Sinh lý bệnh của nhiễm khuẩn huyết

Phản ứng vật chủ bình thường đối với nhiễm trùng là một quá trình phức tạp giúp khoanh vùng và kiểm soát sự xâm nhập của vi khuẩn, đồng thời khởi động quá trình sửa chữa mô bị thương. Nó liên quan đến việc kích hoạt các tế bào thực bào lưu hành và cố định, cũng như tạo ra các chất trung gian tiền viêm và chống viêm. Sepsis xảy ra khi phản ứng với nhiễm trùng trở nên lan tỏa và ảnh hưởng đến các mô bình thường ở xa vị trí bị thương hoặc nhiễm trùng.

Sinh lý bệnh của nhiễm trùng huyết và cơ chế rối loạn chức năng đa cơ quan được xem xét tại đây. Định nghĩa và quản lý nhiễm trùng huyết được thảo luận riêng. (Xem “Hội chứng nhiễm trùng huyết ở người lớn: Dịch tễ học, định nghĩa, biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và tiên lượng” và “Đánh giá và quản lý nghi ngờ nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng ở người lớn”.)

Phản ứng của vật chủ đối với nhiễm trùng được khởi phát khi các tế bào miễn dịch bẩm sinh, đặc biệt là đại thực bào, nhận biết và liên kết với các thành phần vi sinh vật. Điều này có thể xảy ra qua nhiều con đường:

Ngoài ra, các cấu trúc tế bào khác có thể được giải phóng trong quá trình nhiễm trùng và có thể ảnh hưởng đến phản ứng của vật chủ.

Sự liên kết của các thụ thể bề mặt tế bào miễn dịch với các thành phần vi sinh vật có nhiều tác dụng:

Quá trình này được điều chỉnh cao bởi sự pha trộn của các chất trung gian tiền viêm và chống viêm do đại thực bào tiết ra, vốn đã được kích hoạt và kích hoạt bởi sự xâm nhập của vi khuẩn vào mô 7-9:

Sepsis xảy ra khi việc giải phóng các chất trung gian gây viêm để đáp ứng với một nhiễm trùng vượt quá giới hạn của môi trường cục bộ, dẫn đến phản ứng lan tỏa hơn (hình 1). Khi một quá trình tương tự xảy ra để đáp ứng với một tình trạng không nhiễm trùng (ví dụ: viêm tụy, chấn thương), quá trình này được gọi là hội chứng phản ứng viêm toàn thân (SIRS). Trọng tâm của bài đánh giá này là nhiễm trùng huyết (sepsis), nhưng phần lớn thảo luận của chúng tôi cũng áp dụng cho SIRS. Các định nghĩa về sepsis được thảo luận riêng. (Xem “Hội chứng nhiễm trùng huyết ở người lớn: Dịch tễ học, định nghĩa, biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và tiên lượng”.)

Sepsis có thể được hình dung là tình trạng viêm mạch máu ác tính 14.

Vẫn chưa rõ tại sao các phản ứng miễn dịch thường khu trú lại đôi khi lan rộng ra ngoài môi trường cục bộ gây ra nhiễm trùng huyết. Nguyên nhân có thể là đa yếu tố và có thể bao gồm các tác động trực tiếp của vi sinh vật xâm nhập hoặc các sản phẩm độc hại của chúng, việc giải phóng một lượng lớn các chất trung gian gây viêm, và hoạt hóa bổ thể. Ngoài ra, một số cá nhân có thể có khuynh hướng di truyền mắc bệnh nhiễm trùng huyết.

Các SNP khác nhau có liên quan đến tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng và các kết quả kém. Chúng bao gồm các SNP của các gen mã hóa cytokine (ví dụ: TNF, lymphotoxin-alpha, IL-10, IL-18, ІL-1 receptor antagonist, ІL-6, và interferon gamma), thụ thể bề mặt tế bào (ví dụ: CD14, MD2, thụ thể toll-like 2 và 4, và thụ thể Fc-gamma II và III), phối tử lipopolysaccharide (protein liên kết lipopolysaccharide, protein tăng tính thấm diệt khuẩn), lectin gắn mannose, protein sốc nhiệt 70, enzyme chuyển đổi angiotensin I, chất ức chế hoạt hóa plasminogen, và caspase-12 33.

Tổn thương tế bào lan rộng có thể xảy ra khi phản ứng miễn dịch trở nên toàn diện; tổn thương tế bào là tiền chất của rối loạn chức năng cơ quan. Cơ chế chính xác của tổn thương tế bào chưa được hiểu rõ, nhưng sự xuất hiện của nó là không thể chối cãi vì các nghiên cứu khám nghiệm tử thi đã cho thấy tổn thương tế bào nội mô và nhu mô lan rộng. Các cơ chế được đề xuất để giải thích tổn thương tế bào bao gồm: thiếu máu mô (thiếu oxy so với nhu cầu oxy), tổn thương tế bào học (tổn thương tế bào trực tiếp do các chất trung gian gây viêm và/hoặc các sản phẩm viêm khác), và tỷ lệ apoptosis thay đổi (chết tế bào theo chương trình).

Ngoài ra, các tổn thương vi tuần hoàn và nội mô thường phát triển trong quá trình nhiễm trùng huyết. Những tổn thương này làm giảm diện tích mặt cắt ngang có sẵn cho sự trao đổi oxy mô, làm gián đoạn quá trình oxy hóa mô và gây thiếu máu cục bộ mô cũng như tổn thương tế bào:

Một yếu tố khác góp phần gây thiếu máu cục bộ mô trong nhiễm trùng huyết là hồng cầu mất khả năng biến dạng bình thường trong vi tuần hoàn hệ thống 35-37. Hồng cầu cứng khó di chuyển trong vi tuần hoàn trong quá trình nhiễm trùng huyết, gây ra sự không đồng nhất quá mức trong dòng máu vi tuần hoàn và giảm lưu lượng oxy mô.

Mối liên quan lâm sàng của rối loạn chức năng ty thể trong sốc nhiễm trùng huyết đã được gợi ý bởi một nghiên cứu trên 28 bệnh nhân nhiễm trùng huyết nguy kịch đã trải qua sinh thiết cơ xương trong vòng 24 giờ sau khi nhập viện tại đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) 42. Nồng độ adenosine triphosphate (ATP) của cơ xương, một chỉ dấu của quá trình phosphoryl hóa oxy hóa ty thể, thấp hơn đáng kể ở 12 bệnh nhân tử vong do nhiễm trùng huyết so với 16 người sống sót. Ngoài ra, còn có mối liên hệ giữa việc sản xuất quá mức oxit nitric, suy giảm chất chống oxy hóa và mức độ nghiêm trọng của kết quả lâm sàng. Do đó, tổn thương và tử vong tế bào trong nhiễm trùng huyết có thể được giải thích bằng tình trạng thiếu oxy do tế bào bệnh lý (hoặc độc mô), là tình trạng không thể sử dụng oxy ngay cả khi nó có mặt.

Ty thể có thể được sửa chữa hoặc tái tạo bằng một quá trình gọi là sinh thành (biogenesis). Sinh thành ty thể có thể là một mục tiêu điều trị quan trọng, có khả năng đẩy nhanh chức năng suy giảm và phục hồi các cơ quan khỏi nhiễm trùng huyết 43.

Trong nhiễm trùng huyết (sepsis), các cytokine tiền viêm có thể làm chậm quá trình apoptosis ở đại thực bào và bạch cầu trung tính được kích hoạt, do đó kéo dài hoặc tăng cường phản ứng viêm và góp phần gây ra suy đa cơ quan. Sepsis cũng gây ra apoptosis rộng rãi của tế bào lympho và tế bào dendritic, làm thay đổi hiệu quả phản ứng miễn dịch và dẫn đến giảm khả năng loại bỏ các vi sinh vật xâm nhập. Apoptosis của tế bào lympho đã được quan sát thấy trong khám nghiệm tử thi ở cả nhiễm trùng huyết ở động vật và ở người. Mức độ apoptosis của tế bào lympho tương quan với mức độ nghiêm trọng của hội chứng nhiễm trùng huyết và mức độ suy giảm miễn dịch. Apoptosis cũng đã được quan sát thấy ở các tế bào nhu mô, nội mô và biểu mô. Nhiều thí nghiệm trên động vật cho thấy việc ức chế apoptosis giúp bảo vệ chống lại rối loạn chức năng và tử vong của cơ quan 44,45.

Chức năng của các tế bào miễn dịch cũng được điều chỉnh bởi trạng thái năng lượng của chúng. Do đó, như một phần của liệt năng lượng miễn dịch, sự hoạt hóa của các tế bào miễn dịch bởi mầm bệnh đi kèm với sự chuyển hóa từ OXPHOS sang đường phân. Các tế bào đơn nhân máu ngoại vi từ bệnh nhân nhiễm trùng huyết cho thấy các khuyết tật chuyển hóa rộng, được chỉ ra bằng việc giảm hàm lượng ATP và nicotinamide adenine dinucleotide (NAD)⁺, giảm sản xuất lactate và giảm tiêu thụ oxy 50.

DIC có thể được định nghĩa là một hội chứng mắc phải đặc trưng bởi sự kích hoạt đông máu nội mạch với mất vị trí do nhiễm trùng huyết. Thông thường, DIC liên quan đến nhiễm trùng huyết được đặc trưng là sự kích hoạt toàn thân của quá trình đông máu với sự ức chế tiêu sợi huyết kết hợp với viêm toàn thân dẫn đến rối loạn chức năng cơ quan 55.

Cùng với sự kích thích tiền viêm do nhiễm trùng huyết gây ra, các tế bào nội mô mất chức năng chống đông máu, trong khi biểu hiện thrombomodulin trên bề mặt tế bào giảm và biểu hiện yếu tố mô tăng lên. Rối loạn chức năng nội mô do nhiễm trùng huyết bao gồm việc bong lớp glycocalyx dẫn đến tăng sự bám dính của bạch cầu vào tế bào nội mô, từ đó làm trầm trọng thêm tổn thương mô và chuỗi đông máu. Ngoài ra, các đơn nhân bám dính và các hạt vi mô bạch cầu (bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính [NETs]) góp phần vào sự kích hoạt chuỗi đông máu. Nhìn chung, nội mô đóng góp đáng kể vào sự trầm trọng hóa tình trạng viêm thông qua việc giải phóng các chất tiền viêm, tuyển mộ các tế bào viêm, hoạt tính tiền đông máu và tăng tính thấm.

Trong nhiễm trùng huyết, tiểu cầu liên quan đến rối loạn chức năng đông máu do nhiễm trùng huyết gây ra thông qua việc giải phóng các chất trung gian tiền viêm, chẳng hạn như yếu tố hoạt hóa tiểu cầu, và tăng hình thành fibrin thông qua biểu hiện các phân tử tiền đông máu, bao gồm P-selectin. Các cơ chế dẫn đến giảm tiểu cầu dai dẳng trong nhiễm trùng huyết chưa được hiểu đầy đủ. Bằng chứng ngày càng tăng cho thấy tình trạng giảm tiểu cầu có thể là do giảm sản xuất tiểu cầu, tăng tốc độ chuyển hóa, hoặc sự kết tụ tự phát của tiểu cầu và tăng tiêu thụ tiểu cầu thông qua việc hình thành vi huyết khối.

Việc giải phóng NETs còn liên quan đến sự trầm trọng của DIC trong nhiễm trùng huyết. Sự tồn tại của NETs trong nhiễm trùng huyết được cho là do thay đổi hoạt tính DNase 1 huyết tương. DNA là một bề mặt mang điện tích âm cho sự kích hoạt tự xúc tác của yếu tố XII và con đường nội tại của quá trình đông máu, dẫn đến tăng sinh thrombin và vi huyết khối. Histone được giải phóng cùng với DNA là chất hoạt hóa tiểu cầu mạnh, gây giảm hạt và giải phóng polyphosphate, kích hoạt con đường tiếp xúc của quá trình đông máu 56.

Cơ chế ức chế miễn dịch do nhiễm trùng huyết đã nhận được nhiều sự chú ý trong bối cảnh ức chế miễn dịch liên quan đến nhiễm trùng huyết, đặc biệt là protein chết theo chương trình 1 (PD-1) và phối tử chết theo chương trình 1 (PD-L1). Sự cân bằng giữa kích hoạt và ức chế phản ứng miễn dịch được điều chỉnh bởi các chất điều hòa điểm kiểm soát miễn dịch. Biểu hiện PD-1 tăng kéo dài trên tế bào T, đơn nhân và hạt, cùng với biểu hiện PD-L1 tăng cường trên các tế bào trình diện kháng nguyên được coi là dấu hiệu của ức chế miễn dịch dẫn đến ức chế phản ứng miễn dịch. Quan trọng hơn, PD-1 được tìm thấy tăng đáng kể trên các tế bào có khả năng miễn dịch lưu thông ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết so với người khỏe mạnh 57. Sự tăng biểu hiện bề mặt PD-1 và sản xuất cytokine cũng tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh.

Tổn thương tế bào được mô tả ở trên, đi kèm với việc giải phóng các chất trung gian gây viêm và chống viêm, thường tiến triển thành rối loạn chức năng cơ quan. Không có hệ cơ quan nào được miễn nhiễm với hậu quả của tình trạng nhiễm trùng huyết; các hệ cơ quan được liệt kê trong phần này là những hệ thường bị ảnh hưởng nhất. Rối loạn chức năng đa cơ quan là điều phổ biến.

Người ta tin rằng NO đóng vai trò trung tâm trong tình trạng giãn mạch đi kèm với sốc nhiễm trùng, vì NO synthase có thể được cảm ứng bằng cách nuôi cấy nội mô mạch máu và cơ trơn với endotoxin 58,59. Khi NO đến tuần hoàn hệ thống, nó làm suy giảm tự điều hòa chuyển hóa ở tất cả các cấp độ trung tâm, khu vực và vi khu vực của tuần hoàn. Ngoài ra, NO có thể gây tổn thương hệ thần kinh trung ương được khu trú ở các khu vực điều chỉnh kiểm soát tự chủ 60.

Một yếu tố khác có thể góp phần vào sự duy trì giãn mạch trong nhiễm trùng huyết là sự tiết hormone chống bài niệu (vasopressin) bù trừ bị suy giảm. Giả thuyết này được hỗ trợ bởi một nghiên cứu cho thấy mức vasopressin huyết tương thấp hơn ở bệnh nhân sốc nhiễm trùng so với bệnh nhân sốc tim (3.1 so với 22.7 pg/mL), mặc dù các nhóm có huyết áp hệ thống tương tự 61. Nó cũng được hỗ trợ bởi nhiều nghiên cứu nhỏ cho thấy vasopressin cải thiện huyết động và cho phép ngừng các thuốc co mạch khác 62-65. (Xem “Sử dụng thuốc co mạch và thuốc tăng lực”, phần ‘Vasopressin và các chất tương tự’.)

Giãn mạch không phải là nguyên nhân duy nhất gây hạ huyết áp trong nhiễm trùng huyết. Hạ huyết áp cũng có thể do sự tái phân bố dịch nội mạch. Đây là hậu quả của cả tính thấm nội mô tăng và trương lực mạch máu động mạch giảm, dẫn đến tăng áp lực mao mạch.

Ngoài những ảnh hưởng khuếch tán này của nhiễm trùng huyết lên tuần hoàn, còn có những ảnh hưởng cục bộ:

Bằng chứng ngày càng tăng cho thấy hệ vi sinh vật đường ruột đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa bệnh lý liên quan đến nhiễm trùng huyết. Quan trọng hơn, những thay đổi về thành phần và đa dạng của hệ vi sinh vật đường ruột đã được chứng minh là ảnh hưởng tiêu cực đến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết 79.

Bằng chứng ngày càng tăng cho thấy suy thận cấp do nhiễm trùng huyết chỉ được duy trì một phần bởi tình trạng giảm tưới máu thận 48,80-82. Người ta đã chỉ ra rằng nhiễm trùng huyết có liên quan đến lưu lượng máu thận bình thường hoặc thậm chí tăng cao, điều này liên quan đến sự tái phân bổ lưu lượng máu từ vùng vỏ đến vùng tủy. Những thay đổi mạch máu lớn này liên quan đến rối loạn vi tuần hoàn, phản ứng viêm do các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh (PAMPs) và các mẫu phân tử liên quan đến nguy hiểm (DAMPs) gây ra, và phản ứng thích nghi sinh năng lượng bao gồm cả cơ chế ngừng chu kỳ tế bào ống. Do đó, cơ chế tổn thương thận trong nhiễm trùng huyết có thể được xem là sự thích nghi sinh năng lượng của các tế bào biểu mô ống do viêm rối loạn gây ra để đáp ứng với rối loạn vi mạch quanh ống.

Vai trò của liệu pháp thay thế thận ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết đã được đánh giá cả về hỗ trợ thận và điều biến miễn dịch 83-86. Các nghiên cứu lâm sàng hồi cứu đã gợi ý rằng việc bắt đầu sớm liệu pháp thay thế thận và sử dụng các phương pháp liên tục có liên quan đến khả năng chịu đựng huyết động và kết quả tốt hơn 87. Thời điểm và liều lượng của liệu pháp thay thế thận vẫn là nguồn tranh luận đang diễn ra, nhưng các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên hiện có vẫn chưa chứng minh được bất kỳ tác động có lợi nào 88,89.

Đáng chú ý, khả năng tử vong tăng lên ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết bị suy thận. Vẫn chưa rõ tại sao điều này xảy ra. Một yếu tố có thể là sự giải phóng các chất trung gian gây viêm như kết quả của tương tác bạch cầu-màng lọc máu khi lọc máu là cần thiết. Việc sử dụng màng sinh học tương thích có thể ngăn chặn các tương tác này và có thể cải thiện khả năng sống sót và phục hồi chức năng thận 90. Tuy nhiên, những phát hiện này chưa mang tính phổ quát hoặc nhất quán 91,92. (Xem “Các yếu tố liên quan đến lọc máu có thể ảnh hưởng đến việc phục hồi chức năng thận trong tổn thương thận cấp (suy thận cấp)”, phần ‘Nguy cơ nhiễm trùng’.)

Rối loạn chức năng CNS được cho là do thay đổi chuyển hóa và thay đổi tín hiệu tế bào do các chất trung gian gây viêm. Rối loạn chức năng hàng rào máu não có thể góp phần, cho phép tăng thâm nhiễm bạch cầu, tiếp xúc với các chất trung gian độc hại và vận chuyển chủ động các cytokine qua hàng rào 93. Rối loạn chức năng ty thể và suy mạch vi mô đều xảy ra trước các thay đổi chức năng CNS, được đo bằng điện thế gợi cảm giác cơ thể 94.

Ngoài những hậu quả thần kinh này của nhiễm trùng huyết, ngày càng có nhiều nhận thức rằng hệ thần kinh phó giao cảm có thể là chất trung gian của tình trạng viêm toàn thân trong nhiễm trùng huyết. Điều này được hỗ trợ bởi nhiều quan sát trong các mô hình động vật khác nhau. Kích thích dây thần kinh phế vị đến trong trong nhiễm trùng huyết làm tăng tiết hormone giải phóng corticotropin (CRH), ACTH và cortisol; tác dụng cuối cùng này có thể được ức chế bằng phẫu thuật cắt dây thần kinh phế vị dưới hoành 95,96. Tông phó giao cảm ảnh hưởng đến điều hòa thân nhiệt, vì phẫu thuật cắt dây thần kinh phế vị thực nghiệm làm giảm phản ứng tăng thân nhiệt với IL-1 96,97. Hoạt động phó giao cảm đi ra, được trung gian bởi acetylcholine, có tác dụng chống viêm đối với hồ sơ cytokine, với sự giảm biểu hiện in vitro của các cytokine tiền viêm TNF, interleukin (IL)-1, IL-6 và IL-18 98. Ngoài ra, kích thích phế vị bên ngoài ngăn ngừa tình trạng sốc sau phẫu thuật cắt dây thần kinh phế vị 98, trong khi chất chủ vận thụ thể acetylcholine làm giảm phản ứng bệnh lý với nhiễm trùng huyết 99.

Các hậu quả thần kinh muộn của nhiễm trùng huyết, chẳng hạn như bệnh thần kinh ngoại biên, được thảo luận riêng. (Xem “Yếu cơ thần kinh liên quan đến bệnh nặng”.)

1. Cinel I, Dellinger RP. Advances in pathogenesis and management of sepsis. Curr Opin Infect Dis 2007; 20:345.
2. Chen GY, Nuñez G. Sterile inflammation: sensing and reacting to damage. Nat Rev Immunol 2010; 10:826.
3. Bouchon A, Facchetti F, Weigand MA, Colonna M. TREM-1 amplifies inflammation and is a crucial mediator of septic shock. Nature 2001; 410:1103.
4. De Backer D, Donadello K, Favory R. Link between coagulation abnormalities and microcirculatory dysfunction in critically ill patients. Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22:150.
5. O'Brien XM, Biron BM, Reichner JS. Consequences of extracellular trap formation in sepsis. Curr Opin Hematol 2017; 24:66.
6. Movat HZ, Cybulsky MI, Colditz IG, et al. Acute inflammation in gram-negative infection: endotoxin, interleukin 1, tumor necrosis factor, and neutrophils. Fed Proc 1987; 46:97.
7. van der Poll T, Lowry SF. Tumor necrosis factor in sepsis: mediator of multiple organ failure or essential part of host defense? Shock 1995; 3:1.
8. Pruitt JH, Copeland EM 3rd, Moldawer LL. Interleukin-1 and interleukin-1 antagonism in sepsis, systemic inflammatory response syndrome, and septic shock. Shock 1995; 3:235.
9. Barriere SL, Lowry SF. An overview of mortality risk prediction in sepsis. Crit Care Med 1995; 23:376.
10. Szabo G, Kodys K, Miller-Graziano CL. Elevated monocyte interleukin-6 (IL-6) production in immunosuppressed trauma patients. I. Role of Fc gamma RI cross-linking stimulation. J Clin Immunol 1991; 11:326.
11. Bone RC. Immunologic dissonance: a continuing evolution in our understanding of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and the multiple organ dysfunction syndrome (MODS). Ann Intern Med 1996; 125:680.
12. Koutroulis I, Batabyal R, McNamara B, et al. Sepsis Immunometabolism: From Defining Sepsis to Understanding How Energy Production Affects Immune Response. Crit Care Explor 2019; 1:e0061.
13. Torres LK, Pickkers P, van der Poll T. Sepsis-Induced Immunosuppression. Annu Rev Physiol 2022; 84:157.
14. Pinsky MR, Matuschak GM. Multiple systems organ failure: failure of host defense homeostasis. Crit Care Clin 1989; 5:199.
15. Pugin J. Recognition of bacteria and bacterial products by host immune cells in sepsis. In: Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine, Vincent JL (Ed), Springer-Verlag, Berlin 1996. p.11.
16. Suffredini AF, Fromm RE, Parker MM, et al. The cardiovascular response of normal humans to the administration of endotoxin. N Engl J Med 1989; 321:280.
17. Tapper H, Herwald H. Modulation of hemostatic mechanisms in bacterial infectious diseases. Blood 2000; 96:2329.
18. Pinsky MR, Vincent JL, Deviere J, et al. Serum cytokine levels in human septic shock. Relation to multiple-system organ failure and mortality. Chest 1993; 103:565.
19. Tracey KJ, Beutler B, Lowry SF, et al. Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin. Science 1986; 234:470.
20. Beutler B, Milsark IW, Cerami AC. Passive immunization against cachectin/tumor necrosis factor protects mice from lethal effect of endotoxin. Science 1985; 229:869.
21. Lamping N, Dettmer R, Schröder NW, et al. LPS-binding protein protects mice from septic shock caused by LPS or gram-negative bacteria. J Clin Invest 1998; 101:2065.
22. Walport MJ. Complement. First of two parts. N Engl J Med 2001; 344:1058.
23. Walport MJ. Complement. Second of two parts. N Engl J Med 2001; 344:1140.
24. Huber-Lang MS, Riedeman NC, Sarma JV, et al. Protection of innate immunity by C5aR antagonist in septic mice. FASEB J 2002; 16:1567.
25. Riedemann NC, Guo RF, Neff TA, et al. Increased C5a receptor expression in sepsis. J Clin Invest 2002; 110:101.
26. Furebring M, Håkansson LD, Venge P, et al. Expression of the C5a receptor (CD88) on granulocytes and monocytes in patients with severe sepsis. Crit Care 2002; 6:363.
27. Huber-Lang MS, Younkin EM, Sarma JV, et al. Complement-induced impairment of innate immunity during sepsis. J Immunol 2002; 169:3223.
28. Liu D, Lu F, Qin G, et al. C1 inhibitor-mediated protection from sepsis. J Immunol 2007; 179:3966.
29. Liu D, Cai S, Gu X, et al. C1 inhibitor prevents endotoxin shock via a direct interaction with lipopolysaccharide. J Immunol 2003; 171:2594.
30. Guerrero R, Velasco F, Rodriguez M, et al. Endotoxin-induced pulmonary dysfunction is prevented by C1-esterase inhibitor. J Clin Invest 1993; 91:2754.
31. Schmidt W, Stenzel K, Gebhard MM, et al. C1-esterase inhibitor and its effects on endotoxin-induced leukocyte adherence and plasma extravasation in postcapillary venules. Surgery 1999; 125:280.
32. Jansen PM, Eisele B, de Jong IW, et al. Effect of C1 inhibitor on inflammatory and physiologic response patterns in primates suffering from lethal septic shock. J Immunol 1998; 160:475.
33. Frantz S, Ertl G, Bauersachs J. Mechanisms of disease: Toll-like receptors in cardiovascular disease. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007; 4:444.
34. McGown CC, Brown NJ, Hellewell PG, Brookes ZL. ROCK induced inflammation of the microcirculation during endotoxemia mediated by nitric oxide synthase. Microvasc Res 2011; 81:281.
35. Piagnerelli M, Boudjeltia KZ, Vanhaeverbeek M, Vincent JL. Red blood cell rheology in sepsis. Intensive Care Med 2003; 29:1052.
36. Piagnerelli M, Boudjeltia KZ, Brohee D, et al. Modifications of red blood cell shape and glycoproteins membrane content in septic patients. Adv Exp Med Biol 2003; 510:109.
37. Kirschenbaum LA, Aziz M, Astiz ME, et al. Influence of rheologic changes and platelet-neutrophil interactions on cell filtration in sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1602.
38. Harrois A, Huet O, Duranteau J. Alterations of mitochondrial function in sepsis and critical illness. Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22:143.
39. Crouser ED, Julian MW, Blaho DV, Pfeiffer DR. Endotoxin-induced mitochondrial damage correlates with impaired respiratory activity. Crit Care Med 2002; 30:276.
40. VanderMeer TJ, Wang H, Fink MP. Endotoxemia causes ileal mucosal acidosis in the absence of mucosal hypoxia in a normodynamic porcine model of septic shock. Crit Care Med 1995; 23:1217.
41. Rosser DM, Stidwill RP, Jacobson D, Singer M. Cardiorespiratory and tissue oxygen dose response to rat endotoxemia. Am J Physiol 1996; 271:H891.
42. Brealey D, Brand M, Hargreaves I, et al. Association between mitochondrial dysfunction and severity and outcome of septic shock. Lancet 2002; 360:219.
43. Haden DW, Suliman HB, Carraway MS, et al. Mitochondrial biogenesis restores oxidative metabolism during Staphylococcus aureus sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176:768.
44. Marshall JC, Watson RW. Apoptosis in the resolution of systemic inflammation. In: Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine, Vincent JL (Ed), Springer-Verlag, Berlin 1997. p.100.
45. Coopersmith CM, Stromberg PE, Dunne WM, et al. Inhibition of intestinal epithelial apoptosis and survival in a murine model of pneumonia-induced sepsis. JAMA 2002; 287:1716.
46. Danielski LG, Giustina AD, Bonfante S, et al. The NLRP3 Inflammasome and Its Role in Sepsis Development. Inflammation 2020; 43:24.
47. Yin X, Xin H, Mao S, et al. The Role of Autophagy in Sepsis: Protection and Injury to Organs. Front Physiol 2019; 10:1071.
48. Takasu O, Gaut JP, Watanabe E, et al. Mechanisms of cardiac and renal dysfunction in patients dying of sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187:509.
49. Durand A, Duburcq T, Dekeyser T, et al. Involvement of Mitochondrial Disorders in Septic Cardiomyopathy. Oxid Med Cell Longev 2017; 2017:4076348.
50. Cheng SC, Scicluna BP, Arts RJ, et al. Broad defects in the energy metabolism of leukocytes underlie immunoparalysis in sepsis. Nat Immunol 2016; 17:406.
51. Schefold JC, Hasper D, Reinke P, et al. Consider delayed immunosuppression into the concept of sepsis. Crit Care Med 2008; 36:3118.
52. Hotchkiss RS, Karl IE. The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med 2003; 348:138.
53. Adib-Conquy M, Cavaillon JM. Compensatory anti-inflammatory response syndrome. Thromb Haemost 2009; 101:36.
54. Boomer JS, To K, Chang KC, et al. Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure. JAMA 2011; 306:2594.
55. Iba T, Levi M, Levy JH. Sepsis-Induced Coagulopathy and Disseminated Intravascular Coagulation. Semin Thromb Hemost 2020; 46:89.
56. Iba T, Connors JM, Nagaoka I, Levy JH. Recent advances in the research and management of sepsis-associated DIC. Int J Hematol 2021; 113:24.
57. Chen Y, Guo DZ, Zhu CL, et al. The implication of targeting PD-1:PD-L1 pathway in treating sepsis through immunostimulatory and anti-inflammatory pathways. Front Immunol 2023; 14:1323797.
58. Parrat JR, Stoclet JC. Vascular smooth muscle function under conditions of sepsis and ARDS. In: Role of Nitric Oxide in Sepsis and ARDS, Fink MP, Payen D (Eds), Springer-Verlag, Berlin 1995. p.44.
59. Vincent JL, Zhang H, Szabo C, Preiser JC. Effects of nitric oxide in septic shock. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1781.
60. Sharshar T, Gray F, Lorin de la Grandmaison G, et al. Apoptosis of neurons in cardiovascular autonomic centres triggered by inducible nitric oxide synthase after death from septic shock. Lancet 2003; 362:1799.
61. Landry DW, Levin HR, Gallant EM, et al. Vasopressin deficiency contributes to the vasodilation of septic shock. Circulation 1997; 95:1122.
62. Landry DW, Levin HR, Gallant EM, et al. Vasopressin pressor hypersensitivity in vasodilatory septic shock. Crit Care Med 1997; 25:1279.
63. Tsuneyoshi I, Yamada H, Kakihana Y, et al. Hemodynamic and metabolic effects of low-dose vasopressin infusions in vasodilatory septic shock. Crit Care Med 2001; 29:487.
64. Malay MB, Ashton RC Jr, Landry DW, Townsend RN. Low-dose vasopressin in the treatment of vasodilatory septic shock. J Trauma 1999; 47:699.
65. Patel BM, Chittock DR, Russell JA, Walley KR. Beneficial effects of short-term vasopressin infusion during severe septic shock. Anesthesiology 2002; 96:576.
66. Price S, Anning PB, Mitchell JA, Evans TW. Myocardial dysfunction in sepsis: mechanisms and therapeutic implications. Eur Heart J 1999; 20:715.
67. Hoffmann JN, Werdan K, Hartl WH, et al. Hemofiltrate from patients with severe sepsis and depressed left ventricular contractility contains cardiotoxic compounds. Shock 1999; 12:174.
68. Fink MP. Systemic and splanchnic hemodynamic derangements in the sepsis syndrome. In: Splanchnic ischemia and Multiple Organ Failure, Martson A, Bulkey GB, Giddian-Green RG, Haglund U (Eds), CV Mosby, St. Louis 1989. p.101.
69. Astiz ME, DeGent GE, Lin RY, Rackow EC. Microvascular function and rheologic changes in hyperdynamic sepsis. Crit Care Med 1995; 23:265.
70. Neviere R, Mathieu D, Chagnon JL, et al. Skeletal muscle microvascular blood flow and oxygen transport in patients with severe sepsis. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:191.
71. Temmesfeld-Wollbrück B, Szalay A, Mayer K, et al. Abnormalities of gastric mucosal oxygenation in septic shock: partial responsiveness to dopexamine. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:1586.
72. De Backer D, Creteur J, Preiser JC, et al. Microvascular blood flow is altered in patients with sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:98.
73. Aird WC. The role of the endothelium in severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome. Blood 2003; 101:3765.
74. Luce JM. Pathogenesis and management of septic shock. Chest 1987; 91:883.
75. Ghosh S, Latimer RD, Gray BM, et al. Endotoxin-induced organ injury. Crit Care Med 1993; 21:S19.
76. Hassoun HT, Kone BC, Mercer DW, et al. Post-injury multiple organ failure: the role of the gut. Shock 2001; 15:1.
77. Upperman JS, Deitch EA, Guo W, et al. Post-hemorrhagic shock mesenteric lymph is cytotoxic to endothelial cells and activates neutrophils. Shock 1998; 10:407.
78. Doig CJ, Sutherland LR, Sandham JD, et al. Increased intestinal permeability is associated with the development of multiple organ dysfunction syndrome in critically ill ICU patients. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:444.
79. Haak BW, Wiersinga WJ. The role of the gut microbiota in sepsis. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2:135.
80. Murugan R, Karajala-Subramanyam V, Lee M, et al. Acute kidney injury in non-severe pneumonia is associated with an increased immune response and lower survival. Kidney Int 2010; 77:527.
81. Shum HP, Yan WW, Chan TM. Recent knowledge on the pathophysiology of septic acute kidney injury: A narrative review. J Crit Care 2016; 31:82.
82. Mudaliar H, Pollock C, Komala MG, et al. The role of Toll-like receptor proteins (TLR) 2 and 4 in mediating inflammation in proximal tubules. Am J Physiol Renal Physiol 2013; 305:F143.
83. Gaudry S, Hajage D, Schortgen F, et al. Initiation Strategies for Renal-Replacement Therapy in the Intensive Care Unit. N Engl J Med 2016; 375:122.
84. Ronco C, Bellomo R, Homel P, et al. Effects of different doses in continuous veno-venous haemofiltration on outcomes of acute renal failure: a prospective randomised trial. Lancet 2000; 356:26.
85. RENAL Replacement Therapy Study Investigators, Bellomo R, Cass A, et al. Intensity of continuous renal-replacement therapy in critically ill patients. N Engl J Med 2009; 361:1627.
86. VA/NIH Acute Renal Failure Trial Network, Palevsky PM, Zhang JH, et al. Intensity of renal support in critically ill patients with acute kidney injury. N Engl J Med 2008; 359:7.
87. Sun Z, Ye H, Shen X, et al. Continuous venovenous hemofiltration versus extended daily hemofiltration in patients with septic acute kidney injury: a retrospective cohort study. Crit Care 2014; 18:R70.
88. Joannes-Boyau O, Honoré PM, Perez P, et al. High-volume versus standard-volume haemofiltration for septic shock patients with acute kidney injury (IVOIRE study): a multicentre randomized controlled trial. Intensive Care Med 2013; 39:1535.
89. Borthwick EM, Hill CJ, Rabindranath KS, et al. High-volume haemofiltration for sepsis. Cochrane Database Syst Rev 2013; :CD008075.
90. Hakim RM, Wingard RL, Parker RA. Effect of the dialysis membrane in the treatment of patients with acute renal failure. N Engl J Med 1994; 331:1338.
91. Gastaldello K, Melot C, Kahn RJ, et al. Comparison of cellulose diacetate and polysulfone membranes in the outcome of acute renal failure. A prospective randomized study. Nephrol Dial Transplant 2000; 15:224.
92. Pannu N, Klarenbach S, Wiebe N, et al. Renal replacement therapy in patients with acute renal failure: a systematic review. JAMA 2008; 299:793.
93. Iacobone E, Bailly-Salin J, Polito A, et al. Sepsis-associated encephalopathy and its differential diagnosis. Crit Care Med 2009; 37:S331.
94. Rosengarten B, Hecht M, Auch D, et al. Microcirculatory dysfunction in the brain precedes changes in evoked potentials in endotoxin-induced sepsis syndrome in rats. Cerebrovasc Dis 2007; 23:140.
95. Gaykema RP, Dijkstra I, Tilders FJ. Subdiaphragmatic vagotomy suppresses endotoxin-induced activation of hypothalamic corticotropin-releasing hormone neurons and ACTH secretion. Endocrinology 1995; 136:4717.
96. Fleshner M, Goehler LE, Schwartz BA, et al. Thermogenic and corticosterone responses to intravenous cytokines (IL-1beta and TNF-alpha) are attenuated by subdiaphragmatic vagotomy. J Neuroimmunol 1998; 86:134.
97. Romanovsky AA, Simons CT, Székely M, Kulchitsky VA. The vagus nerve in the thermoregulatory response to systemic inflammation. Am J Physiol 1997; 273:R407.
98. Borovikova LV, Ivanova S, Zhang M, et al. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature 2000; 405:458.
99. Wang H, Liao H, Ochani M, et al. Cholinergic agonists inhibit HMGB1 release and improve survival in experimental sepsis. Nat Med 2004; 10:1216.