCO2) lớn hơn 20 mmHg, điều này biểu thị sự thông khí không đầy đủ. Những bệnh nhân như vậy bị toan chuyển hóa và hô hấp hỗn hợp, và việc truyền nhanh natri bicarbonate có thể làm nặng thêm tình trạng toan hô hấp. Thông khí cơ học có thể cần thiết để đạt được mức PCO2 thấp hơn và nâng pH ở những bệnh nhân này bị toan máu nặng do toan chuyển hóa và hô hấp hỗn hợp.

Các dữ liệu hỗ trợ việc sử dụng liệu pháp natri bicarbonate khi pH dưới 7,1 còn thiếu. Tuy nhiên, chúng tôi đề xuất sử dụng nó ở những bệnh nhân như vậy vì nó có thể điều trị hoặc ngăn ngừa các tác dụng lâm sàng bất lợi sau của tình trạng toan máu, mỗi loại đều có thể gây mất ổn định huyết động 1,5-10,12:

Giảm co bóp tâm thất trái

Rối loạn nhịp tim

Giãn mạch động mạch và co mạch tĩnh mạch

Giảm đáp ứng với thuốc vận mạch catecholamine

Ngoài ra, những thay đổi nồng độ bicarbonate tương đối nhỏ sẽ có tác động pH lớn khi nồng độ bicarbonate huyết thanh giảm đáng kể (ví dụ, tăng gấp đôi nồng độ bicarbonate, từ 2 lên 4 mEq/L, mà không thay đổi PCO2 sẽ làm tăng pH thêm 0,3 đơn vị). Truyền natri bicarbonate cũng sẽ làm tăng thể tích dịch ngoại bào (ECF), một tác dụng có thể có lợi hoặc có hại, tùy thuộc vào tình trạng thể tích trước khi truyền của bệnh nhân.

Chúng tôi không thường sử dụng liệu pháp bicarbonate ở những bệnh nhân bị toan máu ít nghiêm trọng hơn (pH 7,1 trở lên), trừ khi bệnh nhân cũng bị tổn thương thận cấp nặng. Dữ liệu tốt nhất đến từ một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 389 bệnh nhân nguy kịch bị toan chuyển hóa (bicarbonate huyết thanh trung bình, 13 mmol/L), lactate tăng cao (lactate trung bình, 5,8 mmol/L, và hơn 80 phần trăm bệnh nhân có mức độ lớn hơn hoặc bằng 2 mmol/L), và toan máu ít nghiêm trọng hơn (pH động mạch trung bình, 7,15) những người được phân bổ để truyền tĩnh mạch natri bicarbonate (để duy trì pH lớn hơn 7,3) hoặc không dùng natri bicarbonate 11. Liệu pháp bicarbonate không có tác động có ý nghĩa thống kê đến tỷ lệ tử vong sau 28 ngày (45 so với 54 phần trăm) hoặc suy tạng sau 7 ngày (62 so với 69 phần trăm). Tuy nhiên, trong nhóm bệnh nhân bị tổn thương thận cấp nặng (được xác định là tăng creatinine huyết thanh gấp đôi trở lên hoặc tiểu ít), liệu pháp bicarbonate đã giảm tỷ lệ tử vong sau 28 ngày (46 so với 63 phần trăm) và nhu cầu lọc máu (51 so với 73 phần trăm).

Tuy nhiên, như đã thảo luận bên dưới, bệnh nhân thường nên được thông khí đầy đủ trước khi thực hiện liệu pháp bicarbonate. (Xem ‘Tác hại tiềm tàng của bicarbonate và các tác nhân thay thế’ bên dưới.)

Việc sử dụng liệu pháp bicarbonate ở bệnh nhân ngừng tim được thảo luận riêng. (Xem “Hỗ trợ sự sống tim nâng cao (ACLS) ở người lớn”, phần ‘Thuốc được sử dụng trong CPR’.)

MỤC TIÊU TRỊ LIỆU

Mục tiêu chính của liệu pháp là khắc phục bệnh nền (ví dụ: sốc, nhiễm trùng huyết). Thiếu oxy mô có thể làm tăng đáng kể sản xuất axit lactic, thường đi kèm với việc giảm thanh thải chuyển hóa lactate của gan, tim và thận. Sự kết hợp giữa việc sản xuất quá mức và sử dụng kém này có thể dễ dàng làm quá tải bất kỳ nỗ lực nào nhằm tăng bicarbonate huyết thanh bằng kiềm được dùng ngoại sinh. Trên thực tế, như đã thảo luận bên dưới, liệu pháp kiềm có thể làm tăng tốc độ sản xuất axit lactic. Do đó, trừ khi quá trình bệnh lý gây ra việc sản xuất axit lactic quá mức có thể được đảo ngược, bất kỳ tác dụng có lợi nào của bicarbonate ngoại sinh sẽ chỉ là tạm thời. (Xem ‘Tác hại tiềm tàng của bicarbonate và các tác nhân thay thế’ bên dưới.)

Khi sử dụng liệu pháp bicarbonate ở bệnh nhân bị nhiễm toan lactic và toan máu nặng, chúng tôi đặt mục tiêu duy trì pH động mạch trên 7.1 cho đến khi quá trình chính gây ra toan chuyển hóa có thể được đảo ngược. Đối với nhóm bệnh nhân bị tổn thương thận cấp tính nặng, mục tiêu pH là 7.3 trở lên.

NHỮNG TÁC HẠI TIỀM TÀNG CỦA BICARBONATE VÀ CÁC TÁC NHÂN THAY THẾ

Tác hại tiềm tàng của liệu pháp bicarbonate

Truyền nhanh bicarbonate natri có một số tác dụng phụ tiềm tàng:

Tăng áp suất riêng phần carbon dioxide trong động mạch và mao mạch mô (PCO₂)

Tăng tốc độ tạo lactate

Giảm canxi ion hóa

Tăng natri máu

Giãn thể tích dịch ngoại bào (ECF)

Tăng PCO2

Bicarbonate được truyền phải trải qua nhiều bước chuyển hóa để nâng pH một cách hiệu quả. Đầu tiên, nó kết hợp với ion hydro để tạo thành axit carbonic (H2CO3). Thứ hai, H2CO3 bị khử nước thành carbon dioxide (CO2) và nước (H2O). Sau đó, CO2 phải được loại bỏ khỏi mô và khỏi cơ thể bằng tuần hoàn và hô hấp. Nếu CO2 được tạo ra bởi bicarbonate truyền không được loại bỏ hiệu quả, thì sự tăng PCO2 kết quả sẽ ngăn cản quá trình khử nước axit carbonic và pH sẽ không tăng. Do đó, tưới máu và thông khí đầy đủ là điều kiện tiên quyết để sử dụng bicarbonate ngoại sinh một cách hiệu quả.

Ngay cả khi thông khí đầy đủ, PCO2 vẫn có khả năng tăng tạm thời ở mức mô cục bộ khi bicarbonate được truyền nhanh. Vì CO2 dễ dàng thấm qua màng tế bào, sự tăng PCO2 mô này có thể làm trầm trọng thêm tình trạng nhiễm toan nội bào ngay cả khi pH máu động mạch tăng lên. Sự khác biệt giữa các thông số axit-bazơ mô và hệ thống động mạch này được khuếch đại ở những bệnh nhân suy tuần hoàn 13,14.

pH dịch não tủy (CSF) cũng có thể giảm khi truyền bicarbonate vì hai lý do: thứ nhất, cơ chế được mô tả ở trên làm tăng PCO2 tại chỗ trong não và CSF; thứ hai, việc cải thiện tình trạng nhiễm toan toàn thân (tức là sự tăng pH máu động mạch) làm giảm động lực tăng thông khí, khiến PCO2 toàn thân tăng lên. Bất kỳ sự tăng PCO2 toàn thân và/hoặc tại chỗ nào cũng sẽ nhanh chóng được phản ánh trong CSF. Ngược lại, nồng độ bicarbonate máu tăng chỉ truyền chậm đến CSF. Vì nồng độ bicarbonate CSF không tăng nhanh bằng PCO2 CSF, một sự giảm pH CSF “nghịch lý” có thể xảy ra và hiện tượng này đã được liên kết với suy giảm thần kinh 15,16.

Tăng tốc tạo lactate

Tình trạng nhiễm toan sẽ hoạt động như một “phanh hãm” đối với việc tạo axit lactic bằng cách ức chế quá trình đường phân, chủ yếu thông qua việc giảm hoạt tính của enzyme, phosphofructokinase 17. Do đó, việc tăng pH bằng bicarbonate ngoại sinh có thể làm tăng tốc độ sản xuất lactate.

Ảnh hưởng đến canxi, natri và thể tích dịch ngoại bào

Tăng pH có thể làm giảm nồng độ canxi ion hóa, điều này có thể ảnh hưởng bất lợi đến chức năng tim mạch 9,18. Vì natri bicacbonat thường được truyền dưới dạng dung dịch ưu trương (8,4 phần trăm), một ống 50 mL chứa 50 mEq natri bicacbonat (1000 mmol/L) sẽ làm tăng nồng độ natri huyết thanh của một người 70 kg khoảng 1 mEq/L và làm tăng thể tích dịch ngoại bào khoảng 250 mL.

Các phương pháp thay thế liệu pháp bicarbonate

Những hạn chế và tác dụng có hại tiềm tàng của liệu pháp natri bicarbonate ở bệnh nhân nhiễm toan lactic đã thúc đẩy việc nghiên cứu các tác nhân đệm thay thế:

Tromethamine hoặc tris-hydroxymethyl aminomethane (TNAM) là một amino alcohol đệm proton nhờ nhóm amine (NH2) của nó (pKa = 7.7). Lợi thế tiềm năng của THAM là, không giống như bicarbonate (HCO3), chất hóa học này làm giảm CO2 19. (Xem “Tiếp cận người lớn bị toan chuyển hóa”.)

Carbisarb là hỗn hợp đẳng đương của natri carbonate (Na2CO3) và natri bicarbonate (NaHCO3) tạo ra ít CO2 hơn HCO3 20.

Dichloroacetate (DCA) là một loại thuốc đang được nghiên cứu làm tăng hoạt động của enzyme pyruvate dehydrogenase và do đó tăng tốc quá trình oxy hóa pyruvate và chuyển hóa lactate ty thể 21.

Mỗi phương pháp thay thế NaHCO3 này đã được nghiên cứu và, mặc dù có một số lợi thế lý thuyết, nhưng không có phương pháp nào được chứng minh là hiệu quả hơn hoặc an toàn hơn 20,22-28.

TIẾP CẬN

Ở những bệnh nhân bị bệnh nặng với tình trạng toan lactic nặng, dẫn đến toan máu nặng (pH dưới 7,1 và nồng độ bicarbonate huyết thanh 6 mEq/L trở xuống), chúng tôi đề xuất phương pháp tiếp cận sau đối với liệu pháp bicarbonate:

Đảm bảo rằng bệnh nhân được thông khí đầy đủ; đây là điều kiện tiên quyết để sử dụng hiệu quả bicarbonate ngoại sinh ở bệnh nhân toan lactic. Ở bệnh nhân không đặt nội khí quản có toan máu nặng, phản ứng thông khí thích hợp đối với toan chuyển hóa nên giảm áp suất riêng phần của carbon dioxide (PCO2) xuống ít nhất 15 mmHg và thường là 10 đến 12 mmHg.

Nếu việc dùng bicarbonate làm tăng pH, điều này có thể làm giảm nồng độ canxi ion hóa và gây ra các hậu quả huyết động bất lợi. Lý tưởng nhất, canxi ion hóa nên được đo và điều trị nếu nó giảm. Tuy nhiên, ở nhiều cơ sở, phép đo này có thể không sẵn có trong khung thời gian yêu cầu. Trong những trường hợp như vậy, nếu huyết áp giảm hoặc không cải thiện, và nếu canxi ion hóa có thể thấp, thì nên xem xét truyền canxi theo kinh nghiệm 5.

Nếu thông khí đầy đủ, bệnh nhân bị toan lactic nặng (pH dưới 7,1) nên được truyền bolus tĩnh mạch sodium bicarbonate từ 1 đến 2 mEq/kg trọng lượng cơ thể. Các điện giải huyết thanh và pH máu nên được đo sau 30 đến 60 phút, và liều sodium bicarbonate có thể được lặp lại nếu toan lactic nặng (pH dưới 7,1) vẫn tiếp diễn.

Chúng tôi thích phương pháp tiếp cận kinh nghiệm này hơn là tính liều lượng bicarbonate dựa trên “khoảng phân bố bicarbonate.” Khoảng phân bố bicarbonate là một khái niệm ảo và không phải là một không gian giải phẫu thực sự. Kích thước của nó thay đổi đáng kể theo mức độ toan chuyển hóa. Ngoài ra, vì bicarbonate có thể được tạo ra hoặc phân hủy nhanh chóng, nên không gian phân bố biểu kiến của nó có thể thay đổi đáng kể.

Nếu nhiều liều NaHCO3 không làm tăng pH trên 7,1 và tất cả các biện pháp can thiệp điều trị thích hợp khác đã được thực hiện, thì liệu pháp NaHCO3 tiếp theo nên được tiếp tục dưới dạng dung dịch NaHCO3 gần đẳng trương. Dung dịch này có thể được chuẩn bị bằng cách thêm 3 ống NaHCO3 (8,4 phần trăm) vào một lít dung dịch dextrose 5% trong nước (D5W), tạo ra dung dịch NaHCO3 150 mEq/L trong D5W. Ưu điểm của phương pháp này là tương đối đẳng trương nhưng nó làm tăng thể tích được truyền cho bệnh nhân. Nếu quá tải thể tích là vấn đề và chức năng thận bị suy giảm, thì có thể tiến hành liệu pháp lọc máu.

Liệu pháp lọc máu có thể đặc biệt hiệu quả trong điều trị toan lactic kháng trị khác 29. Thông thường, người ta sử dụng dạng liên tục của liệu pháp lọc máu để giảm thiểu các vấn đề huyết động. Một số ưu điểm của can thiệp này bao gồm:

Truyền bicarbonate trong khi duy trì hoặc cải thiện tình trạng thể tích của bệnh nhân

Tránh tình trạng tăng áp suất thẩm thấu

Duy trì canxi ion hóa bình thường

Loại bỏ các độc tố liên quan đến toan lactic (ví dụ: metformin, cồn) (xem “Ngộ độc và độc tính metformin”)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Khi nào nên sử dụng liệu pháp bicarbonate – Vai trò của liệu pháp bicarbonate ngoại sinh ở bệnh nhân nhiễm toan lactic là gây tranh cãi. Hầu hết các chuyên gia tin rằng việc sử dụng bicarbonate là thích hợp ở bệnh nhân cấp tính bị nhiễm toan lactic nặng, có pH động mạch dưới 7.1 và bicarbonate huyết thanh từ 6 mEq/L trở xuống. Tình trạng nhiễm toan nặng này có thể gây mất ổn định huyết động do giảm co bóp tâm thất trái, giãn mạch động mạch và giảm đáp ứng với catecholamine. (Xem ‘Giới thiệu’ ở trên.)

Phương pháp tiếp cận liệu pháp bicarbonate – Phương pháp chung sau đây áp dụng cho việc sử dụng liệu pháp bicarbonate ở bệnh nhân nhiễm toan lactic (xem ‘Tổng quan về liệu pháp’ ở trên):

Liệu pháp chính cho nhiễm toan lactic là đảo ngược bệnh nền (ví dụ: sốc). (Xem ‘Mục tiêu điều trị’ ở trên.)

Ở bệnh nhân nhiễm toan lactic gây nhiễm toan nặng (pH động mạch dưới 7.1 [thường đi kèm với bicarbonate huyết thanh 6 mEq/L trở xuống]), chúng tôi đề xuất liệu pháp natri bicarbonate thay vì không dùng kiềm (Cấp độ 2C). (Xem ‘Bệnh nhân nào nên được dùng liệu pháp bicarbonate’ ở trên.)

Mục tiêu của liệu pháp bicarbonate ở bệnh nhân nhiễm toan lactic và nhiễm toan nặng là duy trì pH động mạch trên 7.1 cho đến khi quá trình chính gây toan chuyển hóa có thể được đảo ngược. (Xem ‘Mục tiêu điều trị’ ở trên.)

Ở bệnh nhân được thông khí đầy đủ bị nhiễm toan lactic và nhiễm toan nặng, chúng tôi dùng 1 đến 2 mEq/kg natri bicarbonate qua đường tĩnh mạch dạng bolus. Chúng tôi lặp lại liều này sau 30 đến 60 phút nếu pH vẫn dưới 7.1. (Xem ‘Phương pháp tiếp cận’ ở trên.)

Ở bệnh nhân nhiễm toan lactic gây nhiễm toan ít nặng hơn (tức là pH động mạch từ 7.1 đến 7.2), chúng tôi đề xuất liệu pháp natri bicarbonate, thay vì không dùng kiềm, nếu cũng có tổn thương thận cấp tính nặng (được định nghĩa là tăng gấp đôi trở lên creatinine huyết thanh hoặc thiểu niệu) (Cấp độ 2B). Chúng tôi thường nhắm mục tiêu pH từ 7.3 trở lên ở những bệnh nhân này. Chúng tôi không thường dùng natri bicarbonate cho bệnh nhân có pH động mạch 7.1 trở lên nếu họ không bị tổn thương thận cấp tính nặng. (Xem ‘Bệnh nhân nào nên được dùng liệu pháp bicarbonate’ ở trên.)

Truyền nhanh natri bicarbonate có thể làm tăng áp suất riêng phần của carbon dioxide (PCO2), tăng tốc sản xuất lactate, làm giảm canxi ion hóa, làm giãn không gian ngoại bào và tăng nồng độ natri huyết thanh. (Xem ‘Tác hại tiềm tàng của bicarbonate và các tác nhân thay thế’ ở trên.)

Có rất ít bằng chứng cho thấy bất kỳ chất đệm thay thế nào vượt trội hơn liệu pháp bicarbonate. (Xem ‘Tác hại tiềm tàng của bicarbonate và các tác nhân thay thế’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Kraut JA, Kurtz I. Use of base in the treatment of severe acidemic states. Am J Kidney Dis 2001; 38:703.
  2. Forsythe SM, Schmidt GA. Sodium bicarbonate for the treatment of lactic acidosis. Chest 2000; 117:260.
  3. Stacpoole PW. Lactic acidosis: the case against bicarbonate therapy. Ann Intern Med 1986; 105:276.
  4. Levy MM, Dellinger RP, Townsend SR, et al. The Surviving Sepsis Campaign: results of an international guideline-based performance improvement program targeting severe sepsis. Intensive Care Med 2010; 36:222.
  5. Kraut JA, Madias NE. Treatment of acute metabolic acidosis: a pathophysiologic approach. Nat Rev Nephrol 2012; 8:589.
  6. Marsh JD, Margolis TI, Kim D. Mechanism of diminished contractile response to catecholamines during acidosis. Am J Physiol 1988; 254:H20.
  7. Mitchell JH, Wildenthal K, Johnson RL Jr. The effects of acid-base disturbances on cardiovascular and pulmonary function. Kidney Int 1972; 1:375.
  8. Teplinsky K, O'Toole M, Olman M, et al. Effect of lactic acidosis on canine hemodynamics and left ventricular function. Am J Physiol 1990; 258:H1193.
  9. Orchard CH, Kentish JC. Effects of changes of pH on the contractile function of cardiac muscle. Am J Physiol 1990; 258:C967.
  10. Mathieu D, Neviere R, Billard V, et al. Effects of bicarbonate therapy on hemodynamics and tissue oxygenation in patients with lactic acidosis: a prospective, controlled clinical study. Crit Care Med 1991; 19:1352.
  11. Jaber S, Paugam C, Futier E, et al. Sodium bicarbonate therapy for patients with severe metabolic acidaemia in the intensive care unit (BICAR-ICU): a multicentre, open-label, randomised controlled, phase 3 trial. Lancet 2018; 392:31.
  12. Orchard CH, Cingolani HE. Acidosis and arrhythmias in cardiac muscle. Cardiovasc Res 1994; 28:1312.
  13. Weil MH, Rackow EC, Trevino R, et al. Difference in acid-base state between venous and arterial blood during cardiopulmonary resuscitation. N Engl J Med 1986; 315:153.
  14. Adrogué HJ, Rashad MN, Gorin AB, et al. Assessing acid-base status in circulatory failure. Differences between arterial and central venous blood. N Engl J Med 1989; 320:1312.
  15. Posner JB, Plum F. Spinal-fluid pH and neurologic symptoms in systemic acidosis. N Engl J Med 1967; 277:605.
  16. Morris LR, Murphy MB, Kitabchi AE. Bicarbonate therapy in severe diabetic ketoacidosis. Ann Intern Med 1986; 105:836.
  17. Hood VL, Tannen RL. Protection of acid-base balance by pH regulation of acid production. N Engl J Med 1998; 339:819.
  18. Lang RM, Fellner SK, Neumann A, et al. Left ventricular contractility varies directly with blood ionized calcium. Ann Intern Med 1988; 108:524.
  19. Nahas GG, Sutin KM, Fermon C, et al. Guidelines for the treatment of acidaemia with THAM. Drugs 1998; 55:191.
  20. Bersin RM, Arieff AI. Improved hemodynamic function during hypoxia with Carbicarb, a new agent for the management of acidosis. Circulation 1988; 77:227.
  21. Stacpoole PW, Nagaraja NV, Hutson AD. Efficacy of dichloroacetate as a lactate-lowering drug. J Clin Pharmacol 2003; 43:683.
  22. Gazmuri RJ, von Planta M, Weil MH, Rackow EC. Cardiac effects of carbon dioxide-consuming and carbon dioxide-generating buffers during cardiopulmonary resuscitation. J Am Coll Cardiol 1990; 15:482.
  23. Blecic S, De Backer D, Deleuze M, et al. Correction of metabolic acidosis in experimental CPR: a comparative study of sodium bicarbonate, carbicarb, and dextrose. Ann Emerg Med 1991; 20:235.
  24. Kette F, Weil MH, von Planta M, et al. Buffer agents do not reverse intramyocardial acidosis during cardiac resuscitation. Circulation 1990; 81:1660.
  25. Leung JM, Landow L, Franks M, et al. Safety and efficacy of intravenous Carbicarb in patients undergoing surgery: comparison with sodium bicarbonate in the treatment of mild metabolic acidosis. SPI Research Group. Study of Perioperative Ischemia. Crit Care Med 1994; 22:1540.
  26. Stacpoole PW, Wright EC, Baumgartner TG, et al. A controlled clinical trial of dichloroacetate for treatment of lactic acidosis in adults. The Dichloroacetate-Lactic Acidosis Study Group. N Engl J Med 1992; 327:1564.
  27. Mori M, Yamagata T, Goto T, et al. Dichloroacetate treatment for mitochondrial cytopathy: long-term effects in MELAS. Brain Dev 2004; 26:453.
  28. Michelakis ED, Webster L, Mackey JR. Dichloroacetate (DCA) as a potential metabolic-targeting therapy for cancer. Br J Cancer 2008; 99:989.
  29. Kraut JA, Madias NE. Lactic Acidosis: Current Treatments and Future Directions. Am J Kidney Dis 2016; 68:473.