dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Khoảng trống anion huyết thanh trong các tình trạng khác ngoài toan chuyển hóa

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Việc xác định khoảng anion huyết thanh (AG) chủ yếu được sử dụng trong chẩn đoán phân biệt tình trạng toan chuyển hóa 1-4. (Xem “Tiếp cận người lớn bị toan chuyển hóa”, phần ‘Giải thích khoảng anion huyết thanh’.)

Tuy nhiên, AG huyết thanh cũng có thể bị bất thường trong các tình trạng khác, một phát hiện có thể có ý nghĩa chẩn đoán 1-5.

TÍNH TOÁN KHOẢNG TRỐNG ANION VÀ GIÁ TRỊ BÌNH THƯỜNG

AG huyết thanh được tính từ natri huyết thanh (Na), là cation chính trong máu, và clorua (Cl) và bicarbonate (HCO3), là các anion chính (bộ tính 1):

AG Huyết thanh = Na – (Cl + HCO3)

Về mặt lịch sử, phạm vi bình thường của AG là 12±4 mEq/L. Tuy nhiên, phạm vi bình thường của từng phép đo riêng lẻ khác nhau tùy thuộc vào các máy phân tích cụ thể được sử dụng. Ngoài ra, phạm vi bình thường của AG đã giảm trong vài thập kỷ qua khi công nghệ mới được giới thiệu, đặc biệt là trong các phòng thí nghiệm sử dụng điện cực chọn ion (báo cáo nồng độ clorua huyết thanh cao hơn) 6. Trong nhiều báo cáo, ví dụ, phạm vi bình thường của AG được báo cáo là 6±3 mEq/L 7,8. Do đó, tốt nhất là mỗi phòng thí nghiệm nên thiết lập “phạm vi bình thường” riêng cho AG 3,9,10.

Ngoài ra, ở một số quốc gia, kali huyết thanh (K) được đưa vào phép đo AG, dẫn đến phạm vi bình thường cao hơn khoảng 4 mEq/L so với con số được tính ở Hoa Kỳ. Nếu kali được đưa vào công thức, tính toán AG sẽ trở thành:

AG Huyết thanh = (Na + K) – (Cl + HCO3)

Cách các anion và cation trong huyết thanh liên quan với nhau được thể hiện trong hình (hình 1). Nếu tất cả các anion và cation được đưa vào phân tích (và nồng độ của chúng được báo cáo bằng mEq/L), thì tổng anion = tổng cation. Hình cũng cho thấy AG có thể được xác định bằng phương trình sau (hình 1):

AG Huyết thanh = Tất cả anion chưa đo được – Tất cả cation chưa đo được

Đối với phân tích AG này, các ion chưa đo được được định nghĩa là tất cả các ion huyết thanh khác ngoài natri, clorua hoặc bicarbonate.

Công thức thay thế cho thấy AG huyết thanh tăng (được xác định bằng sự khác biệt giữa natri và tổng của clorua và bicarbonate) có thể là do tăng anion chưa đo được (anion khác clorua và bicarbonate) hoặc giảm cation chưa đo được (cation khác natri). Ngược lại, AG thấp hoặc thậm chí âm sẽ phát triển nếu có sự giảm anion chưa đo được hoặc tăng cation chưa đo được 2,4,11.

Các phân tử albumin có nhiều điện tích dương và âm do các chuỗi bên của axit amin có thể giải phóng hoặc liên kết các ion hydro. Tỷ lệ điện tích dương và âm của albumin thay đổi theo độ pH của dung dịch. Ở pH 7.4, albumin mang xấp xỉ 16 điện tích âm hơn điện tích dương (do đó mỗi phân tử có điện tích ròng là -16). Anion chưa đo được chính trong huyết thanh là albumin. Do đó, albumin huyết thanh phải được đo và tính đến khi tính toán và diễn giải AG huyết thanh. Nếu nồng độ albumin giảm, hãy hiệu chỉnh AG như sau:

AG Hiệu chỉnh = AG + (2.5 x [4.5 – Albumin g/dL])

Ví dụ, nếu AG được tính là 15 mEq/L và nồng độ albumin là 2.0 g/dL, thì AG đã hiệu chỉnh bằng albumin là 21 mEq/L.

Các anion chưa đo được khác trong huyết thanh bao gồm phosphate, urate và sulfate. Các cation chưa đo được bao gồm kali (vì kali thường không được đưa vào tính toán AG), canxi ion hóa, magie và một số protein bất thường, thường là đơn dòng.

KHOẢNG TRỐNG ANION HUYẾT THANH CAO

AG huyết thanh tăng thường là do tăng anion chưa đo được, và điều này hầu như luôn gây ra bởi một trong các tình trạng nhiễm toan chuyển hóa hữu cơ (ví dụ: nhiễm toan lactic, nhiễm toan ceton). (Xem “Tiếp cận người lớn bị nhiễm toan chuyển hóa”.)

Ít phổ biến hơn nhiều, sự tăng AG là do tăng albumin máu rõ rệt, tăng phosphat máu, hoặc một paraprotein anion (thường là immunoglobulin đơn dòng loại A [IgA]) 1-4,12-15. Mặc dù việc giảm cation chưa đo được về mặt lý thuyết cũng có thể làm tăng AG, nhưng điều này thường không xảy ra, bởi vì việc giảm kali, canxi ion hóa, hoặc magie sẽ có tác động định lượng tương đối không đáng kể lên AG 3,4.

Tăng nhẹ AG huyết thanh cũng xảy ra ở bệnh nhân bị kiềm chuyển hóa 15-18. Một nghiên cứu trên chó cho thấy kiềm chuyển hóa do lợi tiểu mạn tính và nặng, làm tăng bicarbonate huyết thanh lên 40 mEq/L, đã làm tăng AG thêm 8 mEq/L 18. Nhiều yếu tố làm tăng AG huyết thanh trong kiềm chuyển hóa 18:

pH huyết tương kiềm khiến các phân tử albumin giải phóng ion hydro (hiệu ứng đệm protein), và điều này làm tăng điện tích âm ròng trên mỗi phân tử albumin và do đó làm tăng đóng góp của nó vào khoảng trống anion.

Giảm thể tích, đi kèm với các dạng kiềm chuyển hóa phổ biến nhất, sẽ làm tăng nồng độ albumin và đóng góp điện tích âm của nó.

Kiềm máu làm tăng tốc độ tạo và tích tụ của nhiều axit hữu cơ, chẳng hạn như axit lactic. Điều này làm giảm sự gia tăng bicarbonate và giảm mức độ nghiêm trọng của kiềm máu, đồng thời làm tăng AG.

Cuối cùng, bất kỳ sự tăng giả nào trong nồng độ natri hoặc sự giảm giả trong nồng độ clorua và/hoặc bicarbonate sẽ khiến AG tăng giả 19-24. Giảm bicarbonate huyết thanh giả (pseudohypobicarbonatemia) có thể xảy ra trong bối cảnh tăng triglyceride khi đo bicarbonate bằng phương pháp quang phổ (có thể là do triglyceride hấp thụ ánh sáng). Sự giả này không xảy ra khi đo bicarbonate bằng máy phân tích khí máu 25-27.

LƯỢNG GAP ANION HỒNG MÁU THẤP

Định nghĩa về “giá trị thấp” của AG huyết thanh phải do từng phòng thí nghiệm xác định, nhưng nhìn chung là giá trị dưới 3 mEq/L 3,9. Một số nguyên nhân gây AG huyết thanh thấp cũng có thể tạo ra AG huyết thanh âm (ví dụ: bệnh lý gammopathy immunoglobulin G [IgG] đơn dòng nồng độ cao) (bảng 1). (Xem ‘Gap anion huyết thanh âm’ bên dưới.)

Một nguyên nhân quan trọng gây AG thấp hoặc âm là lỗi phòng thí nghiệm ngẫu nhiên 28-30. Do đó, khi kết quả này được báo cáo, các phép đo điện giải đồ nên được lặp lại để xác định xem kết quả có tái lập được hay không (bảng 1).

AG huyết thanh thấp và có thể tái lập được có thể xảy ra do 1,3-5,7,31:

Giảm nồng độ “anion chưa đo được.” Nguyên nhân phổ biến nhất trong nhóm này là giảm albumin máu 1,2,7,32.

Nhiễm toan chuyển hóa tăng clorua nặng có thể làm giảm AG vì các proton liên kết với albumin khi độ pH giảm, và điều này làm giảm điện tích âm ròng của albumin. Ví dụ, khi nhiễm toan chuyển hóa mạn tính được tạo ra ở chó bằng cách truyền axit clohydric (làm giảm bicarbonate huyết thanh của chúng xuống 10 mEq/L), AG đã giảm 5 mEq/L 16,17. Tuy nhiên, sự thay đổi tính toán trong điện tích albumin chỉ giải thích một phần sự thay đổi 17.

Tăng nồng độ “cation chưa đo được” 3,5,7,28. Các ví dụ bao gồm tăng kali máu, tăng canxi máu và/hoặc tăng magie máu 1,3,33. Tuy nhiên, để sự tăng nồng độ cation này làm giảm gap anion, sự tăng nồng độ cation chưa đo được không thể đi kèm với sự tăng tương ứng của một “anion chưa đo được.” Ví dụ, nếu truyền magie sulfat qua đường tĩnh mạch, sự tăng magie được xấp xỉ bằng sự tăng tương đương của sulfat huyết thanh (do đó AG không thay đổi). Tuy nhiên, nếu truyền magie clorua, thì nồng độ clorua tăng lên mà không thay đổi natri hoặc bicarbonate, và AG sẽ giảm.

Ngộ độc lithium nặng có thể gây ra AG huyết thanh thấp hoặc âm ở bệnh nhân sử dụng lithium clorua hoặc lithium bicarbonate. Ở những bệnh nhân như vậy, AG thấp có thể là một dấu hiệu chẩn đoán cho thấy nồng độ lithium cao 34,35.

Các protein đơn dòng, đặc biệt là protein IgG, thường mang điện tích dương. Do đó, chúng đại diện cho các cation chưa đo được, và nồng độ cao sẽ làm giảm AG 3,15,34,36. Giảm AG huyết thanh cũng đã được báo cáo ở một số bệnh nhân mắc bệnh lý gammopathy IgG đa dòng 15,37,38.

Clorua, bromua và iodua là các ion halide, và hai loại sau có thể gây nhiễu nhiều thiết bị phân tích clorua và tạo ra “hạ clorua giả,” từ đó gây ra AG thấp hoặc âm 3,5,39.

Tăng nồng độ các anion huyết thanh bất thường khác như salicylate hoặc thiocyanate cũng có thể tạo ra hạ clorua giả và làm giảm gap anion xuống mức thấp hoặc âm bất thường 5,40-45.

Thỉnh thoảng, tình trạng tăng bicarbonate giả phát triển khi mẫu huyết thanh hoặc huyết tương chứa nồng độ cao của enzyme LDH (được sử dụng trong một số máy phân tích HCO3) 29. Điều này sẽ làm giảm gap anion.

KHOẢNG TRỐNG ANION HUYẾT THANH ÂM TÍNH

Khi AG huyết thanh có giá trị âm, điều quan trọng là phải loại trừ lỗi phòng thí nghiệm ngẫu nhiên (không tái lập). Nếu kết quả phòng thí nghiệm có thể tái lập, thì các khả năng sau đây tồn tại:

Hạ natri máu giả hoặc giảm nồng độ natri do kỹ thuật (artifactual) có thể được tạo ra bởi các tình trạng sau (bảng 1):

“Lỗi dịch chuyển” do nồng độ lipid và/hoặc protein máu cao – Bất cứ khi nào pha nước của huyết tương hoặc huyết thanh (bình thường khoảng 93 phần trăm tổng thể tích) bị giảm và phương pháp xét nghiệm phụ thuộc vào phần trăm pha nước “bình thường”, hạ natri máu giả sẽ xảy ra. Tăng lipid máu hoặc tăng protein máu đáng kể sẽ làm giảm phần trăm pha nước. Các kỹ thuật xét nghiệm bị ảnh hưởng bởi hiện tượng này là quang phổ ngọn lửa và các kỹ thuật điện cực ion đặc hiệu gián tiếp (nghĩa là cần bước pha loãng) 46-50. (Xem “Nguyên nhân hạ natri máu không kèm giảm áp trương (bao gồm hạ natri máu giả)”.)

Tăng độ nhớt – Bất cứ khi nào một thể tích định lượng của mẫu phải được pha loãng (thường bằng thiết bị hút tự động), huyết thanh hoặc huyết tương tăng độ nhớt có thể làm giảm lượng mẫu hút và do đó làm giảm kết quả của bất kỳ chất phân tích nào được đo sau đó một cách giả tạo. Điều này tạo ra hạ natri máu giả 44.

Lưu ý rằng các kỹ thuật đo lường không phụ thuộc vào phần trăm nước huyết thanh hoặc huyết tương bình thường và những kỹ thuật không yêu cầu pha loãng huyết thanh hoặc huyết tương máu định lượng sẽ không tạo ra các hiện tượng giả này. Các thiết bị sử dụng phương pháp điện cực ion chọn lọc trực tiếp (ISE) (ví dụ: hầu hết các thiết bị “tại điểm chăm sóc” và các phép đo điện giải đồ được thực hiện bằng máy phân tích khí máu sử dụng ISE trực tiếp) không bị ảnh hưởng bởi hiện tượng này.

Tăng natri máu nặng (nồng độ natri huyết thanh trên 170 mEq/L). Máy phân tích điện giải đồ không được hiệu chuẩn cho các phạm vi cực đoan này. Do đó, mặc dù phép đo natri nằm trong phạm vi siêu bình thường, nó có thể thấp hơn giá trị “thực” của nó.

Tăng clor máu giả có thể được tạo ra bởi các tình trạng sau:

Tăng lipid máu đáng kể có thể làm tăng sai nồng độ clorua khi sử dụng một số xét nghiệm clorua màu. Điều này xảy ra khi lipid quang học đậm đặc gây tán xạ ánh sáng và do đó dẫn đến ước tính quá mức đáng kể nồng độ clorua huyết tương, đôi khi lên đến mức trên 200 mEq/L 51.

Ngộ độc salicylate có thể làm tăng sai clorua (tăng clor máu giả) khi nồng độ salicylate cao làm thay đổi tính thấm của một số điện cực chọn lọc ion được sử dụng để đo clorua 5,40,41,45. Khi ngộ độc salicylate gây ra toan chuyển hóa AG cao, tăng clor máu giả sẽ dẫn đến AG huyết thanh tính toán bị “giảm sai” về mức bình thường hoặc vào phạm vi âm 42,43,45. Bất cứ khi nào báo cáo khoảng trống anion âm tính không rõ nguyên nhân, cần yêu cầu xét nghiệm mức salicylate 45.

Khi nuốt bromide tạo ra mức bromide huyết thanh có thể phát hiện được, tăng clor máu giả đáng kể có thể xảy ra. Các ion bromide được đo như clorua bởi hầu hết các máy phân tích clorua lâm sàng; tuy nhiên, bromide phản ứng mạnh hơn clorua. Do đó, mỗi ion bromide được báo cáo là ba hoặc nhiều ion clorua. Kết quả là, bromide huyết thanh 5 mEq/L có thể được đo là thêm 15 hoặc 20 mEq/L “clorua” 5,52-55.

Hiện tượng này từng xảy ra khá phổ biến trong quá khứ khi muối bromide được sử dụng làm thuốc an thần. Chúng bao gồm các loại thuốc không kê đơn, chẳng hạn như Bromo-Seltzer và Miles Nervine. Bromide vô cơ hiện đã được loại bỏ khỏi hầu hết các loại thuốc nhưng vẫn có mặt trong bromide pyridostigmine, được sử dụng để điều trị bệnh nhược cơ, hydrobromide dextromethorphan, và một số loại thuốc thảo dược 3,4,52-55. Ví dụ, một nghiên cứu trên bệnh nhân dùng bromide pyridostigmine cho thấy AG của họ thấp hơn 8 mEq/L so với người khỏe mạnh 52. Muối bromide, chẳng hạn như kali bromide, cũng đôi khi được sử dụng để điều trị rối loạn co giật kháng trị 56.

TÓM TẮT

Khoảng trống anion huyết thanh tăng (AG) – AG huyết thanh có thể tăng trong các tình trạng không liên quan đến toan chuyển hóa hữu cơ, một phát hiện có thể có ý nghĩa chẩn đoán (máy tính 1). Các tình trạng lâm sàng gây ra điều này bao gồm tăng albumin máu, tăng phosphat máu, paraprotein anion (thường là globulin miễn dịch đơn dòng IgA), kiềm chuyển hóa, lỗi phòng thí nghiệm ngẫu nhiên, hoặc tăng nồng độ natri hoặc giảm nồng độ clorua và/hoặc bicarbonate do tạo tác có thể tái lập. (Xem ‘Khoảng trống anion huyết thanh cao’ ở trên.)

AG huyết thanh thấp – AG huyết thanh thấp thường do giảm albumin máu nhưng cũng có thể được tạo ra bởi toan chuyển hóa nặng AG bình thường (tăng clorua) hoặc tăng nồng độ các cation chưa đo (ví dụ: tăng kali máu, tăng magie máu, ngộ độc lithium, hoặc protein đơn dòng IgG ở người bị đa u tủy xương) (bảng 1). (Xem ‘Khoảng trống anion huyết thanh thấp’ ở trên.)

AG huyết thanh âm – AG huyết thanh âm thường là do lỗi phòng thí nghiệm ngẫu nhiên. AG huyết thanh âm có thể tái lập có thể được tạo ra bởi tăng lipid máu rõ rệt, ngộ độc salicylate, hoặc uống bromide (bảng 1). (Xem ‘Khoảng trống anion huyết thanh âm’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Gabow PA. Disorders associated with an altered anion gap. Kidney Int 1985; 27:472.
  2. Rose BD, Post TW. Clinical Physiology of Acid-Base and Electrolyte Disorders, 5th ed, McGraw-Hill, New York 2001. p.583.
  3. Kraut JA, Madias NE. Serum anion gap: its uses and limitations in clinical medicine. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2:162.
  4. Emmett M, Narins RG. Clinical use of the anion gap. Medicine (Baltimore) 1977; 56:38.
  5. Emmett M. Approach to the Patient With a Negative Anion Gap. Am J Kidney Dis 2016; 67:143.
  6. Kraut JA, Nagami GT. The serum anion gap in the evaluation of acid-base disorders: what are its limitations and can its effectiveness be improved? Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8:2018.
  7. Jurado RL, del Rio C, Nassar G, et al. Low anion gap. South Med J 1998; 91:624.
  8. Winter SD, Pearson JR, Gabow PA, et al. The fall of the serum anion gap. Arch Intern Med 1990; 150:311.
  9. Paulson WD, Roberts WL, Lurie AA, et al. Wide variation in serum anion gap measurements by chemistry analyzers. Am J Clin Pathol 1998; 110:735.
  10. Pratumvinit B, Lam L, Kongruttanachok N, et al. Anion gap reference intervals show instrument dependence and weak correlation with albumin levels. Clin Chim Acta 2020; 500:172.
  11. Oh MS, Carroll HJ. The anion gap. N Engl J Med 1977; 297:814.
  12. Murray T, Long W, Narins RG. Multiple myeloma and the anion gap. N Engl J Med 1975; 292:574.
  13. Thatte L, Oster JR, Singer I, et al. Review of the literature: severe hyperphosphatemia. Am J Med Sci 1995; 310:167.
  14. Kirschbaum B. The acidosis of exogenous phosphate intoxication. Arch Intern Med 1998; 158:405.
  15. van Hoeven KH, Joseph RE, Gaughan WJ, et al. The anion gap and routine serum protein measurements in monoclonal gammopathies. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:2814.
  16. Madias NE, Ayus JC, Adrogué HJ. Increased anion gap in metabolic alkalosis: the role of plasma-protein equivalency. N Engl J Med 1979; 300:1421.
  17. Paulson WD. Effect of acute pH change on serum anion gap. J Am Soc Nephrol 1996; 7:357.
  18. Adrogué HJ, Brensilver J, Madias NE. Changes in the plasma anion gap during chronic metabolic acid-base disturbances. Am J Physiol 1978; 235:F291.
  19. Wall B, Rinner S, Emmett M. Pseudohypochloremia and anion gap elevation in patients with renal failure due to allopurinol and purine metabolite accumulation. Kidney Int 1989; 58:219.
  20. Goldwasser P, Manjappa NG, Luhrs CA, Barth RH. Pseudohypobicarbonatemia caused by an endogenous assay interferent: a new entity. Am J Kidney Dis 2011; 58:617.
  21. Carag C, Baxi PV, Behara V, et al. Pseudo-anion gap metabolic acidosis from severe hypertriglyceridemia corrected by plasma exchange
. Clin Nephrol 2019; 92:258.
  22. Kirschbaum B. Spurious metabolic acidosis in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2000; 35:1068.
  23. Goldwasser P, Ayoub I, Barth RH. Pseudohypernatremia and pseudohyponatremia: a linear correction. Nephrol Dial Transplant 2015; 30:252.
  24. Fenves AZ, Emmett M. Approach to Patients With High Anion Gap Metabolic Acidosis: Core Curriculum 2021. Am J Kidney Dis 2021; 78:590.
  25. Wray SR, Patel PP, Jackson CD. Mind the gap: A case of unexplained elevated anion gap without concomitant metabolic acidosis. J Natl Med Assoc 2023; 115:77.
  26. Azim A, Hu B, Gilligan S, et al. How I Evaluate a High Anion Gap Metabolic Acidosis. Clin J Am Soc Nephrol 2024; 19:525.
  27. Akkawi AR, Fawcett M, Challa A, et al. Hypertriglyceridemia-Induced Pseudo-High Anion Gap Metabolic Acidosis Manifesting as Ischemic Stroke. Mayo Clin Proc 2023; 98:1425.
  28. Goldstein RJ, Lichtenstein NS, Souder D. The myth of the low anion gap. JAMA 1980; 243:1737.
  29. Saleem M, Dimeski G, Bourne L, Coates P. Artifactually elevated serum bicarbonate results caused by elevated serum lactate dehydrogenase concentrations. Ann Clin Biochem 2013; 50:365.
  30. Wang T, Diamandis EP, Lane A, Baines AD. Variable selectivity of the Hitachi chemistry analyzer chloride ion-selective electrode toward interfering ions. Clin Biochem 1994; 27:37.
  31. Haber LA, Dhaliwal G, Lo L, Rizzuto G. Evaluating a low anion gap: A practical approach. Cleve Clin J Med 2023; 90:619.
  32. Feldman M, Soni N, Dickson B. Influence of hypoalbuminemia or hyperalbuminemia on the serum anion gap. J Lab Clin Med 2005; 146:317.
  33. Figge J, Jabor A, Kazda A, Fencl V. Anion gap and hypoalbuminemia. Crit Care Med 1998; 26:1807.
  34. Kelleher SP, Raciti A, Arbeit LA. Reduced or absent serum anion gap as a marker of severe lithium carbonate intoxication. Arch Intern Med 1986; 146:1839.
  35. Komaru Y, Inokuchi R, Ueda Y, et al. Use of the anion gap and intermittent hemodialysis following continuous hemodiafiltration in extremely high dose acute-on-chronic lithium poisoning: A case report. Hemodial Int 2018; 22:E15.
  36. De Troyer A, Stolarczyk A, De Beyl DZ, Stryckmans P. Value of anion-gap determination in multiple myeloma. N Engl J Med 1977; 296:858.
  37. Qujeq D, Mohiti J. Decreased anion gap in polyclonal hypergammaglobulinemia. Clin Biochem 2002; 35:73.
  38. Keshgegian AA. Decreased anion gap in diffuse polyclonal hypergammaglobulinemia. N Engl J Med 1978; 299:99.
  39. Fischman RA, Fairclough GF, Cheigh JS. Iodide and negative anion gap. N Engl J Med 1978; 298:1035.
  40. Zimmer BW, Marcus RJ, Sawyer K, Harchelroad F. Salicylate intoxication as a cause of pseudohyperchloremia. Am J Kidney Dis 2008; 51:346.
  41. Mori L, Waldhuber S. Salicylate interference with the Roche Cobas Integra chloride electrode. Clin Chem 1997; 43:1249.
  42. Jacob J, Lavonas EJ. Falsely normal anion gap in severe salicylate poisoning caused by laboratory interference. Ann Emerg Med 2011; 58:280.
  43. Kaul V, Imam SH, Gambhir HS, et al. Negative anion gap metabolic acidosis in salicylate overdose–a zebra! Am J Emerg Med 2013; 31:1536.e3.
  44. Nanji AA, Blank DW. Pseudohyponatremia and hyperviscosity. J Clin Pathol 1983; 36:834.
  45. Wiederkehr MR, Benevides R Jr, Santa Ana CA, Emmett M. Pseudohyperchloremia and Negative Anion Gap – Think Salicylate! Am J Med 2021; 134:1170.
  46. Turchin A, Seifter JL, Seely EW. Clinical problem-solving. Mind the gap. N Engl J Med 2003; 349:1465.
  47. Krish P, Jhaveri KD. The Case ∣ Hyperbicarbonatemia in a patient with Waldenstrom's macroglobulinemia. Pseudohyperbicarbonatemia due to paraproteinemia. Kidney Int 2012; 81:603.
  48. Bern M. Clinically significant pseudohyponatremia. Am J Hematol 2006; 81:558.
  49. Weisberg LS. Pseudohyponatremia: a reappraisal. Am J Med 1989; 86:315.
  50. Aw TC, Kiechle FL. Pseudohyponatremia. Am J Emerg Med 1985; 3:236.
  51. Graber ML, Quigg RJ, Stempsey WE, Weis S. Spurious hyperchloremia and decreased anion gap in hyperlipidemia. Ann Intern Med 1983; 98:607.
  52. Faradji-Hazan V, Oster JR, Fedeman DG, et al. Effect of pyridostigmine bromide on serum bromide concentration and the anion gap. J Am Soc Nephrol 1991; 1:1123.
  53. Wacks I, Oster JR, Pérez GO, Kett DH. Spurious hyperchloremia and hyperbicarbonatemia in a patient receiving pyridostigmine bromide therapy for myasthenia gravis. Am J Kidney Dis 1990; 16:76.
  54. Danel VC, Saviuc PF, Hardy GA, et al. Bromide intoxication and pseudohyperchloremia. Ann Pharmacother 2001; 35:386.
  55. Bowers GN Jr, Onoroski M. Hyperchloremia and the incidence of bromism in 1990. Clin Chem 1990; 36:1399.
  56. McTague A, Cross JH. Treatment of epileptic encephalopathies. CNS Drugs 2013; 27:175.