Cơ chế bệnh sinh của xơ cứng hệ thống (xơ cứng bì)

Bệnh sinh của xơ cứng hệ thống (SSc; scleroderma) là phức tạp và vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Sự kích hoạt miễn dịch, tổn thương mạch máu và tổng hợp quá mức ma trận ngoại bào với sự lắng đọng lượng lớn collagen có cấu trúc bình thường đều được biết là quan trọng trong sự phát triển của bệnh này 1,2. Các cơ chế này là kết quả của các tương tác giữa tế bào-tế bào, tế bào-cytokine và tế bào-ma trận. Tính không đồng nhất trong các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân SSc rất có thể là sự phản ánh những đóng góp khác nhau từ mỗi yếu tố gây bệnh này.

Hầu hết các giả thuyết về bệnh sinh của SSc tập trung vào sự tương tác giữa các sự kiện miễn dịch sớm và thay đổi mạch máu, dẫn đến việc tạo ra một quần thể nguyên bào sợi tạo sẹo được kích hoạt, thường được coi là tế bào tác động trong bệnh (hình 1) 2-4. Không nghi ngờ gì rằng các quá trình mạch máu và miễn dịch là trung tâm của bệnh sinh xơ cứng, mặc dù không rõ các sự kiện ban đầu là gì và các quá trình khác nhau lần lượt kích hoạt, khuếch đại và tạo điều kiện cho sự phát triển của xơ hóa da và cơ quan kèm theo bệnh mạch máu, vốn là dấu hiệu đặc trưng của bệnh. Ngoài ra, tổn thương mô dai dẳng được cho là một cơ chế tiềm năng thúc đẩy xơ hóa và bệnh mạch máu trong SSc. Do đó, các mô hình phân tử liên quan đến tổn thương (DAMPs) như S100A4 tăng trong huyết thanh SSc và kích hoạt các con đường tiền xơ hóa 5,6. Một bài đánh giá liên quan đến các thụ thể cảm nhận proton phản ứng với tình trạng thiếu oxy và tổn thương mô cục bộ cũng có thể liên quan 7. Tổng hợp lại, người ta giả thuyết rằng phản ứng tổn thương mô bất thường có thể đại diện cho trụ cột thứ tư của bệnh sinh trong SSc, cùng với viêm, bệnh mạch máu và xơ hóa.

Xem xét sự khác biệt lâm sàng giữa xơ cứng và các bệnh thấp khớp tự miễn khác, và những tác dụng tương đối khiêm tốn đã được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng về các tác nhân ức chế miễn dịch (ví dụ, cyclophosphamide), có lẽ thật đáng ngạc nhiên khi các phương pháp di truyền và huyết thanh học để hiểu bệnh sinh xơ cứng đã nhấn mạnh tầm quan trọng của miễn dịch tế bào và miễn dịch dịch thể. Nhiều locus di truyền liên quan đến tính nhạy cảm với xơ cứng trong các phân tích di truyền quy mô lớn cũng liên quan đến lupus hệ thống và các tình trạng tự miễn khác 8. Hơn nữa, ngay cả khi các gen không miễn dịch được liên kết trong các phân tích tiểu kiểu hình của các locus di truyền, những liên kết này thường được xác định bởi các tự kháng thể xơ cứng đặc trưng 9, một lần nữa ủng hộ vai trò quan trọng của hệ thống miễn dịch trong sự phát triển và các đặc điểm lâm sàng của bệnh.

Các yếu tố được cho là liên quan đến bệnh sinh SSc được xem xét tại đây. Các nguyên nhân có thể gây ra SSc, cũng như các biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và điều trị rối loạn này, được thảo luận riêng. (Xem “Các yếu tố nguy cơ và nguyên nhân có thể gây xơ cứng hệ thống (scleroderma)” và “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán xơ cứng hệ thống (scleroderma) ở người lớn” và “Tổng quan về điều trị và tiên lượng xơ cứng hệ thống (scleroderma) ở người lớn”.)

Những thay đổi của tế bào mạch máu và nội mô, chủ yếu điều chỉnh trương lực mạch máu, dường như xảy ra trước các đặc điểm khác của xơ cứng hệ thống (SSc).

Sự rối loạn của endothelins, NO và anion superoxide (là các chất trung gian gây viêm) được cho là các chất trung gian quan trọng nhất của sự thay đổi trương lực mạch máu trong SSc.

ET-1 có thể đóng vai trò quan trọng trong việc khởi phát xơ hóa trong SSc như được gợi ý bởi các nghiên cứu hóa mô miễn dịch và tự động đồ. ET-1 đã được tìm thấy liên quan đến các cấu trúc sau bằng cách sử dụng các kỹ thuật đặc biệt này 17:

NO synthase (NOS) có mặt trong một số neuron, cũng như trong các tế bào nội mô. Sự suy giảm tiến triển ở các neuron da chứa NOS đã được ghi nhận ở bệnh nhân SSc khu trú và lan tỏa; tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu đây là nguyên nhân hay là kết quả của sự tưới máu mô giảm 21.

Một tác dụng phụ của anion superoxide là bất hoạt NO, đã được đề cập ở trên. Một tác dụng khác là nitrosyl hóa protein bởi peroxynitrite, một sản phẩm của phản ứng giữa NO và superoxide. Nồng độ protein nitrosyl hóa tăng đáng kể đã được ghi nhận trong huyết tương của bệnh nhân có tổn thương da lan tỏa nhưng không được ghi nhận ở những người mắc bệnh da hạn chế hoặc người bị hiện tượng Raynaud nguyên phát 26.

Huyết thanh từ một số bệnh nhân xơ cứng hệ thống (SSc) được tìm thấy có tính độc tế bào đối với tế bào nội mô. Các kháng thể, cytokine, protease và yếu tố bổ thể sau đây có thể chịu trách nhiệm cho hoạt tính này:

Các phân tử kết dính như phân tử kết dính nội bào-1 (ICAM-1), phân tử kết dính tế bào mạch máu-1 (VCAM-1), và phân tử kết dính bạch cầu nội mô-1 (E-selectin) được điều hòa tăng lên để đáp ứng với các cytokine và các yếu tố khác sau viêm và tổn thương nội mô mạch máu. Các phân tử kết dính nội mô này liên kết với các integrin cụ thể trên tế bào T và B, bạch cầu trung tính, monocyte, tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK), và tiểu cầu 35. Tương tác này dẫn đến sự bám dính và di chuyển tiếp theo của các tế bào này qua nội mô bị rò rỉ và vào ma trận ngoại bào. (Xem “Sự bám dính bạch cầu-nội mô trong bệnh sinh viêm”.)

Bệnh nhân xơ cứng hệ thống (SSc) có cả sự tăng biểu hiện các phân tử kết dính trên bề mặt tế bào nội mô và sự tăng nồng độ lưu hành của các dạng hòa tan của chúng 36, như được thể hiện trong các nghiên cứu sau:

Khó có khả năng một phép đo đơn lẻ sẽ có giá trị lâm sàng hoặc giá trị dự đoán đặc biệt. Tuy nhiên, một nghiên cứu về mẫu huyết thanh nối tiếp đã chỉ ra mối tương quan giữa sự thay đổi của VCAM-1 hòa tan và E-selectin hòa tan với sự suy giảm hoặc cải thiện lâm sàng 43. Các nghiên cứu nối tiếp như vậy cần được mở rộng, vì các dấu ấn sinh học đã được chứng minh cho hoạt động bệnh chưa có sẵn nhưng rất cần thiết.

Sự tăng biểu hiện axit ribonucleic thông tin (mRNA) của một số phân tử kết dính trong các tế bào máu ngoại vi của bệnh nhân SSc có thể dẫn đến các xét nghiệm chẩn đoán mới cho SSc. Sự tăng biểu hiện của các gen mã hóa các phối tử cho P-selectin (gen SELPLG) và các thụ thể cho yếu tố von Willebrand (gen ITGA2B và GP1BB) là một phần của tổng số 382 gen được điều chỉnh khác biệt được xác định trong một nghiên cứu sử dụng hồ sơ biểu hiện gen của các tế bào máu ngoại vi chưa phân tách để phân biệt giữa bệnh nhân SSc và đối chứng khỏe mạnh 44.

Sự hoạt hóa liên tục của các tế bào nội mô, dẫn đến tăng biểu hiện các phân tử bám dính, sự bám dính của bạch cầu và sự di chuyển của bạch cầu ra khỏi hệ mạch máu, có thể góp phần vào bệnh sinh của xơ cứng hệ thống (SSc). Có khả năng cả miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng đều bị rối loạn trong SSc và cùng đóng vai trò trong bệnh sinh. Các nghiên cứu sau đây ủng hộ kết luận này:

Các tác nhân gây viêm khác bao gồm histamine, kinin, bổ thể, kháng thể, gốc tự do, thromboxane, leukotriene, lipoprotein mật độ thấp bị oxy hóa (LDL), và tế bào T gây tiêu lạp đều là các chất trung gian bổ sung có thể gây ra các quá trình miễn dịch học rối loạn hiện diện trong SSc.

Mặc dù không rất nhạy, kháng thể anti-topoisomerase-I (Scl-70) có độ đặc hiệu cao đối với SSc (98 đến 100 phần trăm) và tương quan với nguy cơ cao hơn mắc bệnh phổi kẽ 1. Nồng độ hoặc tiêu đề cao hơn cũng liên quan đến sự xâm lấn da rộng hơn và hoạt động bệnh cao hơn 56. Kháng thể anti-centromere (ACA) liên quan đến sự xâm lấn da giới hạn.

Tác nhân kích thích sản xuất các kháng thể tự thân này là chưa rõ. Một khả năng là các mục tiêu của các kháng thể tự thân này là các tự kháng nguyên đã bị phân mảnh thông qua các loài oxy phản ứng và các kim loại cụ thể, chẳng hạn như đồng hoặc sắt 57. Các peptide gây miễn dịch sau đó được hình thành, có khả năng phá vỡ dung nạp, gây ra kháng thể, và thông qua sự lan rộng epitope, phát triển kháng thể đối với các epitope khác. Ngoài ra, sự liên quan của các kim loại đã cung cấp cơ sở cho việc sử dụng penicillamine, một chất tạo phức kim loại, trong điều trị SSc.

Cũng có khả năng rằng, ở bệnh nhân mắc SSc liên quan đến ung thư, các khối u có thể gây ra các kháng thể tự thân này bằng cách sản xuất các đột biến soma, sau đó gây ra sự hình thành kháng thể chống lại protein bị đột biến. Ví dụ, các đột biến soma trong gen POL3RA, mã hóa polymerase RNA III, có thể gây ra kháng thể tự thân anti-RNA polymerase III có thể liên quan đến sự phát triển của SSc. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán xơ hóa hệ thống (scleroderma) ở người lớn”, phần ‘Xét nghiệm phòng thí nghiệm’.)

Một khả năng khác là các kháng thể này phát sinh để đáp ứng với một bệnh nhiễm trùng và, thông qua bắt chước phân tử, phản ứng chéo với một kháng nguyên bản địa. Ví dụ, trong một báo cáo, các kháng thể hướng chống lại cytomegalovirus được tìm thấy ở bệnh nhân mắc SSc gây apoptosis trong tế bào nội mô thông qua tương tác với phức hợp protein bề mặt tế bào 58.

Kháng thể Globulin G (IgG) thường phản ánh phản ứng T-cell với kháng nguyên, và hầu hết các nhà nghiên cứu tin rằng T-cell là yếu tố gây bệnh. Tuy nhiên, kháng thể có thể, trong các hoàn cảnh khác nhau, trực tiếp gây bệnh (như mô tả ở trên), có thể cộng thêm tổn thương T-cell, hoặc có thể ngăn chặn T-cell 1.

Các kháng thể tự thân tương tác với nguyên bào sợi có khả năng đóng vai trò gây bệnh trong SSc. Một nghiên cứu trên huyết thanh của 69 bệnh nhân mắc SSc khuếch tán và giới hạn, 30 bệnh nhân mắc bệnh sarcoidosis, và 50 người khỏe mạnh đã tìm thấy mức độ cao của kháng thể anti-fibroblast lớp IgG ở 58 phần trăm và lớp IgM ở 33 phần trăm những người mắc SSc, nhưng chỉ tìm thấy ở 1 trên 30 bệnh nhân mắc sarcoidosis (3 phần trăm) và không tìm thấy ở người khỏe mạnh 59. Kháng thể anti-fibroblast có chứa huyết thanh đã thúc đẩy tăng biểu hiện phân tử kết dính nội bào-1 (ICAM-1) trên nguyên bào sợi người nuôi cấy và tăng cả mRNA và tiết ra một số cytokine tiền viêm.

Các kháng thể tự thân được thảo luận ở trên không nhất thiết loại trừ lẫn nhau. Thật vậy, một mối tương quan mạnh mẽ đã được ghi nhận trong một nghiên cứu giữa cường độ nhuộm anti-fibroblast bằng immunoglobulin từ bệnh nhân mắc SSc và độ phản ứng của kháng thể Scl-70 60. Các nghiên cứu sâu hơn đã chứng minh rằng kháng thể anti-topoisomerase được tinh sạch ái lực có khả năng liên kết với bề mặt tế bào của nguyên bào sợi nuôi cấy. Một số dữ liệu cho thấy topoisomerase I trên bề mặt nguyên bào sợi điều hòa hoạt tính anti-fibroblast 61.

Sự hiện diện của kháng thể đối với các thụ thể yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu (PGDF) trong huyết thanh của bệnh nhân mắc SSc có thể là một phát hiện tương đối đặc hiệu, và các tác dụng tiền xơ hóa của sự liên kết kháng thể ágonist với thụ thể PGDF của nguyên bào sợi gợi ý một vai trò bệnh sinh tiềm năng cho các kháng thể như vậy. Điều này đã được minh họa trong một nghiên cứu trên 46 bệnh nhân mắc SSc, 75 người đối chứng, và 10 bệnh nhân trải qua ghép tủy xương đồng loài và bị bệnh ghép chống vật chủ (GVHD) với tổn thương da 62. Một xét nghiệm sinh học đánh giá tác dụng kích thích của immunoglobulin G (IgG) đã tăng (>99 phần trăm đối với người khỏe mạnh) ở tất cả những người mắc SSc nhưng không có ở những người mắc lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp, hiện tượng Raynaud nguyên phát, hoặc bệnh phổi kẽ. Hoạt tính kích thích có mặt trong IgG thu được từ 10 bệnh nhân mắc GVHD 63.

Các nghiên cứu khác đã chứng minh sự hiện diện của kháng thể ágonist đối với các thụ thể mạch máu cho endothelin (ET) và angiotensin có liên quan đến tiên lượng sống sót lâu dài kém, mặc dù sự đóng góp vào bệnh sinh vẫn chưa rõ ràng 64. Tuy nhiên, một báo cáo đã chứng minh các kháng thể chống lại các thụ thể liên hợp protein G trong một số bệnh bao gồm SSc và gợi ý rằng chúng có thể cung cấp một liên kết quan trọng giữa sinh học bệnh lý ở các tế bào đích và hệ thống miễn dịch thích ứng 65.

Các kháng thể tự thân khác đã được quan sát bao gồm anti-nucleolar, anti-Th/To, anti-Ku, anti-phospholipid, anti-Sm, anti-RNP, anti-Ro, kháng thể nội bào chất trung tính (ANCA), anti-U1 RNA, anti-nucleosome, anti-fibrillin-1 (FBN1), anti-matrix metalloproteinases 1 và 3, và kháng thể đặc hiệu tế bào nội mô 28,66-69.

Ngày càng rõ ràng rằng sự đa dạng lâm sàng được thấy giữa các nhóm kháng thể nhân dị thể (ANA) chính trong SSc có liên quan đến những khác biệt liên quan trong biểu hiện gen và protein. Điều này cũng có thể liên quan đến việc xác định phản ứng khác biệt tiềm năng với các liệu pháp nhắm mục tiêu như tocilizumab đã được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng 70,71.

Các tương tác giữa tế bào với tế bào và tế bào với chất nền được đề cập ở trên có thể kích thích sản xuất và giải phóng các yếu tố tăng trưởng và cytokine có khả năng điều hòa sự tăng sinh và hoạt hóa của các tế bào mạch máu và mô liên kết, đặc biệt là nguyên bào sợi. Tầm quan trọng của cytokine trong bệnh sinh xơ cứng hệ thống (SSc) đã được củng cố bởi nhận thức rằng cả tế bào nội mô và nguyên bào sợi đều có khả năng sản xuất các yếu tố thiết yếu cho sự phát triển của bệnh này (bảng 2).

Trước đây, người ta cho rằng các nguồn chính của các yếu tố paracrine trong SSc là các tế bào viêm và tế bào lympho. Tuy nhiên, nguyên bào sợi và tế bào nội mô cũng có thể sản xuất và giải phóng cytokine, và chúng có thể huy động các yếu tố tăng trưởng, chẳng hạn như yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản, từ ma trận ngoại bào 80. Những quan sát này làm dấy lên khả năng tương tác qua lại giữa tất cả các loại tế bào này, điều này có thể là trung tâm của bệnh sinh bệnh.

Các vòng tự tiết hoặc paracrine của cytokine cũng có thể chịu trách nhiệm cho sự hình thành và/hoặc sự tồn tại của kiểu hình SSc được quan sát thấy sau nhiều lần nuôi cấy tế bào trong nuôi cấy mô thông thường 81,82. Một số tương tác có thể xảy ra liên quan đến nhiều chất trung gian và nhiều loại tế bào (hình 2). Các vòng khác nhau cũng có thể hoạt động trong các phân nhóm lâm sàng và có thể được biểu hiện khác nhau ở các giai đoạn khác nhau của bệnh.

Rất khó có khả năng bất kỳ chất trung gian nào có thể giải thích được bệnh sinh của SSc, vì cytokine được sản xuất bởi nhiều loại tế bào có thể tương tác thông qua các con đường tự tiết và cận tiết. Các phần sau đây sẽ đề cập đến các đặc tính sinh học của các yếu tố tăng trưởng và cytokine đó được cho là có khả năng đóng góp nhất vào sự phát triển của SSc.

Ngay cả khi TGF-beta là một chất trung gian quan trọng trong bệnh sinh của SSc, nó có khả năng hoạt động cùng với các cytokine khác. Hơn nữa, các con đường tín hiệu hạ nguồn khác nhau có thể được kích hoạt cho các tác dụng trung gian của TGF-beta ngắn hạn hoặc dài hạn (mạn tính). Một vai trò trung tâm dành cho họ protein Smad được giả thuyết. Smad là các protein được bảo tồn về mặt tiến hóa, trung gian hóa sự hoạt hóa phiên mã bởi các thành viên của siêu họ cytokine TGF-beta. Một số (ví dụ: Smad3) hoạt hóa tín hiệu nội bào, trong khi những protein khác (ví dụ: Smad7) có tính ức chế.

Vai trò của TGF-beta trong việc thu nhận và duy trì kiểu hình SSc cũng chưa rõ ràng. Các nỗ lực nhằm gây ra sự tăng cường sản xuất collagen-1 lâu dài của nguyên bào sợi thông qua việc tiếp xúc xung định kỳ với TGF-beta đã thất bại, cũng như các nỗ lực nhằm chứng minh sự điều hòa phối hợp của collagen-1 và TGF-beta bởi nguyên bào sợi SSc 90-92. Hơn nữa, mRNA của collagen và thụ thể TGF-beta loại II dường như có thể được cảm ứng bởi TGF-beta ở cả tế bào SSc và tế bào đối chứng, cho thấy việc thiếu sự tăng cao bền vững trong tổng hợp collagen không phải do thiếu khả năng phản ứng của nguyên bào sợi; tuy nhiên, nó có thể phản ánh bản chất thoáng qua của quá trình tạo sẹo do TGF-beta gây ra 93.

Các bằng chứng sau đây cho thấy TGF-beta có thể gián tiếp ảnh hưởng đến các cytokine khác, chủ yếu là PDGF, để thúc đẩy quá trình tạo sẹo:

Sự tăng biểu hiện thụ thể TGF-beta loại I và loại II cũng xảy ra ở nguyên bào sợi thu được từ da tổn thương của bệnh nhân SSc dạng khu trú, chẳng hạn như morphea và SSc tuyến tính 96. Kích thích và cơ chế tăng biểu hiện các thụ thể này vẫn chưa được biết.

Sự giảm chuyển hóa thụ thể TGF-beta và việc mất kiểm soát tín hiệu thụ thể cũng có thể dẫn đến tăng nhạy cảm với các tác động của TGF. Cơ chế này được gợi ý bởi việc phát hiện, ở nguyên bào sợi da nuôi cấy của bệnh nhân SSc da khuếch tán, sự suy giảm thoái hóa thụ thể TGF-beta qua trung gian ubiquitin; và bởi sự vắng mặt của phản hồi âm thông qua các phân tử ức chế (Smad7) 97. Sự cảm ứng Smad7 bị lỗi cũng có thể góp phần vào sự thay đổi khả năng phản ứng với TGF-beta trong SSc 98.

Sự tăng biểu hiện endoglin, một thụ thể TGF-beta không hoạt hóa, được chỉ ra bằng sự tăng nhẹ mRNA endoglin và protein liên kết màng của nguyên bào sợi, xảy ra ở da xơ cứng, và có bằng chứng sơ bộ cho thấy các mức độ này tăng lên theo thời gian mắc bệnh. 99. Vẫn chưa rõ endoglin có thể đóng vai trò gì, nếu có, trong SSc. Endoglin quan trọng trong tân mạch, và các đột biến trong gen endoglin chịu trách nhiệm cho một số dạng telangiectasia xuất huyết di truyền. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán telangiectasia xuất huyết di truyền (hội chứng Osler-Weber-Rendu)”, phần ‘Sinh lý bệnh’.)

PDGF cũng điều chỉnh biểu hiện của các gen quan trọng trong phản ứng sinh sản. Ví dụ, sự gia tăng sản phẩm gen ung thư ras ở da tổn thương sớm đã được ghi nhận liên quan đến nội mô mạch máu và các tế bào đơn nhân 100. Các nghiên cứu khác đã xác lập rằng nguyên bào sợi biểu hiện gen ung thư ras sản xuất nhiều bFGF hơn, cho thấy bFGF cũng có thể đóng vai trò tự tiết dẫn đến kích thích tăng trưởng.

Ban đầu, người ta gợi ý rằng CTGF có thể quan trọng trong việc duy trì kiểu hình nguyên bào sợi tiền xơ hóa như một cytokine thứ cấp được cảm ứng bởi TGF-beta. Tuy nhiên, một loạt bằng chứng cho thấy hoạt động phức tạp hơn như một protein matricellular tác động trực tiếp lên nguyên bào sợi bằng cách điều chỉnh hoạt tính hoặc khả dụng sinh học của TGF-beta 103 hoặc tác động lên sự bám dính của tế bào và tương tác nguyên bào sợi-ma trận 104.

Hơn nữa, CXCL4 đã được liên quan đến bệnh sinh của SSc dựa trên các phát hiện cho thấy mức huyết tương tăng cao ở bệnh nhân SSc, và mức huyết tương cao có tương quan với sự tiến triển của cả xơ hóa da và phổi, cũng như tăng huyết áp động mạch phổi 119. Điều này đã được chứng minh trong một phân tích toàn bộ proteome, trong đó mức CXCL4 được đo ở bệnh nhân SSc và so sánh với nhóm đối chứng, bao gồm bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp và lupus ban đỏ hệ thống. CXCL4 là protein chủ yếu được tiết ra bởi các tế bào dendritic plasmacytoid ở bệnh nhân SSc, cả trong tuần hoàn và da. CXCL4 cũng là chemokine duy nhất có tương quan với sự tiến triển nhanh hơn của xơ hóa da và phổi. Mặc dù thú vị, những quan sát này cần được xác nhận thêm để đánh giá xem việc nhắm mục tiêu vào con đường này có thể hữu ích trong việc quản lý rối loạn hay không.

Vai trò của các tế bào dendritic plasmacytoid là một lĩnh vực quan tâm trong bệnh sinh của SSc vì chúng là nguồn chính của interferon loại I, vốn đã được liên quan đến bệnh sinh của nhiều bệnh tự miễn dịch 120-123. Tuy nhiên, điều này có thể gợi ý rằng chức năng thay đổi của các tế bào này là một đặc điểm chung của tự miễn dịch, và cần có các nghiên cứu sâu hơn để xác định tầm quan trọng đặc hiệu của bệnh xơ cứng bì.

Người ta đã gợi ý rằng sự biểu hiện quá mức của thụ thể chemokine motif CC 2 (CCR2) của protein hóa hướng nhân đơn nhân (MCP)-1 (ligand motif CC 2 [CCL2]) có liên quan đến bệnh giai đoạn sớm và có thể thúc đẩy xơ hóa 124. Các tương tác với các cytokine khác bao gồm IL-4 cũng đã được chứng minh 115.

mRNA của MCP-3, một thành viên của họ chemokine CC, được biểu hiện quá mức bởi các nguyên bào sợi hạ bì được nuôi cấy từ chuột da căng, một mô hình của SSc 125. Nhuộm miễn dịch protein này trên da của bệnh nhân và nhóm đối chứng khỏe mạnh cho thấy nhiều MCP-3 hơn ở da tổn thương của những người mắc bệnh lan tỏa khởi phát sớm so với những người bị tổn thương da hạn chế hoặc ở nhóm đối chứng khỏe mạnh. Chemokine này có thể góp phần vào xơ hóa thông qua các tác động lên sản xuất ma trận ngoại bào như một chất hóa hướng động cho bạch cầu. Biểu hiện chemokine trong mô phổi có thể liên quan đến việc tuyển mộ các tế bào tiền thân nguyên bào sợi và sự phát triển xơ hóa phổi trong SSc 126-128.

Chemokine CCL18 cũng được chứng minh là có thể dự đoán sự tiến triển của xơ hóa phổi 129 và là một dấu ấn tiềm năng của sự phân cực đại thực bào M2 bị suy giảm trong huyết thanh bởi việc phong tỏa thụ thể IL-6 105.

Điều quan trọng cần nhớ là, vì cytokine ảnh hưởng lẫn nhau, mô hình sản xuất cytokine tổng thể có thể quan trọng hơn bất kỳ cytokine riêng lẻ nào. Các cytokine hòa tan không chỉ giới hạn ở SSc, mà còn được tìm thấy trong nhiều bệnh khác. Tuy nhiên, sự hiện diện, mô hình biểu hiện và các tương tác đã biết của chúng có thể cung cấp manh mối về loại tế bào chính xác và các mô liên quan tham gia vào sự phát triển bệnh và có thể hỗ trợ phát triển liệu pháp điều trị có mục tiêu.

Sự phát triển của nguyên bào sợi có khả năng sản xuất và lắng đọng chất nền dư thừa là dấu hiệu đặc trưng của xơ cứng hệ thống (SSc) (bảng 4). Các nuôi cấy nguyên bào sợi từ cả lớp bì gai và lớp bì lưới của bệnh nhân SSc được tìm thấy có khả năng sản xuất lượng lớn collagen và các thành phần chất nền ngoại bào khác; điều này đã được chứng minh trong cơ thể sống (in vivo), trong các mẫu sinh thiết, và trong ống nghiệm (in vitro) trong các nuôi cấy nguyên bào sợi có nguồn gốc từ da SSc tổn thương. Những bất thường này vẫn tồn tại qua nhiều lần nuôi cấy mô. Ngược lại, nguyên bào sợi bì bình thường tương đối tĩnh, cho thấy xu hướng ít tăng sinh hoặc tạo chất nền ngoại bào khi không có kích thích tích cực.

Hoạt động nguyên bào sợi bất thường trong SSc cũng có thể được xác định ở các cơ quan khác ngoài da. Ví dụ, việc tăng tổng hợp collagen bởi các nguyên bào sợi được phân lập từ mẫu sinh thiết phổi của bệnh nhân mắc bệnh phổi SSc đã được chứng minh, qua đó gợi ý một cơ chế bệnh sinh tương tự ở phổi và da 135.

Việc tăng sản xuất collagen không phải là đặc điểm của tất cả các chủng nguyên bào sợi da SSc hoặc của tất cả các nguyên bào sợi trong một quần thể nuôi cấy; do đó, nó có thể giới hạn ở các quần thể con riêng biệt 136. Thật vậy, sự khác biệt giữa quần thể bình thường và SSc thường rõ ràng hơn khi nghiên cứu các quần thể con riêng lẻ hơn là các quần thể lớn. Các nghiên cứu lai ghép tại chỗ (in situ hybridization) đã chứng minh rằng các quần thể con nguyên bào sợi sản xuất collagen cao thường được quan sát thấy ở gần các tế bào đơn nhân và liền kề với các mạch máu ở bệnh nhân SSc 137,138.

Các nghiên cứu đã sử dụng các phương pháp luận tế bào đơn mới nổi để mô tả tốt hơn các quần thể con nguyên bào sợi trong da và phổi có thể gây ra sẹo và xơ hóa trong SSc 139,140. Một số tế bào này thể hiện các đặc tính của nguyên bào sợi cơ (myofibroblasts), nhưng có khả năng các quần thể tế bào có vai trò khác nhau tùy thuộc vào giai đoạn và phân nhóm của SSc. Điều thú vị là đã có các nghiên cứu làm nổi bật các tế bào có dấu ấn tế bào gốc trung mô (stromal stem cell markers) là một loại tế bào thống nhất có thể có, được biểu hiện quá mức ở bệnh nhân SSc độc lập với việc ức chế miễn dịch và phân nhóm bệnh 141. Ngược lại, các phân nhóm nguyên bào sợi cụ thể đã được xác định trong SSc da khu trú giai đoạn sớm và muộn và cho thấy sự khác biệt có thể dự đoán được trên các nhóm tự kháng thể kháng nhân lớn 142.

Do đó, có vẻ như các tế bào miễn dịch hoặc các ảnh hưởng khác có thể dẫn đến sự phát triển của một chủng nguyên bào sợi hoạt hóa tương đối tự chủ. Một số khả năng sau đây có thể giải thích hành vi như vậy:

Sự suy giảm trong việc giảm điều chỉnh này có thể phản ánh một trong những điều sau: 159:

Người ta cũng gợi ý rằng sự thay đổi độ ổn định của bản ghi mRNA collagen có thể liên quan đến việc xác định mức mRNA trạng thái ổn định trong gel collagen ba chiều so với nuôi cấy nguyên bào sợi lớp đơn 160.

Các lĩnh vực nghiên cứu liên quan khác bao gồm các nghiên cứu về sự điều chỉnh phức tạp của quá trình thoái hóa ma trận ngoại bào. Các báo cáo ban đầu cho rằng quá trình thoái hóa ma trận không bị thay đổi ở SSc; tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy điều này có thể không đúng 161,162. Ví dụ, một sản phẩm của quá trình thoái hóa ma trận, endostatin (một đoạn collagen loại XVIII và là chất ức chế tân mạch), đã tăng đáng kể ở bệnh nhân SS so với nhóm đối chứng khỏe mạnh (53,2 so với 9,9 ng/mL) 163.

1. Black CM. The aetiopathogenesis of systemic sclerosis: thick skin–thin hypotheses. The Parkes Weber Lecture 1994. J R Coll Physicians Lond 1995; 29:119.
2. Systemic sclerosis: current pathogenetic concepts and future prospects for targeted therapy. Lancet 1996; 347:1453.
3. Piela-Smith TH, Korn JH. Lymphocyte modulation of fibroblast function in systemic sclerosis. Clin Dermatol 1994; 12:369.
4. Sollberg S, Mauch C, Eckes B, Krieg T. The fibroblast in systemic sclerosis. Clin Dermatol 1994; 12:379.
5. Trinh-Minh T, Györfi AH, Tomcik M, et al. Effect of Anti-S100A4 Monoclonal Antibody Treatment on Experimental Skin Fibrosis and Systemic Sclerosis-Specific Transcriptional Signatures in Human Skin. Arthritis Rheumatol 2024; 76:783.
6. Denton CP, Xu S, Zhang F, et al. Clinical and pathogenic significance of S100A4 overexpression in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2023; 82:1205.
7. Imenez Silva PH, Camara NO, Wagner CA. Role of proton-activated G protein-coupled receptors in pathophysiology. Am J Physiol Cell Physiol 2022; 323:C400.
8. Gorlova O, Martin JE, Rueda B, et al. Identification of novel genetic markers associated with clinical phenotypes of systemic sclerosis through a genome-wide association strategy. PLoS Genet 2011; 7:e1002178.
9. Radstake TR, Gorlova O, Rueda B, et al. Genome-wide association study of systemic sclerosis identifies CD247 as a new susceptibility locus. Nat Genet 2010; 42:426.
10. Pearson JD. The endothelium: its role in scleroderma. Ann Rheum Dis 1991; 50 Suppl 4:866.
11. Levin ER. Endothelins. N Engl J Med 1995; 333:356.
12. Flavahan NA, Flavahan S, Liu Q, et al. Increased alpha2-adrenergic constriction of isolated arterioles in diffuse scleroderma. Arthritis Rheum 2000; 43:1886.
13. Kahaleh MB. Endothelin, an endothelial-dependent vasoconstrictor in scleroderma. Enhanced production and profibrotic action. Arthritis Rheum 1991; 34:978.
14. Zamora MR, O'Brien RF, Rutherford RB, Weil JV. Serum endothelin-1 concentrations and cold provocation in primary Raynaud's phenomenon. Lancet 1990; 336:1144.
15. Yamane K, Miyauchi T, Suzuki N, et al. Significance of plasma endothelin-1 levels in patients with systemic sclerosis. J Rheumatol 1992; 19:1566.
16. Vancheeswaran R, Magoulas T, Efrat G, et al. Circulating endothelin-1 levels in systemic sclerosis subsets–a marker of fibrosis or vascular dysfunction? J Rheumatol 1994; 21:1838.
17. Vancheeswaran R, Azam A, Black C, Dashwood MR. Localization of endothelin-1 and its binding sites in scleroderma skin. J Rheumatol 1994; 21:1268.
18. Kahaleh MB, LeRoy EC. Autoimmunity and vascular involvement in systemic sclerosis (SSc). Autoimmunity 1999; 31:195.
19. Rolla G, Colagrande P, Scappaticci E, et al. Exhaled nitric oxide in systemic sclerosis: relationships with lung involvement and pulmonary hypertension. J Rheumatol 2000; 27:1693.
20. Andersen GN, Caidahl K, Kazzam E, et al. Correlation between increased nitric oxide production and markers of endothelial activation in systemic sclerosis: findings with the soluble adhesion molecules E-selectin, intercellular adhesion molecule 1, and vascular cell adhesion molecule 1. Arthritis Rheum 2000; 43:1085.
21. Ibba-Manneschi L, Niissalo S, Milia AF, et al. Variations of neuronal nitric oxide synthase in systemic sclerosis skin. Arthritis Rheum 2006; 54:202.
22. Blake DR, Winyard P, Scott DG, et al. Endothelial cell cytotoxicity in inflammatory vascular diseases–the possible role of oxidised lipoproteins. Ann Rheum Dis 1985; 44:176.
23. Bruckdorfer KR, Hillary JB, Bunce T, et al. Increased susceptibility to oxidation of low-density lipoproteins isolated from patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1995; 38:1060.
24. Stein CM, Tanner SB, Awad JA, et al. Evidence of free radical-mediated injury (isoprostane overproduction) in scleroderma. Arthritis Rheum 1996; 39:1146.
25. Ogawa F, Shimizu K, Muroi E, et al. Serum levels of 8-isoprostane, a marker of oxidative stress, are elevated in patients with systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2006; 45:815.
26. Dooley A, Gao B, Bradley N, et al. Abnormal nitric oxide metabolism in systemic sclerosis: increased levels of nitrated proteins and asymmetric dimethylarginine. Rheumatology (Oxford) 2006; 45:676.
27. Kuwana M, Okazaki Y, Yasuoka H, et al. Defective vasculogenesis in systemic sclerosis. Lancet 2004; 364:603.
28. Carvalho D, Savage CO, Black CM, Pearson JD. IgG antiendothelial cell autoantibodies from scleroderma patients induce leukocyte adhesion to human vascular endothelial cells in vitro. Induction of adhesion molecule expression and involvement of endothelium-derived cytokines. J Clin Invest 1996; 97:111.
29. Sgonc R, Gruschwitz MS, Boeck G, et al. Endothelial cell apoptosis in systemic sclerosis is induced by antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity via CD95. Arthritis Rheum 2000; 43:2550.
30. Worda M, Sgonc R, Dietrich H, et al. In vivo analysis of the apoptosis-inducing effect of anti-endothelial cell antibodies in systemic sclerosis by the chorionallantoic membrane assay. Arthritis Rheum 2003; 48:2605.
31. Ahmed SS, Tan FK, Arnett FC, et al. Induction of apoptosis and fibrillin 1 expression in human dermal endothelial cells by scleroderma sera containing anti-endothelial cell antibodies. Arthritis Rheum 2006; 54:2250.
32. Kahaleh MB, Fan PS. Mechanism of serum-mediated endothelial injury in scleroderma: identification of a granular enzyme in scleroderma skin and sera. Clin Immunol Immunopathol 1997; 83:32.
33. Mulligan-Kehoe MJ, Drinane MC, Mollmark J, et al. Antiangiogenic plasma activity in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2007; 56:3448.
34. Sprott H, Müller-Ladner U, Distler O, et al. Detection of activated complement complex C5b-9 and complement receptor C5a in skin biopsies of patients with systemic sclerosis (scleroderma). J Rheumatol 2000; 27:402.
35. Springer TA. Adhesion receptors of the immune system. Nature 1990; 346:425.
36. Sato S. Abnormalities of adhesion molecules and chemokines in scleroderma. Curr Opin Rheumatol 1999; 11:503.
37. Claman HN, Giorno RC, Seibold JR. Endothelial and fibroblastic activation in scleroderma. The myth of the "uninvolved skin". Arthritis Rheum 1991; 34:1495.
38. Sollberg S, Peltonen J, Uitto J, Jimenez SA. Elevated expression of beta 1 and beta 2 integrins, intercellular adhesion molecule 1, and endothelial leukocyte adhesion molecule 1 in the skin of patients with systemic sclerosis of recent onset. Arthritis Rheum 1992; 35:290.
39. Gruschwitz M, von den Driesch P, Kellner I, et al. Expression of adhesion proteins involved in cell-cell and cell-matrix interactions in the skin of patients with progressive systemic sclerosis. J Am Acad Dermatol 1992; 27:169.
40. Sfikakis PP, Tesar J, Baraf H, et al. Circulating intercellular adhesion molecule-1 in patients with systemic sclerosis. Clin Immunol Immunopathol 1993; 68:88.
41. Carson CW, Beall LD, Hunder GG, et al. Serum ELAM-1 is increased in vasculitis, scleroderma, and systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1993; 20:809.
42. Stratton RJ, Coghlan JG, Pearson JD, et al. Different patterns of endothelial cell activation in renal and pulmonary vascular disease in scleroderma. QJM 1998; 91:561.
43. Denton CP, Bickerstaff MC, Shiwen X, et al. Serial circulating adhesion molecule levels reflect disease severity in systemic sclerosis. Br J Rheumatol 1995; 34:1048.
44. Tan FK, Zhou X, Mayes MD, et al. Signatures of differentially regulated interferon gene expression and vasculotrophism in the peripheral blood cells of systemic sclerosis patients. Rheumatology (Oxford) 2006; 45:694.
45. Rudnicka L, Majewski S, Blaszczyk M, et al. Adhesion of peripheral blood mononuclear cells to vascular endothelium in patients with systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 1992; 35:771.
46. Prescott RJ, Freemont AJ, Jones CJ, et al. Sequential dermal microvascular and perivascular changes in the development of scleroderma. J Pathol 1992; 166:255.
47. Hynes RO. Integrins: versatility, modulation, and signaling in cell adhesion. Cell 1992; 69:11.
48. Gullberg D, Tingström A, Thuresson AC, et al. Beta 1 integrin-mediated collagen gel contraction is stimulated by PDGF. Exp Cell Res 1990; 186:264.
49. Stummvoll GH, Aringer M, Grisar J, et al. Increased transendothelial migration of scleroderma lymphocytes. Ann Rheum Dis 2004; 63:569.
50. York MR. Novel insights on the role of the innate immune system in systemic sclerosis. Expert Rev Clin Immunol 2011; 7:481.
51. Bhattacharyya S, Wei J, Varga J. Understanding fibrosis in systemic sclerosis: shifting paradigms, emerging opportunities. Nat Rev Rheumatol 2011; 8:42.
52. Al-Adwi Y, Westra J, van Goor H, et al. Macrophages as determinants and regulators of fibrosis in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2023; 62:535.
53. Reveille JD, Solomon DH, American College of Rheumatology Ad Hoc Committee of Immunologic Testing Guidelines. Evidence-based guidelines for the use of immunologic tests: anticentromere, Scl-70, and nucleolar antibodies. Arthritis Rheum 2003; 49:399.
54. Tan FK, Arnett FC, Antohi S, et al. Autoantibodies to the extracellular matrix microfibrillar protein, fibrillin-1, in patients with scleroderma and other connective tissue diseases. J Immunol 1999; 163:1066.
55. Bunn CC, Black CM. Systemic sclerosis: an autoantibody mosaic. Clin Exp Immunol 1999; 117:207.
56. Hu PQ, Fertig N, Medsger TA Jr, Wright TM. Correlation of serum anti-DNA topoisomerase I antibody levels with disease severity and activity in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2003; 48:1363.
57. Casciola-Rosen L, Wigley F, Rosen A. Scleroderma autoantigens are uniquely fragmented by metal-catalyzed oxidation reactions: implications for pathogenesis. J Exp Med 1997; 185:71.
58. Lunardi C, Bason C, Navone R, et al. Systemic sclerosis immunoglobulin G autoantibodies bind the human cytomegalovirus late protein UL94 and induce apoptosis in human endothelial cells. Nat Med 2000; 6:1183.
59. Chizzolini C, Raschi E, Rezzonico R, et al. Autoantibodies to fibroblasts induce a proadhesive and proinflammatory fibroblast phenotype in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2002; 46:1602.
60. Hénault J, Tremblay M, Clément I, et al. Direct binding of anti-DNA topoisomerase I autoantibodies to the cell surface of fibroblasts in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2004; 50:3265.
61. Hénault J, Robitaille G, Senécal JL, Raymond Y. DNA topoisomerase I binding to fibroblasts induces monocyte adhesion and activation in the presence of anti-topoisomerase I autoantibodies from systemic sclerosis patients. Arthritis Rheum 2006; 54:963.
62. Baroni SS, Santillo M, Bevilacqua F, et al. Stimulatory autoantibodies to the PDGF receptor in systemic sclerosis. N Engl J Med 2006; 354:2667.
63. Dragun D, Distler JH, Riemekasten G, Distler O. Stimulatory autoantibodies to platelet-derived growth factor receptors in systemic sclerosis: what functional autoimmunity could learn from receptor biology. Arthritis Rheum 2009; 60:907.
64. Riemekasten G, Philippe A, Näther M, et al. Involvement of functional autoantibodies against vascular receptors in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2011; 70:530.
65. Cabral-Marques O, Marques A, Giil LM, et al. GPCR-specific autoantibody signatures are associated with physiological and pathological immune homeostasis. Nat Commun 2018; 9:5224.
66. Cepeda EJ, Reveille JD. Autoantibodies in systemic sclerosis and fibrosing syndromes: clinical indications and relevance. Curr Opin Rheumatol 2004; 16:723.
67. Sato S, Kodera M, Hasegawa M, et al. Antinucleosome antibody is a major autoantibody in localized scleroderma. Br J Dermatol 2004; 151:1182.
68. Assous N, Allanore Y, Batteux F, et al. Prevalence of antiphospholipid antibodies in systemic sclerosis and association with primitive pulmonary arterial hypertension and endothelial injury. Clin Exp Rheumatol 2005; 23:199.
69. Arnett FC. Is scleroderma an autoantibody mediated disease? Curr Opin Rheumatol 2006; 18:579.
70. Clark KEN, Campochiaro C, Csomor E, et al. Molecular basis for clinical diversity between autoantibody subsets in diffuse cutaneous systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2021; 80:1584.
71. Inamo J. Association of differentially expressed genes and autoantibody type in patients with systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2021; 60:929.
72. Ruzek MC, Jha S, Ledbetter S, et al. A modified model of graft-versus-host-induced systemic sclerosis (scleroderma) exhibits all major aspects of the human disease. Arthritis Rheum 2004; 50:1319.
73. Chakravarty E. Pre-disease pregnancy complications and systemic sclerosis: pathogenic or pre-clinical? Arthritis Res Ther 2012; 14:102.
74. Artlett CM, Smith JB, Jimenez SA. Identification of fetal DNA and cells in skin lesions from women with systemic sclerosis. N Engl J Med 1998; 338:1186.
75. Nelson JL, Furst DE, Maloney S, et al. Microchimerism and HLA-compatible relationships of pregnancy in scleroderma. Lancet 1998; 351:559.
76. Evans PC, Lambert N, Maloney S, et al. Long-term fetal microchimerism in peripheral blood mononuclear cell subsets in healthy women and women with scleroderma. Blood 1999; 93:2033.
77. Artlett CM, Cox LA, Jimenez SA. Detection of cellular microchimerism of male or female origin in systemic sclerosis patients by polymerase chain reaction analysis of HLA-Cw antigens. Arthritis Rheum 2000; 43:1062.
78. Johnson KL, Nelson JL, Furst DE, et al. Fetal cell microchimerism in tissue from multiple sites in women with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2001; 44:1848.
79. Nelson JL. Microchimerism and autoimmune disease. N Engl J Med 1998; 338:1224.
80. Bashkin P, Doctrow S, Klagsbrun M, et al. Basic fibroblast growth factor binds to subendothelial extracellular matrix and is released by heparitinase and heparin-like molecules. Biochemistry 1989; 28:1737.
81. Leroy EC. Connective tissue synthesis by scleroderma skin fibroblasts in cell culture. J Exp Med 1972; 135:1351.
82. Uitto J, Bauer EA, Eisen AZ. Scleroderma: increased biosynthesis of triple-helical type I and type III procollagens associated with unaltered expression of collagenase by skin fibroblasts in culture. J Clin Invest 1979; 64:921.
83. Abraham D, Lupoli S, McWhirter A, et al. Expression and function of surface antigens on scleroderma fibroblasts. Arthritis Rheum 1991; 34:1164.
84. Shi-Wen X, Panesar M, Vancheeswaran R, et al. Expression and shedding of intercellular adhesion molecule 1 and lymphocyte function-associated antigen 3 by normal and scleroderma fibroblasts. Effects of interferon-gamma, tumor necrosis factor alpha, and estrogen. Arthritis Rheum 1994; 37:1689.
85. LeRoy EC, Mercurio S, Sherer GK. Replication and phenotypic expression of control and scleroderma human fibroblasts: responses to growth factors. Proc Natl Acad Sci U S A 1982; 79:1286.
86. Ma F, Tsou PS, Gharaee-Kermani M, et al. Systems-based identification of the Hippo pathway for promoting fibrotic mesenchymal differentiation in systemic sclerosis. Nat Commun 2024; 15:210.
87. Dziadzio M, Smith RE, Abraham DJ, et al. Circulating levels of active transforming growth factor beta1 are reduced in diffuse cutaneous systemic sclerosis and correlate inversely with the modified Rodnan skin score. Rheumatology (Oxford) 2005; 44:1518.
88. Higley H, Persichitte K, Chu S, et al. Immunocytochemical localization and serologic detection of transforming growth factor beta 1. Association with type I procollagen and inflammatory cell markers in diffuse and limited systemic sclerosis, morphea, and Raynaud's phenomenon. Arthritis Rheum 1994; 37:278.
89. Corrin B, Butcher D, McAnulty BJ, et al. Immunohistochemical localization of transforming growth factor-beta 1 in the lungs of patients with systemic sclerosis, cryptogenic fibrosing alveolitis and other lung disorders. Histopathology 1994; 24:145.
90. Varga J, Rosenbloom J, Jimenez SA. Transforming growth factor beta (TGF beta) causes a persistent increase in steady-state amounts of type I and type III collagen and fibronectin mRNAs in normal human dermal fibroblasts. Biochem J 1987; 247:597.
91. Krieg T, Meurer M. Systemic scleroderma. Clinical and pathophysiologic aspects. J Am Acad Dermatol 1988; 18:457.
92. Smith EA, LeRoy EC. A possible role for transforming growth factor-beta in systemic sclerosis. J Invest Dermatol 1990; 95:125S.
93. McWhirter A, Colosetti P, Rubin K, et al. Collagen type I is not under autocrine control by transforming growth factor-beta 1 in normal and scleroderma fibroblasts. Lab Invest 1994; 71:885.
94. Yamakage A, Kikuchi K, Smith EA, et al. Selective upregulation of platelet-derived growth factor alpha receptors by transforming growth factor beta in scleroderma fibroblasts. J Exp Med 1992; 175:1227.
95. Ihn H, Yamane K, Kubo M, Tamaki K. Blockade of endogenous transforming growth factor beta signaling prevents up-regulated collagen synthesis in scleroderma fibroblasts: association with increased expression of transforming growth factor beta receptors. Arthritis Rheum 2001; 44:474.
96. Kubo M, Ihn H, Yamane K, Tamaki K. Up-regulated expression of transforming growth factor beta receptors in dermal fibroblasts in skin sections from patients with localized scleroderma. Arthritis Rheum 2001; 44:731.
97. Asano Y, Ihn H, Yamane K, et al. Impaired Smad7-Smurf-mediated negative regulation of TGF-beta signaling in scleroderma fibroblasts. J Clin Invest 2004; 113:253.
98. Dong C, Zhu S, Wang T, et al. Deficient Smad7 expression: a putative molecular defect in scleroderma. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99:3908.
99. Leask A, Abraham DJ, Finlay DR, et al. Dysregulation of transforming growth factor beta signaling in scleroderma: overexpression of endoglin in cutaneous scleroderma fibroblasts. Arthritis Rheum 2002; 46:1857.
100. Gay S, Trabandt A, Moreland LW, Gay RE. Growth factors, extracellular matrix, and oncogenes in scleroderma. Arthritis Rheum 1992; 35:304.
101. Leask A, Holmes A, Abraham DJ. Connective tissue growth factor: a new and important player in the pathogenesis of fibrosis. Curr Rheumatol Rep 2002; 4:136.
102. Dziadzio M, Usinger W, Leask A, et al. N-terminal connective tissue growth factor is a marker of the fibrotic phenotype in scleroderma. QJM 2005; 98:485.
103. Holmes A, Abraham DJ, Sa S, et al. CTGF and SMADs, maintenance of scleroderma phenotype is independent of SMAD signaling. J Biol Chem 2001; 276:10594.
104. Shi-wen X, Stanton LA, Kennedy L, et al. CCN2 is necessary for adhesive responses to transforming growth factor-beta1 in embryonic fibroblasts. J Biol Chem 2006; 281:10715.
105. Khanna D, Denton CP, Jahreis A, et al. Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in adults with systemic sclerosis (faSScinate): a phase 2, randomised, controlled trial. Lancet 2016; 387:2630.
106. Khan K, Xu S, Nihtyanova S, et al. Clinical and pathological significance of interleukin 6 overexpression in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2012; 71:1235.
107. De Lauretis A, Sestini P, Pantelidis P, et al. Serum interleukin 6 is predictive of early functional decline and mortality in interstitial lung disease associated with systemic sclerosis. J Rheumatol 2013; 40:435.
108. Feghali CA, Bost KL, Boulware DW, Levy LS. Human recombinant interleukin-4 induces proliferation and interleukin-6 production by cultured human skin fibroblasts. Clin Immunol Immunopathol 1992; 63:182.
109. Kawaguchi Y. IL-1 alpha gene expression and protein production by fibroblasts from patients with systemic sclerosis. Clin Exp Immunol 1994; 97:445.
110. Denton CP, Ong VH, Xu S, et al. Therapeutic interleukin-6 blockade reverses transforming growth factor-beta pathway activation in dermal fibroblasts: insights from the faSScinate clinical trial in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2018; 77:1362.
111. O'Reilly S, Ciechomska M, Cant R, et al. Interleukin-6, its role in fibrosing conditions. Cytokine Growth Factor Rev 2012; 23:99.
112. Kawaguchi Y, Hara M, Wright TM. Endogenous IL-1alpha from systemic sclerosis fibroblasts induces IL-6 and PDGF-A. J Clin Invest 1999; 103:1253.
113. Kawaguchi Y, McCarthy SA, Watkins SC, Wright TM. Autocrine activation by interleukin 1alpha induces the fibrogenic phenotype of systemic sclerosis fibroblasts. J Rheumatol 2004; 31:1946.
114. Aden N, Nuttall A, Shiwen X, et al. Epithelial cells promote fibroblast activation via IL-1alpha in systemic sclerosis. J Invest Dermatol 2010; 130:2191.
115. Distler JH, Jüngel A, Caretto D, et al. Monocyte chemoattractant protein 1 released from glycosaminoglycans mediates its profibrotic effects in systemic sclerosis via the release of interleukin-4 from T cells. Arthritis Rheum 2006; 54:214.
116. Allanore Y, Wung P, Soubrane C, et al. A randomised, double-blind, placebo-controlled, 24-week, phase II, proof-of-concept study of romilkimab (SAR156597) in early diffuse cutaneous systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2020; 79:1600.
117. Aidoudi S, Bujakowska K, Kieffer N, Bikfalvi A. The CXC-chemokine CXCL4 interacts with integrins implicated in angiogenesis. PLoS One 2008; 3:e2657.
118. Romagnani P, Maggi L, Mazzinghi B, et al. CXCR3-mediated opposite effects of CXCL10 and CXCL4 on TH1 or TH2 cytokine production. J Allergy Clin Immunol 2005; 116:1372.
119. van Bon L, Affandi AJ, Broen J, et al. Proteome-wide analysis and CXCL4 as a biomarker in systemic sclerosis. N Engl J Med 2014; 370:433.
120. Rönnblom L, Pascual V. The innate immune system in SLE: type I interferons and dendritic cells. Lupus 2008; 17:394.
121. van der Pouw Kraan TC, Wijbrandts CA, van Baarsen LG, et al. Rheumatoid arthritis subtypes identified by genomic profiling of peripheral blood cells: assignment of a type I interferon signature in a subpopulation of patients. Ann Rheum Dis 2007; 66:1008.
122. Eloranta ML, Franck-Larsson K, Lövgren T, et al. Type I interferon system activation and association with disease manifestations in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2010; 69:1396.
123. Kim D, Peck A, Santer D, et al. Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis. Arthritis Rheum 2008; 58:2163.
124. Carulli MT, Ong VH, Ponticos M, et al. Chemokine receptor CCR2 expression by systemic sclerosis fibroblasts: evidence for autocrine regulation of myofibroblast differentiation. Arthritis Rheum 2005; 52:3772.
125. Ong VH, Evans LA, Shiwen X, et al. Monocyte chemoattractant protein 3 as a mediator of fibrosis: Overexpression in systemic sclerosis and the type 1 tight-skin mouse. Arthritis Rheum 2003; 48:1979.
126. Antonelli A, Ferri C, Fallahi P, et al. CXCL10 (alpha) and CCL2 (beta) chemokines in systemic sclerosis–a longitudinal study. Rheumatology (Oxford) 2008; 47:45.
127. Tiev KP, Hua-Huy T, Kettaneh A, et al. Serum CC chemokine ligand-18 predicts lung disease worsening in systemic sclerosis. Eur Respir J 2011; 38:1355.
128. Schmidt K, Martinez-Gamboa L, Meier S, et al. Bronchoalveoloar lavage fluid cytokines and chemokines as markers and predictors for the outcome of interstitial lung disease in systemic sclerosis patients. Arthritis Res Ther 2009; 11:R111.
129. Volkmann ER, Tashkin DP, Kuwana M, et al. Progression of Interstitial Lung Disease in Systemic Sclerosis: The Importance of Pneumoproteins Krebs von den Lungen 6 and CCL18. Arthritis Rheumatol 2019; 71:2059.
130. Allanore Y, Distler O, Jagerschmidt A, et al. Lysophosphatidic Acid Receptor 1 Antagonist SAR100842 for Patients With Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis: A Double-Blind, Randomized, Eight-Week Placebo-Controlled Study Followed by a Sixteen-Week Open-Label Extension Study. Arthritis Rheumatol 2018; 70:1634.
131. Needleman BW, Wigley FM, Stair RW. Interleukin-1, interleukin-2, interleukin-4, interleukin-6, tumor necrosis factor alpha, and interferon-gamma levels in sera from patients with scleroderma. Arthritis Rheum 1992; 35:67.
132. Takemura H, Suzuki H, Yoshizaki K, et al. Anti-interleukin-6 autoantibodies in rheumatic diseases. Increased frequency in the sera of patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1992; 35:940.
133. Furuse S, Fujii H, Kaburagi Y, et al. Serum concentrations of the CXC chemokines interleukin 8 and growth-regulated oncogene-alpha are elevated in patients with systemic sclerosis. J Rheumatol 2003; 30:1524.
134. Kurasawa K, Hirose K, Sano H, et al. Increased interleukin-17 production in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2000; 43:2455.
135. Shi-Wen X, Denton CP, McWhirter A, et al. Scleroderma lung fibroblasts exhibit elevated and dysregulated type I collagen biosynthesis. Arthritis Rheum 1997; 40:1237.
136. Korn JH, Thrall RS, Wilbur DC, et al. Fibroblast heterogeneity: clonal selection of fibroblasts as a model for fibrotic disease. In: Pulmonary fibroblast heterogeneity, Phipps RP (Ed), CRC Press, Boca Raton, Florida 1992.
137. Kähäri VM, Sandberg M, Kalimo H, et al. Identification of fibroblasts responsible for increased collagen production in localized scleroderma by in situ hybridization. J Invest Dermatol 1988; 90:664.
138. Scharffetter K, Lankat-Buttgereit B, Krieg T. Localization of collagen mRNA in normal and scleroderma skin by in-situ hybridization. Eur J Clin Invest 1988; 18:9.
139. Valenzi E, Bulik M, Tabib T, et al. Single-cell analysis reveals fibroblast heterogeneity and myofibroblasts in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Ann Rheum Dis 2019; 78:1379.
140. Zhu H, Luo H, Skaug B, et al. Fibroblast Subpopulations in Systemic Sclerosis: Functional Implications of Individual Subpopulations and Correlations with Clinical Features. J Invest Dermatol 2024; 144:1251.
141. Gur C, Wang SY, Sheban F, et al. LGR5 expressing skin fibroblasts define a major cellular hub perturbed in scleroderma. Cell 2022; 185:1373.
142. Clark KEN, Xu S, Attah M, et al. Single-cell analysis reveals key differences between early-stage and late-stage systemic sclerosis skin across autoantibody subgroups. Ann Rheum Dis 2023; 82:1568.
143. Wei J, Ghosh AK, Sargent JL, et al. PPARγ downregulation by TGFß in fibroblast and impaired expression and function in systemic sclerosis: a novel mechanism for progressive fibrogenesis. PLoS One 2010; 5:e13778.
144. Palumbo-Zerr K, Zerr P, Distler A, et al. Orphan nuclear receptor NR4A1 regulates transforming growth factor-β signaling and fibrosis. Nat Med 2015; 21:150.
145. Ruzehaji N, Frantz C, Ponsoye M, et al. Pan PPAR agonist IVA337 is effective in prevention and treatment of experimental skin fibrosis. Ann Rheum Dis 2016; 75:2175.
146. Gilbane AJ, Denton CP, Holmes AM. Scleroderma pathogenesis: a pivotal role for fibroblasts as effector cells. Arthritis Res Ther 2013; 15:215.
147. Denton CP, Khan K, Hoyles RK, et al. Inducible lineage-specific deletion of TbetaRII in fibroblasts defines a pivotal regulatory role during adult skin wound healing. J Invest Dermatol 2009; 129:194.
148. Hoyles RK, Derrett-Smith EC, Khan K, et al. An essential role for resident fibroblasts in experimental lung fibrosis is defined by lineage-specific deletion of high-affinity type II transforming growth factor β receptor. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:249.
149. Denton CP, Ong VH. Targeted therapies for systemic sclerosis. Nat Rev Rheumatol 2013; 9:451.
150. Trojanowska M, Wu LT, LeRoy EC. Elevated expression of c-myc proto-oncogene in scleroderma fibroblasts. Oncogene 1988; 3:477.
151. Jimenez SA, Gaidarova S, Saitta B, et al. Role of protein kinase C-delta in the regulation of collagen gene expression in scleroderma fibroblasts. J Clin Invest 2001; 108:1395.
152. Shiwen X, Stratton R, Nikitorowicz-Buniak J, et al. A Role of Myocardin Related Transcription Factor-A (MRTF-A) in Scleroderma Related Fibrosis. PLoS One 2015; 10:e0126015.
153. Bhattacharyya S, Tamaki Z, Wang W, et al. FibronectinEDA promotes chronic cutaneous fibrosis through Toll-like receptor signaling. Sci Transl Med 2014; 6:232ra50.
154. Wallis DD, Tan FK, Kielty CM, et al. Abnormalities in fibrillin 1-containing microfibrils in dermal fibroblast cultures from patients with systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 2001; 44:1855.
155. Tan FK, Stivers DN, Foster MW, et al. Association of microsatellite markers near the fibrillin 1 gene on human chromosome 15q with scleroderma in a Native American population. Arthritis Rheum 1998; 41:1729.
156. Siracusa LD, McGrath R, Ma Q, et al. A tandem duplication within the fibrillin 1 gene is associated with the mouse tight skin mutation. Genome Res 1996; 6:300.
157. Wang Y, Fan PS, Kahaleh B. Association between enhanced type I collagen expression and epigenetic repression of the FLI1 gene in scleroderma fibroblasts. Arthritis Rheum 2006; 54:2271.
158. Clark KEN, Csomor E, Campochiaro C, et al. Integrated analysis of dermal blister fluid proteomics and genome-wide skin gene expression in systemic sclerosis: an observational study. Lancet Rheumatol 2022; 7:E507.
159. Ivarsson M, McWhirter A, Black CM, Rubin K. Impaired regulation of collagen pro-alpha 1(I) mRNA and change in pattern of collagen-binding integrins on scleroderma fibroblasts. J Invest Dermatol 1993; 101:216.
160. Eckes B, Mauch C, Hüppe G, Krieg T. Downregulation of collagen synthesis in fibroblasts within three-dimensional collagen lattices involves transcriptional and posttranscriptional mechanisms. FEBS Lett 1993; 318:129.
161. Takeda K, Hatamochi A, Ueki H, et al. Decreased collagenase expression in cultured systemic sclerosis fibroblasts. J Invest Dermatol 1994; 103:359.
162. Kirk TZ, Mark ME, Chua CC, et al. Myofibroblasts from scleroderma skin synthesize elevated levels of collagen and tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP-1) with two forms of TIMP-1. J Biol Chem 1995; 270:3423.
163. Hebbar M, Peyrat JP, Hornez L, et al. Increased concentrations of the circulating angiogenesis inhibitor endostatin in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2000; 43:889.