Đánh giá và xử trí nghi ngờ nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn ở người lớn

Sepsis là một hội chứng lâm sàng đặc trưng bởi phản ứng chủ (host) rối loạn đối với nhiễm trùng. Mức độ nặng có một phổ liên tục, từ sepsis đến septic shosk. Mặc dù có phạm vi rộng và phụ thuộc vào quần thể nghiên cứu, tỷ lệ tử vong được ước tính là ≥10 phần trăm và ≥40 phần trăm khi có shosk 1,2.

Trong bài đánh giá chủ đề này, chúng tôi thảo luận về việc quản lý sepsis và septic shock. Cách tiếp cận của chúng tôi phần lớn phù hợp với các hướng dẫn 3-6.

Mặc dù chúng tôi sử dụng các định nghĩa của Hội Y học Chăm sóc Tích cực (SCCM)/Hội Y học Chăm sóc Tích cực Châu Âu (ESICM), các định nghĩa này không được chấp nhận đồng thuận. Ví dụ, Trung tâm Dịch vụ Y tế và Medicaid (CMS) vẫn tiếp tục hỗ trợ định nghĩa trước đây về hội chứng phản ứng viêm toàn thân, sepsis và sepsis nặng. Ngoài ra, Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) đã chỉ ra rằng việc sử dụng các định nghĩa này, mặc dù cứu mạng những người bị sốc, có thể dẫn đến điều trị quá mức bằng kháng sinh phổ rộng đối với những người có các biến thể sepsis nhẹ hơn 7.

Các định nghĩa, chẩn đoán, sinh lý bệnh và các liệu pháp nghiên cứu cho sepsis, cũng như quản lý sepsis ở bệnh nhân không có lách được xem xét riêng. (Xem “Hội chứng nhiễm trùng huyết ở người lớn: Dịch tễ học, định nghĩa, biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và tiên lượng” và “Sinh lý bệnh của nhiễm trùng huyết” và “Các liệu pháp dược lý nghiên cứu và không hiệu quả cho nhiễm trùng huyết” và “Các đặc điểm lâm sàng, đánh giá và quản lý sốt ở bệnh nhân suy giảm chức năng lách”.)

Đảm bảo đường thở (nếu có chỉ định), điều chỉnh tình trạng giảm oxy máu, và thiết lập đường truyền tĩnh mạch để sớm truyền dịch và kháng sinh là ưu tiên trong quản lý bệnh nhân nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng 3,4. Bảng sau tóm tắt việc quản lý khẩn cấp bệnh nhân nhiễm trùng huyết nặng trong giờ đầu tiên (bảng 1).

Theo dõi khí máu động mạch (ABG) định kỳ thường không cần thiết; tuy nhiên, máy đo độ bão hòa oxy xung có thể ước tính quá cao độ bão hòa oxy động mạch ở bệnh nhân châu Á, người da đen và người Hispanic so với bệnh nhân da trắng. Các dữ liệu này được thảo luận riêng. (Xem “Đo độ bão hòa oxy xung”, phần ‘Sắc tố da’.)

Thông khí không xâm lấn, liệu pháp oxy lưu lượng cao, hoặc đặt nội khí quản và thông khí cơ học có thể cần thiết để hỗ trợ oxy hóa hoặc tăng công hô hấp thường đi kèm với nhiễm trùng huyết.

Ngoài ra, đặt nội khí quản và thông khí cơ học có thể được chỉ định để bảo vệ đường thở vì bệnh não và mức độ ý thức giảm thường làm phức tạp tình trạng nhiễm trùng huyết 8,9. Đặt nội khí quản và thông khí cơ học được thảo luận riêng. (Xem “Thuốc gây mê cho đặt nội khí quản nhanh ở người lớn trong y học cấp cứu và chăm sóc đặc biệt” và “Tổng quan về quản lý đường thở nâng cao ở người lớn trong y học cấp cứu và chăm sóc đặc biệt” và “Đặt nội khí quản nhanh ở người lớn trong y học cấp cứu và chăm sóc đặc biệt” và “Quyết định đặt nội khí quản” và “Nội soi thanh quản trực tiếp và đặt nội khí quản trong người lớn” và “Tổng quan về việc bắt đầu thông khí cơ học xâm lấn ở người lớn tại đơn vị chăm sóc đặc biệt”.)

Việc nhanh chóng lấy được những thứ sau là tốt hơn (trong vòng 45 phút kể từ khi nhập viện), nhưng không được làm chậm việc truyền dịch và kháng sinh:

Cách tiếp cận của chúng tôi dựa trên một số thử nghiệm ngẫu nhiên lớn sử dụng phương pháp dựa trên quy trình (ví dụ: điều trị sớm theo mục tiêu [EGDT]) để điều trị nhiễm trùng huyết 10-15. Các thành phần của quy trình thường bao gồm việc dùng dịch và kháng sinh sớm (trong vòng một đến sáu giờ) bằng cách sử dụng các mục tiêu sau để đo lường đáp ứng: độ bão hòa oxyhemoglobin tĩnh mạch trung tâm (ScvO₂) ≥70 phần trăm, áp lực tĩnh mạch trung tâm (CVP) 8 đến 12 mmHg, áp lực động mạch trung bình (MAP) ≥65 mmHg, và lượng nước tiểu ≥0,5 mL/kg/giờ. Mặc dù tất cả các thử nghiệm 11-13 (ngoại trừ một 10) không cho thấy lợi ích sống sót của EGDT, người ta cho rằng việc thiếu lợi ích này được giải thích bằng kết quả tổng thể được cải thiện ở cả nhóm đối chứng và nhóm điều trị và bằng hiệu suất lâm sàng được cải thiện của các bác sĩ được đào tạo tại các trung tâm học thuật trong kỷ nguyên theo sau một chiến dịch giáo dục và quản lý nhiễm trùng huyết tích cực. Để hỗ trợ giả thuyết này là việc đặt đường truyền trung tâm là phổ biến (>50 phần trăm) ở nhóm đối chứng, vì vậy có khả năng CVP, ScvO₂, và/hoặc loại bỏ lactate đã được nhắm mục tiêu ở những bệnh nhân này. Hơn nữa, tỷ lệ tử vong trong các nghiên cứu không báo cáo lợi ích của EGDT 11-13 xấp xỉ với nhóm điều trị trong nghiên cứu duy nhất báo cáo lợi ích 10.

Mặc dù có các khuyến nghị từ các hướng dẫn dựa trên những dữ liệu này, các dữ liệu bổ sung cho thấy nhiều bác sĩ lâm sàng không tuân thủ nghiêm ngặt chúng 34.

Liệu pháp dịch nên được truyền bằng các bolus được xác định rõ ràng (ví dụ: 500 mL), truyền nhanh. Đáp ứng lâm sàng và huyết động, cũng như sự hiện diện hay vắng mặt của phù phổi, nên được đánh giá trước và sau mỗi bolus. Hồi sức dịch nên được dừng lại nếu xảy ra phù phổi hoặc nếu việc truyền dịch thêm không tăng cường được tưới máu.

Trong một thử nghiệm, hơn 1500 bệnh nhân bị hạ huyết áp do nhiễm trùng huyết và kháng trị với hồi sức ban đầu bằng 1 đến 3 L dịch tĩnh mạch đã được phân ngẫu nhiên để nhận phác đồ dịch hạn chế (ưu tiên thuốc vận mạch và thể tích dịch tĩnh mạch thấp hơn) hoặc phác đồ dịch tự do (ưu tiên thể tích dịch tĩnh mạch cao hơn trước khi sử dụng thuốc vận mạch). Chiến lược hạn chế bao gồm việc dùng thuốc vận mạch sớm sau khi truyền tối đa 2 L dịch bao gồm cả dịch tiền ngẫu nhiên, nếu cần. Phác đồ tự do ưu tiên truyền thêm 2 L tại thời điểm ngẫu nhiên hóa ngoài dịch tiền ngẫu nhiên và các bolus bổ sung khi cần 38. Mặc dù nhóm tự do được truyền nhiều dịch hơn so với nhóm hạn chế (3400 so với 1267mL sau 24 giờ), nhưng không có sự khác biệt nào về tỷ lệ tử vong trong 90 ngày (15 so với 14 phần trăm) hoặc bất kỳ kết quả nào khác được đo lường. Thuốc vận mạch được sử dụng sớm hơn và trong thời gian dài hơn ở những người nhận phác đồ hạn chế nhưng dường như không liên quan đến tác dụng phụ quá mức. Tuy nhiên, kết quả có thể bị ảnh hưởng bởi thể tích dịch lớn hơn dự kiến được truyền ở một số bệnh nhân trong nhóm hạn chế và thể tích thấp hơn dự kiến ở một số bệnh nhân trong nhóm tự do, có lẽ làm hạn chế khả năng của nghiên cứu trong việc phát hiện sự khác biệt có ý nghĩa giữa các can thiệp. Ngoài ra, thể tích trung vị được truyền trong nhóm tự do khá gần với mức được thực hành rộng rãi và cả hai cánh của thử nghiệm này đều dẫn đến việc truyền dịch ít hơn đáng kể so với mức điển hình cách đây một thập kỷ; điều này cho thấy việc áp dụng cách tiếp cận hạn chế tích cực hơn so với hiện tại có thể không liên quan đến lợi ích bổ sung.

Trong thực hành của chúng tôi, chúng tôi thường sử dụng dung dịch tinh thể cân bằng, và ít phổ biến hơn là nước muối sinh lý, thay vì dung dịch albumin do thiếu lợi ích rõ ràng và chi phí cao hơn của albumin 49. Dung dịch tinh thể cân bằng thay vì nước muối sinh lý được ưu tiên nếu có nhận thức cần tránh hoặc điều trị tình trạng tăng clo máu xảy ra khi truyền một lượng lớn dung dịch tinh thể không đệm (ví dụ: nước muối sinh lý), mặc dù dữ liệu hỗ trợ thực hành này còn yếu (và được thảo luận riêng). (Xem “Điều trị tình trạng giảm thể tích máu hoặc sốc giảm thể tích ở người lớn”, phần ‘Lựa chọn dịch thay thế’.)

Dữ liệu thảo luận về lựa chọn dịch truyền tĩnh mạch ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết bao gồm những điểm sau:

Mặc dù tính khả thi của mục tiêu một giờ để bắt đầu kháng sinh chưa được đánh giá, cơ sở lý luận để chọn mục tiêu này dựa trên các nghiên cứu quan sát báo cáo kết quả kém với liệu pháp kháng khuẩn bị trì hoãn (thậm chí hơn một giờ), liều lượng không đầy đủ, hoặc không phù hợp (tức là điều trị bằng kháng sinh mà sau này được chứng minh là kháng với tác nhân gây bệnh trong ống nghiệm) 53-63.

Đối với hầu hết bệnh nhân, chúng tôi khuyến nghị điều trị kinh nghiệm phổ rộng bằng một hoặc nhiều loại kháng sinh để bao phủ tất cả các mầm bệnh có khả năng. Phạm vi bao phủ nên nhắm vào cả vi khuẩn gram dương và gram âm, và nếu có chỉ định, bao phủ cả nấm (ví dụ: Candida) và thỉnh thoảng là vi-rút (ví dụ: cúm, coronavirus bệnh 2019 [COVID-19]). Phổ rộng được định nghĩa là các tác nhân điều trị có hoạt tính đủ để bao phủ một loạt các vi sinh vật gram âm và gram dương (ví dụ: cefepime, piperacillin-tazobactam, carbapenem). Để đảm bảo điều trị bằng kháng sinh hiệu quả, nhiều bệnh nhân nghi ngờ sốc nhiễm trùng do vi sinh vật gram âm có thể cần điều trị ban đầu bằng hai loại kháng sinh thuộc hai nhóm khác nhau (tức là điều trị kết hợp), mặc dù thực hành này phụ thuộc vào các mầm bệnh được coi là có khả năng và độ nhạy cảm kháng sinh tại địa phương.

Điều trị kinh nghiệm cho bệnh nhân nhiễm trùng huyết nên nhắm vào các mầm bệnh phổ biến nhất gây nhiễm trùng huyết ở các nhóm bệnh nhân cụ thể. Trong số các mầm bệnh được phân lập từ bệnh nhân nhiễm trùng huyết, những mầm bệnh phổ biến nhất bao gồm Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, và Streptococcus pneumoniae, do đó cần lưu ý bao phủ các mầm bệnh này khi lựa chọn tác nhân 69.

Tuy nhiên, khi mầm bệnh không xác định, bác sĩ lâm sàng nên lưu ý đến các mầm bệnh tiềm ẩn khác khi có các yếu tố nguy cơ và xem xét những điều sau:

Truyền liên tục hoặc kéo dài các loại kháng sinh beta-lactam so với các chế độ liều dùng gián đoạn vẫn còn gây tranh cãi vào thời điểm này 88. Chúng tôi tin rằng cần có nghiên cứu thêm trước khi có thể khuyến nghị truyền liên tục hoặc kéo dài, mặc dù một số chuyên gia ủng hộ truyền liên tục do các sai lệch nghiên cứu, không gây hại và khả năng mang lại lợi ích (xem “Truyền kéo dài kháng sinh beta-lactam”). Truyền liên tục các loại kháng sinh beta-lactam đã được chứng minh là cung cấp mức thuốc cao và duy trì trên nồng độ ức chế tối thiểu so với các đỉnh và đáy của liều dùng gián đoạn 89-91. Dữ liệu ở bệnh nhân nguy kịch bị nhiễm trùng huyết bao gồm:

Việc sử dụng phương pháp tiếp cận có hệ thống để nhập ICU đã được nghiên cứu. Một nghiên cứu trên 3037 bệnh nhân Pháp nguy kịch từ 75 tuổi trở lên, đã phân ngẫu nhiên bệnh nhân đến các bệnh viện khuyến khích phương pháp tiếp cận có hệ thống để nhập ICU (nhóm can thiệp) hoặc đến các bệnh viện không sử dụng phương pháp này (chăm sóc thông thường) 94. Mặc dù tỷ lệ nhập ICU tăng gấp đôi và nguy cơ tử vong tại bệnh viện tăng lên, nhưng không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong sau sáu tháng sau khi điều chỉnh theo tuổi tác, mức độ nghiêm trọng của bệnh, chẩn đoán lâm sàng ban đầu, thâm niên của bác sĩ khoa cấp cứu, thời điểm nhập ICU, tình trạng chức năng cơ bản, tình hình sống và loại hỗ trợ tại nhà. Tuy nhiên, một số thiếu sót bao gồm, mức độ nghiêm trọng của bệnh cao hơn ở nhóm can thiệp, thiếu mù đôi, và một chiến lược không đủ mạnh để phát hiện sự khác biệt về tỷ lệ tử vong có thể đã ảnh hưởng đến những kết quả này. Ngoài ra, sự khác biệt quốc tế trong việc chăm sóc bệnh nhân nhiễm trùng huyết cũng có thể giải thích kết quả trái ngược được báo cáo bởi một nhóm bệnh nhân Hoa Kỳ 95.

Sau khi truyền dịch và dùng kháng sinh kinh nghiệm, phản ứng điều trị cần được đánh giá thường xuyên. Chúng tôi đề xuất theo dõi các thông số lâm sàng, huyết động và xét nghiệm như được nêu trong các phần dưới đây. Theo kinh nghiệm của chúng tôi, hầu hết bệnh nhân phản ứng trong vòng 6 đến 24 giờ đầu tiên với liệu pháp dịch ban đầu, tuy nhiên, quá trình hồi phục có thể kéo dài và mất nhiều ngày hoặc nhiều tuần. Phản ứng này chủ yếu ảnh hưởng đến việc quản lý dịch tiếp theo nhưng cũng có thể ảnh hưởng đến liệu pháp kháng khuẩn và kiểm soát nguồn bệnh.

Chúng tôi tin rằng ống thông động mạch phổi (PACs) không nên được sử dụng trong quản lý thường quy cho bệnh nhân nhiễm trùng huyết hoặc sốc nhiễm trùng huyết vì chúng chưa được chứng minh là cải thiện kết quả 96-98. PACs có thể đo áp lực tắc nghẽn động mạch phổi (PAՕP) và độ bão hòa oxyhemoglobin tĩnh mạch hỗn hợp (SvO₂). Tuy nhiên, PAOP đã được chứng minh là chỉ số dự đoán kém về đáp ứng dịch trong nhiễm trùng huyết và SvO₂ tương tự ScvO₂, có thể thu được từ CVC 99,100. (Xem “Đặt ống thông động mạch phổi: Chỉ định, chống chỉ định và biến chứng ở người lớn”.)

Hầu hết các bác sĩ lâm sàng nhắm mục tiêu MAP ≥65 mmHg dựa trên dữ liệu từ các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn cho thấy lợi ích khi sử dụng mục tiêu MAP này (xem ‘Điều trị ban đầu’ ở trên). Tuy nhiên, mục tiêu lý tưởng cho MAP vẫn chưa được biết. Hơn nữa, dữ liệu kể từ đó cho thấy MAP cao hơn (ví dụ: ≥70 mmHg) có thể có hại, trong khi nhắm mục tiêu MAP thấp hơn (ví dụ: 60 đến 65 mmHg) có thể phù hợp. Do đó, một mục tiêu hợp lý có thể là cá nhân hóa các mục tiêu trong một phạm vi (ví dụ: 60 đến 70 mmHg) thay vì nhắm mục tiêu một mục tiêu số cụ thể. Các thử nghiệm sâu hơn đang chờ đợi để giúp làm sáng tỏ một phạm vi tối ưu cho MAP mục tiêu đối với bệnh nhân bị tụt huyết áp do nhiễm trùng huyết.

Bằng chứng tốt nhất để hỗ trợ MAP thấp hơn (ví dụ: 60 đến 70 mmHg) thay vì MAP cao hơn (bao gồm chăm sóc thông thường) là một phân tích tổng hợp 101 của ba thử nghiệm lớn bao gồm 3352 bệnh nhân 102-104. Bệnh nhân có mục tiêu MAP thấp hơn được báo cáo là có lợi ích giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong 90 ngày (tỷ số nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân 0,93, 95% CI 0,76-1,07). Lợi ích này được duy trì sau khi điều chỉnh theo nhiều biến số và nhất quán qua các phân tích. Tuy nhiên, kết quả còn không chính xác và vẫn còn một số bất ổn. Cần có nghiên cứu thêm trước khi có thể đưa ra kết luận chắc chắn về lợi ích chung hoặc các tác động của nhóm phụ cụ thể.

Theo kinh nghiệm của chúng tôi, việc hỏi bệnh sử và khám thực thể tập trung là phương pháp có giá trị nhất để phát hiện nguồn gốc. Sau các cuộc điều tra ban đầu và liệu pháp kháng sinh thực nghiệm, các nỗ lực tiếp theo nhằm xác định và kiểm soát nguồn nhiễm trùng nên được thực hiện ở tất cả bệnh nhân nhiễm trùng huyết. Ngoài ra, đối với những bệnh nhân không cải thiện mặc dù đã điều trị hoặc những bệnh nhân ban đầu đã đáp ứng với điều trị nhưng sau đó không cải thiện, cần xem xét các cuộc điều tra sâu hơn nhằm đánh giá tính đầy đủ của phác đồ kháng sinh hoặc nhiễm trùng thứ phát tại bệnh viện.

Bệnh nhân bị giảm tưới máu kéo dài mặc dù đã được hồi sức dịch và điều trị kháng sinh đầy đủ cần được đánh giá lại về khả năng đáp ứng dịch (xem ‘Huyết động’ ở trên), mức độ đầy đủ của phác đồ kháng sinh và kiểm soát ổ nhiễm trùng (xem ‘Xác định ổ nhiễm trùng và kiểm soát nguồn gốc’ ở trên), cũng như độ chính xác của chẩn đoán nhiễm trùng huyết và/hoặc nguồn gốc của nó và khả năng xảy ra các biến chứng hoặc vấn đề đồng mắc bất ngờ (ví dụ: tràn khí màng phổi sau khi đặt catheter tĩnh mạch trung tâm) (xem “Đánh giá và tiếp cận ban đầu bệnh nhân người lớn bị tụt huyết áp và sốc không xác định”). Các lựa chọn điều trị khác cho tình trạng giảm tưới máu kéo dài như sử dụng thuốc vận mạch, glucocorticoids, liệu pháp inotropic và truyền máu được thảo luận trong phần này.

Liệu việc sử dụng thuốc vận mạch thấp hơn có liên quan đến tỷ lệ tử vong thấp hơn hay không vẫn chưa rõ 149.

Thông tin bổ sung về việc sử dụng thuốc vận mạch được cung cấp riêng. (Xem “Sử dụng thuốc vận mạch và thuốc tăng co mạch”.)

Một sự hỗ trợ khác cho phương pháp tiếp cận truyền máu hạn chế ở bệnh nhân sốc nhiễm trùng là sự đồng thuận của các chuyên gia rằng việc truyền máu đến mục tiêu >7 g/dL cũng được ưu tiên ở bệnh nhân nguy kịch không bị nhiễm trùng huyết 155-157, chi tiết về điều này được cung cấp riêng. (Xem “Sử dụng sản phẩm máu ở bệnh nhân nguy kịch”, phần về ‘Hồng cầu’.)

Khi bệnh nhân đã cho thấy phản ứng với liệu pháp, cần tập trung vào việc tiếp tục kiểm soát ổ nhiễm trùng và giảm liều dịch và kháng sinh, nếu thích hợp. Điều này có thể xảy ra trong vòng vài giờ hoặc vài ngày, tùy thuộc vào các chỉ số phản ứng và tình trạng của từng bệnh nhân. (Xem ‘Lâm sàng’ ở trên và ‘Huyết động’ ở trên và ‘Xét nghiệm’ ở trên.)

Các nghiên cứu hồi cứu nhỏ đã báo cáo rằng tình trạng quá tải dịch là phổ biến ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết và có liên quan đến việc tăng cường thực hiện các can thiệp y tế (ví dụ: lợi tiểu, chọc 흉); tác động của quá tải dịch và các can thiệp này đối với tỷ lệ tử vong và phục hồi chức năng trong nhiễm trùng huyết vẫn chưa rõ ràng 158-160.

Chi tiết về các liệu pháp hỗ trợ cần thiết cho việc chăm sóc bệnh nhân nguy kịch, bao gồm cả những người bị nhiễm trùng huyết, được cung cấp riêng:

Cách tối ưu để quản lý nhiễm trùng huyết trong thai kỳ vẫn chưa được biết đến, nhưng hầu hết các chuyên gia sử dụng các nguyên tắc tương tự được nêu trong chủ đề này, lưu ý đến sự thay đổi huyết động học của thai kỳ. Các hướng dẫn đã được đề xuất nhưng chưa được xác nhận 197. Các chi tiết hơn về việc quản lý bệnh nhân mang thai bị bệnh nặng được cung cấp riêng. (Xem “Bệnh nặng trong thai kỳ và giai đoạn quanh thai kỳ”.)

Đối với những người sống sót sau nhiễm trùng huyết, cần chú ý đến việc chăm sóc theo dõi và nhận biết hội chứng sau chăm sóc tích cực (PICS). Các chi tiết hơn về PICS và tiên lượng của bệnh nhân nhiễm trùng huyết được cung cấp riêng. (Xem “Hội chứng sau chăm sóc tích cực (PICS) ở người lớn: Đặc điểm lâm sàng và đánh giá chẩn đoán” và “Hội chứng nhiễm trùng huyết ở người lớn: Dịch tễ học, định nghĩa, biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và tiên lượng”, phần ‘Tiên lượng’.)

1. Elixhauser A, Friedman B, Stranges E. Septicemia in U.S. Hospitals, 2009. Agency for Healthcare Research and Quality, Rockville, MD. http://www.hcup-us.ahrq.gov/reports/statbriefs/sb122.pdf (Accessed on February 15, 2013).
2. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016; 315:801.
3. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock 2021. Crit Care Med 2021; 49:e1063.
4. Howell MD, Davis AM. Management of Sepsis and Septic Shock. JAMA 2017; 317:847.
5. Expert Panels on Thoracic, Gastrointestinal, and Urological Imaging, Brixey AG, Fung A, et al. ACR Appropriateness Criteria® Sepsis. J Am Coll Radiol 2024; 21:S292.
6. Gildea A, Mulvihill C, McFarlane E, et al. Recognition, diagnosis, and early management of suspected sepsis: summary of updated NICE guidance. BMJ 2024; 385:q1173.
7. IDSA Sepsis Task Force. Infectious Diseases Society of America (IDSA) POSITION STATEMENT: Why IDSA Did Not Endorse the Surviving Sepsis Campaign Guidelines. Clin Infect Dis 2018; 66:1631.
8. Luce JM. Pathogenesis and management of septic shock. Chest 1987; 91:883.
9. Ghosh S, Latimer RD, Gray BM, et al. Endotoxin-induced organ injury. Crit Care Med 1993; 21:S19.
10. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345:1368.
11. ProCESS Investigators, Yealy DM, Kellum JA, et al. A randomized trial of protocol-based care for early septic shock. N Engl J Med 2014; 370:1683.
12. ARISE Investigators, ANZICS Clinical Trials Group, Peake SL, et al. Goal-directed resuscitation for patients with early septic shock. N Engl J Med 2014; 371:1496.
13. Mouncey PR, Osborn TM, Power GS, et al. Trial of early, goal-directed resuscitation for septic shock. N Engl J Med 2015; 372:1301.
14. Angus DC, Barnato AE, Bell D, et al. A systematic review and meta-analysis of early goal-directed therapy for septic shock: the ARISE, ProCESS and ProMISe Investigators. Intensive Care Med 2015; 41:1549.
15. PRISM Investigators. Early, Goal-Directed Therapy for Septic Shock – A Patient-Level Meta-Analysis. N Engl J Med 2017.
16. Casserly B, Phillips GS, Schorr C, et al. Lactate measurements in sepsis-induced tissue hypoperfusion: results from the Surviving Sepsis Campaign database. Crit Care Med 2015; 43:567.
17. Tang Y, Choi J, Kim D, et al. Clinical predictors of adverse outcome in severe sepsis patients with lactate 2-4 mM admitted to the hospital. QJM 2015; 108:279.
18. Haas SA, Lange T, Saugel B, et al. Severe hyperlactatemia, lactate clearance and mortality in unselected critically ill patients. Intensive Care Med 2016; 42:202.
19. Cheng MP, Stenstrom R, Paquette K, et al. Blood Culture Results Before and After Antimicrobial Administration in Patients With Severe Manifestations of Sepsis: A Diagnostic Study. Ann Intern Med 2019; 171:547.
20. Kubo K, Sakuraya M, Sugimoto H, et al. Benefits and Harms of Procalcitonin- or C-Reactive Protein-Guided Antimicrobial Discontinuation in Critically Ill Adults With Sepsis: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Crit Care Med 2024; 52:e522.
21. Dark P, Hossain A, McAuley DF, et al. Biomarker-Guided Antibiotic Duration for Hospitalized Patients With Suspected Sepsis: The ADAPT-Sepsis Randomized Clinical Trial. JAMA 2025; 333:682.
22. Rochwerg B, Alhazzani W, Sindi A, et al. Fluid resuscitation in sepsis: a systematic review and network meta-analysis. Ann Intern Med 2014; 161:347.
23. Brown RM, Wang L, Coston TD, et al. Balanced Crystalloids versus Saline in Sepsis. A Secondary Analysis of the SMART Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med 2019; 200:1487.
24. Beran A, Altorok N, Srour O, et al. Balanced Crystalloids versus Normal Saline in Adults with Sepsis: A Comprehensive Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med 2022; 11.
25. Self WH, Semler MW, Wanderer JP, et al. Balanced Crystalloids versus Saline in Noncritically Ill Adults. N Engl J Med 2018; 378:819.
26. Semler MW, Self WH, Wanderer JP, et al. Balanced Crystalloids versus Saline in Critically Ill Adults. N Engl J Med 2018; 378:829.
27. Amoah J, Klein EY, Chiotos K, et al. Administration of a β-Lactam Prior to Vancomycin as the First Dose of Antibiotic Therapy Improves Survival in Patients With Bloodstream Infections. Clin Infect Dis 2022; 75:98.
28. Lu Y, Zhang H, Teng F, et al. Early Goal-Directed Therapy in Severe Sepsis and Septic Shock: A Meta-Analysis and Trial Sequential Analysis of Randomized Controlled Trials. J Intensive Care Med 2018; 33:296.
29. Andrews B, Semler MW, Muchemwa L, et al. Effect of an Early Resuscitation Protocol on In-hospital Mortality Among Adults With Sepsis and Hypotension: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017; 318:1233.
30. Lane DJ, Wunsch H, Saskin R, et al. Association Between Early Intravenous Fluids Provided by Paramedics and Subsequent In-Hospital Mortality Among Patients With Sepsis. JAMA Netw Open 2018; 1:e185845.
31. Hernández G, Ospina-Tascón GA, Damiani LP, et al. Effect of a Resuscitation Strategy Targeting Peripheral Perfusion Status vs Serum Lactate Levels on 28-Day Mortality Among Patients With Septic Shock: The ANDROMEDA-SHOCK Randomized Clinical Trial. JAMA 2019; 321:654.
32. Zampieri FG, Damiani LP, Bakker J, et al. Effects of a Resuscitation Strategy Targeting Peripheral Perfusion Status versus Serum Lactate Levels among Patients with Septic Shock. A Bayesian Reanalysis of the ANDROMEDA-SHOCK Trial. Am J Respir Crit Care Med 2020; 201:423.
33. Putowski Z, Gołdyn M, Pluta MP, et al. Correlation Between Mean Arterial Pressure and Capillary Refill Time in Patients with Septic Shock: A Systematic Review and Meta-analysis. J Intensive Care Med 2023; 38:838.
34. Scheer CS, Giamarellos-Bourboulis EJ, Ferrer R, et al. Status of Sepsis Care in European Hospitals: Results from an International Cross-Sectional Survey. Am J Respir Crit Care Med 2025; 211:587.
35. Levy MM, Evans LE, Rhodes A. The Surviving Sepsis Campaign Bundle: 2018 update. Intensive Care Med 2018; 44:925.
36. Freund Y, Cancella de Abreu M, Lebal S, et al. Effect of the 1-h bundle on mortality in patients with suspected sepsis in the emergency department: a stepped wedge cluster randomized clinical trial. Intensive Care Med 2024; 50:1086.
37. Ford JS, Morrison JC, Kyaw M, et al. The Effect of Severe Sepsis and Septic Shock Management Bundle (SEP-1) Compliance and Implementation on Mortality Among Patients With Sepsis : A Systematic Review. Ann Intern Med 2025; 178:543.
38. National Heart, Lung, and Blood Institute Prevention and Early Treatment of Acute Lung Injury Clinical Trials Network, Shapiro NI, Douglas IS, et al. Early Restrictive or Liberal Fluid Management for Sepsis-Induced Hypotension. N Engl J Med 2023; 388:499.
39. Finfer S, Bellomo R, Boyce N, et al. A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. N Engl J Med 2004; 350:2247.
40. Caironi P, Tognoni G, Masson S, et al. Albumin replacement in patients with severe sepsis or septic shock. N Engl J Med 2014; 370:1412.
41. Perner A, Haase N, Guttormsen AB, et al. Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer's acetate in severe sepsis. N Engl J Med 2012; 367:124.
42. Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, et al. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med 2008; 358:125.
43. Patel A, Laffan MA, Waheed U, Brett SJ. Randomised trials of human albumin for adults with sepsis: systematic review and meta-analysis with trial sequential analysis of all-cause mortality. BMJ 2014; 349:g4561.
44. Rochwerg B, Alhazzani W, Gibson A, et al. Fluid type and the use of renal replacement therapy in sepsis: a systematic review and network meta-analysis. Intensive Care Med 2015; 41:1561.
45. Raghunathan K, Bonavia A, Nathanson BH, et al. Association between Initial Fluid Choice and Subsequent In-hospital Mortality during the Resuscitation of Adults with Septic Shock. Anesthesiology 2015; 123:1385.
46. Xu JY, Chen QH, Xie JF, et al. Comparison of the effects of albumin and crystalloid on mortality in adult patients with severe sepsis and septic shock: a meta-analysis of randomized clinical trials. Crit Care 2014; 18:702.
47. Jiang L, Jiang S, Zhang M, et al. Albumin versus other fluids for fluid resuscitation in patients with sepsis: a meta-analysis. PLoS One 2014; 9:e114666.
48. Asfar P, Schortgen F, Boisramé-Helms J, et al. Hyperoxia and hypertonic saline in patients with septic shock (HYPERS2S): a two-by-two factorial, multicentre, randomised, clinical trial. Lancet Respir Med 2017; 5:180.
49. Arabi YM, Belley-Cote E, Carsetti A, et al. European Society of Intensive Care Medicine clinical practice guideline on fluid therapy in adult critically ill patients. Part 1: the choice of resuscitation fluids. Intensive Care Med 2024; 50:813.
50. Peltan ID, Mitchell KH, Rudd KE, et al. Physician Variation in Time to Antimicrobial Treatment for Septic Patients Presenting to the Emergency Department. Crit Care Med 2017; 45:1011.
51. Amaral AC, Fowler RA, Pinto R, et al. Patient and Organizational Factors Associated With Delays in Antimicrobial Therapy for Septic Shock. Crit Care Med 2016; 44:2145.
52. Filbin MR, Thorsen JE, Zachary TM, et al. Antibiotic Delays and Feasibility of a 1-Hour-From-Triage Antibiotic Requirement: Analysis of an Emergency Department Sepsis Quality Improvement Database. Ann Emerg Med 2020; 75:93.
53. Gaieski DF, Mikkelsen ME, Band RA, et al. Impact of time to antibiotics on survival in patients with severe sepsis or septic shock in whom early goal-directed therapy was initiated in the emergency department. Crit Care Med 2010; 38:1045.
54. Garnacho-Montero J, Garcia-Garmendia JL, Barrero-Almodovar A, et al. Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis. Crit Care Med 2003; 31:2742.
55. Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, et al. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000; 118:146.
56. Harbarth S, Garbino J, Pugin J, et al. Inappropriate initial antimicrobial therapy and its effect on survival in a clinical trial of immunomodulating therapy for severe sepsis. Am J Med 2003; 115:529.
57. Leibovici L, Paul M, Poznanski O, et al. Monotherapy versus beta-lactam-aminoglycoside combination treatment for gram-negative bacteremia: a prospective, observational study. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:1127.
58. Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34:1589.
59. Schramm GE, Johnson JA, Doherty JA, et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus sterile-site infection: The importance of appropriate initial antimicrobial treatment. Crit Care Med 2006; 34:2069.
60. Kumar A, Ellis P, Arabi Y, et al. Initiation of inappropriate antimicrobial therapy results in a fivefold reduction of survival in human septic shock. Chest 2009; 136:1237.
61. Ferrer R, Martin-Loeches I, Phillips G, et al. Empiric antibiotic treatment reduces mortality in severe sepsis and septic shock from the first hour: results from a guideline-based performance improvement program. Crit Care Med 2014; 42:1749.
62. Whiles BB, Deis AS, Simpson SQ. Increased Time to Initial Antimicrobial Administration Is Associated With Progression to Septic Shock in Severe Sepsis Patients. Crit Care Med 2017; 45:623.
63. Liu VX, Fielding-Singh V, Greene JD, et al. The Timing of Early Antibiotics and Hospital Mortality in Sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2017; 196:856.
64. Johnson MT, Reichley R, Hoppe-Bauer J, et al. Impact of previous antibiotic therapy on outcome of Gram-negative severe sepsis. Crit Care Med 2011; 39:1859.
65. Verhoef J, Hustinx WM, Frasa H, Hoepelman AI. Issues in the adjunct therapy of severe sepsis. J Antimicrob Chemother 1996; 38:167.
66. Sibbald WJ, Vincent JL. Round table conference on clinical trials for the treatment of sepsis. Crit Care Med 1995; 23:394.
67. Septimus EJ, Coopersmith CM, Whittle J, et al. Sepsis National Hospital Inpatient Quality Measure (SEP-1): Multistakeholder Work Group Recommendations for Appropriate Antibiotics for the Treatment of Sepsis. Clin Infect Dis 2017; 65:1565.
68. De Waele JJ, Akova M, Antonelli M, et al. Antimicrobial resistance and antibiotic stewardship programs in the ICU: insistence and persistence in the fight against resistance. A position statement from ESICM/ESCMID/WAAAR round table on multi-drug resistance. Intensive Care Med 2018; 44:189.
69. Savage RD, Fowler RA, Rishu AH, et al. Pathogens and antimicrobial susceptibility profiles in critically ill patients with bloodstream infections: a descriptive study. CMAJ Open 2016; 4:E569.
70. Miller LG, Perdreau-Remington F, Rieg G, et al. Necrotizing fasciitis caused by community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Los Angeles. N Engl J Med 2005; 352:1445.
71. Fridkin SK, Hageman JC, Morrison M, et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus disease in three communities. N Engl J Med 2005; 352:1436.
72. Qian ET, Casey JD, Wright A, et al. Cefepime vs Piperacillin-Tazobactam in Adults Hospitalized With Acute Infection: The ACORN Randomized Clinical Trial. JAMA 2023; 330:1557.
73. Chanderraj R, Admon AJ, He Y, et al. Mortality of Patients With Sepsis Administered Piperacillin-Tazobactam vs Cefepime. JAMA Intern Med 2024; 184:769.
74. Rubinstein E, Lode H, Grassi C. Ceftazidime monotherapy vs. ceftriaxone/tobramycin for serious hospital-acquired gram-negative infections. Antibiotic Study Group. Clin Infect Dis 1995; 20:1217.
75. Cometta A, Calandra T, Gaya H, et al. Monotherapy with meropenem versus combination therapy with ceftazidime plus amikacin as empiric therapy for fever in granulocytopenic patients with cancer. The International Antimicrobial Therapy Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell'Adulto Infection Program. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:1108.
76. Safdar N, Handelsman J, Maki DG. Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia? A meta-analysis. Lancet Infect Dis 2004; 4:519.
77. Paul M, Benuri-Silbiger I, Soares-Weiser K, Leibovici L. Beta lactam monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside combination therapy for sepsis in immunocompetent patients: systematic review and meta-analysis of randomised trials. BMJ 2004; 328:668.
78. Paul M, Lador A, Grozinsky-Glasberg S, Leibovici L. Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD003344.
79. Cortegiani A, Russotto V, Maggiore A, et al. Antifungal agents for preventing fungal infections in non-neutropenic critically ill patients. Cochrane Database Syst Rev 2016; :CD004920.
80. Bailly S, Bouadma L, Azoulay E, et al. Failure of empirical systemic antifungal therapy in mechanically ventilated critically ill patients. Am J Respir Crit Care Med 2015; 191:1139.
81. Timsit JF, Azoulay E, Schwebel C, et al. Empirical Micafungin Treatment and Survival Without Invasive Fungal Infection in Adults With ICU-Acquired Sepsis, Candida Colonization, and Multiple Organ Failure: The EMPIRICUS Randomized Clinical Trial. JAMA 2016; 316:1555.
82. Pletz MW, Bloos F, Burkhardt O, et al. Pharmacokinetics of moxifloxacin in patients with severe sepsis or septic shock. Intensive Care Med 2010; 36:979.
83. van Zanten AR, Polderman KH, van Geijlswijk IM, et al. Ciprofloxacin pharmacokinetics in critically ill patients: a prospective cohort study. J Crit Care 2008; 23:422.
84. Blot S, Koulenti D, Akova M, et al. Does contemporary vancomycin dosing achieve therapeutic targets in a heterogeneous clinical cohort of critically ill patients? Data from the multinational DALI study. Crit Care 2014; 18:R99.
85. Zelenitsky S, Rubinstein E, Ariano R, et al. Vancomycin pharmacodynamics and survival in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus-associated septic shock. Int J Antimicrob Agents 2013; 41:255.
86. Preston SL, Drusano GL, Berman AL, et al. Pharmacodynamics of levofloxacin: a new paradigm for early clinical trials. JAMA 1998; 279:125.
87. Kashuba AD, Nafziger AN, Drusano GL, Bertino JS Jr. Optimizing aminoglycoside therapy for nosocomial pneumonia caused by gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:623.
88. Roberts JA, Abdul-Aziz MH, Davis JS, et al. Continuous versus Intermittent β-Lactam Infusion in Severe Sepsis. A Meta-analysis of Individual Patient Data from Randomized Trials. Am J Respir Crit Care Med 2016; 194:681.
89. Zhao HY, Gu J, Lyu J, et al. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Efficacies of Continuous versus Intermittent Administration of Meropenem in Patients with Severe Sepsis and Septic Shock: A Prospective Randomized Pilot Study. Chin Med J (Engl) 2017; 130:1139.
90. Roberts JA, Kirkpatrick CM, Roberts MS, et al. Meropenem dosing in critically ill patients with sepsis and without renal dysfunction: intermittent bolus versus continuous administration? Monte Carlo dosing simulations and subcutaneous tissue distribution. J Antimicrob Chemother 2009; 64:142.
91. Abdul-Aziz MH, Sulaiman H, Mat-Nor MB, et al. Beta-Lactam Infusion in Severe Sepsis (BLISS): a prospective, two-centre, open-labelled randomised controlled trial of continuous versus intermittent beta-lactam infusion in critically ill patients with severe sepsis. Intensive Care Med 2016; 42:1535.
92. Monti G, Bradic N, Marzaroli M, et al. Continuous vs Intermittent Meropenem Administration in Critically Ill Patients With Sepsis: The MERCY Randomized Clinical Trial. JAMA 2023; 330:141.
93. Dulhunty JM, Brett SJ, De Waele JJ, et al. Continuous vs Intermittent β-Lactam Antibiotic Infusions in Critically Ill Patients With Sepsis: The BLING III Randomized Clinical Trial. JAMA 2024; 332:629.
94. Guidet B, Leblanc G, Simon T, et al. Effect of Systematic Intensive Care Unit Triage on Long-term Mortality Among Critically Ill Elderly Patients in France: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017; 318:1450.
95. Valley TS, Sjoding MW, Ryan AM, et al. Association of Intensive Care Unit Admission With Mortality Among Older Patients With Pneumonia. JAMA 2015; 314:1272.
96. Harvey S, Harrison DA, Singer M, et al. Assessment of the clinical effectiveness of pulmonary artery catheters in management of patients in intensive care (PAC-Man): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:472.
97. Richard C, Warszawski J, Anguel N, et al. Early use of the pulmonary artery catheter and outcomes in patients with shock and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290:2713.
98. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network, Wheeler AP, Bernard GR, et al. Pulmonary-artery versus central venous catheter to guide treatment of acute lung injury. N Engl J Med 2006; 354:2213.
99. Michard F, Boussat S, Chemla D, et al. Relation between respiratory changes in arterial pulse pressure and fluid responsiveness in septic patients with acute circulatory failure. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:134.
100. Walley KR. Use of central venous oxygen saturation to guide therapy. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184:514.
101. Angriman F, Momenzade N, Adhikari NKJ, et al. Blood Pressure Targets for Adults with Vasodilatory Shock – An Individual Patient Data Meta-Analysis. NEJM Evid 2025; 4:EVIDoa2400359.
102. Asfar P, Meziani F, Hamel JF, et al. High versus low blood-pressure target in patients with septic shock. N Engl J Med 2014; 370:1583.
103. Lamontagne F, Meade MO, Hébert PC, et al. Higher versus lower blood pressure targets for vasopressor therapy in shock: a multicentre pilot randomized controlled trial. Intensive Care Med 2016; 42:542.
104. Lamontagne F, Richards-Belle A, Thomas K, et al. Effect of Reduced Exposure to Vasopressors on 90-Day Mortality in Older Critically Ill Patients With Vasodilatory Hypotension: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2020; 323:938.
105. Foucher CD, Tubben RE.. Lactic acidosis. In: StatPearls, StatPearls Publishing, Treasure Island (FL) 2023.
106. Jones AE, Shapiro NI, Trzeciak S, et al. Lactate clearance vs central venous oxygen saturation as goals of early sepsis therapy: a randomized clinical trial. JAMA 2010; 303:739.
107. Liu V, Morehouse JW, Soule J, et al. Fluid volume, lactate values, and mortality in sepsis patients with intermediate lactate values. Ann Am Thorac Soc 2013; 10:466.
108. Jansen TC, van Bommel J, Schoonderbeek FJ, et al. Early lactate-guided therapy in intensive care unit patients: a multicenter, open-label, randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182:752.
109. Gu WJ, Zhang Z, Bakker J. Early lactate clearance-guided therapy in patients with sepsis: a meta-analysis with trial sequential analysis of randomized controlled trials. Intensive Care Med 2015; 41:1862.
110. Simpson SQ, Gaines M, Hussein Y, Badgett RG. Early goal-directed therapy for severe sepsis and septic shock: A living systematic review. J Crit Care 2016; 36:43.
111. McCallister R, Nuppnau M, Sjoding MW, et al. In Patients With Sepsis, Initial Lactate Clearance Is Confounded Highly by Comorbidities and Poorly Predicts Subsequent Lactate Trajectory. Chest 2023; 164:667.
112. Forsythe SM, Schmidt GA. Sodium bicarbonate for the treatment of lactic acidosis. Chest 2000; 117:260.
113. Karon BS, Scott R, Burritt MF, Santrach PJ. Comparison of lactate values between point-of-care and central laboratory analyzers. Am J Clin Pathol 2007; 128:168.
114. Ismail F, Mackay WG, Kerry A, et al. The accuracy and timeliness of a Point Of Care lactate measurement in patients with Sepsis. Scand J Trauma Resusc Emerg Med 2015; 23:68.
115. Singer AJ, Taylor M, LeBlanc D, et al. ED bedside point-of-care lactate in patients with suspected sepsis is associated with reduced time to iv fluids and mortality. Am J Emerg Med 2014; 32:1120.
116. Azuhata T, Kinoshita K, Kawano D, et al. Time from admission to initiation of surgery for source control is a critical determinant of survival in patients with gastrointestinal perforation with associated septic shock. Crit Care 2014; 18:R87.
117. Buck DL, Vester-Andersen M, Møller MH, Danish Clinical Register of Emergency Surgery. Surgical delay is a critical determinant of survival in perforated peptic ulcer. Br J Surg 2013; 100:1045.
118. Karvellas CJ, Abraldes JG, Zepeda-Gomez S, et al. The impact of delayed biliary decompression and anti-microbial therapy in 260 patients with cholangitis-associated septic shock. Aliment Pharmacol Ther 2016; 44:755.
119. Martin C, Papazian L, Perrin G, et al. Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic septic shock? Chest 1993; 103:1826.
120. De Backer D, Biston P, Devriendt J, et al. Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock. N Engl J Med 2010; 362:779.
121. Marik PE, Mohedin M. The contrasting effects of dopamine and norepinephrine on systemic and splanchnic oxygen utilization in hyperdynamic sepsis. JAMA 1994; 272:1354.
122. De Backer D, Aldecoa C, Njimi H, Vincent JL. Dopamine versus norepinephrine in the treatment of septic shock: a meta-analysis*. Crit Care Med 2012; 40:725.
123. Patel GP, Grahe JS, Sperry M, et al. Efficacy and safety of dopamine versus norepinephrine in the management of septic shock. Shock 2010; 33:375.
124. Mathur SM, Dhunna R, Chakraborty A. Comparison of dopamine and norepinephrine in the management of septic shock using impedance cardiography. Ind J Crit Care Med 2007; 11:186.
125. Ruokonen E, Takala J, Kari A, et al. Regional blood flow and oxygen transport in septic shock. Crit Care Med 1993; 21:1296.
126. Morelli A, Ertmer C, Rehberg S, et al. Phenylephrine versus norepinephrine for initial hemodynamic support of patients with septic shock: a randomized, controlled trial. Crit Care 2008; 12:R143.
127. Russell JA, Walley KR, Gordon AC, et al. Interaction of vasopressin infusion, corticosteroid treatment, and mortality of septic shock. Crit Care Med 2009; 37:811.
128. Lauzier F, Lévy B, Lamarre P, Lesur O. Vasopressin or norepinephrine in early hyperdynamic septic shock: a randomized clinical trial. Intensive Care Med 2006; 32:1782.
129. Luckner G, Dünser MW, Stadlbauer KH, et al. Cutaneous vascular reactivity and flow motion response to vasopressin in advanced vasodilatory shock and severe postoperative multiple organ dysfunction syndrome. Crit Care 2006; 10:R40.
130. Gordon AC, Mason AJ, Thirunavukkarasu N, et al. Effect of Early Vasopressin vs Norepinephrine on Kidney Failure in Patients With Septic Shock: The VANISH Randomized Clinical Trial. JAMA 2016; 316:509.
131. Albanèse J, Leone M, Delmas A, Martin C. Terlipressin or norepinephrine in hyperdynamic septic shock: a prospective, randomized study. Crit Care Med 2005; 33:1897.
132. Boccara G, Ouattara A, Godet G, et al. Terlipressin versus norepinephrine to correct refractory arterial hypotension after general anesthesia in patients chronically treated with renin-angiotensin system inhibitors. Anesthesiology 2003; 98:1338.
133. Liu ZM, Chen J, Kou Q, et al. Terlipressin versus norepinephrine as infusion in patients with septic shock: a multicentre, randomised, double-blinded trial. Intensive Care Med 2018; 44:1816.
134. Myburgh JA, Higgins A, Jovanovska A, et al. A comparison of epinephrine and norepinephrine in critically ill patients. Intensive Care Med 2008; 34:2226.
135. Morelli A, Ertmer C, Rehberg S, et al. Continuous terlipressin versus vasopressin infusion in septic shock (TERLIVAP): a randomized, controlled pilot study. Crit Care 2009; 13:R130.
136. Vasu TS, Cavallazzi R, Hirani A, et al. Norepinephrine or dopamine for septic shock: systematic review of randomized clinical trials. J Intensive Care Med 2012; 27:172.
137. Vail E, Gershengorn HB, Hua M, et al. Association Between US Norepinephrine Shortage and Mortality Among Patients With Septic Shock. JAMA 2017; 317:1433.
138. McIntyre WF, Um KJ, Alhazzani W, et al. Association of Vasopressin Plus Catecholamine Vasopressors vs Catecholamines Alone With Atrial Fibrillation in Patients With Distributive Shock: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2018; 319:1889.
139. Nagendran M, Maruthappu M, Gordon AC, Gurusamy KS. Comparative safety and efficacy of vasopressors for mortality in septic shock: A network meta-analysis. J Intensive Care Soc 2016; 17:136.
140. Gamper G, Havel C, Arrich J, et al. Vasopressors for hypotensive shock. Cochrane Database Syst Rev 2016; 2:CD003709.
141. Nagendran M, Russell JA, Walley KR, et al. Vasopressin in septic shock: an individual patient data meta-analysis of randomised controlled trials. Intensive Care Med 2019; 45:844.
142. Laterre PF, Berry SM, Blemings A, et al. Effect of Selepressin vs Placebo on Ventilator- and Vasopressor-Free Days in Patients With Septic Shock: The SEPSIS-ACT Randomized Clinical Trial. JAMA 2019; 322:1476.
143. Honarmand K, Um KJ, Belley-Côté EP, et al. Canadian Critical Care Society clinical practice guideline: The use of vasopressin and vasopressin analogues in critically ill adults with distributive shock. Can J Anaesth 2020; 67:369.
144. Ragoonanan D, Nickelsen P, Tran N, et al. Vasopressin Initiation as a Second-Line VasoPressor in Early Septic Shock (VISPSS). J Intensive Care Med 2024; 39:306.
145. Nguyen HB, Lu S, Possagnoli I, Stokes P. Comparative Effectiveness of Second Vasoactive Agents in Septic Shock Refractory to Norepinephrine. J Intensive Care Med 2017; 32:451.
146. Memis D, Karamanlioglu B, Yuksel M, et al. The influence of methylene blue infusion on cytokine levels during severe sepsis. Anaesth Intensive Care 2002; 30:755.
147. Kirov MY, Evgenov OV, Evgenov NV, et al. Infusion of methylene blue in human septic shock: a pilot, randomized, controlled study. Crit Care Med 2001; 29:1860.
148. Kalimouttou A, Kennedy JN, Feng J, et al. Optimal Vasopressin Initiation in Septic Shock: The OVISS Reinforcement Learning Study. JAMA 2025; 333:1688.
149. Richards-Belle A, Hylands M, Muttalib F, et al. Lower Versus Higher Exposure to Vasopressor Therapy in Vasodilatory Hypotension: A Systematic Review With Meta-Analysis. Crit Care Med 2023; 51:254.
150. Hollenberg SM, Ahrens TS, Annane D, et al. Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients: 2004 update. Crit Care Med 2004; 32:1928.
151. Rhodes A, Bennett ED. Early goal-directed therapy: an evidence-based review. Crit Care Med 2004; 32:S448.
152. Bersten AD, Hersch M, Cheung H, et al. The effect of various sympathomimetics on the regional circulations in hyperdynamic sepsis. Surgery 1992; 112:549.
153. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008; 36:296.
154. Holst LB, Haase N, Wetterslev J, et al. Lower versus higher hemoglobin threshold for transfusion in septic shock. N Engl J Med 2014; 371:1381.
155. Hébert PC, Wells G, Blajchman MA, et al. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1999; 340:409.
156. Carson JL, Grossman BJ, Kleinman S, et al. Red blood cell transfusion: a clinical practice guideline from the AABB*. Ann Intern Med 2012; 157:49.
157. Retter A, Wyncoll D, Pearse R, et al. Guidelines on the management of anaemia and red cell transfusion in adult critically ill patients. Br J Haematol 2013; 160:445.
158. Kelm DJ, Perrin JT, Cartin-Ceba R, et al. Fluid overload in patients with severe sepsis and septic shock treated with early goal-directed therapy is associated with increased acute need for fluid-related medical interventions and hospital death. Shock 2015; 43:68.
159. Malbrain ML, Marik PE, Witters I, et al. Fluid overload, de-resuscitation, and outcomes in critically ill or injured patients: a systematic review with suggestions for clinical practice. Anaesthesiol Intensive Ther 2014; 46:361.
160. Mitchell KH, Carlbom D, Caldwell E, et al. Volume Overload: Prevalence, Risk Factors, and Functional Outcome in Survivors of Septic Shock. Ann Am Thorac Soc 2015; 12:1837.
161. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network, Wiedemann HP, Wheeler AP, et al. Comparison of two fluid-management strategies in acute lung injury. N Engl J Med 2006; 354:2564.
162. Silversides JA, Major E, Ferguson AJ, et al. Conservative fluid management or deresuscitation for patients with sepsis or acute respiratory distress syndrome following the resuscitation phase of critical illness: a systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med 2017; 43:155.
163. Meyhoff TS, Hjortrup PB, Wetterslev J, et al. Restriction of Intravenous Fluid in ICU Patients with Septic Shock. N Engl J Med 2022; 386:2459.
164. Weiss CH, Moazed F, McEvoy CA, et al. Prompting physicians to address a daily checklist and process of care and clinical outcomes: a single-site study. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184:680.
165. Tabah A, Bassetti M, Kollef MH, et al. Antimicrobial de-escalation in critically ill patients: a position statement from a task force of the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) and European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) Critically Ill Patients Study Group (ESGCIP). Intensive Care Med 2020; 46:245.
166. Silva BN, Andriolo RB, Atallah AN, Salomão R. De-escalation of antimicrobial treatment for adults with sepsis, severe sepsis or septic shock. Cochrane Database Syst Rev 2013; :CD007934.
167. Morel J, Casoetto J, Jospé R, et al. De-escalation as part of a global strategy of empiric antibiotherapy management. A retrospective study in a medico-surgical intensive care unit. Crit Care 2010; 14:R225.
168. Leone M, Bechis C, Baumstarck K, et al. De-escalation versus continuation of empirical antimicrobial treatment in severe sepsis: a multicenter non-blinded randomized noninferiority trial. Intensive Care Med 2014; 40:1399.
169. Garnacho-Montero J, Gutiérrez-Pizarraya A, Escoresca-Ortega A, et al. De-escalation of empirical therapy is associated with lower mortality in patients with severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med 2014; 40:32.
170. Moehring RW, Yarrington ME, Warren BG, et al. Evaluation of an Opt-Out Protocol for Antibiotic De-Escalation in Patients With Suspected Sepsis: A Multicenter, Randomized, Controlled Trial. Clin Infect Dis 2023; 76:433.
171. Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, et al. Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clin Infect Dis 2016; 63:e61.
172. Chastre J, Wolff M, Fagon JY, et al. Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial. JAMA 2003; 290:2588.
173. Choudhury G, Mandal P, Singanayagam A, et al. Seven-day antibiotic courses have similar efficacy to prolonged courses in severe community-acquired pneumonia–a propensity-adjusted analysis. Clin Microbiol Infect 2011; 17:1852.
174. Pugh R, Grant C, Cooke RP, Dempsey G. Short-course versus prolonged-course antibiotic therapy for hospital-acquired pneumonia in critically ill adults. Cochrane Database Syst Rev 2015; :CD007577.
175. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, et al. Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis 2011; 52:e18.
176. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2016; 62:e1.
177. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis 2011; 52:e56.
178. Jack L, Bal AM, Harte S, Collier A. International guidelines: the need to standardize the management of candidaemia. Infect Dis (Lond) 2016; 48:779.
179. Baddour LM, Wilson WR, Bayer AS, et al. Infective Endocarditis in Adults: Diagnosis, Antimicrobial Therapy, and Management of Complications: A Scientific Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association. Circulation 2015; 132:1435.
180. Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM). Eur Heart J 2015; 36:3075.
181. Sawyer RG, Claridge JA, Nathens AB, et al. Trial of short-course antimicrobial therapy for intraabdominal infection. N Engl J Med 2015; 372:1996.
182. Eliakim-Raz N, Yahav D, Paul M, Leibovici L. Duration of antibiotic treatment for acute pyelonephritis and septic urinary tract infection– 7 days or less versus longer treatment: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother 2013; 68:2183.
183. Hepburn MJ, Dooley DP, Skidmore PJ, et al. Comparison of short-course (5 days) and standard (10 days) treatment for uncomplicated cellulitis. Arch Intern Med 2004; 164:1669.
184. Rattan R, Allen CJ, Sawyer RG, et al. Patients with Complicated Intra-Abdominal Infection Presenting with Sepsis Do Not Require Longer Duration of Antimicrobial Therapy. J Am Coll Surg 2016; 222:440.
185. de Jong E, van Oers JA, Beishuizen A, et al. Efficacy and safety of procalcitonin guidance in reducing the duration of antibiotic treatment in critically ill patients: a randomised, controlled, open-label trial. Lancet Infect Dis 2016; 16:819.
186. Schuetz P, Chiappa V, Briel M, Greenwald JL. Procalcitonin algorithms for antibiotic therapy decisions: a systematic review of randomized controlled trials and recommendations for clinical algorithms. Arch Intern Med 2011; 171:1322.
187. Shehabi Y, Sterba M, Garrett PM, et al. Procalcitonin algorithm in critically ill adults with undifferentiated infection or suspected sepsis. A randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2014; 190:1102.
188. Matthaiou DK, Ntani G, Kontogiorgi M, et al. An ESICM systematic review and meta-analysis of procalcitonin-guided antibiotic therapy algorithms in adult critically ill patients. Intensive Care Med 2012; 38:940.
189. Prkno A, Wacker C, Brunkhorst FM, Schlattmann P. Procalcitonin-guided therapy in intensive care unit patients with severe sepsis and septic shock–a systematic review and meta-analysis. Crit Care 2013; 17:R291.
190. Paul M, Dickstein Y, Raz-Pasteur A. Antibiotic de-escalation for bloodstream infections and pneumonia: systematic review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect 2016; 22:960.
191. Andriolo BN, Andriolo RB, Salomão R, Atallah ÁN. Effectiveness and safety of procalcitonin evaluation for reducing mortality in adults with sepsis, severe sepsis or septic shock. Cochrane Database Syst Rev 2017; 1:CD010959.
192. Arulkumaran N, Khpal M, Tam K, et al. Effect of Antibiotic Discontinuation Strategies on Mortality and Infectious Complications in Critically Ill Septic Patients: A Meta-Analysis and Trial Sequential Analysis. Crit Care Med 2020; 48:757.
193. Balk RA, Kadri SS, Cao Z, et al. Effect of Procalcitonin Testing on Health-care Utilization and Costs in Critically Ill Patients in the United States. Chest 2017; 151:23.
194. Westwood M, Ramaekers B, Whiting P, et al. Procalcitonin testing to guide antibiotic therapy for the treatment of sepsis in intensive care settings and for suspected bacterial infection in emergency department settings: a systematic review and cost-effectiveness analysis. Health Technol Assess 2015; 19:v.
195. Soni NJ, Samson DJ, Galaydick JL, et al. Procalcitonin-guided antibiotic therapy: a systematic review and meta-analysis. J Hosp Med 2013; 8:530.
196. Schuetz P, Kutz A, Grolimund E, et al. Excluding infection through procalcitonin testing improves outcomes of congestive heart failure patients presenting with acute respiratory symptoms: results from the randomized ProHOSP trial. Int J Cardiol 2014; 175:464.
197. Bowyer L, Robinson HL, Barrett H, et al. SOMANZ guidelines for the investigation and management sepsis in pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2017; 57:540.