Phản vệ: Điều trị cấp cứu

Sốc phản vệ là một rối loạn có khả năng gây tử vong, thường bị nhận biết và điều trị dưới mức. Điều này có thể một phần là do việc không nhận ra rằng sốc phản vệ là một hội chứng rộng hơn nhiều so với “sốc phản vệ,” và mục tiêu của liệu pháp nên là nhận biết và điều trị sớm bằng epinephrin để ngăn ngừa tiến triển thành các triệu chứng và dấu hiệu hô hấp và/hoặc tim mạch đe dọa tính mạng, bao gồm cả sốc.

Chủ đề này sẽ thảo luận về việc điều trị sốc phản vệ. Các biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán sốc phản vệ, sinh lý bệnh, và các đặc điểm riêng của sốc phản vệ ở các nhóm bệnh nhân cụ thể được xem xét riêng:

Các khuyến nghị về liều lượng và kê đơn epinephrin để sử dụng bởi bệnh nhân và người chăm sóc trong môi trường cộng đồng được cung cấp riêng. (Xem “Kê đơn epinephrin để tự điều trị sốc phản vệ”, phần ‘Liều lượng’.)

Đánh giá và điều trị kịp thời là rất quan trọng trong trường hợp sốc phản vệ vì ngừng hô hấp hoặc ngừng tim và tử vong có thể xảy ra trong vòng vài phút 1-9. Cũng cần điều trị sốc phản vệ kịp thời vì nó dường như phản ứng tốt nhất với điều trị trong giai đoạn sớm, dựa trên quan sát cho thấy việc tiêm epinephrine bị trì hoãn có liên quan đến tử vong 10-15.

Các bảng cung cấp cái nhìn tổng quan nhanh về đánh giá ban đầu và quản lý khẩn cấp sốc phản vệ ở người lớn (bảng 1) và ở trẻ em (bảng 2).

Các trụ cột của quản lý ban đầu là những điều sau đây 16-21:

Trong một loạt 164 trường hợp tử vong do sốc phản vệ, khoảng thời gian trung vị giữa lúc khởi phát triệu chứng và ngừng hô hấp hoặc ngừng tim là 5 phút trong sốc phản vệ do y tế, 15 phút trong sốc phản vệ do nọc côn trùng chích, và 30 phút trong sốc phản vệ do thực phẩm 1. Một đánh giá chi tiết hơn về sốc phản vệ gây tử vong được trình bày riêng. (Xem “Sốc phản vệ gây tử vong”.)

Việc đặt nội khí quản có thể khó ở những người có phù nề làm biến dạng các mốc giải phẫu đường thở trên. Đặt nội khí quản bằng nội soi mềm khi tỉnh hoặc đặt nội khí quản khi tỉnh bằng nội soi thanh quản video cứng với thuốc an thần và gây tê/co mạch tại chỗ là các phương pháp được ưu tiên, trừ khi việc đặt nội khí quản xảy ra sớm khi cấu trúc giải phẫu đường thở trên ít bị gián đoạn. Trong trường hợp sau, đặt nội khí quản chuỗi nhanh “thiết lập kép”, tốt nhất là với nội soi thanh quản video và dự phòng đường thở phẫu thuật, là những lựa chọn thay thế hợp lý. Các nỗ lực đặt nội khí quản thất bại có thể dẫn đến tắc nghẽn đường thở hoàn toàn và tử vong. Do đó, việc đóng đường thở trên trong trường hợp sốc phản vệ nên được quản lý bởi bác sĩ lâm sàng có trình độ nhất có sẵn. Điều này có thể đòi hỏi sự hợp tác ngay lập tức giữa chuyên gia y học cấp cứu và bác sĩ gây mê, bác sĩ tai mũi họng hoặc bác sĩ hồi sức tích cực có đào tạo và kinh nghiệm trong việc quản lý đường thở khó, nhưng không được trì hoãn khi tìm kiếm tư vấn. Nếu không có sự hỗ trợ đường thở ngay lập tức, cần phải đặt nội khí quản. (Xem “Đặt nội khí quản bằng nội soi mềm cho gây mê” và “Tiếp cận đường thở khó ở người lớn trong y học cấp cứu và chăm sóc tích cực” và “Đường thở nhi khoa khó trong y học cấp cứu”.)

Hồi sức dịch thể nên được bắt đầu ngay lập tức ở những bệnh nhân có dấu hiệu hạ huyết áp tư thế, hạ huyết áp hoặc không đáp ứng hoàn toàn với epinephrin tiêm bắp.

Nước muối sinh lý được ưu tiên hơn các dung dịch khác trong hầu hết các trường hợp vì các dung dịch khác có những nhược điểm tiềm tàng:

Bệnh nhân nên được theo dõi cẩn thận và liên tục về đáp ứng lâm sàng và tình trạng quá tải thể tích. (Xem “Điều trị tình trạng giảm thể tích hoặc sốc giảm thể tích nặng ở người lớn” và “Sốc giảm thể tích ở trẻ em trong môi trường dồi dào tài nguyên: Đánh giá và quản lý ban đầu”.)

Sốc phản vệ là một tình trạng thay đổi và khó đoán. Nó có thể nhẹ và tự hết do sản xuất nội sinh các chất trung gian bù trừ, hoặc nó có thể nghiêm trọng và tiến triển trong vài phút dẫn đến suy hô hấp hoặc tim mạch và tử vong 34. Khi khởi phát đợt sốc phản vệ, không thể dự đoán mức độ nghiêm trọng của nó, tốc độ tiến triển, và liệu nó có tự hết nhanh chóng và hoàn toàn hay không, bởi vì các yếu tố xác định diễn biến sốc phản vệ ở từng bệnh nhân chưa được hiểu đầy đủ. Do những biến số này, điều quan trọng là phải tiêm bắp (IM) epinephrine

Dung dịch pha loãng epinephrine cho tiêm IM chứa 1 mg/mL. Các lọ 1 mg/mL trước đây được dán nhãn là 1:1000, nhưng để giúp ngăn ngừa lỗi dùng thuốc, các biểu thức tỷ lệ đã được loại bỏ khỏi nhãn epinephrine ở Hoa Kỳ vào năm 2016 39. Chỉ lượng trên mỗi mL sẽ được liệt kê 40. Việc dán nhãn theo tỷ lệ vẫn được áp dụng ở một số quốc gia khác.

Tuy nhiên, có thể có những tình huống mà bolus IV epinephrine chậm được chỉ định, chẳng hạn như khi bệnh nhân bị suy tim mạch hoặc suy tim mạch sắp xảy ra, không đáp ứng với epinephrine IM và hồi sức dịch, và không có sẵn truyền epinephrine.

Những bệnh nhân như vậy nên được dùng epinephrine bằng truyền tĩnh mạch (IV), với tốc độ được điều chỉnh theo phản ứng và sự hiện diện của theo dõi huyết động điện tử liên tục. Truyền tĩnh mạch epinephrine nên được thực hiện ưu tiên bởi các bác sĩ lâm sàng được đào tạo và có kinh nghiệm trong việc sử dụng thuốc co mạch và có thể điều chỉnh tốc độ truyền (và do đó là liều epinephrine) bằng cách sử dụng theo dõi không xâm lấn liên tục của huyết áp (BP), nhịp tim và chức năng.

Epinephrine được ưu tiên truyền qua đường tĩnh mạch trung tâm, mặc dù việc đặt đường tĩnh mạch trung tâm không được làm chậm việc bắt đầu truyền epinephrine qua đường tĩnh mạch 60,61. Khi bệnh nhân không có ống thông tĩnh mạch trung tâm, epinephrine có thể được truyền tạm thời qua một ống thông tĩnh mạch ngoại vi, cỡ lớn, được định vị thích hợp cho đến khi đặt ống thông tĩnh mạch trung tâm. Theo dõi chặt chẽ vị trí đặt ống thông trong suốt quá trình truyền để tránh tổn thương do rò rỉ dịch.

Các tác dụng điều trị của epinephrine bao gồm những điều sau (bảng 8) 10,12-15,18,45:

Hiếm khi, epinephrin có thể dẫn đến loạn nhịp thất, đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim, phù phổi, tăng huyết áp đột ngột và xuất huyết nội sọ. Tuy nhiên, bản thân sốc phản vệ có thể dẫn đến đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim và loạn nhịp tim mà không cần epinephrin ngoại sinh hoặc trước khi dùng epinephrin ngoại sinh 63.

Các tác dụng phụ nghiêm trọng thường xảy ra nhất sau khi tiêm bolus tĩnh mạch, đặc biệt nếu dùng liều quá lớn 10,14,35,37. (Xem ‘Các tình huống cần thận trọng’ bên dưới.)

Các nhóm bệnh nhân có thể về mặt lý thuyết có nguy cơ cao hơn về các tác dụng phụ trong quá trình điều trị epinephrine:

Ngoài ra, sốc phản vệ xảy ra trong quá trình đánh giá miễn dịch trị nọc độc đã được điều tra một cách chủ động. Trong một nghiên cứu, 68 bệnh nhân có tiền sử sốc phản vệ với vết đốt của côn trùng đã được phân ngẫu nhiên để điều trị bằng miễn dịch trị nọc độc hoặc giả dược 17. Sau đó, tất cả đều bị đốt trong môi trường được kiểm soát, theo dõi và được điều trị (nếu cần) bằng phác đồ tiêu chuẩn bao gồm oxy lưu lượng cao, truyền epinephrine, và truyền nhanh nước muối sinh lý. Mười chín trong số 21 bệnh nhân trong nhóm giả dược đã bị sốc phản vệ và được dùng epinephrine. Các triệu chứng đã đáp ứng trong vòng năm phút ở tất cả trừ một bệnh nhân. Ở chín bệnh nhân, nỗ lực ban đầu để ngừng truyền epinephrine đã được theo sau bởi sự tái phát triệu chứng, sau đó giảm bớt khi truyền epinephrine được khởi động lại.

Trong một đánh giá hồ sơ hồi cứu của 234 trẻ em được dùng epinephrine cho sốc phản vệ do thực phẩm, việc điều trị bằng epinephrine trước khi đến khoa cấp cứu có liên quan đến nguy cơ nhập viện thấp hơn đáng kể 68. Mặc dù thời gian giữa tiếp xúc với thực phẩm và dùng epinephrine không thể xác định chính xác, những trẻ em được dùng epinephrine sớm hơn (thường là vì chúng có bút tiêm tự động epinephrine) đã được xuất viện sớm hơn và ít có khả năng cần nhập viện hơn so với những trẻ chỉ được dùng sau khi đến (17 so với 43 phần trăm).

Cuối cùng, có kinh nghiệm lâm sàng sâu rộng giữa các bác sĩ dị ứng trong việc dùng epinephrine để điều trị sốc phản vệ xảy ra do phản ứng với miễn dịch trị. Đây là một tình huống độc đáo vì nhân viên phòng khám dị ứng theo dõi bệnh nhân chặt chẽ các triệu chứng và dấu hiệu của sốc phản vệ và các phản ứng được phát hiện ở giai đoạn rất sớm. Trong vài thập kỷ qua, đã đạt được sự đồng thuận rằng ngay cả các phản ứng toàn thân nhẹ cũng nên được điều trị ngay lập tức bằng epinephrine vì điều này dường như ngăn ngừa sự tiến triển thành các triệu chứng nghiêm trọng hơn hiệu quả hơn bất kỳ liệu pháp nào khác hiện có. Tại thời điểm sử dụng bút tiêm tự động hoặc dùng epinephrine dưới dạng khác, cần phải gọi cấp cứu 911, với lời kêu gọi rõ ràng là “sốc phản vệ,” mà không chờ xem phản ứng có trở nên tồi tệ hơn hay không. Cuộc gọi 911 luôn có thể bị hủy bỏ nếu bệnh nhân hồi phục, hoặc bệnh nhân có thể được nhân viên y tế đánh giá và không cần vận chuyển. Kết quả là, các hướng dẫn liên tiếp về điều trị phản ứng miễn dịch trị đã yêu cầu dùng epinephrine ngay khi phát hiện phản ứng toàn thân ở mức độ bất kỳ nào 69. Trong các nghiên cứu mà tất cả hoặc hầu hết các bệnh nhân bị sốc phản vệ sau miễn dịch trị dị nguyên đã được điều trị kịp thời bằng tiêm epinephrine, các triệu chứng là nhẹ và không cần tiêm epinephrine bổ sung, ngay cả trong 10 đến 23 phần trăm phản ứng có tính hai pha 70.

Truyền nhanh glucagon có thể gây nôn. Do đó, việc bảo vệ đường thở, ví dụ bằng cách đặt ở tư thế nằm nghiêng, là quan trọng ở bệnh nhân buồn ngủ hoặc lơ mơ.

Kháng histamine H1 thế hệ thứ hai (ví dụ, cetirizine) có ưu điểm là ít gây buồn ngủ hơn các tác nhân thế hệ đầu (ví dụ, diphenhydramine, hydroxyzine) 11,15,75. Cetirizine có sẵn ở cả dạng tiêm tĩnh mạch (IV) và dạng uống, trong khi các loại kháng histamine không gây buồn ngủ khác (ví dụ, levocetirizine, loratadine, desloratadine, fexofenadine) chỉ có sẵn ở dạng uống. Đối với phản vệ, đường tiêm tĩnh mạch được ưu tiên ban đầu. Nếu chưa thiết lập được đường truyền tĩnh mạch và bệnh nhân tỉnh táo và không có nguy cơ hít sặc, có thể xem xét dùng đường uống.

Các ví dụ về kháng histamine H1 thường được sử dụng bao gồm:

Mặc dù thuốc kháng histamine H2 đôi khi được sử dụng trong điều trị sốc phản vệ, nhưng thuốc kháng histamine H2 không làm giảm tắc nghẽn đường thở trên hoặc dưới hoặc sốc. Các đánh giá hệ thống chưa xác định được bất kỳ thử nghiệm ngẫu nhiên, có kiểm soát nào hỗ trợ việc sử dụng các tác nhân này trong sốc phản vệ hoặc mề đay 78,79.

Nếu được sử dụng, famotidine (liều người lớn 20 mg, liều trẻ em 0,25 mg/kg tối đa 20 mg/liều) có thể được truyền tĩnh mạch trong ít nhất hai phút.

Trẻ em đến phòng cấp cứu với sốc phản vệ thường được nhập viện để theo dõi các phản ứng hai pha có thể xảy ra. Những trẻ này thường được dùng glucocorticoid mặc dù thiếu bằng chứng về hiệu quả của chúng trong việc ngăn ngừa sốc phản vệ hai pha. Tại một khoa cấp cứu nhi khoa lớn, các khuyến nghị mới đã được đưa ra cho trẻ có triệu chứng đang tiếp diễn được điều trị bằng epinephrin tiêm bắp và cetirizine uống, với albuterol và dexamethasone chỉ dành cho những trẻ bị thở khò 80. Việc nhập viện chỉ được khuyến nghị cho trẻ bị tụt huyết áp bất kỳ lúc nào và/hoặc thở khò dai dẳng hoặc các hệ thống khác bị ảnh hưởng mà không cải thiện và/hoặc những trẻ được tiêm ba liều hoặc nhiều hơn epinephrine. Sau khi áp dụng quy trình này, tỷ lệ nhập viện đã giảm đáng kể mà không làm tăng tỷ lệ tái khám, chứng tỏ sự thành công của phương pháp này.

Trong trường hợp không có dữ liệu hoặc sự đồng thuận kết luận, phương pháp tiếp cận của chúng tôi không phải là dùng glucocorticoid thường quy cho những bệnh nhân đáp ứng tốt với epinephrin và các biện pháp khác và dự kiến được xuất viện. Mặt khác, glucocorticoid có thể có lợi cho những bệnh nhân có triệu chứng nặng cần nhập viện hoặc đối với những người bị hen suyễn đã biết và co thắt phế quản đáng kể vẫn tiếp diễn sau khi các triệu chứng và dấu hiệu sốc phản vệ khác đã giảm, và chúng tôi thường dùng chúng trong những tình huống như vậy.

Nếu được dùng, liều methylprednisolone từ 1 đến 2 mg/kg/ngày trong một đến hai ngày là đủ. Glucocorticoid có thể được ngưng sau đó mà không cần giảm liều. (Xem “Sốc phản vệ: Chẩn đoán cấp tính”, phần ‘Các kiểu thời gian’.)

Sốc phản vệ kháng trị có các định nghĩa khác nhau. Năm 2020, một hội đồng đa ngành đã định nghĩa nó như sau 81:

Sốc phản vệ kháng trị rất có khả năng xảy ra khi cả hai tiêu chí sau đây được đáp ứng:

Đối với những bệnh nhân không đáp ứng với các biện pháp ban đầu, cần nhập viện phòng chăm sóc đặc biệt ngay lập tức. Hiện chưa có nghiên cứu tiền cứu nào được công bố về việc quản lý tối ưu cho sốc phản vệ kháng trị. Một đánh giá hồi cứu trên 11.596 trường hợp phản vệ đã xác định 42 đợt sốc phản vệ kháng trị, được định nghĩa là không đáp ứng với lượng tương đương hai liều hoặc nhiều hơn epinephrine từ bút tiêm tự động (lưu ý rằng định nghĩa này khác với định nghĩa gần đây hơn ở trên) 82. Một nửa số trường hợp là do thuốc gây ra, và chúng chủ yếu xảy ra trong môi trường phẫu thuật với các loại thuốc được dùng qua đường tĩnh mạch. Tỷ lệ tử vong là 26 phần trăm so với dưới 1 phần trăm ở bệnh nhân bị phản vệ nặng nhưng có đáp ứng với điều trị. Không bệnh nhân nào trong loạt nghiên cứu này được dùng các tác nhân được thảo luận trong phần này.

Sốc phản vệ thể hiện các đặc điểm của cả sốc phân bố (giãn mạch) và sốc giảm thể tích. Việc quản lý các dạng sốc nặng này được thảo luận riêng. (Xem “Nhiễm trùng huyết ở trẻ em: Định nghĩa, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán” và “Sốc giảm thể tích ở trẻ em trong môi trường đầy đủ nguồn lực: Đánh giá và quản lý ban đầu” và “Đánh giá và quản lý nghi ngờ nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng huyết ở người lớn”, phần ‘Thuốc vận mạch’ và “Điều trị giảm thể tích nặng hoặc sốc giảm thể tích ở người lớn”.)

Các lỗi quan trọng trong điều trị phản vệ bao gồm việc không kịp thời dùng epinephrine và trì hoãn tiêm epinephrine do quá phụ thuộc vào thuốc kháng histamine, albuterol (salbutamol), và glucocorticoid. (Xem ‘Các tác nhân bổ trợ’ ở trên.)

Tất cả bệnh nhân bị sốc phản vệ nên được theo dõi cho đến khi các triệu chứng hoàn toàn biến mất.

Chúng tôi đề xuất những điều sau:

Đối với những bệnh nhân không được nhập viện, thời gian theo dõi có thể được tùy chỉnh dựa trên mức độ nghiêm trọng của phản ứng và khả năng tiếp cận dịch vụ y tế khẩn cấp của bệnh nhân. Hơn nữa, chúng tôi đề xuất rằng tất cả bệnh nhân nên được xuất viện cùng với một bút tiêm tự động epinephrine bất cứ khi nào có thể. Một nghiên cứu về lộ trình chăm sóc lâm sàng đã phát hiện ra rằng bốn giờ theo dõi là an toàn ở các nhóm dân số được chọn lọc (ví dụ: trẻ em được điều trị sốc phản vệ mà không có biến chứng và được xuất viện cùng với bút tiêm tự động epinephrine) 100.

Các mẫu kế hoạch hành động có sẵn bằng tiếng Anh và tiếng Tây Ban Nha từ Food Allergy Research and Education (Kế hoạch Chăm sóc Khẩn cấp Dị ứng Thực phẩm & Sốc phản vệ) và Học viện Nhi khoa Hoa Kỳ (Kế hoạch Khẩn cấp Dị ứng và Sốc phản vệ Tiếng Anh và Tiếng Tây Ban Nha). Các kế hoạch này phù hợp với bệnh nhân bị sốc phản vệ do bất kỳ nguyên nhân nào.

Các kế hoạch hành động dành riêng cho trẻ em cũng có sẵn (mẫu 1).

Hướng dẫn sử dụng đúng bút tiêm tự động epinephrine nên được xem lại bằng lời nói, và bệnh nhân nên được cung cấp tài liệu bằng văn bản hoặc được chỉ đến trang web của nhà sản xuất cung cấp thông tin liên quan. Thông tin bệnh nhân có thể in hoặc truy cập trực tuyến được cung cấp. Các bước này trước khi xuất viện thường bị bỏ qua. Trong một cuộc khảo sát 1885 bệnh nhân sống sót sau sốc phản vệ, 28 phần trăm những người không tự tiêm epinephrine báo cáo rằng họ chưa bao giờ nhận được đơn thuốc cho bút tiêm tự động 101. (Xem ‘Thông tin cho bệnh nhân’ bên dưới.)

Để giảm nguy cơ tái phát, những bệnh nhân đã được điều trị thành công bệnh sốc phản vệ sau đó cần xác nhận nguyên nhân sốc phản vệ cũng như được giáo dục về sốc phản vệ. Trong một nghiên cứu về bệnh nhân phòng cấp cứu nghi ngờ sốc phản vệ đã theo dõi với bác sĩ dị ứng/miễn dịch, 35 phần trăm bệnh nhân có sự thay đổi trong chẩn đoán hoặc nguyên nhân nghi ngờ, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc đánh giá theo dõi 102. (Xem “Sốc phản vệ: Xác nhận chẩn đoán và xác định nguyên nhân” và “Quản lý lâu dài bệnh nhân sốc phản vệ”.)

Bệnh nhân bị sốc phản vệ có nguy cơ tái phát các đợt cấp nếu không thực hiện các biện pháp giảm thiểu rủi ro lâu dài. Nguy cơ tái phát đã được ước tính trong nhiều nghiên cứu hồi cứu trên các nhóm bệnh nhân khác nhau 26,27,106,107. Trong một nghiên cứu tiền cứu trên gần 300 trẻ em bị sốc phản vệ cần chăm sóc y tế cấp tính (chủ yếu do thực phẩm), tỷ lệ tái phát hàng năm là 18 phần trăm 108. Hen suyễn đi kèm và nhu cầu dùng epinephrine

1. Pumphrey RS. Lessons for management of anaphylaxis from a study of fatal reactions. Clin Exp Allergy 2000; 30:1144.
2. Sampson HA, Mendelson L, Rosen JP. Fatal and near-fatal anaphylactic reactions to food in children and adolescents. N Engl J Med 1992; 327:380.
3. Bock SA, Muñoz-Furlong A, Sampson HA. Fatalities due to anaphylactic reactions to foods. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:191.
4. Bock SA, Muñoz-Furlong A, Sampson HA. Further fatalities caused by anaphylactic reactions to food, 2001-2006. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:1016.
5. Pumphrey R. Anaphylaxis: can we tell who is at risk of a fatal reaction? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004; 4:285.
6. Pumphrey RS, Gowland MH. Further fatal allergic reactions to food in the United Kingdom, 1999-2006. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:1018.
7. Greenberger PA, Rotskoff BD, Lifschultz B. Fatal anaphylaxis: postmortem findings and associated comorbid diseases. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98:252.
8. Shen Y, Li L, Grant J, et al. Anaphylactic deaths in Maryland (United States) and Shanghai (China): a review of forensic autopsy cases from 2004 to 2006. Forensic Sci Int 2009; 186:1.
9. Yilmaz R, Yuksekbas O, Erkol Z, et al. Postmortem findings after anaphylactic reactions to drugs in Turkey. Am J Forensic Med Pathol 2009; 30:346.
10. Simons KJ, Simons FE. Epinephrine and its use in anaphylaxis: current issues. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010; 10:354.
11. Sheikh A, Ten Broek V, Brown SG, Simons FE. H1-antihistamines for the treatment of anaphylaxis: Cochrane systematic review. Allergy 2007; 62:830.
12. Sheikh A, Shehata YA, Brown SG, Simons FE. Adrenaline for the treatment of anaphylaxis: cochrane systematic review. Allergy 2009; 64:204.
13. Simons FE. Emergency treatment of anaphylaxis. BMJ 2008; 336:1141.
14. McLean-Tooke AP, Bethune CA, Fay AC, Spickett GP. Adrenaline in the treatment of anaphylaxis: what is the evidence? BMJ 2003; 327:1332.
15. Simons FE. Pharmacologic treatment of anaphylaxis: can the evidence base be strengthened? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010; 10:384.
16. Brown SG. Cardiovascular aspects of anaphylaxis: implications for treatment and diagnosis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5:359.
17. Brown SG, Blackman KE, Stenlake V, Heddle RJ. Insect sting anaphylaxis; prospective evaluation of treatment with intravenous adrenaline and volume resuscitation. Emerg Med J 2004; 21:149.
18. Simons FE. First-aid treatment of anaphylaxis to food: focus on epinephrine. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:837.
19. Simons FE, Gu X, Simons KJ. Epinephrine absorption in adults: intramuscular versus subcutaneous injection. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:871.
20. Simons FE, Roberts JR, Gu X, Simons KJ. Epinephrine absorption in children with a history of anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 1998; 101:33.
21. Pumphrey RS. Fatal posture in anaphylactic shock. J Allergy Clin Immunol 2003; 112:451.
22. Soar J, Pumphrey R, Cant A, et al. Emergency treatment of anaphylactic reactions–guidelines for healthcare providers. Resuscitation 2008; 77:157.
23. Brown SG, Mullins RJ, Gold MS. Anaphylaxis: diagnosis and management. Med J Aust 2006; 185:283.
24. Muraro A, Roberts G, Clark A, et al. The management of anaphylaxis in childhood: position paper of the European academy of allergology and clinical immunology. Allergy 2007; 62:857.
25. Campbell RL, Li JT, Nicklas RA, et al. Emergency department diagnosis and treatment of anaphylaxis: a practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 2014; 113:599.
26. Shaker MS, Wallace DV, Golden DBK, et al. Anaphylaxis-a 2020 practice parameter update, systematic review, and Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) analysis. J Allergy Clin Immunol 2020; 145:1082.
27. Cardona V, Ansotegui IJ, Ebisawa M, et al. World allergy organization anaphylaxis guidance 2020. World Allergy Organ J 2020; 13:100472.
28. Brown SG. The pathophysiology of shock in anaphylaxis. Immunol Allergy Clin North Am 2007; 27:165.
29. Brown SG. Anaphylaxis: clinical concepts and research priorities. Emerg Med Australas 2006; 18:155.
30. Geerts BF, van den Bergh L, Stijnen T, et al. Comprehensive review: is it better to use the Trendelenburg position or passive leg raising for the initial treatment of hypovolemia? J Clin Anesth 2012; 24:668.
31. Kleinman ME, Chameides L, Schexnayder SM, et al. Part 14: pediatric advanced life support: 2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation 2010; 122:S876.
32. Perel P, Roberts I, Ker K. Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill patients. Cochrane Database Syst Rev 2013; :CD000567.
33. Sampson HA, Muñoz-Furlong A, Campbell RL, et al. Second symposium on the definition and management of anaphylaxis: summary report–Second National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network symposium. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:391.
34. Simons FE. Anaphylaxis, killer allergy: long-term management in the community. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:367.
35. Kanwar M, Irvin CB, Frank JJ, et al. Confusion about epinephrine dosing leading to iatrogenic overdose: a life-threatening problem with a potential solution. Ann Emerg Med 2010; 55:341.
36. Kmietowicz Z. UK trainee doctors are still unsure about how to treat anaphylaxis. BMJ 2015; 350:h171.
37. Campbell RL, Bellolio MF, Knutson BD, et al. Epinephrine in anaphylaxis: higher risk of cardiovascular complications and overdose after administration of intravenous bolus epinephrine compared with intramuscular epinephrine. J Allergy Clin Immunol Pract 2015; 3:76.
38. Kawano T, Scheuermeyer FX, Stenstrom R, et al. Epinephrine use in older patients with anaphylaxis: Clinical outcomes and cardiovascular complications. Resuscitation 2017; 112:53.
39. https://www.fda.gov/drugs/information-drug-class/single-entity-injectable-drug-products (Accessed on June 19, 2020).
40. US Food & Drug Administration. Important Labeling Changes to Critical Care Medications. https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/InformationbyDrugClass/ucm562565.htm (Accessed on October 10, 2017).
41. Halbrich M, Mack DP, Carr S, et al. CSACI position statement: epinephrine auto-injectors and children < 15 kg. Allergy Asthma Clin Immunol 2015; 11:20.
42. Sicherer SH, Simons FER, SECTION ON ALLERGY AND IMMUNOLOGY. Epinephrine for First-aid Management of Anaphylaxis. Pediatrics 2017; 139.
43. Song TT, Nelson MR, Chang JH, et al. Adequacy of the epinephrine autoinjector needle length in delivering epinephrine to the intramuscular tissues. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 94:539.
44. Stecher D, Bulloch B, Sales J, et al. Epinephrine auto-injectors: is needle length adequate for delivery of epinephrine intramuscularly? Pediatrics 2009; 124:65.
45. Kemp SF, Lockey RF, Simons FE, World Allergy Organization ad hoc Committee on Epinephrine in Anaphylaxis. Epinephrine: the drug of choice for anaphylaxis. A statement of the World Allergy Organization. Allergy 2008; 63:1061.
46. Hegenbarth MA, American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. Preparing for pediatric emergencies: drugs to consider. Pediatrics 2008; 121:433.
47. Brown SG, Stone SF, Fatovich DM, et al. Anaphylaxis: clinical patterns, mediator release, and severity. J Allergy Clin Immunol 2013; 132:1141.
48. Ben-Shoshan M, La Vieille S, Eisman H, et al. Anaphylaxis treated in a Canadian pediatric hospital: Incidence, clinical characteristics, triggers, and management. J Allergy Clin Immunol 2013; 132:739.
49. Korenblat P, Lundie MJ, Dankner RE, Day JH. A retrospective study of epinephrine administration for anaphylaxis: how many doses are needed? Allergy Asthma Proc 1999; 20:383.
50. Uguz A, Lack G, Pumphrey R, et al. Allergic reactions in the community: a questionnaire survey of members of the anaphylaxis campaign. Clin Exp Allergy 2005; 35:746.
51. Järvinen KM, Sicherer SH, Sampson HA, Nowak-Wegrzyn A. Use of multiple doses of epinephrine in food-induced anaphylaxis in children. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:133.
52. Oren E, Banerji A, Clark S, Camargo CA Jr. Food-induced anaphylaxis and repeated epinephrine treatments. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 99:429.
53. Kelso JM. A second dose of epinephrine for anaphylaxis: how often needed and how to carry. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:464.
54. Manivannan V, Campbell RL, Bellolio MF, et al. Factors associated with repeated use of epinephrine for the treatment of anaphylaxis. Ann Allergy Asthma Immunol 2009; 103:395.
55. Rudders SA, Banerji A, Corel B, et al. Multicenter study of repeat epinephrine treatments for food-related anaphylaxis. Pediatrics 2010; 125:e711.
56. Campbell RL, Bashore CJ, Lee S, et al. Predictors of Repeat Epinephrine Administration for Emergency Department Patients with Anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol Pract 2015; 3:576.
57. Wheeler DW, Carter JJ, Murray LJ, et al. The effect of drug concentration expression on epinephrine dosing errors: a randomized trial. Ann Intern Med 2008; 148:11.
58. Vanden Hoek TL, Morrison LJ, Shuster M, et al. Part 12: cardiac arrest in special situations: 2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation 2010; 122:S829.
59. Lavonas EJ, Drennan IR, Gabrielli A, et al. Part 10: Special Circumstances of Resuscitation: 2015 American Heart Association Guidelines Update for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation 2015; 132:S501.
60. Le A, Patel S. Extravasation of Noncytotoxic Drugs: A Review of the Literature. Ann Pharmacother 2014; 48:870.
61. Reynolds PM, MacLaren R, Mueller SW, et al. Management of extravasation injuries: a focused evaluation of noncytotoxic medications. Pharmacotherapy 2014; 34:617.
62. Vadas P, Perelman B. Effect of epinephrine on platelet-activating factor-stimulated human vascular smooth muscle cells. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:1329.
63. Kounis NG. Coronary hypersensitivity disorder: the Kounis syndrome. Clin Ther 2013; 35:563.
64. Triggiani M, Patella V, Staiano RI, et al. Allergy and the cardiovascular system. Clin Exp Immunol 2008; 153 Suppl 1:7.
65. Ridella M, Bagdure S, Nugent K, Cevik C. Kounis syndrome following beta-lactam antibiotic use: review of literature. Inflamm Allergy Drug Targets 2009; 8:11.
66. Biteker M, Duran NE, Biteker FS, et al. Allergic myocardial infarction in childhood: Kounis syndrome. Eur J Pediatr 2010; 169:27.
67. Anchor J, Settipane RA. Appropriate use of epinephrine in anaphylaxis. Am J Emerg Med 2004; 22:488.
68. Fleming JT, Clark S, Camargo CA Jr, Rudders SA. Early treatment of food-induced anaphylaxis with epinephrine is associated with a lower risk of hospitalization. J Allergy Clin Immunol Pract 2015; 3:57.
69. Cox L, Nelson H, Lockey R, et al. Allergen immunotherapy: a practice parameter third update. J Allergy Clin Immunol 2011; 127:S1.
70. Scranton SE, Gonzalez EG, Waibel KH. Incidence and characteristics of biphasic reactions after allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2009; 123:493.
71. Nassiri M, Babina M, Dölle S, et al. Ramipril and metoprolol intake aggravate human and murine anaphylaxis: evidence for direct mast cell priming. J Allergy Clin Immunol 2015; 135:491.
72. White JL, Greger KC, Lee S, et al. Patients Taking β-Blockers Do Not Require Increased Doses of Epinephrine for Anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol Pract 2018; 6:1553.
73. Thomas M, Crawford I. Best evidence topic report. Glucagon infusion in refractory anaphylactic shock in patients on beta-blockers. Emerg Med J 2005; 22:272.
74. Lieberman P, Nicklas RA, Oppenheimer J, et al. The diagnosis and management of anaphylaxis practice parameter: 2010 update. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:477.
75. Simons FE, Simons KJ. Histamine and H1-antihistamines: celebrating a century of progress. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:1139.
76. Ellis BC, Brown SG. Parenteral antihistamines cause hypotension in anaphylaxis. Emerg Med Australas 2013; 25:92.
77. Lin RY, Curry A, Pesola GR, et al. Improved outcomes in patients with acute allergic syndromes who are treated with combined H1 and H2 antagonists. Ann Emerg Med 2000; 36:462.
78. Nurmatov UB, Rhatigan E, Simons FE, Sheikh A. H2-antihistamines for the treatment of anaphylaxis with and without shock: a systematic review. Ann Allergy Asthma Immunol 2014; 112:126.
79. Fedorowicz Z, van Zuuren EJ, Hu N. Histamine H2-receptor antagonists for urticaria. Cochrane Database Syst Rev 2012; :CD008596.
80. Gaffney LK, Porter J, Gerling M, et al. Safely Reducing Hospitalizations for Anaphylaxis in Children Through an Evidence-Based Guideline. Pediatrics 2022; 149.
81. Dribin TE, Sampson HA, Camargo CA Jr, et al. Persistent, refractory, and biphasic anaphylaxis: A multidisciplinary Delphi study. J Allergy Clin Immunol 2020; 146:1089.
82. Francuzik W, Dölle-Bierke S, Knop M, et al. Refractory Anaphylaxis: Data From the European Anaphylaxis Registry. Front Immunol 2019; 10:2482.
83. Dewachter P, Mouton-Faivre C, Emala CW. Anaphylaxis and anesthesia: controversies and new insights. Anesthesiology 2009; 111:1141.
84. Puttgen HA, Mirski MA. The level of evidence 5 blues: investigating medicine when experience trumps equipoise. Crit Care Med 2013; 41:359.
85. Hosseinian L, Weiner M, Levin MA, Fischer GW. Methylene Blue: Magic Bullet for Vasoplegia? Anesth Analg 2016; 122:194.
86. Bauer CS, Vadas P, Kelly KJ. Methylene blue for the treatment of refractory anaphylaxis without hypotension. Am J Emerg Med 2013; 31:264.e3.
87. Zheng F, Barthel G, Collange O, et al. Methylene blue and epinephrine: a synergetic association for anaphylactic shock treatment. Crit Care Med 2013; 41:195.
88. Lafforgue E, Sleth JC, Pluskwa F, Saizy C. [Successful extracorporeal resuscitation of a probable perioperative anaphylactic shock due to atracurium]. Ann Fr Anesth Reanim 2005; 24:551.
89. Allen SJ, Gallagher A, Paxton LD. Anaphylaxis to rocuronium. Anaesthesia 2000; 55:1223.
90. Grunau BE, Li J, Yi TW, et al. Incidence of clinically important biphasic reactions in emergency department patients with allergic reactions or anaphylaxis. Ann Emerg Med 2014; 63:736.
91. Forrest-Hay A, Taylor C, Tolchard S. Biphasic anaphylaxis in a UK emergency department. Presented at Open Paper Presentations of the 2003 Scientific Symposium of the Resuscitation Council of the United Kingdom (Abstract).
92. Pourmand A, Robinson C, Syed W, Mazer-Amirshahi M. Biphasic anaphylaxis: A review of the literature and implications for emergency management. Am J Emerg Med 2018; 36:1480.
93. Kemp SF. The post-anaphylaxis dilemma: how long is long enough to observe a patient after resolution of symptoms? Curr Allergy Asthma Rep 2008; 8:45.
94. Joint Task Force on Practice Parameters, American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, American College of Allergy, Asthma and Immunology, Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. The diagnosis and management of anaphylaxis: an updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol 2005; 115:S483.
95. Soar J, Deakin CD, Nolan JP, et al. European Resuscitation Council guidelines for resuscitation 2005. Section 7. Cardiac arrest in special circumstances. Resuscitation 2005; 67 Suppl 1:S135.
96. Manivannan V, Hess EP, Bellamkonda VR, et al. A multifaceted intervention for patients with anaphylaxis increases epinephrine use in adult emergency department. J Allergy Clin Immunol Pract 2014; 2:294.
97. Rohacek M, Edenhofer H, Bircher A, Bingisser R. Biphasic anaphylactic reactions: occurrence and mortality. Allergy 2014; 69:791.
98. Lee S, Bellolio MF, Hess EP, et al. Time of Onset and Predictors of Biphasic Anaphylactic Reactions: A Systematic Review and Meta-analysis. J Allergy Clin Immunol Pract 2015; 3:408.
99. Lee S, Peterson A, Lohse CM, et al. Further Evaluation of Factors That May Predict Biphasic Reactions in Emergency Department Anaphylaxis Patients. J Allergy Clin Immunol Pract 2017; 5:1295.
100. Lee J, Rodio B, Lavelle J, et al. Improving Anaphylaxis Care: The Impact of a Clinical Pathway. Pediatrics 2018; 141.
101. Simons FE, Clark S, Camargo CA Jr. Anaphylaxis in the community: learning from the survivors. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:301.
102. Campbell RL, Park MA, Kueber MA Jr, et al. Outcomes of allergy/immunology follow-up after an emergency department evaluation for anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol Pract 2015; 3:88.
103. The Be S.A.F.E. campaign is discussed on the website of the American College of Allergy, Asthma and Immunology. http://www.acaai.org/allergist/allergies/Anaphylaxis/Pages/safe-awareness-anaphylaxis.aspx (Accessed on May 09, 2014).
104. Lieberman P, Decker W, Camargo CA Jr, et al. SAFE: a multidisciplinary approach to anaphylaxis education in the emergency department. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98:519.
105. Simons FE, Edwards ES, Read EJ Jr, et al. Voluntarily reported unintentional injections from epinephrine auto-injectors. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:419.
106. Mullins RJ. Anaphylaxis: risk factors for recurrence. Clin Exp Allergy 2003; 33:1033.
107. Lee S, Bashore C, Lohse CM, et al. Rate of recurrent anaphylaxis and associated risk factors among Olmsted County, Minnesota, residents: A population-based study. Ann Allergy Asthma Immunol 2016; 117:655.
108. O'Keefe A, Clarke A, St Pierre Y, et al. The Risk of Recurrent Anaphylaxis. J Pediatr 2017; 180:217.
109. The American College of Allergy, Asthma and Immunology. www.acaai.org (Accessed on August 13, 2009).
110. The American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. www.aaaai.org (Accessed on August 13, 2009).