Ngộ độc Acetaminophen (paracetamol) ở người lớn: Sinh lý bệnh, biểu hiện và đánh giá

Kể từ khi được giới thiệu lâm sàng vào năm 1955, acetaminophen (N-acetyl-p-aminophenol; APAP; paracetamol) đã trở thành thuốc giảm đau và hạ sốt được sử dụng rộng rãi nhất ở Hoa Kỳ 1. Acetaminophen là thành phần của hàng trăm loại thuốc không kê đơn và thuốc kê đơn được sử dụng trên toàn thế giới.

Mặc dù loại thuốc này được coi là an toàn khi dùng với liều điều trị thông thường (lên đến 4000 mg mỗi 24 giờ), nhưng quá liều acetaminophen đã được nhận thấy từ năm 1966 có thể gây hoại tử gan gây tử vong và không gây tử vong 2,3. Người ta nghi ngờ rằng ngay cả liều điều trị lặp lại hoặc hơi quá liều cũng có thể gây độc gan ở những cá nhân nhạy cảm, chẳng hạn như những người mắc chứng rối loạn sử dụng rượu 4-9. Acetaminophen là một trong những sản phẩm được báo cáo phổ biến nhất gây tổn thương gan do thuốc 1,3,10,11 và là nguyên nhân phổ biến nhất gây suy gan cấp ở Hoa Kỳ, chiếm 50 phần trăm tất cả các trường hợp được báo cáo và khoảng 20 phần trăm các trường hợp ghép gan 12-16.

Bài viết này sẽ xem xét bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán ngộ độc acetaminophen ở người lớn. Việc điều trị tình trạng này và đánh giá ngộ độc ở trẻ em được thảo luận riêng. (Xem “Ngộ độc Acetaminophen (paracetamol): Quản lý ở người lớn và trẻ em” và “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán ngộ độc acetaminophen (paracetamol) ở trẻ em và thanh thiếu niên”.)

Acetaminophen có sẵn rộng rãi và có trong nhiều sản phẩm, và mọi người thường đánh giá thấp độc tính của nó 10. Ngoài ra, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân dùng quá liều acetaminophen vì họ hiểu sai hướng dẫn liều lượng hoặc không nhận ra rằng acetaminophen có trong nhiều loại thuốc khác mà họ đang sử dụng 17. Những lỗi này thường xảy ra nhất ở những bệnh nhân có trình độ học vấn thấp hoặc sử dụng acetaminophen nặng.

Không ngạc nhiên, acetaminophen vẫn là nguyên nhân chính gây quá liều và suy gan liên quan đến quá liều ở Hoa Kỳ và nhiều quốc gia khác 12,18. Nếu quá liều được xác định đủ sớm, tỷ lệ tử vong là cực kỳ thấp. Tuy nhiên, một khi suy gan cấp phát triển, tỷ lệ tử vong xấp xỉ 28 phần trăm, và một phần ba bệnh nhân cần ghép gan 19. Một mạng lưới quốc gia được thành lập vào năm 1998 để theo dõi các trường hợp suy gan cấp ở Hoa Kỳ đã phát hiện ra rằng gần một nửa các trường hợp suy gan cấp là do acetaminophen 13,20. Dữ liệu từ nhóm này cho thấy rằng ngộ độc có chủ ý (tự sát) và ngộ độc không chủ ý (mạn tính) chiếm tỷ lệ ngang nhau đối với các trường hợp suy gan liên quan đến acetaminophen 13,20.

Một đánh giá hồi cứu về tất cả các trường hợp quá liều acetaminophen xảy ra trong hơn 10 năm tại khu vực Calgary của Canada đã ghi nhận những điều sau 21:

Bệnh nhân cũng có nguy cơ bị độc gan khi dùng các sản phẩm kê đơn kết hợp acetaminophen với opioid. Hơn 130 triệu đơn thuốc đã được kê cho các sản phẩm này vào năm 2010 3. Hơn nữa, ít nhất 6 phần trăm đơn thuốc này đã vượt quá liều tối đa hàng ngày 4000 mg đối với acetaminophen 3,19,22. Trong số bệnh nhân bị quá liều acetaminophen không chủ ý, 63 phần trăm đang sử dụng các hợp chất acetaminophen/opioid 20. Do đó, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và một số cơ quan khác hiện yêu cầu sử dụng liều lượng thấp hơn của acetaminophen trong các sản phẩm kết hợp, và một số nhà sản xuất đã giảm lượng acetaminophen có trong 11. Phân tích chuỗi thời gian gián đoạn của cơ sở dữ liệu nhập viện và nhóm nghiên cứu suy gan đa trung tâm (lần lượt 39.606 và 465 trường hợp ngộ độc kết hợp acetaminophen/opioid) đã phát hiện sự giảm đáng kể số ca nhập viện do các hợp chất acetaminophen/opioid kể từ năm 2011, tương quan với thông báo của FDA giới hạn acetaminophen ở mức 325 mg trong các công thức opioid kết hợp 23. Kể từ năm 2011, tỷ lệ nhập viện do ngộ độc kết hợp acetaminophen và opioid đã giảm từ 12,2 xuống 4,4/100.000 ca nhập viện (sự khác biệt tuyệt đối 7,8 ca/100.000 ca nhập viện, KTC 95% 6,6-9,0), và tỷ lệ các trường hợp suy gan cấp từ các sản phẩm kết hợp acetaminophen và opioid đã giảm từ 27,4 xuống 5,3 phần trăm (sự khác biệt tuyệt đối 21,8 phần trăm, KTC 95% 15,5-32,4).

Acetaminophen có sẵn ở cả dạng giải phóng tức thì và giải phóng kéo dài (bảng 1). Liều điều trị là 10 đến 15 mg/kg mỗi liều ở trẻ em và 325 đến 1000 mg mỗi liều ở người lớn, dùng cách nhau bốn đến sáu giờ, với liều hàng ngày tối đa khuyến nghị là 80 mg/kg ở trẻ em hoặc 4 g ở người lớn. Liều độc có thể khác nhau giữa các cá nhân tùy thuộc vào mức glutathione cơ bản và các yếu tố khác (xem ‘Các yếu tố lâm sàng có thể ảnh hưởng đến độc tính’ bên dưới):

Acetaminophen được hấp thụ nhanh chóng và hoàn toàn từ đường tiêu hóa (niệu quản) 27. Nồng độ huyết thanh đạt đỉnh giữa nửa giờ và hai giờ sau liều điều trị bằng đường uống 28. Sự hiện diện của thức ăn có thể làm chậm thời gian hấp thụ 27. Nồng độ huyết thanh đỉnh thường đạt được trong vòng bốn giờ sau liều quá mức của các chế phẩm giải phóng tức thì nhưng có thể bị trì hoãn hơn bốn giờ khi dùng đồng thời với các thuốc làm chậm làm rỗng dạ dày (ví dụ: opiates, thuốc kháng cholinergic) hoặc sau liều quá mức của các chế phẩm giải phóng kéo dài 29-31. Nồng độ huyết thanh điều trị dao động từ 10 đến 20 mcg/mL (66 đến 132 micromol/L).

Thời gian bán thải loại bỏ dao động từ hai đến bốn giờ đối với tất cả các chế phẩm acetaminophen, nhưng giai đoạn loại bỏ có thể bị trì hoãn khởi phát đối với các chế phẩm giải phóng kéo dài do quá trình hòa tan và hấp thụ viên nén kéo dài 30,32. Thời gian bán thải lớn hơn bốn giờ đã được ghi nhận ở những bệnh nhân bị độc tính gan 33.

Sự chuyển hóa của acetaminophen xảy ra trong vi thể gan. Ở liều điều trị, 90 phần trăm acetaminophen được chuyển hóa trong gan thành các hợp chất liên hợp sulfate và glucuronide thông qua sulfotransferase (SULT) và UDP-glucuronosyl transferases (UGT) 27. Các chất chuyển hóa liên hợp này sau đó được bài tiết qua nước tiểu 27,28,34,35. Khoảng 2 phần trăm được bài tiết qua nước tiểu mà không thay đổi. Acetaminophen còn lại được chuyển hóa qua quá trình oxy hóa bởi con đường oxidase chức năng hỗn hợp cytochrome P450 gan (CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4) thành chất trung gian electrophilic, phản ứng cao, độc hại là N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQΙ) (hình 1) 7,35-40.

Liều acetaminophen thích hợp tạo ra một lượng nhỏ NAPQI, chất này nhanh chóng được liên hợp với glutathione gan (GSH), tạo thành các hợp chất cysteine và mercaptate không độc và được bài tiết qua nước tiểu 27,34,41. Tuy nhiên, với liều acetaminophen độc hại, các con đường sulfation và glucuronidation bị bão hòa, và nhiều acetaminophen hơn được chuyển hướng đến các enzyme cytochrome P450 và chuyển hóa thành NAPQІ 42. Khi lượng glutathione gan bị cạn kiệt khoảng 70 đến 80 phần trăm, NAPQI bắt đầu phản ứng với protein tế bào, và tổn thương xảy ra 25,34,43,44. Các adduct protein huyết thanh, dấu hiệu độc tính, đã được phát hiện sớm chỉ sau một giờ điều trị acetaminophen 27.

NAPQI aryl hóa và liên kết cộng hóa trị với các nhóm cysteine trên các đại phân tử gan, đặc biệt là protein ty thể, tạo thành các adduct NAPQІ-protein 45-47. Quá trình này là không thể đảo ngược. Sự hình thành các adduct này dẫn đến tổn thương tế bào gan do oxy hóa, thay đổi tiểu đơn vị alpha của ATP-synthase ty thể, và hoại tử trung tâm tiểu thùy tế bào gan 48-50. Các gốc tự do độc hại (ví dụ: peroxynitrite) tạo thành các adduct nitrotyrosine bên trong ty thể 11,37,39. Tổn thương DNA ty thể và ATP-synthase gây ngừng tổng hợp ATP 11. Peroxy hóa lipid và tổn thương màng có thể đóng vai trò trong sự tiến triển của tổn thương tế bào gan 37,51. Ngoài ra, việc giải phóng cytokine, yếu tố gây apoptosis (AIF), endonuclease G (EndoG), và các loài oxy và nitơ phản ứng từ ty thể bị tổn thương đóng vai trò trong sự lan rộng của tổn thương gan. Việc giải phóng cytokine và nội dung tế bào từ tế bào gan có thể khởi phát phản ứng viêm thứ cấp từ các tế bào Kupffer và các tế bào viêm khác, mở rộng vùng tổn thương gan 52-56. Các sản phẩm mẫu phân tử liên quan đến tổn thương (DAMP) (ví dụ: các mảnh nhân, DNA ty thể) tuyển mộ các tế bào viêm thông qua hệ thống miễn dịch bẩm sinh 38,57. Tổn thương thứ cấp này xảy ra trong giai đoạn II của độc tính lâm sàng. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ bên dưới.)

Nhiều tiến bộ đã được thực hiện trong việc làm rõ cơ chế độc tính của acetaminophen 11,58, bao gồm vai trò của chemokine (đặc biệt là các đơn nhân dương tính với thụ thể chemokine C-C loại 2 [CCR₂]) 59, sự kích hoạt inflammasome 60, và sự đóng góp của tế bào sao gan 61 và sửa chữa gan 62. Các mô hình mới để nghiên cứu độc tính của thuốc bao gồm organoids 63 và gan người nuôi cấy ex-vivo 64.

Tổn thương gan thứ phát do việc uống acetaminophen có thể phát triển trong nhiều trường hợp:

Một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến xu hướng acetaminophen gây độc gan thông qua các cơ chế này, bao gồm việc sử dụng đồng thời rượu hoặc các loại thuốc khác, bệnh đi kèm, tuổi cao, cấu trúc di truyền và tình trạng dinh dưỡng 50.

Trong một đánh giá hồi cứu dữ liệu từ sổ đăng ký tổn thương gan cấp quốc gia, suy gan cấp do acetaminophen được ghi nhận là phổ biến và nghiêm trọng hơn ở phụ nữ 65. Tuy nhiên, xu hướng này chưa được ghi nhận nhất quán trong các nghiên cứu trước đây, và có dữ liệu không đủ để khẳng định chắc chắn rằng phụ nữ có nguy cơ cao hơn bị suy gan do acetaminophen.

Trong một nghiên cứu đa trung tâm trên 2540 bệnh nhân bị quá liều acetaminophen, việc sử dụng rượu mạn tính không làm tăng tỷ lệ mắc độc tính gan ở bệnh nhân được điều trị bằng acetylcysteine trong vòng tám giờ sau khi nuốt hoặc với nồng độ acetaminophen thấp hơn “đường độc tính gan có khả năng” (tức là đường nối 200 mcg/mL [1320 micromol/L] ở 4 giờ và 25 mcg/mL [165 micromol/L] ở 16 giờ) của nomogram Rumack-Matthew gốc (hình 2) 75.

Trong một báo cáo khác về 560 bệnh nhân bị độc tính gan nặng do acetaminophen, tiền sử tiêu thụ rượu quá mức không liên quan đến tiên lượng xấu đi đáng kể 26. Có một trường hợp được báo cáo về một người nghiện rượu mạn tính người đã bị độc tính gan mặc dù có nguy cơ dự đoán thấp cho biến chứng này theo nomogram Rumack-Matthew sửa đổi 76.

Ngoài hoạt động tăng cao của con đường CYP2E1, một số yếu tố khác có thể khiến những người mắc rối loạn sử dụng rượu dễ bị độc tính gan nặng do acetaminophen. Những bệnh nhân này thường bị suy dinh dưỡng hơn, có khả năng nhịn ăn gần đây hơn và có khả năng dự trữ glutathione gan cạn kiệt hơn so với những người không uống rượu, tất cả những điều này đều có nguy cơ gây tổn thương gan 7,78,80-82. Những người mắc rối loạn sử dụng rượu mạn tính cũng có thể có khả năng tổng hợp protein vận chuyển glutathione ty thể giảm, do đó làm tăng tính nhạy cảm của ty thể với NAPQI 80,83.

Ảnh hưởng của việc nạp ethanol mạn tính kết hợp với liều lượng điều trị lặp lại (lên đến 4 g/ngày) acetaminophen là một vấn đề gây tranh cãi. Câu hỏi về nguy cơ tăng cao đã được nêu ra trong một báo cáo về 161 người dùng rượu thường xuyên bị độc tính gan sau khi nạp acetaminophen với mục đích điều trị 5. Mặc dù theo báo cáo của bệnh nhân, 54 phần trăm đã nạp 6 g trở xuống mỗi ngày và 30 phần trăm đã dùng ít hơn 4 g/ngày, tỷ lệ tử vong chung vẫn đạt 20 phần trăm 5.

Mặc dù có phát hiện đáng lo ngại này, không có bằng chứng nào từ các thử nghiệm đối chứng, tiền cứu cho thấy liều lượng điều trị của acetaminophen gây độc tính gan ở người nghiện rượu mạn tính 9,74,82-86. Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, tiền cứu trên 201 bệnh nhân mắc rối loạn sử dụng rượu mạn tính được dùng liều điều trị tối đa (tổng cộng 4 g/ngày) hoặc giả dược trong hai ngày cho thấy không có sự khác biệt thống kê về nồng độ aspartate aminotransferase (AST) hoặc alanine aminotransferase (ALT) 86. Tương tự, một nghiên cứu tiền cứu đối chứng nhỏ hơn trên 20 bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính (bao gồm xơ gan liên quan đến rượu) đã không phát triển độc tính gan khi được dùng acetaminophen ở liều 4 g/ngày trong hai tuần 85.

Các loại thuốc như trimethoprim-sulfamethoxazole, opioid, và zidovudine có thể làm tăng độc tính gan của acetaminophen bằng cách cạnh tranh các con đường glucuronidation, dẫn đến tăng chuyển hóa acetaminophen phụ thuộc vào CYP2E1 92. Các chất bổ sung thảo dược có thể làm tăng tổn thương do acetaminophen gây ra 93. Các sản phẩm thảo dược có thể tăng cường hoạt tính CYP450 bao gồm St. John’s wort, tỏi và germander 1,11. Bệnh nhân nên được hỏi cụ thể về việc sử dụng các chất bổ sung thảo dược vì chúng được sử dụng rộng rãi nhưng thường không được đề cập trong các cuộc phỏng vấn y tế định kỳ. Nhóm thực vật Schisandra có thể có tác dụng bảo vệ chống lại độc tính gan liên quan đến acetaminophen 11,94.

Khác với hầu hết các nguyên nhân viêm gan khác, viêm gan do acetaminophen có khởi phát cấp tính, tiến triển nhanh, đặc trưng bởi sự tăng cao rõ rệt các aminotransferase huyết tương (thường >3000 IU/L), và liên quan đến thời gian prothrombin (PT)/tỷ lệ quốc tế chuẩn hóa (INR) tăng. Ngộ độc acetaminophen mạn tính ở người nghiện rượu cũng được đặc trưng bởi nồng độ aminotransferase tăng cao rõ rệt (>3000 IU/L) kết hợp với giảm thể tích tuần hoàn, vàng da, rối loạn đông máu, hạ đường huyết và tổn thương thận cấp ở hơn 50 phần trăm bệnh nhân này 4,5,39,117.

Các chẩn đoán khác cần được xem xét ở bệnh nhân có bằng chứng rối loạn chức năng gan cấp bao gồm viêm gan liên quan đến rượu, viêm gan do thuốc hoặc độc tố khác, viêm gan virus, bệnh gan mật, hội chứng Reye và viêm gan thiếu máu cục bộ (“gan sốc”), thường xảy ra sau một thời gian tụt huyết áp nặng kéo dài. (Xem “Tiếp cận bệnh nhân có xét nghiệm gan bất thường” và “Tổn thương gan do thuốc”.)

Tăng đột biến nồng độ bilirubin toàn phần huyết thanh (>10 mg/dL; >171 micromol/L) là hiếm gặp ngay sau quá liều acetaminophen nhưng có thể gây ra kết quả xét nghiệm huyết thanh giả dương tính cho acetaminophen ở bệnh nhân viêm gan virus cấp, điều này có thể làm chậm việc nhận biết vấn đề cơ bản 118. (Xem “Nhiễm virus Viêm gan A ở người lớn: Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán” và “Virus Viêm gan B: Sàng lọc và chẩn đoán ở người lớn”.)

Khác với ngộ độc acetaminophen cấp tính, viêm gan liên quan đến rượu cấp tính và ngộ độc acetaminophen mạn tính ở người nghiện rượu có tỷ lệ aspartate aminotransferase (AST) trên alanine aminotransferase (ALT) lớn hơn hai 4,5. Giá trị aminotransferase cũng thấp rõ rệt ở bệnh nhân viêm gan liên quan đến rượu và hiếm khi vượt quá 500 IU/L. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán xơ gan và esteatose liên quan đến rượu” và “Tiếp cận bệnh nhân có xét nghiệm gan bất thường”, phần ‘Xét nghiệm phòng thí nghiệm’.)

Các biểu hiện ban đầu của ngộ độc acetaminophen thường nhẹ và không đặc hiệu và không dự đoán đáng tin cậy tình trạng độc gan sau này 74,119. Tuy nhiên, các bác sĩ phải nhanh chóng nhận ra ngộ độc acetaminophen để giảm thiểu tỷ lệ mắc bệnh và tử vong sau này. Quá trình lâm sàng của ngộ độc thường được chia thành bốn giai đoạn liên tiếp (bảng 2).

Ban đầu, các triệu chứng giai đoạn I giảm bớt, và bệnh nhân có vẻ cải thiện lâm sàng trong khi các mức tăng aminotransferase gan dưới lâm sàng trở nên tồi tệ hơn (aspartate aminotransferase [AЅT], alanine aminotransferase [ALT]).

Trong số những bệnh nhân bị tổn thương gan, hơn một nửa sẽ cho thấy mức tăng aminotransferase trong vòng 24 giờ, và tất cả đều tăng mức vào 36 giờ 122. Khi giai đoạn II tiến triển, bệnh nhân bị đau ở góc phần tư trên bên phải kèm theo gan to và đau. Tăng PT và bilirubin toàn phần, oliguria, và các bất thường chức năng thận có thể trở nên rõ ràng 123.

Viêm tụy cấp đã được mô tả trong các báo cáo ca bệnh 124,125. Ở một số bệnh nhân, việc sử dụng rượu đồng thời góp phần gây độc tính gan và viêm tụy 126.

Tổn thương thận cấp tính biểu hiện bằng việc tăng nồng độ urea máu và creatinine cùng với protein niệu, máu niệu, và các trụ tế bào hạt và tế bào biểu mô trên phân tích nước tiểu.

Tổn thương thận cấp tính chủ yếu là do hoại tử ống thận cấp 117,130. Tổn thương nội mô mạch máu cũng có thể xảy ra, do đó cả độc tính trực tiếp và thiếu máu có thể góp phần gây tổn thương ống 130.

Chức năng thận tự phục hồi về mức cơ bản trước đó trong vòng một đến bốn tuần, mặc dù có thể cần lọc máu trong đợt cấp tính 128. Không có bằng chứng nào cho thấy acetylcysteine, được dùng để giảm độc tính gan, có tác dụng bảo vệ nào đối với thận.

Phương pháp tiếp cận chung đối với bất kỳ bệnh nhân bị ngộ độc nào nên bao gồm các yếu tố sau:

Sau khi quá liều cấp tính của chế phẩm giải phóng tức thì, cần lấy nồng độ acetaminophen trong huyết thanh bốn giờ sau thời gian nuốt được báo cáo. Nếu việc nuốt xảy ra hơn bốn giờ trước khi đến khám, nồng độ acetaminophen huyết thanh nên được đo ngay lập tức. Nồng độ này nên được đánh giá theo nomogram Rumack-Matthew sửa đổi để xác định nhu cầu điều trị acetylcysteine (hình 3) 135.

Nếu đã qua tám giờ kể từ thời điểm nuốt hoặc nồng độ acetaminophen dự kiến sẽ có kết quả sau hơn tám giờ kể từ thời điểm nuốt, việc điều trị bằng acetylcysteine nên được bắt đầu theo kinh nghiệm trong khi chờ kết quả xét nghiệm.

Nồng độ huyết thanh lấy trước bốn giờ có thể không đại diện cho nồng độ đỉnh và có giá trị hạn chế 74,136. Nồng độ không phát hiện được (miễn là xét nghiệm báo cáo nồng độ có thể phát hiện được ở mức 10 mcg/mL) được đo trong khoảng từ hai đến bốn giờ sau khi nuốt thường loại trừ nguy cơ độc tính đáng kể; nên tham khảo ý kiến trung tâm độc chất hoặc nhà độc chất học y khoa nếu quyết định không lấy nồng độ sau bốn giờ trong tình huống này 132.

Nếu thời điểm nuốt không rõ hoặc không xác định, chúng ta sẽ ngay lập tức lấy nồng độ acetaminophen huyết thanh, điện giải đồ, nitơ ure máu và creatinine, nồng độ bilirubin toàn phần huyết thanh, AST và ALT. Nếu nồng độ ban đầu không phát hiện được (≤10 mcg/mL), bệnh nhân không có dấu hiệu hoặc triệu chứng tổn thương gan, và AST và ALT bình thường (hoặc giá trị cơ bản của bệnh nhân), thì không cần điều trị acetylcysteine 132. Ngược lại, hoặc nếu có bất kỳ nghi ngờ nào (ví dụ: bệnh nhân có triệu chứng, dấu hiệu hoặc giá trị xét nghiệm không phù hợp với tiền sử), thì nên bắt đầu điều trị acetylcysteine. (Xem “Ngộ độc Acetaminophen (paracetamol): Quản lý ở người lớn và trẻ em”.)

Nomogram Rumack-Matthew ban đầu, dựa trên số lượng lớn bệnh nhân quá liều không được điều trị bằng thuốc giải độc, liên hệ nồng độ huyết thanh acetaminophen với thời gian uống như một yếu tố dự đoán độc tính gan (hình 2). Bệnh nhân có nồng độ acetaminophen huyết thanh dưới đường “ngộ độc gan có khả năng” (tức là đường nối 200 mcg/mL [1320 micromol/L] ở 4 giờ và 25 mcg/mL [165 micromol/L] ở 16 giờ) đã không phát triển độc tính gan nghiêm trọng, và không có trường hợp tử vong nào được báo cáo 25,135,141. Nếu không có liệu pháp giải độc, bệnh nhân có nồng độ acetaminophen huyết thanh trên đường “ngộ độc gan có khả năng” có tỷ lệ mắc độc tính gan nghiêm trọng là 60 phần trăm (AST lớn hơn 1000 IU/L) và tỷ lệ tử vong là 5 phần trăm 25,141.

Bệnh nhân không được điều trị có nồng độ acetaminophen huyết thanh trên đường nối 300 mcg/mL (1980 micromol/L) tại 4 giờ và 37.5 mcg/mL (250 micromol/L) tại 16 giờ (“độc tính gan cao” hoặc “ngộ độc nguy cơ cao”) (hình 3) có tỷ lệ mắc độc tính gan nặng 90 phần trăm và tỷ lệ tử vong lên đến 24 phần trăm 25,141. Vì những bệnh nhân nguy cơ cao này có thể cần liều lượng acetylcysteine tăng lên và có thể được hưởng lợi từ việc dùng than hoạt tính chậm, nên việc tham khảo ý kiến của trung tâm độc tố khu vực (xem ‘Trung tâm độc tố khu vực’ bên dưới) hoặc nhà độc chất học y khoa được khuyến khích mạnh mẽ 132. (Xem “Ngộ độc Acetaminophen (paracetamol): Quản lý ở người lớn và trẻ em”, phần về ‘Bệnh nhân nguy cơ cao’.)

Đường điều trị trong nomogram Rumack-Matthew sửa đổi thấp hơn 25 phần trăm so với đường điều trị ban đầu (“đường độc tính gan có thể”) 83,138. Biên độ an toàn này được tạo ra để cho phép sự khác biệt trong các phép đo acetaminophen giữa các phòng thí nghiệm và các lỗi có thể xảy ra trong việc ước tính thời gian hấp thụ. Tỷ lệ thất bại của nomogram khi sử dụng đường này là cực kỳ nhỏ 76. Biên độ an toàn 25 phần trăm có khả năng bảo vệ những bệnh nhân nhạy cảm có nguy cơ cao phát triển độc tính gan (ví dụ: người dùng rượu). Bằng chứng còn thiếu để hỗ trợ việc hạ thấp đường điều trị hơn nữa cho những bệnh nhân này, như một số chuyên gia đã gợi ý 39,142,143.

Ngay cả khi điều trị bằng acetylcysteine, độc tính gan nặng (AST >1000 IU) đôi khi có thể xảy ra khi bệnh nhân có nồng độ huyết thanh acetaminophen dưới mức “độc tính gan có thể xảy ra”. Trong một nghiên cứu trên 2023 bệnh nhân được điều trị bằng acetylcysteine đường uống cho tình trạng quá liều acetaminophen cấp tính, tỷ lệ độc tính gan nặng là 0 đến 3 phần trăm đối với những bệnh nhân có nồng độ acetaminophen huyết thanh dưới mức “độc tính gan có thể xảy ra” 83,138. Không có ca tử vong nào trong nhóm bệnh nhân được điều trị này 138.

Ngoài ra, điều trị sớm bằng acetylcysteine theo kinh nghiệm được khuyến nghị cho bệnh nhân nhập viện với suy gan cấp chưa xác định, vì độc tính acetaminophen là nguyên nhân hàng đầu gây suy gan cấp ở các quốc gia công nghiệp hóa. Tuy nhiên, một phân tích tổng hợp cho thấy ở bệnh nhân suy gan cấp không do acetaminophen, acetylcysteine không liên quan đến lợi ích 148. (Xem “Ngộ độc Acetaminophen (paracetamol): Quản lý ở người lớn và trẻ em” và “Suy gan cấp ở người lớn: Quản lý và tiên lượng”, phần về ‘N-acetylcysteine’.)

Nếu bệnh nhân có nồng độ acetaminophen huyết thanh <20 mcg/ml (132 micromol/L), không có dấu hiệu hoặc triệu chứng tổn thương gan, và có AST và ALT bình thường (các giá trị ở mức cơ bản của bệnh nhân), thì có thể không cần điều trị 11,132.

Bốn nghiên cứu trên bệnh nhân sau RSTI của acetaminophen (tổng cộng 625 bệnh nhân) đã liên tục chứng minh rằng tất cả bệnh nhân nhập viện với ALT <50 U/L không bị độc tính gan đáng kể (ALT >1000 U/L), với điều kiện nồng độ acetaminophen khi nhập viện của họ thấp 149-152. Trong hai nghiên cứu này, sản phẩm nhân acetaminophen-aminotransferase ban đầu <1500 mcg/mL (9,900 micromol/L) x U/L đã dự đoán rằng bệnh nhân sẽ không bị độc tính gan đáng kể (ALT >1000 U/L). Không thể đưa ra khuyến nghị dứt khoát dựa trên các nghiên cứu về sản phẩm nhân acetaminophen-aminotransferase do thiết kế chủ yếu là hồi cứu và không ngẫu nhiên, việc theo dõi bệnh nhân không nhất quán, và quan trọng nhất là phạm vi bệnh nhân rộng (từ 40 đến 100 phần trăm trong các nghiên cứu khác nhau) được điều trị bằng acetylcysteine mặc dù ALT <50 và/hoặc sản phẩm nhân acetaminophen-aminotransferase ban đầu dưới 1500 mcg/mL (9,900 micromol/L) x U/L.

Các xét nghiệm chẩn đoán trong bối cảnh này đang được phát triển. Một nghiên cứu đoàn hệ quan sát báo cáo rằng một xét nghiệm miễn dịch đo các adduct protein-acetaminophen huyết thanh có thể nhanh chóng và chính xác xác định bệnh nhân bị tổn thương gan do acetaminophen 153. Trong nghiên cứu này, xét nghiệm miễn dịch tại điểm chăm sóc (AcetaSTAT) có độ nhạy 100 phần trăm và giá trị tiên đoán âm tính 100 phần trăm, so với kết quả của sắc ký lỏng hiệu năng cao (tiêu chuẩn tham chiếu), để xác định bệnh nhân bị tổn thương gan cấp do acetaminophen. Nếu những kết quả này được xác nhận trong các thử nghiệm lâm sàng tương lai, xét nghiệm này có thể cung cấp một phương tiện nhanh chóng để phân biệt tổn thương gan cấp do acetaminophen với các nguyên nhân gây tổn thương gan cấp khác và bắt đầu quản lý thích hợp.

Việc quản lý quá liều cấp tính acetaminophen, bao gồm điều trị giải độc bằng acetylcysteine, được thảo luận riêng. (Xem “Ngộ độc Acetaminophen (paracetamol): Quản lý ở người lớn và trẻ em”.)

Ngoài các trung tâm chống độc, các trung tâm ghép gan thường có các bác sĩ gan ghép sẵn sàng trực 24/7 để hỗ trợ quản lý bệnh nhân bị ngộ độc acetaminophen.

1. Bunchorntavakul C, Reddy KR. Acetaminophen-related hepatotoxicity. Clin Liver Dis 2013; 17:587.
2. Davidson DG, Eastham WN. Acute liver necrosis following overdose of paracetamol. Br Med J 1966; 2:497.
3. Clark R, Fisher JE, Sketris IS, Johnston GM. Population prevalence of high dose paracetamol in dispensed paracetamol/opioid prescription combinations: an observational study. BMC Clin Pharmacol 2012; 12:11.
4. Seeff LB, Cuccherini BA, Zimmerman HJ, et al. Acetaminophen hepatotoxicity in alcoholics. A therapeutic misadventure. Ann Intern Med 1986; 104:399.
5. Zimmerman HJ, Maddrey WC. Acetaminophen (paracetamol) hepatotoxicity with regular intake of alcohol: analysis of instances of therapeutic misadventure. Hepatology 1995; 22:767.
6. Maddrey WC. Hepatic effects of acetaminophen. Enhanced toxicity in alcoholics. J Clin Gastroenterol 1987; 9:180.
7. Whitcomb DC, Block GD. Association of acetaminophen hepatotoxicity with fasting and ethanol use. JAMA 1994; 272:1845.
8. Schiødt FV, Rochling FA, Casey DL, Lee WM. Acetaminophen toxicity in an urban county hospital. N Engl J Med 1997; 337:1112.
9. Benson GD. Hepatotoxicity following the therapeutic use of antipyretic analgesics. Am J Med 1983; 75:85.
10. Herndon CM, Dankenbring DM. Patient perception and knowledge of acetaminophen in a large family medicine service. J Pain Palliat Care Pharmacother 2014; 28:109.
11. Yoon E, Babar A, Choudhary M, et al. Acetaminophen-Induced Hepatotoxicity: a Comprehensive Update. J Clin Transl Hepatol 2016; 4:131.
12. Watson WA, Litovitz TL, Klein-Schwartz W, et al. 2003 annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med 2004; 22:335.
13. Lee WM. Acetaminophen and the U.S. Acute Liver Failure Study Group: lowering the risks of hepatic failure. Hepatology 2004; 40:6.
14. Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 1995; 333:1118.
15. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiødt FV, et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann Intern Med 2002; 137:947.
16. Lee WM. Acute liver failure in the United States. Semin Liver Dis 2003; 23:217.
17. Wolf MS, King J, Jacobson K, et al. Risk of unintentional overdose with non-prescription acetaminophen products. J Gen Intern Med 2012; 27:1587.
18. Chun LJ, Tong MJ, Busuttil RW, Hiatt JR. Acetaminophen hepatotoxicity and acute liver failure. J Clin Gastroenterol 2009; 43:342.
19. Blieden M, Paramore LC, Shah D, Ben-Joseph R. A perspective on the epidemiology of acetaminophen exposure and toxicity in the United States. Expert Rev Clin Pharmacol 2014; 7:341.
20. Larson AM, Polson J, Fontana RJ, et al. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology 2005; 42:1364.
21. Myers RP, Li B, Fong A, et al. Hospitalizations for acetaminophen overdose: a Canadian population-based study from 1995 to 2004. BMC Public Health 2007; 7:143.
22. Michna E, Duh MS, Korves C, Dahl JL. Removal of opioid/acetaminophen combination prescription pain medications: assessing the evidence for hepatotoxicity and consequences of removal of these medications. Pain Med 2010; 11:369.
23. Orandi BJ, McLeod MC, MacLennan PA, et al. Association of FDA Mandate Limiting Acetaminophen (Paracetamol) in Prescription Combination Opioid Products and Subsequent Hospitalizations and Acute Liver Failure. JAMA 2023; 329:735.
24. Lewis RK, Paloucek FP. Assessment and treatment of acetaminophen overdose. Clin Pharm 1991; 10:765.
25. Prescott LF. Paracetamol overdosage. Pharmacological considerations and clinical management. Drugs 1983; 25:290.
26. Makin AJ, Wendon J, Williams R. A 7-year experience of severe acetaminophen-induced hepatotoxicity (1987-1993). Gastroenterology 1995; 109:1907.
27. McGill MR, Jaeschke H. Metabolism and disposition of acetaminophen: recent advances in relation to hepatotoxicity and diagnosis. Pharm Res 2013; 30:2174.
28. Forrest JA, Clements JA, Prescott LF. Clinical pharmacokinetics of paracetamol. Clin Pharmacokinet 1982; 7:93.
29. Bizovi KE, Aks SE, Paloucek F, et al. Late increase in acetaminophen concentration after overdose of Tylenol Extended Relief. Ann Emerg Med 1996; 28:549.
30. Cetaruk EW, Dart RC, Hurlbut KM, et al. Tylenol Extended Relief overdose. Ann Emerg Med 1997; 30:104.
31. Tighe TV, Walter FG. Delayed toxic acetaminophen level after initial four hour nontoxic level. J Toxicol Clin Toxicol 1994; 32:431.
32. Douglas DR, Sholar JB, Smilkstein MJ. A pharmacokinetic comparison of acetaminophen products (Tylenol Extended Relief vs regular Tylenol). Acad Emerg Med 1996; 3:740.
33. Schiødt FV, Ott P, Christensen E, Bondesen S. The value of plasma acetaminophen half-life in antidote-treated acetaminophen overdosage. Clin Pharmacol Ther 2002; 71:221.
34. Mitchell JR, Jollow DJ, Potter WZ, et al. Acetaminophen-induced hepatic necrosis. IV. Protective role of glutathione. J Pharmacol Exp Ther 1973; 187:211.
35. Manyike PT, Kharasch ED, Kalhorn TF, Slattery JT. Contribution of CYP2E1 and CYP3A to acetaminophen reactive metabolite formation. Clin Pharmacol Ther 2000; 67:275.
36. Corcoran GB, Mitchell JR, Vaishnav YN, Horning EC. Evidence that acetaminophen and N-hydroxyacetaminophen form a common arylating intermediate, N-acetyl-p-benzoquinoneimine. Mol Pharmacol 1980; 18:536.
37. Jaeschke H, McGill MR. Cytochrome P450-derived versus mitochondrial oxidant stress in acetaminophen hepatotoxicity. Toxicol Lett 2015; 235:216.
38. McGill MR, Sharpe MR, Williams CD, et al. The mechanism underlying acetaminophen-induced hepatotoxicity in humans and mice involves mitochondrial damage and nuclear DNA fragmentation. J Clin Invest 2012; 122:1574.
39. Jaeschke H, McGill MR, Ramachandran A. Oxidant stress, mitochondria, and cell death mechanisms in drug-induced liver injury: lessons learned from acetaminophen hepatotoxicity. Drug Metab Rev 2012; 44:88.
40. Jaeschke H, Williams CD, Ramachandran A, Bajt ML. Acetaminophen hepatotoxicity and repair: the role of sterile inflammation and innate immunity. Liver Int 2012; 32:8.
41. Kaplowitz N. Acetaminophen hepatoxicity: what do we know, what don't we know, and what do we do next? Hepatology 2004; 40:23.
42. Lee SS, Buters JT, Pineau T, et al. Role of CYP2E1 in the hepatotoxicity of acetaminophen. J Biol Chem 1996; 271:12063.
43. Linden CH, Rumack BH. Acetaminophen overdose. Emerg Med Clin North Am 1984; 2:103.
44. Gemborys MW, Mudge GH, Gribble GW. Mechanism of decomposition of N-hydroxyacetaminophen, a postulated toxic metabolite of acetaminophen. J Med Chem 1980; 23:304.
45. James LP, Mayeux PR, Hinson JA. Acetaminophen-induced hepatotoxicity. Drug Metab Dispos 2003; 31:1499.
46. Roberts DW, Pumford NR, Potter DW, et al. A sensitive immunochemical assay for acetaminophen-protein adducts. J Pharmacol Exp Ther 1987; 241:527.
47. Pumford NR, Hinson JA, Potter DW, et al. Immunochemical quantitation of 3-(cystein-S-yl)acetaminophen adducts in serum and liver proteins of acetaminophen-treated mice. J Pharmacol Exp Ther 1989; 248:190.
48. Jollow DJ, Mitchell JR, Potter WZ, et al. Acetaminophen-induced hepatic necrosis. II. Role of covalent binding in vivo. J Pharmacol Exp Ther 1973; 187:195.
49. Black M. Acetaminophen hepatotoxicity. Gastroenterology 1980; 78:382.
50. Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 2003; 349:474.
51. Knight TR, Fariss MW, Farhood A, Jaeschke H. Role of lipid peroxidation as a mechanism of liver injury after acetaminophen overdose in mice. Toxicol Sci 2003; 76:229.
52. Michael SL, Pumford NR, Mayeux PR, et al. Pretreatment of mice with macrophage inactivators decreases acetaminophen hepatotoxicity and the formation of reactive oxygen and nitrogen species. Hepatology 1999; 30:186.
53. Blazka ME, Wilmer JL, Holladay SD, et al. Role of proinflammatory cytokines in acetaminophen hepatotoxicity. Toxicol Appl Pharmacol 1995; 133:43.
54. Liu ZX, Govindarajan S, Kaplowitz N. Innate immune system plays a critical role in determining the progression and severity of acetaminophen hepatotoxicity. Gastroenterology 2004; 127:1760.
55. Liu ZX, Kaplowitz N. Role of innate immunity in acetaminophen-induced hepatotoxicity. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2006; 2:493.
56. Ishida Y, Kondo T, Ohshima T, et al. A pivotal involvement of IFN-gamma in the pathogenesis of acetaminophen-induced acute liver injury. FASEB J 2002; 16:1227.
57. Jaeschke H. Role of inflammation in the mechanism of acetaminophen-induced hepatotoxicity. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2005; 1:389.
58. Clarke JI, Dear JW, Antoine DJ. Recent advances in biomarkers and therapeutic interventions for hepatic drug safety – false dawn or new horizon? Expert Opin Drug Saf 2016; 15:625.
59. Mossanen JC, Krenkel O, Ergen C, et al. Chemokine (C-C motif) receptor 2-positive monocytes aggravate the early phase of acetaminophen-induced acute liver injury. Hepatology 2016; 64:1667.
60. Woolbright BL, Jaeschke H. Role of the inflammasome in acetaminophen-induced liver injury and acute liver failure. J Hepatol 2017; 66:836.
61. Dangi A, Huang C, Tandon A, et al. Endotoxin-stimulated Rat Hepatic Stellate Cells Induce Autophagy in Hepatocytes as a Survival Mechanism. J Cell Physiol 2016; 231:94.
62. Kopec AK, Joshi N, Cline-Fedewa H, et al. Fibrin(ogen) drives repair after acetaminophen-induced liver injury via leukocyte αMβ2 integrin-dependent upregulation of Mmp12. J Hepatol 2017; 66:787.
63. Leite SB, Roosens T, El Taghdouini A, et al. Novel human hepatic organoid model enables testing of drug-induced liver fibrosis in vitro. Biomaterials 2016; 78:1.
64. Schreiter T, Sowa JP, Schlattjan M, et al. Human Ex-Vivo Liver Model for Acetaminophen-induced Liver Damage. Sci Rep 2016; 6:31916.
65. Rubin JB, Hameed B, Gottfried M, et al. Acetaminophen-induced Acute Liver Failure Is More Common and More Severe in Women. Clin Gastroenterol Hepatol 2018; 16:936.
66. Dart RC, Erdman AR, Olson KR, et al. Acetaminophen poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila) 2006; 44:1.
67. Rumack BH, Peterson RC, Koch GG, Amara IA. Acetaminophen overdose. 662 cases with evaluation of oral acetylcysteine treatment. Arch Intern Med 1981; 141:380.
68. Thummel KE, Slattery JT, Nelson SD. Mechanism by which ethanol diminishes the hepatotoxicity of acetaminophen. J Pharmacol Exp Ther 1988; 245:129.
69. Schmidt LE, Dalhoff K, Poulsen HE. Acute versus chronic alcohol consumption in acetaminophen-induced hepatotoxicity. Hepatology 2002; 35:876.
70. Slattery JT, Nelson SD, Thummel KE. The complex interaction between ethanol and acetaminophen. Clin Pharmacol Ther 1996; 60:241.
71. Waring WS, Stephen AF, Malkowska AM, Robinson OD. Acute ethanol coingestion confers a lower risk of hepatotoxicity after deliberate acetaminophen overdose. Acad Emerg Med 2008; 15:54.
72. Perrot N, Nalpas B, Yang CS, Beaune PH. Modulation of cytochrome P450 isozymes in human liver, by ethanol and drug intake. Eur J Clin Invest 1989; 19:549.
73. Lucas D, Ménez C, Girre C, et al. Decrease in cytochrome P4502E1 as assessed by the rate of chlorzoxazone hydroxylation in alcoholics during the withdrawal phase. Alcohol Clin Exp Res 1995; 19:362.
74. Hendrickson RG, McKeown NJ. Acetaminophen. In: Goldfrank's Toxicologic Emergencies, 11th edition, Nelson LS, Howland M, Lewin NA, Smith SW, Goldfrank LR, Hoffman RS (Eds), McGraw-Hill Education, 2019. p.472.
75. Smilkstein, MJ. Chronic ethanol use and acute acetaminophen overdose toxicity. J Toxicol Clin Toxicol 1998; 36:476.
76. Cheung L, Potts RG, Meyer KC. Acetaminophen treatment nomogram. N Engl J Med 1994; 330:1907.
77. Rex DK, Kumar S. Recognizing acetaminophen hepatotoxicity in chronic alcoholics. Postgrad Med 1992; 91:241.
78. Schiødt FV, Lee WM, Bondesen S, et al. Influence of acute and chronic alcohol intake on the clinical course and outcome in acetaminophen overdose. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:707.
79. Girre C, Hispard E, Palombo S, et al. Increased metabolism of acetaminophen in chronically alcoholic patients. Alcohol Clin Exp Res 1993; 17:170.
80. Lauterburg BH, Velez ME. Glutathione deficiency in alcoholics: risk factor for paracetamol hepatotoxicity. Gut 1988; 29:1153.
81. Lieber CS. Alcohol, liver, and nutrition. J Am Coll Nutr 1991; 10:602.
82. Prescott LF. Paracetamol, alcohol and the liver. Br J Clin Pharmacol 2000; 49:291.
83. Rumack BH. Acetaminophen hepatotoxicity: the first 35 years. J Toxicol Clin Toxicol 2002; 40:3.
84. Dart RC, Kuffner EK, Rumack BH. Treatment of pain or fever with paracetamol (acetaminophen) in the alcoholic patient: a systematic review. Am J Ther 2000; 7:123.
85. Benson GD. Acetaminophen in chronic liver disease. Clin Pharmacol Ther 1983; 33:95.
86. Kuffner EK, Dart RC, Bogdan GM, et al. Effect of maximal daily doses of acetaminophen on the liver of alcoholic patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arch Intern Med 2001; 161:2247.
87. Benson GD, Koff RS, Tolman KG. The therapeutic use of acetaminophen in patients with liver disease. Am J Ther 2005; 12:133.
88. Farrell GC, Cooksley WG, Powell LW. Drug metabolism in liver disease: activity of hepatic microsomal metabolizing enzymes. Clin Pharmacol Ther 1979; 26:483.
89. Abebe W. Herbal medication: potential for adverse interactions with analgesic drugs. J Clin Pharm Ther 2002; 27:391.
90. Bray GP, Harrison PM, O'Grady JG, et al. Long-term anticonvulsant therapy worsens outcome in paracetamol-induced fulminant hepatic failure. Hum Exp Toxicol 1992; 11:265.
91. Nolan CM, Sandblom RE, Thummel KE, et al. Hepatotoxicity associated with acetaminophen usage in patients receiving multiple drug therapy for tuberculosis. Chest 1994; 105:408.
92. Shriner K, Goetz MB. Severe hepatotoxicity in a patient receiving both acetaminophen and zidovudine. Am J Med 1992; 93:94.
93. Estes JD, Stolpman D, Olyaei A, et al. High prevalence of potentially hepatotoxic herbal supplement use in patients with fulminant hepatic failure. Arch Surg 2003; 138:852.
94. Jiang Y, Fan X, Wang Y, et al. Schisandrol B protects against acetaminophen-induced hepatotoxicity by inhibition of CYP-mediated bioactivation and regulation of liver regeneration. Toxicol Sci 2015; 143:107.
95. Lauterburg BH. Analgesics and glutathione. Am J Ther 2002; 9:225.
96. Achterbergh R, Lammers LA, Kuijsten L, et al. Effects of nutritional status on acetaminophen measurement and exposure. Clin Toxicol (Phila) 2019; 57:42.
97. Price VF, Jollow DJ. Effect of glucose and gluconeogenic substrates on fasting-induced suppression of acetaminophen glucuronidation in the rat. Biochem Pharmacol 1989; 38:289.
98. Price VF, Miller MG, Jollow DJ. Mechanisms of fasting-induced potentiation of acetaminophen hepatotoxicity in the rat. Biochem Pharmacol 1987; 36:427.
99. McLean AE. Nutrition and the intracellular site of toxic injury. World Rev Nutr Diet 1978; 29:124.
100. Ueshima Y, Tsutsumi M, Takase S, et al. Acetaminophen metabolism in patients with different cytochrome P-4502E1 genotypes. Alcohol Clin Exp Res 1996; 20:25A.
101. Critchley JA, Nimmo GR, Gregson CA, et al. Inter-subject and ethnic differences in paracetamol metabolism. Br J Clin Pharmacol 1986; 22:649.
102. de Morais SM, Uetrecht JP, Wells PG. Decreased glucuronidation and increased bioactivation of acetaminophen in Gilbert's syndrome. Gastroenterology 1992; 102:577.
103. Zhao L, Pickering G. Paracetamol metabolism and related genetic differences. Drug Metab Rev 2011; 43:41.
104. Nelson SD. Molecular mechanisms of the hepatotoxicity caused by acetaminophen. Semin Liver Dis 1990; 10:267.
105. Rumore MM, Blaiklock RG. Influence of age-dependent pharmacokinetics and metabolism on acetaminophen hepatotoxicity. J Pharm Sci 1992; 81:203.
106. Tarloff JB, Khairallah EA, Cohen SD, Goldstein RS. Sex- and age-dependent acetaminophen hepato- and nephrotoxicity in Sprague-Dawley rats: role of tissue accumulation, nonprotein sulfhydryl depletion, and covalent binding. Fundam Appl Toxicol 1996; 30:13.
107. Rumack BH. Acetaminophen overdose in young children. Treatment and effects of alcohol and other additional ingestants in 417 cases. Am J Dis Child 1984; 138:428.
108. Lauterburg BH, Vaishnav Y, Stillwell WG, Mitchell JR. The effects of age and glutathione depletion on hepatic glutathione turnover in vivo determined by acetaminophen probe analysis. J Pharmacol Exp Ther 1980; 213:54.
109. Day A, Abbott GD. Chronic paracetamol poisoning in children: a warning to health professionals. N Z Med J 1994; 107:201.
110. Dong SX, Ping ZZ, Xiao WZ, et al. Effect of active and passive cigarette smoking on CYP1A2-mediated phenacetin disposition in Chinese subjects. Ther Drug Monit 1998; 20:371.
111. Seo KW, Park M, Kim JG, et al. Effects of benzothiazole on the xenobiotic metabolizing enzymes and metabolism of acetaminophen. J Appl Toxicol 2000; 20:427.
112. Schmidt LE, Dalhoff K. The impact of current tobacco use on the outcome of paracetamol poisoning. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18:979.
113. Watkins PB, Kaplowitz N, Slattery JT, et al. Aminotransferase elevations in healthy adults receiving 4 grams of acetaminophen daily: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 296:87.
114. Heard KJ, Green JL, Dart RC. Serum alanine aminotransferase elevation during 10 days of acetaminophen use in nondrinkers. Pharmacotherapy 2010; 30:818.
115. Wang DW, Yin YM, Yao YM. Advances in the management of acute liver failure. World J Gastroenterol 2013; 19:7069.
116. Possamai LA, McPhail MJ, Quaglia A, et al. Character and temporal evolution of apoptosis in acetaminophen-induced acute liver failure*. Crit Care Med 2013; 41:2543.
117. Kaysen GA, Pond SM, Roper MH, et al. Combined hepatic and renal injury in alcoholics during therapeutic use of acetaminophen. Arch Intern Med 1985; 145:2019.
118. Polson J, Wians FH Jr, Orsulak P, et al. False positive acetaminophen concentrations in patients with liver injury. Clin Chim Acta 2008; 391:24.
119. McBride, PV, Rumack, BH. Acetaminophen intoxication. Semin Dial 1992; 5:292.
120. Flanagan RJ, Mant TG. Coma and metabolic acidosis early in severe acute paracetamol poisoning. Hum Toxicol 1986; 5:179.
121. Zein JG, Wallace DJ, Kinasewitz G, et al. Early anion gap metabolic acidosis in acetaminophen overdose. Am J Emerg Med 2010; 28:798.
122. Singer AJ, Carracio TR, Mofenson HC. The temporal profile of increased transaminase levels in patients with acetaminophen-induced liver dysfunction. Ann Emerg Med 1995; 26:49.
123. Mazer M, Perrone J. Acetaminophen-induced nephrotoxicity: pathophysiology, clinical manifestations, and management. J Med Toxicol 2008; 4:2.
124. Caldarola V, Hassett JM, Hall AH, et al. Hemorrhagic pancreatitis associated with acetaminophen overdose. Am J Gastroenterol 1986; 81:579.
125. Mofenson HC, Caraccio TR, Nawaz H, Steckler G. Acetaminophen induced pancreatitis. J Toxicol Clin Toxicol 1991; 29:223.
126. Erickson, RA, Runyon, BA . Acetaminophen hepatotoxicity associated with alcoholic pancreatitis. Arch Intern Med 1984; 144:1509.
127. Davenport A, Finn R. Paracetamol (acetaminophen) poisoning resulting in acute renal failure without hepatic coma. Nephron 1988; 50:55.
128. Blakely P, McDonald BR. Acute renal failure due to acetaminophen ingestion: a case report and review of the literature. J Am Soc Nephrol 1995; 6:48.
129. Wilkinson SP, Moodie H, Arroyo VA, Williams R. Frequency of renal impairment in paracetamol overdose compared with other causes of acute liver damage. J Clin Pathol 1977; 30:141.
130. Björck S, Svalander CT, Aurell M. Acute renal failure after analgesic drugs including paracetamol (acetaminophen). Nephron 1988; 49:45.
131. Chiew AL, Isbister GK, Kirby KA, et al. Massive paracetamol overdose: an observational study of the effect of activated charcoal and increased acetylcysteine dose (ATOM-2). Clin Toxicol (Phila) 2017; 55:1055.
132. Dart RC, Mullins ME, Matoushek T, et al. Management of Acetaminophen Poisoning in the US and Canada: A Consensus Statement. JAMA Netw Open 2023; 6:e2327739.
133. Read RB, Tredger JM, Williams R. Analysis of factors responsible for continuing mortality after paracetamol overdose. Hum Toxicol 1986; 5:201.
134. Ambre J, Alexander M. Liver toxicity after acetaminophen ingestion. Inadequacy of the dose estimate as an index of risk. JAMA 1977; 238:500.
135. Rumack BH, Matthew H. Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics 1975; 55:871.
136. Douglas DR, Smilkstein MJ, Rumack BH. APAP levels within 4 hours: Are they useful? Vet Hum Toxicol 1994; 36:350.
137. Gosselin S, Hoffman RS, Juurlink DN, et al. Treating acetaminophen overdose: thresholds, costs and uncertainties. Clin Toxicol (Phila) 2013; 51:130.
138. Smilkstein MJ, Knapp GL, Kulig KW, Rumack BH. Efficacy of oral N-acetylcysteine in the treatment of acetaminophen overdose. Analysis of the national multicenter study (1976 to 1985). N Engl J Med 1988; 319:1557.
139. Clemmesen JO, Ott P, Dalhoff KP, et al. [Recommendations for treatment of paracetamol poisoning. Danish Medical Society, Study of the Liver]. Ugeskr Laeger 1996; 158:6892.
140. Paracetamol overdose: new guidance on treatment with intravenous acetylcysteine. Drug Safety Update. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. United Kingdom. Available at http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON185624 (Accessed March 6, 2014).
141. Prescott LF, Illingworth RN, Critchley JA, et al. Intravenous N-acetylcystine: the treatment of choice for paracetamol poisoning. Br Med J 1979; 2:1097.
142. Vale JA, Proudfoot AT. Paracetamol (acetaminophen) poisoning. Lancet 1995; 346:547.
143. Bridger S, Henderson K, Glucksman E, et al. Deaths from low dose paracetamol poisoning. BMJ 1998; 316:1724.
144. Kumar S, Rex DK. Failure of physicians to recognize acetaminophen hepatotoxicity in chronic alcoholics. Arch Intern Med 1991; 151:1189.
145. Heard KJ. Acetylcysteine for acetaminophen poisoning. N Engl J Med 2008; 359:285.
146. Kerr F, Dawson A, Whyte IM, et al. The Australasian Clinical Toxicology Investigators Collaboration randomized trial of different loading infusion rates of N-acetylcysteine. Ann Emerg Med 2005; 45:402.
147. Sivilotti ML, Green TJ, Langmann C, et al. Multiplying the serum aminotransferase by the acetaminophen concentration to predict toxicity following overdose. Clin Toxicol (Phila) 2010; 48:793.
148. Orban C, Agapie M, Bratu A, et al. No Significant Beneficial Effects of Intravenous N-Acetylcysteine on Patient Outcome in Non-Paracetamol Acute Liver Failure: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Biomedicines 2024; 12.
149. Egan H, Isbister GK, Robinson J, et al. Retrospective evaluation of repeated supratherapeutic ingestion (RSTI) of paracetamol †. Clin Toxicol (Phila) 2019; 57:703.
150. Daly FF, O'Malley GF, Heard K, et al. Prospective evaluation of repeated supratherapeutic acetaminophen (paracetamol) ingestion. Ann Emerg Med 2004; 44:393.
151. Wong A, Gunja N, McNulty R, Graudins A. Analysis of an 8-hour acetylcysteine infusion protocol for repeated supratherapeutic ingestion (RSTI) of paracetamol. Clin Toxicol (Phila) 2018; 56:199.
152. Alhelail MA, Hoppe JA, Rhyee SH, Heard KJ. Clinical course of repeated supratherapeutic ingestion of acetaminophen. Clin Toxicol (Phila) 2011; 49:108.
153. Roberts DW, Lee WM, Hinson JA, et al. An Immunoassay to Rapidly Measure Acetaminophen Protein Adducts Accurately Identifies Patients With Acute Liver Injury or Failure. Clin Gastroenterol Hepatol 2017; 15:555.