dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Thuốc tránh thai phối hợp Estrogen-Progestin: Tác dụng phụ và các vấn đề sức khỏe

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Kể từ khi phát triển và phê duyệt viên thuốc tránh thai đường uống kết hợp (COC) đầu tiên, biện pháp tránh thai nội tiết tố kết hợp estrogen-progestin (CHC) đã phát triển từ các công thức estrogen liều cao (150 mcg) xuống liều rất thấp (10 và 20 mcg). Đồng thời, các cơ chế liều dùng đã mở rộng để bao gồm vòng âm đạo và miếng dán qua da. Mặc dù hầu hết phụ nữ là đối tượng sử dụng CNC và sử dụng tốt, hồ sơ an toàn và tác dụng phụ phải được xem xét khi phụ nữ cân bằng nhu cầu tránh thai lâu dài với việc quản lý và điều trị bất kỳ tình trạng y tế đồng thời nào.

Chủ đề này sẽ thảo luận về tác dụng phụ của CHC, các mối lo ngại sức khỏe phổ biến và việc sử dụng ở phụ nữ có bệnh lý. Nếu có thể, chúng tôi báo cáo các phát hiện nghiên cứu theo loại CHC, mặc dù chúng tôi thường đưa ra các khuyến nghị cho miếng dán và vòng CHC là sự ngoại suy từ dữ liệu thuốc tránh thai đường uống. Thông tin chi tiết về lựa chọn tránh thai và các loại CNC được trình bày riêng. Đáng chú ý, mặc dù có dữ liệu mới nổi về các dấu ấn phân tử về hiệu quả và tác dụng phụ cũng như sự khác biệt trong tác động của chủng tộc và sắc tộc đối với việc sử dụng CHC, bằng chứng hiện chưa hỗ trợ việc đưa ra các khuyến nghị cụ thể về chăm sóc lâm sàng trong các lĩnh vực này.

(Xem “Tránh thai: Tư vấn và lựa chọn”.)

(Xem “Thuốc tránh thai đường uống kết hợp estrogen-progestin: Lựa chọn bệnh nhân, tư vấn và sử dụng”.)

(Xem “Tránh thai: Miếng dán tránh thai qua da”.)

(Xem “Tránh thai: Vòng âm đạo tránh thai nội tiết tố”.)

Trong chủ đề này, khi thảo luận kết quả nghiên cứu, chúng tôi sẽ sử dụng các thuật ngữ “phụ nữ” hoặc “bệnh nhân” theo cách chúng được sử dụng trong các nghiên cứu được trình bày. Tuy nhiên, chúng tôi khuyến khích người đọc xem xét nhu cầu tư vấn và điều trị cụ thể của các cá nhân chuyển giới nam và cá nhân có phạm vi giới tính rộng.

CÁC CÂU HỎI THƯỜNG GẶP CỦA BỆNH NHÂN

Bệnh nhân bắt đầu sử dụng CΗCs thường có các câu hỏi về các tác dụng phụ tiềm ẩn, chẳng hạn như tăng cân, thay đổi tâm trạng, ham muốn tình dục và khả năng sinh sản trở lại. Mặc dù trải nghiệm cá nhân có thể khác nhau, đây thường là những tác dụng phụ không phổ biến của CΗCs, và chúng tôi sẽ xem xét bằng chứng về điều này bên dưới. Các nghiên cứu trong tương lai, bao gồm các nghiên cứu dân số lớn và di truyền phức tạp, có thể giúp dự đoán phản ứng với CΗCs ở một mức độ nào đó. Chúng tôi sẽ chờ đợi sự phát triển thêm của tài liệu và kinh nghiệm lâm sàng của bác sĩ với các nghiên cứu di truyền này để giúp hướng dẫn các khuyến nghị về việc tích hợp các nghiên cứu di truyền này vào thực hành lâm sàng.

Ngoài việc xem xét các tác dụng phụ tiềm ẩn, chúng tôi thảo luận về các lợi ích không tránh thai phổ biến mà bệnh nhân có thể quan tâm tìm hiểu để cung cấp một cái nhìn toàn diện về các phương pháp này.

Tăng cân

Việc sử dụng CHC dường như không gây ra thay đổi cân nặng đáng kể, dù là tăng hay giảm. Trong một phân tích tổng hợp (meta-analysis) của 49 thử nghiệm bao gồm 85 so sánh thay đổi cân nặng cho 52 cặp thuốc tránh thai độc đáo (thuốc tránh thai so với giả dược hoặc một loại thuốc tránh thai khác), hầu hết các so sánh đều báo cáo không có sự khác biệt đáng kể nào về cân nặng 1. Đối với bốn thử nghiệm so sánh thuốc tránh thai với giả dược hoặc không dùng thuốc tránh thai, việc sử dụng COC hoặc miếng dán tránh thai không dẫn đến tăng cân.

Thay đổi tâm trạng

Mặc dù các dữ liệu tiền cứu hiện có còn mâu thuẫn, hầu hết các nghiên cứu cho thấy việc sử dụng thuốc tránh thai kết hợp (CHC) không ảnh hưởng tiêu cực đến tâm trạng của hầu hết phụ nữ.

Bệnh nhân mắc rối loạn tâm trạng – Việc sử dụng CHC dường như an toàn cho phụ nữ mắc rối loạn tâm trạng, và chúng tôi không hạn chế việc sử dụng chúng ở phụ nữ bị trầm cảm. Đối với bất kỳ phụ nữ nào bắt đầu sử dụng CHC và báo cáo các triệu chứng tâm trạng tiêu cực, chúng tôi khuyên nên đánh giá tình trạng trầm cảm lâm sàng và xem xét các phương pháp tránh thai thay thế trên cơ sở cá nhân. Cách tiếp cận của chúng tôi phù hợp với cả Tổ chức Y tế Thế giới và Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ 2-4.

Tác động của thuốc tránh thai kết hợp (COC) lên tâm trạng – COC với hàm lượng ethinyl estradiol 35 mcg trở xuống dường như có tác động tối thiểu đến các triệu chứng tâm trạng, không giống như các công thức estrogen cũ hơn, hàm lượng cao hơn (50 mcg trở lên), mặc dù tất cả các công thức đều chưa được đánh giá 5,6. Các biến số gây nhiễu tiềm ẩn ảnh hưởng đến các nghiên cứu về CHC và tâm trạng bao gồm dữ liệu hồi cứu, thiết kế quan sát, sự hiện diện của các rối loạn tâm trạng tiềm ẩn, giai đoạn chu kỳ điều trị, sự hiện diện của các yếu tố kinh tế xã hội khác liên quan đến rối loạn tâm trạng, và việc thiếu tư vấn cho bệnh nhân 7-13.

Trong một nghiên cứu tiền cứu trên hơn 1700 phụ nữ trẻ bắt đầu sử dụng COC, hầu hết phụ nữ báo cáo không thay đổi triệu chứng tâm trạng sau khi bắt đầu dùng COC, nhưng một số ít người trải qua sự tăng hoặc giảm tâm trạng 14. Trong số 60 phần trăm phụ nữ ngừng dùng COC sau sáu tháng, chỉ 34 phần trăm là do tác dụng phụ, bao gồm cả tâm trạng. Tỷ lệ ngưng sử dụng này tương tự như những gì được báo cáo bởi các nghiên cứu khác 15.

Trong một nghiên cứu tiền cứu trên hơn 6600 phụ nữ hoạt động tình dục thuộc Nghiên cứu Dọc Quốc gia về Sức khỏe Vị thành niên Hoa Kỳ, những người sử dụng biện pháp tránh thai nội tiết tố ít có khả năng báo cáo nỗ lực tự tử trong năm qua so với phụ nữ sử dụng biện pháp tránh thai không nội tiết tố hoặc không sử dụng biện pháp tránh thai 16. Đáng chú ý, phụ nữ có tiền sử trầm cảm ít có khả năng chọn các lựa chọn tránh thai nội tiết tố hơn, nhưng có nhiều khả năng ngừng sử dụng chúng hơn so với phụ nữ không có tiền sử trầm cảm 17.

Ngược lại, một nghiên cứu đăng ký của Đan Mạch trên hơn một triệu phụ nữ báo cáo rằng những người sử dụng biện pháp tránh thai nội tiết tố có nhiều khả năng bắt đầu thuốc chống trầm cảm sau này hơn những người không sử dụng (tỷ lệ nguy cơ 1.23, KTC 95% 1.22-1.25) 18. Tuy nhiên, rủi ro tổng thể là thấp; tỷ lệ mắc ban đầu của việc sử dụng thuốc chống trầm cảm lần đầu là 2,2 trên 100 phụ nữ-năm ở những người sử dụng biện pháp tránh thai nội tiết tố so với 1,7 trên 100 phụ nữ-năm ở những người không sử dụng.

Tác động của thuốc giả (rút lui nội tiết tố) – Những thay đổi tâm trạng mà người dùng thuốc trải qua trong khoảng thời gian không nội tiết tố dường như tương tự những gì bệnh nhân trải qua với chu kỳ tự nhiên trong giai đoạn kinh nguyệt 13.

Ham muốn tình dục

Sự ức chế androgen buồng trứng khi sử dụng CHC đã làm dấy lên lo ngại về tác động tiêu cực đến ham muốn tình dục. Tuy nhiên, đối với hầu hết phụ nữ, việc sử dụng CΗC dường như không ảnh hưởng đáng kể đến chức năng tình dục; các kết quả hỗn hợp đã được báo cáo 19-21. Ví dụ:

Một đánh giá hệ thống về chủ đề này cho thấy phần lớn phụ nữ không trải qua thay đổi về ham muốn tình dục sau khi bắt đầu sử dụng COCs, trong khi một số ít người dùng báo cáo tăng (22 phần trăm) hoặc giảm (15 phần trăm) ham muốn 22.

Trong một phân tích cắt ngang của gần 2000 phụ nữ được khảo sát sáu tháng sau khi bắt đầu một loại thuốc tránh thai mới, 24 phần trăm phụ nữ báo cáo thiếu hứng thú tình dục trên tất cả các loại thuốc tránh thai 23. So với những phụ nữ đối chứng sử dụng thiết bị nội đặt bằng đồng, phụ nữ sử dụng COCs hoặc miếng dán tránh thai báo cáo mức độ thiếu ham muốn tương tự, trong khi những phụ nữ sử dụng vòng tránh thai đường âm đạo lại thường xuyên báo cáo thiếu hứng thú 23.

Ít nhất một nghiên cứu đã báo cáo rằng sự hiện diện của bạn tình cũng quan trọng như mức độ giảm ham muốn tình dục được ghi nhận bởi những người dùng thuốc tránh thai nội tiết 21.

Sự phục hồi khả năng sinh sản

Việc sử dụng COC có thể làm chậm nhẹ thời gian thụ thai; tuy nhiên, tác dụng này chỉ giới hạn trong vài tháng đầu sau khi ngừng sử dụng COC 24. Trong số 187 phụ nữ được theo dõi sau khi ngừng sử dụng COC sau khoảng một năm sử dụng liên tục, 97% có kinh nguyệt tự nhiên trong vòng 90 ngày 25. Thời gian trung vị để trở lại kinh nguyệt là 32 ngày. Phân tích thứ cấp của Nghiên cứu Theo dõi Chủ động Châu Âu về Thuốc tránh thai Đường uống, một nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu lớn về người dùng COC, cho thấy tỷ lệ mang thai sau khi ngừng sử dụng tương tự như dân số chung: 79,4% trong vòng một năm ngừng sử dụng COC 26.

Việc sử dụng CHC ở phụ nữ sau sinh, đang cho con bú hoặc sau phá thai được trình bày riêng.

(Xem “Biện pháp và tư vấn tránh thai sau sinh”.)

(Xem “Tránh thai sau phá thai”.)

Lợi ích không tránh thai

CNC cung cấp nhiều tác dụng phụ mong muốn thường vượt trội hơn các rủi ro ít thường xuyên hơn 27. Đặc biệt, CHC làm giảm nguy cơ:

U g buồng trứng – Bằng cách ức chế rụng trứng, CNC loại bỏ nguy cơ hình thành các u g chức năng, có thể gây đau và có thể dẫn đến xoắn buồng trứng 28. (Xem “Khối phụ: Chẩn đoán phân biệt”, phần ‘Rụng trứng’.)

Chảy máu và chuột rút kinh nguyệt – Teo nội mạc tử cung cũng làm giảm lượng máu kinh và chuột rút (tức là, đau bụng kinh), và do đó CNC có thể được sử dụng để điều trị chảy máu kinh nguyệt nặng, chảy máu tử cung bất thường (do vô kinh hoặc u xơ), và đau bụng kinh (dù là nguyên phát hay do lạc nội mạc tử cung) 29-31. Sử dụng CHC theo chu kỳ làm tăng tính đều đặn của kinh nguyệt trong khi sử dụng CHC liên tục dẫn đến ức chế kinh nguyệt.

(Xem “Đau bụng kinh ở phụ nữ trưởng thành: Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”.)

(Xem “Chảy máu tử cung bất thường ở bệnh nhân độ tuổi sinh sản không mang thai: Thuật ngữ, đánh giá và cách tiếp cận chẩn đoán”.)

(Xem “Phương pháp tránh thai nội tiết tố để ức chế kinh nguyệt”.)

Mụn trứng cá và lông nhiều – Bằng cách tăng sản xuất globulin gắn hormone giới tính, CNC làm giảm nồng độ androgen tự do và cải thiện mụn trứng cá và lông nhiều 32,33.

(Xem “Mụn trứng cá thông thường: Tổng quan về quản lý”.)

(Xem “Quản lý tình trạng lông nhiều ở phụ nữ tiền mãn kinh”, phần ‘Thuốc tránh thai đường uống kết hợp estrogen-progestin’.)

Các triệu chứng khác – Mặc dù đau đầu và các vấn đề về tâm trạng đôi khi được coi là tác dụng phụ của việc sử dụng CHC, nhưng CHC, đặc biệt khi dùng liên tục, cũng có thể được sử dụng để điều trị các vấn đề này.

Ung thư – COCs không làm tăng nguy cơ ung thư tổng thể. Trên thực tế, CHCs bảo vệ chống lại một số loại ung thư nhất định. (Xem ‘Ảnh hưởng đến sự phát triển ung thư’ bên dưới.)

Những lợi ích này và các lợi ích khác được tóm tắt riêng. (Xem “Thuốc tránh thai đường uống kết hợp estrogen-progestin: Lựa chọn bệnh nhân, tư vấn và sử dụng”, phần ‘Công dụng không tránh thai’.)

TÁC DỤNG PHỤ THÔNG THƯỜNG

Các tác dụng phụ ban đầu

Buồn nôn, đau tức ngực và đau đầu thường là những triệu chứng nhẹ và không thường xuyên (<10 phần trăm phụ nữ) sau khi bắt đầu CΗC và ít phổ biến hơn với các công thức hiện tại 34. Thông thường, các triệu chứng này sẽ hết trong những tháng đầu sử dụng; tuy nhiên, đôi khi chúng có thể gây khó chịu đến mức phải ngừng sử dụng ngay sau khi bắt đầu CΗC 14,34.

Chảy máu không theo chu kỳ

Còn được gọi là chảy máu đột phá, chảy máu không theo chu kỳ là tác dụng phụ sớm phổ biến nhất sau khi bắt đầu dùng CHC, ảnh hưởng đến một nửa số phụ nữ trong chu kỳ sử dụng đầu tiên và cải thiện nhanh chóng trong những tháng tiếp theo 35,36. Nếu bệnh nhân tuân thủ, họ có thể yên tâm rằng chảy máu không theo chu kỳ không có nghĩa là hiệu quả tránh thai đã giảm 37. Chảy máu không theo chu kỳ không thay đổi theo thời điểm bắt đầu; do đó, việc chờ đến kỳ kinh nguyệt để bắt đầu sử dụng CHC không mang lại lợi thế nào cho kiểu chảy máu của phụ nữ 38. Các công thức có 20 mcg ethinyl estradiol hoặc liều dùng 24/4 (tức là 24 ngày thuốc hormone với 4 ngày giả dược) có liên quan đến tỷ lệ chảy máu không theo chu kỳ cao hơn so với các công thức có ≥30 mcg ethinyl estradiol và chế độ COC 21/7, tương ứng 39-43. Các tùy chọn liều lượng và lịch trình khác nhau cho thuốc tránh thai đường uống được trình bày ở nơi khác. (Xem “Thuốc tránh thai đường uống kết hợp estrogen-progestin: Lựa chọn bệnh nhân, tư vấn và sử dụng”, phần ‘Chế độ liều dùng’.)

Chúng tôi tư vấn cho bệnh nhân rằng chảy máu không theo chu kỳ cũng có thể xảy ra do teo niêm mạc tử cung kéo dài hoặc rõ rệt hoặc do không tuân thủ thuốc; ảnh hưởng chủ yếu phụ thuộc vào tỷ lệ liều dùng ethinyl estradiol so với progestin, với liều progestin cao hơn chủ yếu chịu trách nhiệm gây chảy máu từ niêm mạc tử cung bị teo trên COC. (Xem “Đánh giá và quản lý chảy máu không theo chu kỳ ở những người sử dụng thuốc tránh thai nội tiết”, phần ‘Thuốc tránh thai estrogen-progestin’.)

Mất kinh

Mất kinh xảy ra có chủ ý với các phác đồ CNC liên tục và kéo dài. Tuy nhiên, mất kinh cũng có thể xảy ra vô tình với lịch dùng thuốc theo chu kỳ 21/7 hoặc 24/4. Đặc biệt với các công thức COC liều thấp nhất, mức ethinyl estradiol thấp (so với liều progestin lớn hơn nhiều) là không đủ để kích thích sự phát triển của nội mạc tử cung, dẫn đến thiếu chảy máu cai (bảng 1) 37. Phụ nữ lo lắng về thai kỳ có thể yên tâm rằng mất kinh không có nghĩa là hiệu quả tránh thai đã giảm, miễn là họ đã dùng thuốc đúng cách và nhất quán. Đối với những phụ nữ muốn sự đảm bảo về việc chảy máu cai hàng tháng, một lựa chọn là tăng liều estrogen của CՕC, mặc dù điều này chưa được nghiên cứu.

Mất kinh cũng có thể xảy ra sau khi ngừng sử dụng CNC nhưng không phải là hậu quả của việc sử dụng CHC và không cho thấy bệnh nhân không rụng trứng hoặc không thể mang thai 19,44. Để loại trừ bất thường tiềm ẩn, chúng tôi đánh giá những phụ nữ không có kinh sau 90 ngày ngừng sử dụng CΗCs. (Xem “Đánh giá và quản lý tình trạng mất kinh thứ phát”.)

SỬ DỤNG Ở BỆNH NHÂN MẮC BỆNH

Tiêu chí đủ điều kiện (WHO và CDC)

Mặc dù có nhiều dữ liệu về tính an toàn của thuốc tránh thai kết hợp (CNCs) ở phụ nữ khỏe mạnh, tài liệu ít hơn về việc sử dụng thuốc tránh thai kết hợp (CHC) ở phụ nữ có bệnh lý nền đã được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC) xem xét và tóm tắt. Thông tin được cung cấp dưới dạng các tài liệu thảo luận về tiêu chí đủ điều kiện y tế (MEC; WHO MEC Ấn bản thứ 5 và US MEC 2024), một bảng tóm tắt (bảng US MEC), và dưới dạng ứng dụng cho thiết bị cầm tay 2,4,45,46. Các tài liệu này phân loại việc sử dụng phương pháp tránh thai thành bốn nhóm nguy cơ, xem xét phương pháp tránh thai và các bệnh lý nền của bệnh nhân (bảng 2).

Đối với hầu hết phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và hoạt động tình dục, việc thiếu biện pháp tránh thai cuối cùng sẽ dẫn đến mang thai. Do đó, bất kỳ tác dụng phụ tiêu cực, lo ngại về sức khỏe hoặc rủi ro sức khỏe nào có thể quy cho CHC phải được cân nhắc với nguy cơ mang thai đối với cá nhân phụ nữ. Các quyết định liên quan đến việc tránh thai ở phụ nữ mắc bệnh mạn tính đặc biệt quan trọng, vì mang thai ngoài ý muốn có thể gây rủi ro đáng kể cho cả người mẹ và thai nhi. Chúng tôi, và các chuyên gia khác, dựa vào các tài liệu MEC ở trên, và chúng tôi đã tích hợp các danh mục US MEC cho việc sử dụng CHC trong bối cảnh các bệnh lý dưới đây. Một hạn chế là phần lớn nghiên cứu, và do đó là hướng dẫn y tế, dựa trên các nghiên cứu về thuốc tránh thai đường uống chứa estrogen-progestin; có ít nghiên cứu hơn nhiều về miếng dán qua da CHC và vòng tránh thai. Dược động học và việc sử dụng vòng tránh thai âm đạo và miếng dán qua da được trình bày chi tiết ở nơi khác.

(Xem “Tránh thai: Vòng tránh thai âm đạo chứa hormone”.)

(Xem “Tránh thai: Miếng dán tránh thai qua da”.)

Chống chỉ định

Dựa trên các bảng WΗO và CDC ở trên, một số tình trạng y tế đại diện cho rủi ro sức khỏe không thể chấp nhận được (chống chỉ định) đối với việc sử dụng CNC bao gồm 2,4:

Tuổi ≥35 tuổi và hút thuốc ≥15 điếu/ngày

Hai hoặc nhiều yếu tố nguy cơ mắc bệnh tim mạch động mạch (như tuổi cao, hút thuốc, đái tháo đường và tăng huyết áp)

Ηypertension (huyết áp tâm thu ≥140 mmHg hoặc tâm trương ≥90 mmHg đối với CDC và tâm thu ≥160 mmHg hoặc tâm trương ≥100 mmHg đối với WΗO)

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch – Phụ nữ có tiền sử thuyên tắc huyết khối không được dùng thuốc chống đông máu hoặc phụ nữ có biến cố huyết khối cấp tính

Đột biến gây huyết khối đã biết

Bệnh tim thiếu máu cục bộ đã biết

Tiền sử đột quỵ

Bệnh tim van phức tạp (tăng huyết áp phổi, nguy cơ rung nhĩ, tiền sử viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn bán cấp)

Ung thư vú

Xơ gan

Đau nửa đầu có tiền triệu

U tuyến gan hoặc u gan ác tính

Các vấn đề y tế thường gặp

Rối loạn đông máu và huyết khối

Việc sử dụng CΗCs ở phụ nữ có rối loạn đông máu di truyền hoặc tiền sử biến cố huyết khối đòi hỏi phải so sánh nguy cơ huyết khối cá nhân (bảng 3) với nguy cơ mang thai và thời kỳ sau sinh của những phụ nữ này. Nguy cơ thuyên tắc tĩnh mạch, các lựa chọn tránh thai (bao gồm CNCs), và vai trò của sàng lọc được xem xét trong các thảo luận riêng.

(Xem “Tránh thai: Tư vấn về rối loạn đông máu di truyền”.)

(Xem “Tránh thai: Tư vấn về rối loạn đông máu di truyền”, phần về ‘phương pháp estrogen-progestin’.)

(Xem “Xét nghiệm rối loạn đông máu di truyền ở người lớn không có VTE”, phần về ‘Estrogen (COCs, MHT) và tiền sử gia đình dương tính’.)

Vì không có tương tác nào được biết giữa COCs và warfarin chống đông máu, nên không có chống chỉ định nào đối với việc sử dụng COC ở phụ nữ có chỉ định dùng thuốc chống đông máu bằng đường uống. Có ít dữ liệu về nguy cơ của các tác nhân chống đông máu bằng đường uống không phải chất đối kháng vitamin K. Tuy nhiên, nhìn chung, khuyến cáo rằng phụ nữ bị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp tính cần chống đông máu nên sử dụng phương pháp tránh thai chỉ chứa progestogen hoặc các phương pháp tránh thai khác 47. (Xem “Tránh thai: Tư vấn về rối loạn đông máu di truyền”.)

Bệnh thần kinh

Các rối loạn thần kinh phổ biến ảnh hưởng đến việc lựa chọn biện pháp tránh thai bao gồm đau đầu và rối loạn co giật.

Đau đầu và đau nửa đầu

Tại thời điểm tư vấn CΗC, cần xem xét kỹ lưỡng chẩn đoán đau đầu do căng thẳng, đau đầu cụm và đau nửa đầu, cả có và không có triệu chứng tiền triệu. Chẩn đoán chính xác đau nửa đầu và triệu chứng tiền triệu liên quan là rất cần thiết cho việc tư vấn tránh thai, vì cả đau nửa đầu và việc sử dụng estrogen ngoại sinh đều làm tăng độc lập nguy cơ đột quỵ và làm tăng thêm nguy cơ đó khi chúng xảy ra cùng nhau 48-52. Đối với phân loại đau đầu, chúng tôi sử dụng Phân loại Quốc tế về Rối loạn Đau đầu, ấn bản 3, tiêu chuẩn chính thức của Hiệp hội Đau đầu Quốc tế (IHS) 53. Việc đánh giá đau đầu và các chủ đề liên quan được trình bày chi tiết riêng.

(Xem “Đánh giá đau đầu ở người lớn”.)

(Xem “Sinh lý bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán đau nửa đầu ở người lớn”.)

(Xem “Đột quỵ liên quan đến đau nửa đầu: yếu tố nguy cơ, chẩn đoán và phòng ngừa”.)

Phụ nữ bị đau đầu do căng thẳng và đau đầu cụm có thể được bắt đầu dùng CNC một cách an toàn với việc theo dõi thích hợp để đánh giá bất kỳ triệu chứng đau đầu nào trở nặng 2. Nếu các triệu chứng đau đầu mới phù hợp với đau nửa đầu, bệnh nhân nên cân nhắc ngừng sử dụng CNC, đặc biệt nếu bệnh nhân phát triển triệu chứng tiền triệu hoặc yếu tố nguy cơ thứ hai gây đột quỵ (ví dụ: đạt tuổi 35, phát triển tăng huyết áp). Một đánh giá hệ thống về bảy nghiên cứu bệnh chứng có sẵn đã chứng minh nguy cơ đột quỵ tăng từ hai đến bốn lần liên quan đến liều CNC hiện đại trong bối cảnh bệnh đau nửa đầu 51. Chỉ có một nghiên cứu kiểm tra nguy cơ này theo phân nhóm đau nửa đầu và báo cáo nguy cơ đột quỵ tăng ở phụ nữ bị đau nửa đầu có triệu chứng tiền triệu so với phụ nữ không bị đau nửa đầu (tỷ số chênh 1,5, 95% CI 1,1-2,0) 54.

Sự tương tác giữa hormone và đau nửa đầu được trình bày riêng.

(Xem “Đau nửa đầu liên quan đến estrogen, bao gồm đau nửa đầu kinh nguyệt”.)

(Xem “Đột quỵ liên quan đến đau nửa đầu: yếu tố nguy cơ, chẩn đoán và phòng ngừa”.)

Rối loạn co giật

Phụ nữ mắc rối loạn co giật cần sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả như một phần của kế hoạch chăm sóc vì mang thai có thể làm nặng thêm hoạt động co giật và ảnh hưởng tiêu cực đến kết quả của mẹ và thai nhi 55,56. Hơn nữa, việc thai nhi tiếp xúc với một số loại thuốc chống động kinh nhất định có thể làm tăng nguy cơ dị tật thai nhi từ hai đến ba lần 57. Rối loạn co giật không phải là chống chỉ định sử dụng CNC 2. Tuy nhiên, một số loại thuốc chống co giật gây cảm ứng hệ thống cytochrome P450 gan, làm tăng chuyển hóa các steroid CHC 58,59, điều này sau đó làm tăng nguy cơ rụng trứng đột ngột 58,60, chảy máu âm đạo 58,60-62, và thất bại trong việc tránh thai 63. (Xem “Quản lý động kinh trong giai đoạn tiền mang thai, mang thai và sau sinh”, mục ‘Tránh thai’ và “Thuốc tránh thai đường uống kết hợp estrogen-progestin: Lựa chọn bệnh nhân, tư vấn và sử dụng”, mục ‘Tương tác thuốc’.)

Các rối loạn thần kinh khác

Sự liên quan của pseudotumor cerebri với các bất thường tiền đông máu (thiếu antithrombin III và kháng thể kháng phospholipid) và nguy cơ tăng cao huyết khối tĩnh mạch não cũng được cho là đại diện cho một rủi ro không thể chấp nhận được khi sử dụng COC 24,51,64. Tuy nhiên, dữ liệu về vấn đề này rất hạn chế. (Xem “Tăng áp lực nội sọ vô căn (pseudotumor cerebri): Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”.)

Rối loạn tiêu hóa

Việc sử dụng thuốc tránh thai kết hợp (COCs) có liên quan đến sự gia tăng nhỏ tỷ lệ mắc các bệnh viêm ruột (ΙBD), viêm loét đại tràng và bệnh Crohn, có thể thông qua các tác dụng huyết khối trên vi mạch, với nguy cơ tương đối từ 1,3 đến 1,7 65. Không có chống chỉ định tuyệt đối nào đối với việc sử dụng COCs ở phụ nữ được chẩn đoán mắc ΙBD; các hợp chất chứa estrogen thấp hơn hoặc không chứa estrogen được ưu tiên, và những người có xu hướng huyết khối đã biết có thể được hưởng lợi từ các phương pháp tránh thai thay thế. (Xem “Định nghĩa, dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ của bệnh viêm ruột”.)

Nhiều loại bệnh gan đã được liên kết khác nhau với việc sử dụng thuốc tránh thai đường uống, bao gồm tăng sản nốt khu trú, u tuyến gan và ung thư biểu mô tế bào gan. Trong số này, mối liên hệ mạnh nhất là với u tuyến gan và việc sử dụng các hợp chất chỉ chứa progestogen 66. COCs chống chỉ định ở những bệnh nhân như vậy 2,67. Việc sử dụng COCs dường như không liên quan đến sự phát triển của ung thư biểu mô tế bào gan 68,69.

Việc sử dụng COCs là chấp nhận được ở phụ nữ đái tháo đường trừ khi có bằng chứng về bệnh vi mạch (bao gồm bệnh thận, bệnh võng mạc và/hoặc bệnh thần kinh) hoặc bệnh xơ vữa/mạch máu đã được xác định 2,67. Tuy nhiên, việc sử dụng estrogen liều thấp hoặc các hợp chất chỉ chứa progestin đã được khuyến nghị do nhiều yếu tố nguy cơ huyết khối thường thấy ở bệnh nhân đái tháo đường 70. (Xem “Đái tháo đường tiền sử (tiền mang thai): Tư vấn, đánh giá, quản lý và kết quả trước thai kỳ”, phần ‘Tránh thai và thời điểm mang thai’.)

Năm sau phẫu thuật bariatric đại diện cho một thời kỳ thay đổi đáng kể về chức năng tiêu hóa, hấp thụ chất dinh dưỡng và chuyển hóa thuốc. Do nguy cơ kém hấp thu, COCs và thuốc chỉ chứa progestogen nên được sử dụng thận trọng, nếu có, ưu tiên các biện pháp tránh thai nội tiết tố không qua đường miệng hoặc các phương pháp không nội tiết tố 64. (Xem “Khả năng sinh sản và mang thai sau phẫu thuật bariatric”, phần ‘Tránh thai’.)

Béo phì

Phụ nữ béo phì có thể được cung cấp tất cả các lựa chọn tránh thai, bao gồm các biện pháp tránh thai kết hợp estrogen-progestin 2,4,71. Việc sử dụng và các lo ngại tiềm tàng liên quan đến hiệu quả và các biến cố bất lợi ở phụ nữ béo phì được trình bày riêng. (Xem “Tránh thai: Tư vấn cho phụ nữ béo phì”.)

TÁC DỤNG TIM MẠCH

Tăng huyết áp

Các thuốc tránh thai kết hợp (COCs) có thể gây tăng huyết áp nhẹ trong phạm vi bình thường; tuy nhiên, tăng huyết áp rõ rệt là hiếm gặp với các công thức COC hiện tại 72,73. Trước khi bắt đầu sử dụng COC ở bệnh nhân, cần loại trừ tình trạng huyết áp cao bằng kỹ thuật đo lường thích hợp 74.

(Xem “Sử dụng thuốc tránh thai nội tiết ở phụ nữ bị tăng huyết áp và các yếu tố nguy cơ tim mạch khác”.)

(Xem “Tăng huyết áp ở người lớn: Đo lường và chẩn đoán huyết áp”.)

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

Người dùng thuốc tránh thai kết hợp (COC) (tất cả các loại) có nguy cơ tương đối mắc thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) tăng ba đến năm lần 75. Dữ liệu về nguy cơ tương đối và tuyệt đối của VTE khi mang thai và với các công thức COC khác nhau được trình bày trong bảng (bảng 4). (Xem “Tránh thai: Tư vấn về tình trạng tăng đông máu di truyền”, phần ‘Phương pháp Estrogen-progestin’.)

Nguy cơ tuyệt đối so với nguy cơ tương đối – Vì tỷ lệ VTE ở phụ nữ trẻ thấp, nguy cơ tuyệt đối của VTE ở người dùng COC xấp xỉ 0,06 trên 100 năm viên 76,77. Nguy cơ này cao nhất trong vài tháng đầu sử dụng và thấp hơn đáng kể so với thai kỳ và giai đoạn sau sinh sớm (0,2 trên 100 năm) 77-80. Nguy cơ tuyệt đối cao hơn ở phụ nữ có các tình trạng đi kèm như tăng đông máu 75. Các yếu tố đóng góp khác bao gồm những yếu tố có xu hướng gây huyết khối như hút thuốc, béo phì, hội chứng buồng trứng đa g, tuổi cao và bất động 81.

Các yếu tố nguy cơ VTE di truyền – Việc sử dụng COC làm tăng thêm nguy cơ VTE ở bệnh nhân có tình trạng tăng đông máu di truyền. Mức độ tăng nguy cơ khác nhau tùy theo loại tăng đông máu (ví dụ: dị hợp tử, đồng hợp tử, điểm nguy cơ đa gen). Sự tương tác phức tạp giữa tăng đông máu di truyền và tránh thai bằng hormone được trình bày chi tiết trong nội dung liên quan. (Xem “Tránh thai: Tư vấn về tình trạng tăng đông máu di truyền”.)

Tác động của progestin lên nguy cơ VTE – Một số bằng chứng cho thấy thành phần progestin (bảng 5) có thể ảnh hưởng đến nguy cơ huyết khối cùng với estrogen, mặc dù dữ liệu không nhất quán 82-86. Ví dụ, nguy cơ huyết khối dường như thấp hơn với thuốc tránh thai đường uống chứa norgestrel hoặc levonorgestrel so với loại chứa desogestrel hoặc gestodene (bảng 4) 87,88. Nguy cơ có thể cao hơn với thuốc tránh thai đường uống chứa thành phần progestational có nguồn gốc mineralocorticoid như drospirenone 89,90. Cách tiếp cận việc sử dụng thuốc tránh thai progestin cho những người có tình trạng tăng đông máu đã biết được trình bày riêng. (Xem “Tránh thai: Tư vấn về tình trạng tăng đông máu di truyền”, phần ‘Phương pháp chỉ chứa Progestin’.)

Tác động của việc sử dụng NSAID – Một số nghiên cứu quan sát 91,92, nhưng không phải tất cả 93 cho thấy mối liên hệ giữa việc sử dụng thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) và nguy cơ VTE. Cũng có lo ngại rằng có thể có nguy cơ VTE cộng thêm ở bệnh nhân sử dụng cả COC và NSAIDs, tuy nhiên, nguy cơ vượt mức tuyệt đối quan sát được rất thấp 94. Một nghiên cứu đoàn hệ quốc gia của Đan Mạch báo cáo rằng đối với 2 triệu phụ nữ được theo dõi trong 21 triệu năm người, việc sử dụng NSAID làm tăng tỷ lệ mắc VTE so với không sử dụng, và nguy cơ VTE càng tăng hơn ở bệnh nhân dùng cả NSAID và thuốc tránh thai nội tiết 94. Số sự kiện VTE trên 100.000 phụ nữ là bốn (khoảng 3 đến 5) ở những người chỉ dùng NSAIDs; 11 (khoảng 7 đến 15) ở những người dùng NSAIDs và thuốc tránh thai đường uống kết hợp với ethinyl estradiol <50 mcg hoặc tiêm medroxyprogesterone; và 23 (khoảng 19 đến 27) đối với những người dùng NSAIDs và miếng dán hoặc vòng âm đạo estrogen-progestin, thuốc uống chứa ≥50 mcg ethinyl estradiol, hoặc thuốc uống chứa các progestin desogestrel, gestodene, drospirenone, hoặc anti-androgen cyproterone. Những hạn chế tiềm tàng bao gồm định nghĩa rủi ro tránh thai của nghiên cứu, sự phụ thuộc vào dữ liệu kê đơn, khả năng loại trừ việc sử dụng NSAID không kê đơn, sai lệch lựa chọn bệnh nhân đối với các biện pháp tránh thai nội tiết, và khả năng gây nhiễu còn sót lại hoặc chưa được đo lường, bao gồm dữ liệu hạn chế về hút thuốc và béo phì. Tuy nhiên, việc bao gồm một quần thể tương đối khỏe mạnh làm tăng trọng lượng cho phát hiện này. Những bệnh nhân cần điều trị NSAID có thể được hưởng lợi bằng cách tránh các biện pháp tránh thai có nguy cơ cao, đặc biệt nếu họ có các yếu tố nguy cơ VTE khác.

NSAIDs dường như can thiệp vào prostaglandin có nguồn gốc COX-2 và thúc đẩy kết tập tiểu cầu. Các thảo luận chi tiết về NSAIDs và các tác dụng phụ của chúng được trình bày riêng.

(Xem “NSAIDs: Tác dụng phụ tim mạch”, phần ‘Sinh lý bệnh’.)

(Xem “NSAIDs không chọn lọc: Tổng quan về tác dụng phụ”.)

(Xem “NSAIDs: Tác dụng phụ tim mạch”.)

Nguy cơ VTE tái phát – Việc dự đoán nguy cơ tái phát VTE cho những cá nhân trải qua VTE liên quan đến COC đã trở nên phức tạp do dữ liệu mâu thuẫn 83,95-97. Trong nỗ lực giải quyết tranh luận, một nghiên cứu đoàn hệ đã ghi lại các sự kiện VTE cho 322 phụ nữ trong trung bình 5,7 năm để dự đoán nguy cơ VTE tái phát ở những cá nhân có sự kiện VTE liên quan đến COC lần đầu so với những người có VTE lần đầu không rõ nguyên nhân (người không dùng) 98. Tất cả những người tham gia đều đã hoàn thành từ năm đến bảy tháng chống đông máu và không còn được chống đông máu. Mặc dù xu hướng nghiêng về giảm nguy cơ tái phát đối với những người có VTE lần đầu xảy ra khi sử dụng COC, nhưng các phát hiện này không có ý nghĩa thống kê.

Kết quả bao gồm:

Nguy cơ tái phát trên mỗi năm bệnh nhân – Người từng dùng COC: 1,1 phần trăm (95% CI 0,3-2,9) trên mỗi năm bệnh nhân, so với người không dùng: 3,2 phần trăm (95% CI 2,4-4,3) trên mỗi năm bệnh nhân, tỷ số nguy cơ 0,37, CI 0,1-1,0

Nguy cơ tái phát với điểm HERDOO2 thấp – Người từng dùng COC: 0,4 (0,0-2,1) so với, đối với người không dùng, 1,4 (95% CI 0,7-2,5) năm bệnh nhân, tỷ số nguy cơ 0,3, 95% CI 0,0-2,0

Nguy cơ VTE ở người dùng và người không dùng dưới 50 tuổi – Người từng dùng COC: 1,2, 95% CI 0,3-3,0 so với, đối với người không dùng, 2,7 (95% CI 1,6-4,3), tỷ số nguy cơ 0,5, 95% CI 0,2-1,4

Nhồi máu cơ tim và đột quỵ

Việc giảm hàm lượng estrogen kể từ khi giới thiệu CHC ban đầu đã tăng đáng kể độ an toàn, và các biến cố huyết khối động mạch (nhồi máu cơ tim và đột quỵ) hiện nay hiếm gặp ở những người dùng các dạng thuốc tránh thai kết hợp (COCs) hiện có. Tiền sử sử dụng COCs dường như không làm tăng nguy cơ lâu dài bị nhồi máu cơ tim hoặc các biến cố tim mạch 99.

Nhồi máu cơ tim – Một phân tích tổng hợp năm 2015 về nguy cơ nhồi máu cơ tim và đột quỵ liên quan đến COCs đã báo cáo nguy cơ huyết khối động mạch tổng thể cao hơn 1,6 lần ở người dùng COCs so với người không dùng 100. Nguy cơ khá đáng kể này dường như tăng lên với liều estrogen cao hơn và không thay đổi theo loại progestogen. Các hợp chất chứa levonorgestrel và 30 mcg estrogen dường như là an toàn nhất.

Đột quỵ – Nguy cơ đột quỵ tuyệt đối ở phụ nữ trẻ là thấp, từ 5 đến 10 trên 100.000 phụ nữ-năm, và tăng gấp đôi ở những người sử dụng CHCs 51,101,102. Đối với phụ nữ ở Hoa Kỳ từ 18 đến 44 tuổi, tỷ lệ mắc đột quỵ cơ bản dao động từ 0,6 đến 0,7 phần trăm trong khoảng thời gian từ năm 2006 đến năm 2010 103. Nguy cơ đột quỵ ở phụ nữ sử dụng CHCs tăng lên khi tuổi tăng, từ 3,4 trên 100.000 phụ nữ-năm ở tuổi vị thành niên lên 64,4 sự kiện trên 100.000 phụ nữ-năm ở phụ nữ từ 45 đến 49 tuổi 104. Tuy nhiên, giống như các biến cố VTE, nguy cơ tuyệt đối của các biến cố huyết khối động mạch thấp hơn khi sử dụng CHCs so với trong thời kỳ mang thai hoặc sau sinh 78,105-109.

Thay đổi lipid và ảnh hưởng chuyển hóa

COCs có thể tác động tiêu cực đến chuyển hóa lipid và carbohydrate nhưng thường không đáng kể về mặt lâm sàng. Tuy nhiên, đối với các nhóm phụ nữ, chẳng hạn như những người mắc hội chứng buồng trứng đa g, những thay đổi này có thể đáng kể. (Xem “Biểu hiện lâm sàng của hội chứng buồng trứng đa g ở người trưởng thành”, phần ‘Rối loạn lipid máu’.)

COCs làm tăng triglyceride huyết thanh, với mức thay đổi ước tính là 25 mg/dL sau sáu tháng sử dụng, nhưng sự khác biệt này thường không đáng kể về mặt lâm sàng ở phụ nữ khỏe mạnh 110,111. Các dữ liệu hạn chế về miếng dán qua da và vòng âm đạo hàng tháng cho thấy chúng có tác dụng tương đương hoặc thậm chí nhẹ hơn đối với nồng độ triglyceride và độ nhạy insulin so với COCs 112,113. Trái ngược với các công thức COCs cũ hơn 114, các công thức viên uống hiện đại không được cho là ảnh hưởng đáng kể đến mức lipoprotein mật độ thấp (LDL) và lipoprotein mật độ cao (HDL) 111,115,116. Các chế phẩm COC với ít progestin androgenic hơn, chẳng hạn như desogestrel, mang lại sự cải thiện nhỏ và có khả năng không đáng kể về mặt lâm sàng đối với hồ sơ lipid (ví dụ: tăng 10 đến 12 phần trăm cholesterol HDL với norethindrone và desogestrel so với giảm 5 phần trăm với levonorgestrel) 111,117. Phụ nữ bị rối loạn lipid máu từ trước khi bắt đầu CHCs có thể gặp nguy cơ tăng các biến cố tim mạch và VTE, nhưng bằng chứng cho điều này còn kém và tác dụng có khả năng tối thiểu 118.

COCs đã được chứng minh là làm tăng mức insulin và glucose huyết tương và giảm độ nhạy insulin; tuy nhiên, những tác động này là không đáng kể đối với các công thức hiện tại và ở phụ nữ cân nặng bình thường không mắc hội chứng buồng trứng đa g 63,119,120. Chuyển hóa carbohydrate không khác biệt đáng kể giữa các công thức tránh thai hiện đại khác nhau 121. Hơn nữa, không có bằng chứng nào cho thấy việc sử dụng COC ảnh hưởng đến nguy cơ mắc bệnh đái tháo đường hoặc ảnh hưởng đến kiểm soát đường huyết 70.

ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ PHÁT TRIỂN UNG THƯ

Nguy cơ ung thư tổng thể

Thuốc tránh thai bằng đường uống (COCs) không làm tăng nguy cơ ung thư tổng thể. Nguy cơ và lợi ích ung thư dài hạn đã được đánh giá trong hai nghiên cứu quan sát khác nhau (Nghiên cứu Tránh thai bằng đường uống của Trường Cao đẳng Bác sĩ Đa khoa Hoàng gia [n = 46,000 phụ nữ] và Nghiên cứu UK Biobank [n = 256,661 phụ nữ]) theo dõi người tham gia lên đến 80 năm 68,122. Trong số những cá nhân này, việc sử dụng COCs có liên quan đến việc bảo vệ chống lại ung thư buồng trứng, ung thư nội mạc tử cung và ung thư đại trực tràng. Nguy cơ ung thư vú và ung thư cổ tử cung tạm thời tăng lên khi sử dụng COCs hiện tại hoặc gần đây, nhưng mối liên hệ này đã biến mất trong vòng hai đến năm năm sau khi ngừng sử dụng và do đó, bị lu mờ bởi các tác dụng bảo vệ ung thư kể trên, vốn kéo dài hơn 30 năm trong cả hai nghiên cứu.

Ung thư vú

Dựa trên dữ liệu quan sát, các COCs dường như không liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thư vú. Bất kỳ tác động nào cũng có vẻ là tạm thời và giới hạn ở việc sử dụng COC hiện tại hoặc gần đây (trong vòng năm đến bảy năm) 123,124.

Dữ liệu ủng hộ không có mối liên hệ – Nhiều nghiên cứu dịch tễ học cho thấy không có mối liên hệ 125-131.

Trong ba nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu lớn, bao gồm Nghiên cứu Sức khỏe của Y tá (Nurses’ Health Study), nghiên cứu RCGP và nghiên cứu tránh thai của Hiệp hội Kế hoạch hóa Gia đình Oxford, cả việc sử dụng COC trong thời gian dài trong quá khứ và việc sử dụng hiện tại đều không liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thư vú 127,130,131.

Trong một nghiên cứu bệnh chứng dựa trên quần thể gồm 4574 phụ nữ bị ung thư vú và 4682 đối chứng, nguy cơ ung thư vú không khác biệt đáng kể giữa những người sử dụng COC hiện tại (nguy cơ tương đối [RR] 1.0, 95% CI 0.8-1.3) hoặc những người đã từng sử dụng COC (RR 0.9, 95% CI 0.8-1.0) 128.

Các nghiên cứu nêu lo ngại về nguy cơ tăng cao – Ngược lại, một số nghiên cứu đã báo cáo mối liên hệ giữa việc sử dụng COC và ung thư vú 68,122,124,132-134, mặc dù nguy cơ tuyệt đối là thấp trong mỗi nghiên cứu. Vẫn chưa rõ liệu mối liên hệ này là do tác động sinh học hay là kết quả của việc chẩn đoán tăng lên, hoặc liệu các công thức COC khác nhau có thể có những tác động khác nhau.

Trong một phân tích tổng hợp năm 1996 trên hơn 53.000 phụ nữ từ 54 nghiên cứu ở 25 quốc gia, việc sử dụng COC có liên quan đến tăng nguy cơ ung thư vú (RR 1.24, 95% CI 1.15-1.33), và nguy cơ này giảm dần trong những năm sau khi ngưng sử dụng (RR 1.16 sau một đến bốn năm, RR 1.07 sau năm đến chín năm) và biến mất sau 10 năm trở lên 133. Thời gian sử dụng COC và công thức của COC không ảnh hưởng đến nguy cơ ung thư vú sau khi điều chỉnh theo thời điểm sử dụng.

Trong một nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu năm 2017 trên 1,8 triệu phụ nữ từ sổ đăng ký Đan Mạch, những người sử dụng COC hiện tại hoặc gần đây có nguy cơ ung thư vú cao hơn so với phụ nữ chưa bao giờ sử dụng COC (RR 1.19, 95% CI 1.13-1.26) 132. Nguy cơ này tương đương với RR của ung thư vú ở những người sử dụng bất kỳ biện pháp tránh thai nội tiết tố nào so với những người không sử dụng (RR 1.20, 95% CI 1.14-1.26) và tăng lên khi thời gian sử dụng dài hơn. Mức tăng tuyệt đối các trường hợp ung thư vú được chẩn đoán ở những người sử dụng COC là nhỏ: 13 trên 100.000 người-năm (khoảng một trường hợp bổ sung trên 7690 phụ nữ mỗi năm). Đối với phụ nữ dưới 35 tuổi (nhóm tuổi có khả năng sử dụng COC nhất), nguy cơ tăng tuyệt đối là 2 trên 100.000 người-năm (một trường hợp bổ sung trên 50.000 phụ nữ mỗi năm).

Một nghiên cứu quan sát năm 2020 trên hơn 256.000 phụ nữ báo cáo nguy cơ ung thư vú cao hơn ở những người sử dụng COC so với những người không sử dụng, giới hạn trong hai năm đầu sau khi ngưng thuốc (tỷ số nguy cơ 1.55, 95% CI 1.06-2.28) 122. Không thấy nguy cơ ung thư vú tăng lên khi thời gian sử dụng COC tăng (phân tích từ <2 đến >35 năm sử dụng).

Bệnh nhân có tiền sử cá nhân ung thư vú – Đối với bệnh nhân có tiền sử cá nhân ung thư vú, COCs không được khuyến nghị (Tiêu chí đủ điều kiện Y tế Hoa Kỳ hạng 4 [nguy cơ không chấp nhận được] đối với ung thư vú hiện tại, hạng 3 [nguy cơ vượt quá lợi ích] đối với ung thư vú trong quá khứ và không có bằng chứng bệnh trong năm năm) 2. Tuy nhiên, phụ nữ có gen nhạy cảm với ung thư vú (như BRCA) hoặc tiền sử gia đình mắc ung thư vú có thể sử dụng COCs một cách an toàn.

Một đánh giá hệ thống gồm 10 nghiên cứu riêng lẻ và phân tích tổng hợp được mô tả ở trên cho thấy việc sử dụng COC không ảnh hưởng đáng kể đến nguy cơ ung thư vú ở phụ nữ có tiền sử gia đình mắc ung thư vú 135.

Trong một phân tích tổng hợp điều tra việc sử dụng COC ở những người mang đột biến BRCA1 và BRCA2, việc sử dụng COC có mối liên hệ tăng nhưng không có ý nghĩa thống kê với ung thư vú (tỷ số chênh [OR] 1.21, 95% CI 0.93-1.58) 136.

Ung thư cổ tử cung

Nguy cơ ung thư cổ tử cung lâu dài dường như không tăng ở người dùng COC so với người không dùng (tỷ số nguy cơ mắc 1.31, 99% CI 0.84-2.04) 68. Tuy nhiên, phân tầng theo thời gian sử dụng COC cho thấy việc sử dụng hiện tại hoặc gần đây (<5 năm) có liên quan đến tăng nguy cơ ung thư cổ tử cung (tỷ số nguy cơ mắc 2.32, 99% CI 1.24-4.34) 68. Một phân tích tổng hợp của 24 nghiên cứu bao gồm gần 17.000 phụ nữ mắc ung thư cổ tử cung và gần 36.000 đối chứng đã xác nhận hiệu ứng này, với việc tăng RR của ung thư cổ tử cung giảm dần theo thời gian ngừng sử dụng và nguy cơ trở lại mức của người chưa từng dùng sau 10 năm 137. Trong nghiên cứu này, nguy cơ ung thư cổ tử cung cũng liên quan đến thời gian sử dụng COC.

Phụ nữ mang vi-rút gai người (HPV) và sử dụng COC có thể có nguy cơ đặc biệt mắc ung thư cổ tử cung 138. Tuy nhiên, sàng lọc ung thư cổ tử cung không nên là điều kiện tiên quyết để cung cấp biện pháp tránh thai 139. (Xem “Virology of human papillomavirus infections and the link to cancer”, phần về ‘Ung thư cổ tử cung’.)

Ung thư buồng trứng

Việc sử dụng COCs (thuốc tránh thai kết hợp) trong suốt cuộc đời có liên quan đến việc giảm nguy cơ ung thư buồng trứng so với việc chưa từng sử dụng (tỷ lệ mắc 0,67, CI 99% 0,50-0,89; OR 0,72, CI 95% 0,65-0,81), và sự bảo vệ này dường như kéo dài hơn 30 năm 68,122. Các công thức COC hiện đại với liều lượng estradiol thấp hơn và các loại progestin mới cũng hiệu quả như các COC cũ trong việc ngăn ngừa ung thư buồng trứng 140. Điều này được xem xét chi tiết ở nơi khác. (Xem “Ung thư biểu mô của buồng trứng, ống dẫn trứng và phúc mạc: Tỷ lệ mắc và yếu tố nguy cơ”, phần về ‘Thuốc tránh thai đường uống’.)

COCs có thể được sử dụng như phòng ngừa hóa học ở những người mang đột biến BRCA1 và BRCA2. Điều này được xem xét chi tiết ở nơi khác. (Xem “Cắt buồng trứng và ống dẫn trứng giảm nguy cơ ở bệnh nhân có nguy cơ cao mắc ung thư biểu mô buồng trứng và ống dẫn trứng”, phần về ‘Phòng ngừa hóa học’.)

Ung thư nội mạc tử cung

Việc sử dụng COC liên tục có liên quan đến việc giảm nguy cơ ung thư nội mạc tử cung (tỷ lệ mắc 0,66, KTC 99% 0,48-0,89), so với việc chưa từng sử dụng, và sự bảo vệ này có thể kéo dài hơn 30 năm 68,122. Điều này được xem xét chi tiết ở phần riêng. (Xem “Ung thư nội mạc tử cung: Dịch tễ học, yếu tố nguy cơ và phòng ngừa”, phần về ‘Sử dụng các biện pháp tránh thai nội tiết tố’.)

ẢNH HƯỞNG ĐẾN TỶ LỆ TỬ VONG DO MỌI NGUYÊN NHÂN

Việc sử dụng CΗC dường như không ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong chung dựa trên các nghiên cứu dọc lớn về phụ nữ sử dụng CՕCs. Tuy nhiên, tuổi cao (trên 35 tuổi) và việc sử dụng thuốc lá làm tăng nguy cơ tử vong ở người dùng CNC 141,142.

Trong nghiên cứu của Hiệp hội Kế hoạch hóa Gia đình Oxford, theo dõi hơn 17.000 phụ nữ trong tối đa 32 năm, tỷ lệ nguy cơ điều chỉnh đối với tử vong do mọi nguyên nhân là 0,89 (95% CI 0,77-1,02) ở những phụ nữ từng sử dụng thuốc tránh thai bằng vòng (COCs) 141.

Trong Nghiên cứu Sức khỏe Điều dưỡng, theo dõi tiền cứu gần 122.000 phụ nữ trong tối đa 36 năm, không có mối liên hệ nào giữa tiền sử sử dụng COC và tử vong do mọi nguyên nhân 143.

Nghiên cứu Tránh thai bằng miệng của Trường Cao đẳng Bác sĩ Đa khoa Hoàng gia, theo dõi hơn 46.000 phụ nữ trong tối đa 39 năm, báo cáo lợi ích giảm tỷ lệ tử vong cho người dùng COC (nguy cơ tương đối điều chỉnh 0,88, 95% CI 0,82-0,93) 144.

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Các mối quan tâm chung – Các mối quan tâm chung của bệnh nhân bao gồm tác động của các thuốc tránh thai nội tiết kết hợp estrogen-progestin (CNCs) đối với cân nặng, tâm trạng, ham muốn tình dục, khả năng sinh sản trong tương lai và các tác dụng không liên quan đến việc tránh thai. Nói chung, việc sử dụng CNC không ảnh hưởng tiêu cực đến các biến số này dựa trên dữ liệu từ các nghiên cứu dựa trên quần thể. Mặc dù có dữ liệu mới nổi về các dấu ấn phân tử về hiệu quả và tác dụng phụ, và về sự khác biệt trong tác động của chủng tộc và sắc tộc đối với việc sử dụng CHCs, bằng chứng vẫn chưa hỗ trợ đưa ra các khuyến nghị cụ thể cho chăm sóc lâm sàng trong các lĩnh vực này. (Xem ‘Các câu hỏi thường gặp của bệnh nhân’ ở trên.)

Các tác dụng phụ sớm có thể xảy ra – Các tác dụng phụ sớm phổ biến của việc sử dụng CNC bao gồm buồn nôn, đau ngực, đau đầu và chảy máu không theo lịch. Các triệu chứng này thường nhẹ và sẽ tự hết trong vài chu kỳ. Chảy máu không theo lịch cũng có thể xảy ra ngoài thời điểm bắt đầu dùng CHC, và vô kinh cũng có thể phát triển. (Xem ‘Tác dụng phụ thường gặp’ ở trên.)

So sánh nguy cơ liên quan đến thai kỳ với nguy cơ từ việc sử dụng CHC – Đối với hầu hết phụ nữ hoạt động tình dục dị tính trong độ tuổi sinh sản, việc thiếu biện pháp tránh thai cuối cùng sẽ dẫn đến mang thai. Do đó, bất kỳ tác dụng phụ, mối lo ngại về sức khỏe hoặc rủi ro sức khỏe tiêu cực nào có thể quy cho CNC phải được cân nhắc so với nguy cơ mang thai đối với cá nhân. (Xem ‘Sử dụng ở bệnh nhân có rối loạn y tế’ ở trên.)

Chống chỉ định sử dụng CHC – Các chống chỉ định sử dụng CNC bao gồm các yếu tố hoặc bệnh lý làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch hoặc nguy cơ huyết khối. (Xem ‘Chống chỉ định’ ở trên.)

Sử dụng CNC ở những người có bệnh đi kèm – Việc sử dụng CHC ở những người có tình trạng bệnh lý tiềm ẩn đã được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC) xem xét và tóm tắt. Thông tin được cung cấp dưới dạng các tài liệu thảo luận về tiêu chí đủ điều kiện y tế (MEC; WHO MEC Ấn bản thứ 5 và US MEC 2024), một bảng tóm tắt (bảng US MEC), và dưới dạng ứng dụng cho thiết bị cầm tay. Các tài liệu này phân loại việc sử dụng phương pháp tránh thai thành bốn nhóm nguy cơ có xem xét phương pháp tránh thai và tình trạng bệnh lý tiềm ẩn của bệnh nhân (bảng 2). (Xem ‘Tiêu chí đủ điều kiện (WHO và CDC)’ ở trên.)

Nguy cơ biến cố huyết khối – Dựa chủ yếu trên dữ liệu từ thuốc tránh thai đường uống kết hợp estrogen-progestin (COC), CNC có liên quan đến nguy cơ tương đối tăng của các biến cố huyết khối tĩnh mạch và động mạch. Tuy nhiên, nguy cơ tuyệt đối vẫn thấp ở hầu hết phụ nữ khỏe mạnh, không hút thuốc. (Xem ‘Tác động tim mạch’ ở trên.)

Tác động đến nguy cơ ung thư – COC không làm tăng nguy cơ ung thư tổng thể, bao gồm cả ung thư vú. Bất kỳ sự gia tăng nào về ung thư vú dường như là tạm thời và giới hạn ở việc sử dụng COC hiện tại hoặc gần đây. Việc từng sử dụng CHC làm giảm nguy cơ ung thư buồng trứng và nội mạc tử cung. (Xem ‘Tác động đến sự phát triển ung thư’ ở trên.)

Tác động đến tỷ lệ tử vong – Việc sử dụng CHC dường như không ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong chung. (Xem ‘Tác động đến tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Gallo MF, Lopez LM, Grimes DA, et al. Combination contraceptives: effects on weight. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD003987.
  2. Nguyen AT, Curtis KM, Tepper NK, et al. U.S. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use, 2024. MMWR Recomm Rep 2024; 73:1.
  3. Pagano HP, Zapata LB, Berry-Bibee EN, et al. Safety of hormonal contraception and intrauterine devices among women with depressive and bipolar disorders: a systematic review. Contraception 2016; 94:641.
  4. Medical eligibility criteria for contraceptive use. Fifth Edition. World Health Organization. 2015 www.apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/181468/9789241549158_eng.pdf;jsessionid=0F5BCF5FB640060B05CD47F1AF197A2E?sequence=1 (Accessed on April 24, 2019).
  5. Herzberg BN, Johnson AL, Brown S. Depressive symptoms and oral contraceptives. Br Med J 1970; 4:142.
  6. Berenson AB, Odom SD, Breitkopf CR, Rahman M. Physiologic and psychologic symptoms associated with use of injectable contraception and 20 microg oral contraceptive pills. Am J Obstet Gynecol 2008; 199:351.e1.
  7. Wiebe ER, Brotto LA, MacKay J. Characteristics of women who experience mood and sexual side effects with use of hormonal contraception. J Obstet Gynaecol Can 2011; 33:1234.
  8. Bengtsdotter H, Lundin C, Gemzell Danielsson K, et al. Ongoing or previous mental disorders predispose to adverse mood reporting during combined oral contraceptive use. Eur J Contracept Reprod Health Care 2018; 23:45.
  9. Shakerinejad G, Hidarnia A, Motlagh ME, et al. Factors predicting mood changes in oral contraceptive pill users. Reprod Health 2013; 10:45.
  10. Lundin C, Danielsson KG, Bixo M, et al. Combined oral contraceptive use is associated with both improvement and worsening of mood in the different phases of the treatment cycle-A double-blind, placebo-controlled randomized trial. Psychoneuroendocrinology 2017; 76:135.
  11. McCloskey LR, Wisner KL, Cattan MK, et al. Contraception for Women With Psychiatric Disorders. Am J Psychiatry 2021; 178:247.
  12. Johansson T, Vinther Larsen S, Bui M, et al. Population-based cohort study of oral contraceptive use and risk of depression. Epidemiol Psychiatr Sci 2023; 32:e39.
  13. Noachtar IA, Frokjaer VG, Pletzer B. Mental Health Symptoms in Oral Contraceptive Users During Short-Term Hormone Withdrawal. JAMA Netw Open 2023; 6:e2335957.
  14. Westhoff CL, Heartwell S, Edwards S, et al. Oral contraceptive discontinuation: do side effects matter? Am J Obstet Gynecol 2007; 196:412.e1.
  15. Peipert JF, Zhao Q, Allsworth JE, et al. Continuation and satisfaction of reversible contraception. Obstet Gynecol 2011; 117:1105.
  16. Keyes KM, Cheslack-Postava K, Westhoff C, et al. Association of hormonal contraceptive use with reduced levels of depressive symptoms: a national study of sexually active women in the United States. Am J Epidemiol 2013; 178:1378.
  17. Garbers S, Correa N, Tobier N, et al. Association between symptoms of depression and contraceptive method choices among low-income women at urban reproductive health centers. Matern Child Health J 2010; 14:102.
  18. Skovlund CW, Mørch LS, Kessing LV, Lidegaard Ø. Association of Hormonal Contraception With Depression. JAMA Psychiatry 2016; 73:1154.
  19. Jacobs HS, Knuth UA, Hull MG, Franks S. Post-"pill" amenorrhoea–cause or coincidence? Br Med J 1977; 2:940.
  20. Mark KP, Leistner CE, Garcia JR. Impact of Contraceptive Type on Sexual Desire of Women and of Men Partnered to Contraceptive Users. J Sex Med 2016; 13:1359.
  21. Malmborg A, Persson E, Brynhildsen J, Hammar M. Hormonal contraception and sexual desire: A questionnaire-based study of young Swedish women. Eur J Contracept Reprod Health Care 2016; 21:158.
  22. Pastor Z, Holla K, Chmel R. The influence of combined oral contraceptives on female sexual desire: a systematic review. Eur J Contracept Reprod Health Care 2013; 18:27.
  23. Boozalis A, Tutlam NT, Chrisman Robbins C, Peipert JF. Sexual Desire and Hormonal Contraception. Obstet Gynecol 2016; 127:563.
  24. Barnhart KT, Schreiber CA. Return to fertility following discontinuation of oral contraceptives. Fertil Steril 2009; 91:659.
  25. Davis AR, Kroll R, Soltes B, et al. Occurrence of menses or pregnancy after cessation of a continuous oral contraceptive. Fertil Steril 2008; 89:1059.
  26. Cronin M, Schellschmidt I, Dinger J. Rate of pregnancy after using drospirenone and other progestin-containing oral contraceptives. Obstet Gynecol 2009; 114:616.
  27. Mishell DR Jr. Noncontraceptive health benefits of oral steroidal contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1982; 142:809.
  28. Functional ovarian cysts and oral contraceptives. Negative association confirmed surgically. A cooperative study. JAMA 1974; 228:68.
  29. Wong CL, Farquhar C, Roberts H, Proctor M. Oral contraceptive pill for primary dysmenorrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2009; :CD002120.
  30. Jensen JT, Schlaff W, Gordon K. Use of combined hormonal contraceptives for the treatment of endometriosis-related pain: a systematic review of the evidence. Fertil Steril 2018; 110:137.
  31. Lethaby A, Wise MR, Weterings MA, et al. Combined hormonal contraceptives for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2019; 2:CD000154.
  32. Arowojolu AO, Gallo MF, Lopez LM, Grimes DA. Combined oral contraceptive pills for treatment of acne. Cochrane Database Syst Rev 2012; 2012:CD004425.
  33. van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Carter B, Pandis N. Interventions for hirsutism (excluding laser and photoepilation therapy alone). Cochrane Database Syst Rev 2015; :CD010334.
  34. Rosenberg MJ, Waugh MS, Meehan TE. Use and misuse of oral contraceptives: risk indicators for poor pill taking and discontinuation. Contraception 1995; 51:283.
  35. Emans SJ, Grace E, Woods ER, et al. Adolescents' compliance with the use of oral contraceptives. JAMA 1987; 257:3377.
  36. Rosenberg MJ, Waugh MS, Stevens CM. Smoking and cycle control among oral contraceptive users. Am J Obstet Gynecol 1996; 174:628.
  37. Fritz MA, Speroff L. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 8th ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2011.
  38. Westhoff C, Morroni C, Kerns J, Murphy PA. Bleeding patterns after immediate vs. conventional oral contraceptive initiation: a randomized, controlled trial. Fertil Steril 2003; 79:322.
  39. Akerlund M, Røde A, Westergaard J. Comparative profiles of reliability, cycle control and side effects of two oral contraceptive formulations containing 150 micrograms desogestrel and either 30 micrograms or 20 micrograms ethinyl oestradiol. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100:832.
  40. Rosenberg MJ, Meyers A, Roy V. Efficacy, cycle control, and side effects of low- and lower-dose oral contraceptives: a randomized trial of 20 micrograms and 35 micrograms estrogen preparations. Contraception 1999; 60:321.
  41. Gallo MF, Nanda K, Grimes DA, Schulz KF. 20 mcg versus >20 mcg estrogen combined oral contraceptives for contraception. Cochrane Database Syst Rev 2005; :CD003989.
  42. Kaunitz AM, Burkman RT, Fisher AC, Laguardia KD. Cycle control with a 21-day compared with a 24-day oral contraceptive pill: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2009; 114:1205.
  43. Anttila L, Kunz M, Marr J. Bleeding pattern with drospirenone 3 mg+ethinyl estradiol 20 mcg 24/4 combined oral contraceptive compared with desogestrel 150 mcg+ethinyl estradiol 20 mcg 21/7 combined oral contraceptive. Contraception 2009; 80:445.
  44. Huggins GR, Cullins VE. Fertility after contraception or abortion. Fertil Steril 1990; 54:559.
  45. US Medical Eligibility Criteria (US MEC) for Contraceptive Use, 2016. US Centers for Disease Control and Prevention. November 2018. www.cdc.gov/reproductivehealth/contraception/mmwr/mec/summary.html.
  46. Medical eligibility criteria for contraceptive use. Fifth edition. World Health Organization. www.who.int/reproductivehealth/publications/family_planning/MEC-5/en/ (Accessed on April 25, 2019).
  47. Culwell KR, Curtis KM. Use of contraceptive methods by women with current venous thrombosis on anticoagulant therapy: a systematic review. Contraception 2009; 80:337.
  48. Etminan M, Takkouche B, Isorna FC, Samii A. Risk of ischaemic stroke in people with migraine: systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ 2005; 330:63.
  49. Kurth T, Slomke MA, Kase CS, et al. Migraine, headache, and the risk of stroke in women: a prospective study. Neurology 2005; 64:1020.
  50. Xu Z, Li Y, Tang S, et al. Current use of oral contraceptives and the risk of first-ever ischemic stroke: A meta-analysis of observational studies. Thromb Res 2015; 136:52.
  51. Tepper NK, Whiteman MK, Zapata LB, et al. Safety of hormonal contraceptives among women with migraine: A systematic review. Contraception 2016; 94:630.
  52. Champaloux SW, Tepper NK, Monsour M, et al. Use of combined hormonal contraceptives among women with migraines and risk of ischemic stroke. Am J Obstet Gynecol 2017; 216:489.e1.
  53. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia 2018; 38:1.
  54. MacClellan LR, Giles W, Cole J, et al. Probable migraine with visual aura and risk of ischemic stroke: the stroke prevention in young women study. Stroke 2007; 38:2438.
  55. Battino D, Tomson T, Bonizzoni E, et al. Seizure control and treatment changes in pregnancy: observations from the EURAP epilepsy pregnancy registry. Epilepsia 2013; 54:1621.
  56. Borthen I, Eide MG, Daltveit AK, Gilhus NE. Obstetric outcome in women with epilepsy: a hospital-based, retrospective study. BJOG 2011; 118:956.
  57. Pennell PB. Pregnancy, epilepsy, and women's issues. Continuum (Minneap Minn) 2013; 19:697.
  58. Davis AR, Westhoff CL, Stanczyk FZ. Carbamazepine coadministration with an oral contraceptive: effects on steroid pharmacokinetics, ovulation, and bleeding. Epilepsia 2011; 52:243.
  59. Lazorwitz A, Davis A, Swartz M, Guiahi M. The effect of carbamazepine on etonogestrel concentrations in contraceptive implant users. Contraception 2017; 95:571.
  60. Saano V, Glue P, Banfield CR, et al. Effects of felbamate on the pharmacokinetics of a low-dose combination oral contraceptive. Clin Pharmacol Ther 1995; 58:523.
  61. Rosenfeld WE, Doose DR, Walker SA, Nayak RK. Effect of topiramate on the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing norethindrone and ethinyl estradiol in patients with epilepsy. Epilepsia 1997; 38:317.
  62. Crawford P, Chadwick DJ, Martin C, et al. The interaction of phenytoin and carbamazepine with combined oral contraceptive steroids. Br J Clin Pharmacol 1990; 30:892.
  63. Gaffield ME, Culwell KR, Lee CR. The use of hormonal contraception among women taking anticonvulsant therapy. Contraception 2011; 83:16.
  64. Ostrowska L, Lech M, Stefańska E, et al. The use of contraception for patients after bariatric surgery. Ginekol Pol 2016; 87:591.
  65. Ortizo R, Lee SY, Nguyen ET, et al. Exposure to oral contraceptives increases the risk for development of inflammatory bowel disease: a meta-analysis of case-controlled and cohort studies. Eur J Gastroenterol Hepatol 2017; 29:1064.
  66. Brady PC, Missmer SA, Laufer MR. Hepatic Adenomas in Adolescents and Young Women with Endometriosis Treated with Norethindrone Acetate. J Pediatr Adolesc Gynecol 2017; 30:422.
  67. Summary Chart of U.S. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use. https://www.cdc.gov/reproductivehealth/contraception/pdf/summary-chart-us-medical-eligibility-criteria_508tagged.pdf. (Accessed on January 30, 2019).
  68. Iversen L, Sivasubramaniam S, Lee AJ, et al. Lifetime cancer risk and combined oral contraceptives: the Royal College of General Practitioners' Oral Contraception Study. Am J Obstet Gynecol 2017; 216:580.e1.
  69. Maheshwari S, Sarraj A, Kramer J, El-Serag HB. Oral contraception and the risk of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2007; 47:506.
  70. Gourdy P. Diabetes and oral contraception. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2013; 27:67.
  71. ACOG Practice Bulletin No. 206: Use of Hormonal Contraception in Women With Coexisting Medical Conditions. Obstet Gynecol 2019; 133:e128. Reaffirmed 2022.
  72. Chasan-Taber L, Willett WC, Manson JE, et al. Prospective study of oral contraceptives and hypertension among women in the United States. Circulation 1996; 94:483.
  73. Godsland IF, Crook D, Devenport M, Wynn V. Relationships between blood pressure, oral contraceptive use and metabolic risk markers for cardiovascular disease. Contraception 1995; 52:143.
  74. Shufelt C. Hormonal contraception in women with hypertension. JAMA Netw Open 2020.
  75. van Vlijmen EF, Veeger NJ, Middeldorp S, et al. Thrombotic risk during oral contraceptive use and pregnancy in women with factor V Leiden or prothrombin mutation: a rational approach to contraception. Blood 2011; 118:2055.
  76. Solymoss S. Risk of venous thromboembolism with oral contraceptives. CMAJ 2011; 183:E1278.
  77. Lidegaard Ø, Løkkegaard E, Svendsen AL, Agger C. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ 2009; 339:b2890.
  78. Heit JA, Kobbervig CE, James AH, et al. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. Ann Intern Med 2005; 143:697.
  79. Heinemann LA, Dinger JC. Range of published estimates of venous thromboembolism incidence in young women. Contraception 2007; 75:328.
  80. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Electronic address: ASRM@asrm.org, Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Combined hormonal contraception and the risk of venous thromboembolism: a guideline. Fertil Steril 2017; 107:43.
  81. Dulicek P, Ivanova E, Kostal M, et al. Analysis of Risk Factors of Stroke and Venous Thromboembolism in Females With Oral Contraceptives Use. Clin Appl Thromb Hemost 2018; 24:797.
  82. Barsoum MK, Heit JA, Ashrani AA, et al. Is progestin an independent risk factor for incident venous thromboembolism? A population-based case-control study. Thromb Res 2010; 126:373.
  83. Lidegaard Ø, Nielsen LH, Skovlund CW, et al. Risk of venous thromboembolism from use of oral contraceptives containing different progestogens and oestrogen doses: Danish cohort study, 2001-9. BMJ 2011; 343:d6423.
  84. Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J. Use of combined oral contraceptives and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ 2015; 350:h2135.
  85. Dinger JC, Heinemann LA, Kühl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance Study on oral contraceptives based on 142,475 women-years of observation. Contraception 2007; 75:344.
  86. Seeger JD, Loughlin J, Eng PM, et al. Risk of thromboembolism in women taking ethinylestradiol/drospirenone and other oral contraceptives. Obstet Gynecol 2007; 110:587.
  87. Hennessy S, Berlin JA, Kinman JL, et al. Risk of venous thromboembolism from oral contraceptives containing gestodene and desogestrel versus levonorgestrel: a meta-analysis and formal sensitivity analysis. Contraception 2001; 64:125.
  88. Schink T, Princk C, Braitmaier M, Haug U. Use of combined oral contraceptives and risk of venous thromboembolism in young women: a nested case-control analysis using German claims data. BJOG 2022; 129:2107.
  89. Gronich N, Lavi I, Rennert G. Higher risk of venous thrombosis associated with drospirenone-containing oral contraceptives: a population-based cohort study. CMAJ 2011; 183:E1319.
  90. Dragoman MV, Tepper NK, Fu R, et al. A systematic review and meta-analysis of venous thrombosis risk among users of combined oral contraception. Int J Gynaecol Obstet 2018; 141:287.
  91. Ungprasert P, Srivali N, Wijarnpreecha K, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford) 2015; 54:736.
  92. Schmidt M, Christiansen CF, Horváth-Puhó E, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug use and risk of venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2011; 9:1326.
  93. Kinsey TL, Stürmer T, Funk MJ, et al. Incidence of venous thromboembolism following initiation of non-steroidal anti-inflammatory drugs in U.S. women. Rheumatology (Oxford) 2020; 59:2502.
  94. Meaidi A, Mascolo A, Sessa M, et al. Venous thromboembolism with use of hormonal contraception and non-steroidal anti-inflammatory drugs: nationwide cohort study. BMJ 2023; 382:e074450.
  95. Douketis J, Tosetto A, Marcucci M, et al. Risk of recurrence after venous thromboembolism in men and women: patient level meta-analysis. BMJ 2011; 342:d813.
  96. Kiconco S, Abdul Sultan A, Grainge MJ. Recurrence risk of venous thromboembolism and hormone use in women from England: a cohort study using clinical practice research datalink. Br J Haematol 2017; 177:127.
  97. Le Gal G, Kovacs MJ, Carrier M, et al. Risk of recurrent venous thromboembolism after a first oestrogen-associated episode. Data from the REVERSE cohort study. Thromb Haemost 2010; 104:498.
  98. Aziz D, Skeith L, Rodger MA, et al. Long-term risk of recurrent venous thromboembolism after a first contraceptive-related event: Data from REVERSE cohort study. J Thromb Haemost 2021; 19:1526.
  99. Dou W, Huang Y, Liu X, et al. Associations of Oral Contraceptive Use With Cardiovascular Disease and All‐Cause Death: Evidence From the UK Biobank Cohort Study. J Am Heart Assoc 2023.
  100. Roach RE, Helmerhorst FM, Lijfering WM, et al. Combined oral contraceptives: the risk of myocardial infarction and ischemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2015; :CD011054.
  101. Bousser MG, Conard J, Kittner S, et al. Recommendations on the risk of ischaemic stroke associated with use of combined oral contraceptives and hormone replacement therapy in women with migraine. The International Headache Society Task Force on Combined Oral Contraceptives & Hormone Replacement Therapy. Cephalalgia 2000; 20:155.
  102. Johansson T, Fowler P, Ek WE, et al. Oral Contraceptives, Hormone Replacement Therapy, and Stroke Risk. Stroke 2022; 53:3107.
  103. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevalence of stroke–United States, 2006-2010. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012; 61:379.
  104. Han L, Jensen JT. Does the Progestogen Used in Combined Hormonal Contraception Affect Venous Thrombosis Risk? Obstet Gynecol Clin North Am 2015; 42:683.
  105. Trussell J, Jordan B. Reproductive health risks in perspective. Contraception 2006; 73:437.
  106. Gardner J, Miller L. Promoting the safety and use of hormonal contraceptives. J Womens Health (Larchmt) 2005; 14:53.
  107. Shulman LP, Goldzieher JW. The truth about oral contraceptives and venous thromboembolism. J Reprod Med 2003; 48:930.
  108. Mishell DR, Shulman LP. Venous thromboembolism and cardiovascular disease: Hormonal contraception. Dialogues Contracept 2007; 11:5.
  109. Mills A. Combined oral contraception and the risk of venous thromboembolism. Hum Reprod 1997; 12:2595.
  110. Krauss RM, Burkman RT Jr. The metabolic impact of oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1992; 167:1177.
  111. Lobo RA, Skinner JB, Lippman JS, Cirillo SJ. Plasma lipids and desogestrel and ethinyl estradiol: a meta-analysis. Fertil Steril 1996; 65:1100.
  112. Elkind-Hirsch KE, Darensbourg C, Ogden B, et al. Contraceptive vaginal ring use for women has less adverse metabolic effects than an oral contraceptive. Contraception 2007; 76:348.
  113. Guazzelli CA, Barreiros FA, Barbosa R, et al. Extended regimens of the contraceptive vaginal ring versus hormonal oral contraceptives: effects on lipid metabolism. Contraception 2012; 85:389.
  114. Wahl P, Walden C, Knopp R, et al. Effect of estrogen/progestin potency on lipid/lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1983; 308:862.
  115. Berenson AB, Rahman M, Wilkinson G. Effect of injectable and oral contraceptives on serum lipids. Obstet Gynecol 2009; 114:786.
  116. Giribela CR, Consolim-Colombo FM, Nisenbaum MG, et al. Effects of a combined oral contraceptive containing 20 mcg of ethinylestradiol and 3 mg of drospirenone on the blood pressure, renin-angiotensin-aldosterone system, insulin resistance, and androgenic profile of healthy young women. Gynecol Endocrinol 2015; 31:912.
  117. Godsland IF, Crook D, Simpson R, et al. The effects of different formulations of oral contraceptive agents on lipid and carbohydrate metabolism. N Engl J Med 1990; 323:1375.
  118. Dragoman M, Curtis KM, Gaffield ME. Combined hormonal contraceptive use among women with known dyslipidemias: a systematic review of critical safety outcomes. Contraception 2016; 94:280.
  119. Cheang KI, Essah PA, Sharma S, et al. Divergent effects of a combined hormonal oral contraceptive on insulin sensitivity in lean versus obese women. Fertil Steril 2011; 96:353.
  120. Adeniji AA, Essah PA, Nestler JE, Cheang KI. Metabolic Effects of a Commonly Used Combined Hormonal Oral Contraceptive in Women With and Without Polycystic Ovary Syndrome. J Womens Health (Larchmt) 2016; 25:638.
  121. Lopez LM, Grimes DA, Schulz KF. Steroidal contraceptives: effect on carbohydrate metabolism in women without diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD006133.
  122. Karlsson T, Johansson T, Höglund J, et al. Time-Dependent Effects of Oral Contraceptive Use on Breast, Ovarian, and Endometrial Cancers. Cancer Res 2021; 81:1153.
  123. Burchardt NA, Eliassen AH, Shafrir AL, et al. Oral contraceptive use by formulation and breast cancer risk by subtype in the Nurses' Health Study II: a prospective cohort study. Am J Obstet Gynecol 2022; 226:821.e1.
  124. Fitzpatrick D, Pirie K, Reeves G, et al. Combined and progestagen-only hormonal contraceptives and breast cancer risk: A UK nested case-control study and meta-analysis. PLoS Med 2023; 20:e1004188.
  125. Jordan SJ, Wilson LF, Nagle CM, et al. Cancers in Australia in 2010 attributable to and prevented by the use of combined oral contraceptives. Aust N Z J Public Health 2015; 39:441.
  126. Oral-contraceptive use and the risk of breast cancer. The Cancer and Steroid Hormone Study of the Centers for Disease Control and the National Institute of Child Health and Human Development. N Engl J Med 1986; 315:405.
  127. Hankinson SE, Colditz GA, Manson JE, et al. A prospective study of oral contraceptive use and risk of breast cancer (Nurses' Health Study, United States). Cancer Causes Control 1997; 8:65.
  128. Marchbanks PA, McDonald JA, Wilson HG, et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2002; 346:2025.
  129. Michels KA, Pfeiffer RM, Brinton LA, Trabert B. Modification of the Associations Between Duration of Oral Contraceptive Use and Ovarian, Endometrial, Breast, and Colorectal Cancers. JAMA Oncol 2018; 4:516.
  130. Vessey M, Yeates D. Oral contraceptive use and cancer: final report from the Oxford-Family Planning Association contraceptive study. Contraception 2013; 88:678.
  131. Hannaford PC, Selvaraj S, Elliott AM, et al. Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioner's oral contraception study. BMJ 2007; 335:651.
  132. Mørch LS, Skovlund CW, Hannaford PC, et al. Contemporary Hormonal Contraception and the Risk of Breast Cancer. N Engl J Med 2017; 377:2228.
  133. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53 297 women with breast cancer and 100 239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1996; 347:1713.
  134. Hunter DJ, Colditz GA, Hankinson SE, et al. Oral contraceptive use and breast cancer: a prospective study of young women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010; 19:2496.
  135. Gaffield ME, Culwell KR, Ravi A. Oral contraceptives and family history of breast cancer. Contraception 2009; 80:372.
  136. Moorman PG, Havrilesky LJ, Gierisch JM, et al. Oral contraceptives and risk of ovarian cancer and breast cancer among high-risk women: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2013; 31:4188.
  137. International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer, Appleby P, Beral V, et al. Cervical cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data for 16,573 women with cervical cancer and 35,509 women without cervical cancer from 24 epidemiological studies. Lancet 2007; 370:1609.
  138. Gierisch JM, Coeytaux RR, Urrutia RP, et al. Oral contraceptive use and risk of breast, cervical, colorectal, and endometrial cancers: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013; 22:1931.
  139. Stewart FH, Harper CC, Ellertson CE, et al. Clinical breast and pelvic examination requirements for hormonal contraception: Current practice vs evidence. JAMA 2001; 285:2232.
  140. Iversen L, Fielding S, Lidegaard Ø, et al. Association between contemporary hormonal contraception and ovarian cancer in women of reproductive age in Denmark: prospective, nationwide cohort study. BMJ 2018; 362:k3609.
  141. Vessey M, Painter R, Yeates D. Mortality in relation to oral contraceptive use and cigarette smoking. Lancet 2003; 362:185.
  142. Colditz GA. Oral contraceptive use and mortality during 12 years of follow-up: the Nurses' Health Study. Ann Intern Med 1994; 120:821.
  143. Charlton BM, Rich-Edwards JW, Colditz GA, et al. Oral contraceptive use and mortality after 36 years of follow-up in the Nurses' Health Study: prospective cohort study. BMJ 2014; 349:g6356.
  144. Hannaford PC, Iversen L, Macfarlane TV, et al. Mortality among contraceptive pill users: cohort evidence from Royal College of General Practitioners' Oral Contraception Study. BMJ 2010; 340:c927.