Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán giãn mao mạch xuất huyết di truyền (hội chứng Osler-Weber-Rendu)

Giãn mao mạch xuất huyết di truyền (NHT; còn gọi là hội chứng Osler-Weber-Rendu) là một rối loạn mạch máu di truyền theo kiểu trội tự thể, với nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau giữa các thành viên gia đình có cùng biến thể gen gây bệnh NHT.

Các vấn đề phổ biến nhất là chảy máu mũi, chảy máu đường tiêu hóa và thiếu máu do thiếu sắt, cùng với giãn mao mạch niêm mạc và da đặc trưng.

Ngoài ra, dị dạng động tĩnh mạch (AVMs) thường ảnh hưởng đến tuần hoàn phổi, gan và/hoặc não, đòi hỏi kiến thức về rủi ro và lợi ích của việc sàng lọc và điều trị cho các bệnh nhân có những biến chứng này.

Bài viết này sẽ xem xét sinh lý bệnh, dịch tễ học và chẩn đoán của NHT. Việc quản lý NHT được thảo luận chi tiết ở phần riêng. (Xem “Giãn mao mạch xuất huyết di truyền (HHT): Chăm sóc thường quy bao gồm sàng lọc AVM không triệu chứng” và “Giãn mao mạch xuất huyết di truyền (HHT): Đánh giá và điều trị các tổn thương mạch máu cụ thể”.)

Các thảo luận bổ sung về AVM phổi, vốn ảnh hưởng đến hơn một nửa số người mắc NHT, cũng được thảo luận riêng. (Xem “Dị dạng động tĩnh mạch phổi: Dịch tễ học, nguyên nhân và bệnh lý ở người lớn” và “Dị dạng động tĩnh mạch phổi: Đặc điểm lâm sàng và đánh giá chẩn đoán ở người lớn” và “Phương pháp điều trị cho bệnh nhân người lớn bị dị dạng động tĩnh mạch phổi”.)

Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy tỷ lệ mắc lâm sàng dao động từ 1:5000 đến 1:8000, với khoảng 85.000 người bị ảnh hưởng ở Châu Âu 1-6. Tỷ lệ cao hơn nhiều được mô tả ở một số quần thể biệt lập về mặt địa lý (ví dụ: 1:1330 ở cư dân gốc Phi-Caribbean của Curacao và Bonaire 5). Tỷ lệ chẩn đoán thấp hơn ở các nhóm kinh tế xã hội thấp hơn 7.

Phần lớn bệnh nhân không biết về chẩn đoán NHT của họ và chưa được chẩn đoán tại thời điểm nhập viện 8. Kết quả là, NHT đã bị báo cáo thiếu 7.

Các biến thể gây bệnh trong nhiều gen có thể gây HHT, với ba gen liên quan đến bệnh chính 9,10. Tính đến năm 2022, 611 biến thể gây HHT khác nhau đã được báo cáo trên cơ sở dữ liệu đột biến HHT do Đại học Utah lưu trữ 11.

Trong số này, các biến thể gây bệnh được phân bố như sau 11:

Nhiều biến thể gây bệnh bổ sung khác trong ba gen HHT này đã được mô tả, không có biến thể nào đặc biệt phổ biến ở các gia đình HHT khác nhau trên toàn cầu 13.

Gần đây hơn, tình trạng đồng hợp tử hoặc dị hợp tử đối với các biến thể gây bệnh trong GDF2 đã được mô tả là nguyên nhân hiếm gặp gây HHT 14-16. GDF2 mã hóa protein bone morphogenetic protein (BMP)-9 liên kết với ALK1/endoglin. Trước đây nó được công nhận là gây ra các đặc điểm giống HHT 17,18.

Bốn gen này đều mã hóa các protein liên quan đến con đường truyền tín hiệu BMP/yếu tố tăng trưởng biến đổi beta (TGF-beta) được thảo luận thêm bên dưới. (Xem ‘Thay đổi tế bào’ bên dưới.)

HHT được phân biệt về mặt lâm sàng và chức năng với các hội chứng dị dạng mạch máu khác có nguồn gốc từ các biến thể gây bệnh trong con đường kinase protein liên kết mitogen (MAP). Các biến thể gây bệnh di truyền trong RASA1 và EPHB4 gây ra các hội chứng dị dạng mao mạch-dị dạng động-tĩnh mạch (CM-AVM) riêng biệt là CM-AVM1 và CM-AVM2, tương ứng 19-22. Các biến thể soma dẫn đến sự hoạt hóa quá mức của con đường kinase MAP nội mô dẫn đến một số hội chứng dị dạng mạch máu được thảo luận riêng.

Các đặc điểm cổ điển của HHT có tính dự đoán mạnh mẽ về một biến thể trong ENG hoặc ACVRL1 23. Tuy nhiên, đối với tình trạng đơn gen này, có sự biến đổi cá nhân rõ rệt, với những tiến bộ trong hiểu biết di truyền đã phơi bày quy mô của tính xuyên thấu giảm, và một số yếu tố đóng góp vào tính biến đổi kiểu hình:

Người ta tin rằng hầu hết, nếu không phải tất cả, các trường hợp HHT đều là do thiếu hụt haplo (thiếu protein đủ để hoạt động bình thường) đối với endoglin (được mã hóa bởi ENG) hoặc ALK1 (được mã hóa bởi ACVRL1); cơ chế nhất quán nhất là thông qua việc tạo ra một codon kết thúc sớm dẫn đến sự thoái hóa thông tin mRNA bất thường 42. Vẫn còn tranh luận về việc liệu các dị dạng mạch máu có phải do mất biểu hiện endoglin/ALK1 tại chỗ hay không, với bằng chứng mới chỉ ra sự mất alen thứ hai ở các tổn thương 43.

Đại học Utah lưu trữ cơ sở dữ liệu đột biến HHT 11.

Các protein Endoglin, ALK1 và Smad4 điều chỉnh tín hiệu của siêu họ BMP/yếu tố tăng trưởng chuyển đổi beta (TGFb), trong đó các phối tử bao gồm BMP2, TGF-betas, activins và inhibins. Endoglin và ALK1 là các glycoprotein xuyên màng được biểu hiện phong phú trên các tế bào nội mô mạch máu. ALK1 là thụ thể loại I của siêu họ này; endoglin liên kết với các phức hợp thụ thể siêu họ khác nhau (và với ALK1, một phức hợp thụ thể cho BMP9 44). Smad4 hoạt động ở hạ nguồn của các thụ thể này trong các chuỗi thác tín hiệu.

Ở hầu hết các loại tế bào, tín hiệu TGF-beta 1 thông qua thụ thể loại II (TbetaRII) được truyền qua ALK5 (TbetaRI), mặc dù ở các tế bào nội mô, tín hiệu TbetaRII cũng có thể được truyền qua ALK1 45. Endoglin có thể điều chỉnh tín hiệu TGF-beta-1, nhưng với việc phát hiện ra các phối tử cụ thể cho ALK1, sự chú ý cũng tập trung vào các phối tử BMP là BMP9 và BMP10 46. BMP9 đặc biệt quan tâm, nơi sự tương tác endoglin-BMP9 đã được xác định và bằng chứng lâm sàng đã xuất hiện 14,17,44.

Thể hiện tăng huyết áp động mạch phổi (PAH) thuần túy được thấy ở bệnh nhân NΗT là không thể phân biệt được với PAH nguyên phát ở dân số chung, gây ra bởi các biến thể trình tự DNA gây bệnh trong BMPR2, gen mã hóa protein BMPRII cũng liên kết với ALK1, và nơi GDF2 (mã hóa BMP9) cũng được xác định là nguyên nhân gây bệnh. (Xem ‘Tương quan kiểu gen-kiểu hình và tính thấm biến đổi’ ở trên và “Dịch tễ học và bệnh sinh của tăng huyết áp động mạch phổi (Nhóm 1)”, phần ‘Đột biến gen’.)

Các tổn thương này cũng có thể được thấy trong các rối loạn khác ngoài NΗT, hoặc ở những cá nhân khỏe mạnh, như một phần của hội chứng hoặc đơn độc. Các tổn thương mạch máu bổ sung ngày càng được công nhận, một số phổ biến hơn ở bệnh nhân NΗT, và những tổn thương khác, chẳng hạn như phình mạch, xuất hiện với tỷ lệ tương tự như dân số chung 47.

Các kiểu bệnh khác nhau ở các thành viên cùng một gia đình, cũng như ở các mô hình chuột, cho thấy rằng các ảnh hưởng di truyền và môi trường khác làm thay đổi kiểu hình NΗT, và các gen điều biến hiện được mô tả ở trên 32-34,36. (Xem ‘Tương quan kiểu gen-kiểu hình và tính xuyên thấu biến đổi’ ở trên.)

Tại sao AVM phát triển ở các loại mạch máu cụ thể mà không phải các loại khác vẫn chưa rõ và là chủ đề nghiên cứu đang diễn ra. Một khả năng có bằng chứng hỗ trợ trong một số tổn thương được kiểm tra cho thấy sự mất thể soma của alen thứ hai xảy ra ở một số tổn thương, lưu ý rằng trong dữ liệu AVM hạn chế, có bằng chứng về sự biểu hiện dai dẳng của alen thứ hai 43,48.

Một số mô hình động vật của NHT đã được mô tả. Chuột null cho ENG và ACVRL1 chết giữa ngày phôi 10,5 đến 11,5 do các khiếm khuyết mạch máu và tim mạch rõ rệt 49. Chuột dị hợp tử phát triển các đặc điểm biến đổi nhưng cụ thể hơn với NΗT bao gồm chảy máu mũi, giãn mao mạch, mạch máu giãn và AVM 50,51. Các alen knockout LoxP có điều kiện cho cả ba gen NNT và cho AԼK1 đã được tạo ra; trong các mô hình động vật, chúng gây ra các dị dạng mạch máu giống NΗT theo cách nhất quán và có thể dự đoán 52.

Có sự quan tâm đáng kể đến vai trò của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) trong NΗT. Nồng độ plasma tăng của VEGF và TGF-beta-1 đã được thấy ở bệnh nhân NΗT 53,54. Hơn nữa, điều trị bằng các chất ức chế tân sinh mạch có một số hiệu quả trong điều trị NΗT. (Xem “Giãn mao mạch xuất huyết di truyền (HHT): Đánh giá và điều trị các tổn thương mạch máu cụ thể”, phần về ‘Bevacizumab (chống-VEGF)’.)

Vẫn chưa rõ liệu VEGF có liên quan trực tiếp đến bệnh sinh của cái được công nhận là bệnh thuộc siêu họ BMP/TGF-beta hay không, hay liệu những quan sát này phản ánh vai trò của tân sinh mạch máu như một hiện tượng “cú đánh thứ hai” trong NΗT 33,55.

Bộ ba các phát hiện cổ điển này đánh giá thấp các khía cạnh có khả năng đe dọa tính mạng của NHT. Trong các loạt nghiên cứu lớn cho đến nay, ít nhất một nửa số bệnh nhân NHT có dị dạng động tĩnh mạch phổi (PAVMs), khiến họ có nguy cơ bị đột quỵ sớm, có thể phòng ngừa; áp xe não; và các biến chứng khác 59-61. Tương tự, dị dạng động tĩnh mạch gan (hepatic AVMs) ảnh hưởng đến khoảng một nửa số bệnh nhân NNT và ngày càng có nhiều lo ngại về ý nghĩa của chúng, dẫn đến việc tập trung trong Hướng dẫn Quốc tế lần thứ hai 56. Khoảng 10 phần trăm có sự liên quan đến não 59,62,63 với các bất thường mạch máu khác nhau 47.

Các bộ cân nhắc riêng biệt được áp dụng trong thai kỳ và nhi khoa; các lĩnh vực này cũng được đề cập.

Các cá nhân mắc NNT đến với nhiều loại bác sĩ lâm sàng trải dài qua các chuyên khoa y tế, phẫu thuật, thực hành tổng quát và phòng cấp cứu, hầu hết trong số họ thiếu sự hiểu biết về toàn bộ phạm vi hậu quả của chẩn đoán NHT đối với bệnh nhân và gia đình họ 64. Các Khung Đồng thuận riêng biệt đã được Mạng lưới Tham khảo Châu Âu, VASCERN, tạo ra để hỗ trợ các bác sĩ lâm sàng khi họ gặp người mắc NHT trong quá trình khám chữa bệnh tiêu chuẩn, và riêng biệt, các chuyên gia NNT 65.

Hầu hết các bệnh nhân NNT chỉ bị chảy máu mũi, giãn mạch da niêm mạc và có xu hướng phát triển thiếu máu do thiếu sắt thứ phát do mất máu 6,13,66,67. Tuy nhiên, một số bệnh nhân có thể có các triệu chứng đáng kể, đặc biệt là do chảy máu mũi tái phát nghiêm trọng và/hoặc chảy máu đường tiêu hóa, dẫn đến phụ thuộc truyền máu, tăng lên khi có dị dạng động tĩnh mạch tạng (AVMs) kèm theo lưu lượng tim cao hơn.

Các AVM tạng thường im lặng, nhưng chúng có thể gây ra bệnh lý lớn (xem ‘Các vị trí dị dạng động tĩnh mạch lớn’ bên dưới):

Phần lớn trẻ em trong các gia đình NHT chỉ gặp vấn đề chảy máu mũi, nhưng có những trẻ em bị triệu chứng do AVMs, và các vấn đề này được thảo luận thêm trong Hướng dẫn Quốc tế lần thứ hai và tuyên bố đồng thuận châu Âu 47,68. Như đã lưu ý ở trên, hầu hết, nếu không phải tất cả, AVMs có thể hiện diện khi còn nhỏ. Trong một loạt 44 trẻ em được sàng lọc tại một trung tâm NHT đa ngành, 52 phần trăm có AVM gan, 45 phần trăm có PAVMs và 16 phần trăm có AVM não 69. (Xem ‘Khởi phát biểu hiện bệnh’ bên dưới.)

Mặc dù có tỷ lệ bệnh tật và tử vong rõ ràng liên quan đến NHT, tuổi thọ lại tốt một cách đáng ngạc nhiên, đặc biệt ở những người lớn tuổi và trong các loạt nghiên cứu gần đây hơn. Các lời giải thích có thể là sự bảo vệ tương đối khỏi một số loại ung thư nhất định, như có thể dự đoán từ hiệu quả chống ung thư của các kháng thể mô phỏng cơ sở phân tử của NHT (xem ‘Tần suất ung thư’ bên dưới) và tỷ lệ nhồi máu cơ tim giảm 70.

Có những trường hợp cụ thể mà bệnh lý NNT trở nên nguy hiểm hơn, quan trọng nhất là thai kỳ, dẫn đến nguy cơ tử vong ở mẹ 1 phần trăm mỗi lần mang thai (do xuất huyết PAVM, xuất huyết não và biến chứng huyết khối), với tất cả các trường hợp tử vong ở mẹ được công bố xảy ra ở những phụ nữ trước đây được coi là khỏe mạnh. (Xem “Giãn mao mạch xuất huyết di truyền (HHT): Đánh giá và điều trị các tổn thương mạch máu cụ thể”, phần ‘Thai kỳ’.)

Cũng có tỷ lệ mắc và tử vong đáng kể ở bệnh nhân trẻ tuổi hơn, chủ yếu do hậu quả của các AVM nội tạng, đặc biệt là AVM phổi, não và gan; tăng huyết áp phổi; và huyết khối tĩnh mạch (VTE). (Xem ‘Tăng huyết áp phổi’ bên dưới và ‘Huyết khối tĩnh mạch’ bên dưới.)

Nhiều rủi ro này đã được định lượng bằng một loạt theo dõi tiền cứu 30 năm ở Đan Mạch 3 và một nghiên cứu hồi cứu về cha mẹ của 74 bệnh nhân Ý mắc NΗT 74. Ngay cả trong các loạt nghiên cứu hồi cứu dài này, đối với những bệnh nhân không tự đến gặp bác sĩ trước 60 tuổi, cũng không có tỷ lệ tử vong vượt mức 3. Một loạt theo dõi 20 năm tiếp theo từ Đan Mạch cho thấy tuổi thọ có thể được bình thường hóa đối với những bệnh nhân có chảy máu cam, thiếu máu và PAVM được quản lý chuyên nghiệp 75. Phát hiện này đã được xác nhận bởi một nghiên cứu thứ hai ở Châu Âu 76.

Chảy máu mũi có thể được kích hoạt bởi nhiều yếu tố khác nhau, chẳng hạn như thay đổi nhiệt độ, độ ẩm, hoạt động và tư thế bên ngoài. Các dữ liệu bổ sung cũng nhấn mạnh khả năng làm nặng thêm chảy máu mũi do chế độ ăn uống ở bệnh nhân mắc HHT (ví dụ: từ rượu, gia vị, các món ăn có hàm lượng salicylate cao và thực phẩm gây ra cơn đau nửa đầu) 77,78.

Bệnh nhân có thể xuất hiện rối loạn huyết động thứ phát do mất máu cấp tính, đặc biệt đối với những bệnh nhân mô tả chảy máu động mạch (tức là chảy máu mũi phun xì trong thang điểm mức độ chảy máu mũi) 79,80.

Quản lý và phòng ngừa chảy máu mũi có thể dao động từ các can thiệp nhẹ, chẳng hạn như làm ẩm mũi, đến axit tranexamic (có hiệu quả nhưng có thể gây tác dụng phụ), đến các biện pháp mạnh hơn, tùy thuộc vào mức độ chảy máu. Các liệu pháp loại bỏ được khuyến nghị trước khi xem xét liệu pháp chống tăng sinh mạch toàn thân, với phẫu thuật septodermoplasty và thủ thuật Young để đóng lỗ mũi cũng được khuyến nghị cho các trường hợp nghiêm trọng nhất, như đã thảo luận trong Hướng dẫn Quốc tế NNT lần thứ hai 56. Bổ sung sắt thường cần thiết, và có thể cần truyền máu. Các chủ đề này được thảo luận chi tiết riêng. (Xem “Giãn mao mạch xuất huyết di truyền (HHT): Đánh giá và điều trị các tổn thương mạch máu cụ thể”, phần ‘Chảy máu mũi’ và “Tiếp cận người lớn bị chảy máu mũi” và “Quản lý chảy máu mũi ở trẻ em”.)

Giãn mao mạch có thể xảy ra khắp đường tiêu hóa và phổ biến hơn ở dạ dày hoặc tá tràng so với đại tràng (hình 2A-B). Chúng được hình dung bằng nội soi, có kích thước và hình dạng tương tự như giãn mao mạch niêm mạc và da, và có thể được bao quanh bởi một vầng anemis. Ít phổ biến hơn, các dị mạch và phình mạch xảy ra; những tổn thương này có thể được hình dung trên các nghiên cứu mạch máu của đường tiêu hóa (hình ảnh 2). (Xem “Giãn mạch máu đường tiêu hóa”.)

Các khuyến nghị quản lý từ Hướng dẫn Quốc tế NNT được trình bày riêng. (Xem “Giãn mao mạch xuất huyết di truyền (HHT): Đánh giá và điều trị các tổn thương mạch máu cụ thể”, mục ‘Điều trị các tổn thương mạch máu cụ thể và thiếu sắt’.)

Bệnh nhân mắc PAVMs có nguy cơ gặp các biến chứng, phổ biến nhất là di chứng thần kinh do thuyên tắc nghịch lý, khi vật liệu huyết khối vượt qua chức năng lọc của mao mạch phổi và đến hệ thần kinh trung ương.

Các đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán và dịch tễ học của PAVMs được thảo luận chi tiết ở các phần riêng. (Xem “Dị dạng động mạch và tĩnh mạch phổi: Đặc điểm lâm sàng và đánh giá chẩn đoán ở người lớn” và “Dị dạng động mạch và tĩnh mạch phổi: Dịch tễ học, nguyên nhân và bệnh lý ở người lớn”.)

Việc quản lý PAVMs cũng được trình bày chi tiết ở các phần riêng, bao gồm sàng lọc, nút mạch và sử dụng kháng sinh dự phòng để giảm nguy cơ áp xe não. (Xem “Telangiectasia xuất huyết di truyền (HHT): Đánh giá và điều trị các tổn thương mạch máu cụ thể”, phần ‘Dị dạng mạch máu phổi’ và “Phương pháp điều trị cho bệnh nhân người lớn bị dị dạng động mạch và tĩnh mạch phổi”.)

Tuy nhiên, phần lớn bệnh nhân mắc PAVMs không có triệu chứng hô hấp, và hầu hết không biết rằng họ bị ΗNT hoặc PAVMs 8,85. Trong một đánh giá, ít hơn một phần ba số cá nhân bị ảnh hưởng thể hiện các dấu hiệu vật lý cho thấy shunt từ phải sang trái đáng kể, chẳng hạn như tím tái, móng tay phồng và/hoặc đa hồng cầu (bảng 2) 86. Tỷ lệ này có khả năng giảm hơn nữa khi ngày càng nhiều bệnh nhân được chẩn đoán bằng các chương trình sàng lọc nhạy hơn.

Khi xuất hiện các triệu chứng như giảm khả năng vận động, điều này thường phản ánh mức hemoglobin thấp và/hoặc hạn chế lưu lượng khí hơn là giảm oxy máu 87,88.

Rất hiếm khi, PAVMs có thể chảy máu; sự kiện này hiếm khi xảy ra trừ khi PAVMs đã phát triển nguồn cung cấp động mạch hệ thống (tự phát hoặc sau điều trị), cá nhân đang mang thai, hoặc cá nhân bị tăng huyết áp phổi. Xuất huyết PAVM có thể dẫn đến ho ra máu hoặc tràn máu màng phổi. Xuất huyết có thể xảy ra từ các mạch PAVM giòn vào phế quản hoặc khoang màng phổi, gây ho ra máu hoặc tràn máu màng phổi, tương ứng. Tuy nhiên, điều này hiếm khi xảy ra ngoài thai kỳ 8,95. (Xem “Telangiectasia xuất huyết di truyền (HHT): Đánh giá và điều trị các tổn thương mạch máu cụ thể”, phần ‘Mang thai’.)

Bệnh nhân mắc PAVMs có tỷ lệ mắc bệnh đau nửa đầu cao hơn 96; cơn đau nửa đầu có thể được kích hoạt bởi tiêm tĩnh mạch để chụp CT 97. Các triệu chứng đau nửa đầu có thể giảm sau khi nong mạch PAVMs 98. (Xem bên dưới phần ‘Đau nửa đầu’.)

Như được trình bày chi tiết trong tuyên bố vị trí của Mạng lưới Tham khảo Châu Âu về các Bệnh mạch máu Hiếm gặp (VASCERN), các biểu hiện lâm sàng và tiên lượng phụ thuộc vào loại và vị trí của tổn thương 47. Các bệnh lý mạch máu và không mạch máu khác có thể xảy ra như ở dân số chung, và những bệnh này dường như bao gồm các phình mạch không thường xuyên hơn so với dân số chung (hình 5) 73,99.

Các dị dạng mạch máu não ảnh hưởng đến khoảng 10 phần trăm bệnh nhân NHT, thường là đa ổ, và thường không triệu chứng 59,62,83,100. Chúng có thể ảnh hưởng đến trẻ em, khi nguy cơ cao hơn đáng kể do tỷ lệ mắc CAVFs cao hơn 47. Mặc dù việc sàng lọc toàn diện trên các quần thể trẻ em lớn trong các gia đình HHT chưa được thực hiện, nhưng trong một nhóm 52 trẻ em mắc HNT được chuyển đến các dịch vụ thần kinh, chụp ảnh thần kinh tại độ tuổi trung vị 5,2 tuổi đã phát hiện các dị dạng mạch máu não ở 14 trường hợp (27 phần trăm), với ba trường hợp phát triển tổn thương mới theo thời gian. Trái với các nhóm HNT rộng hơn, nhóm này có triệu chứng cao: ba trường hợp bị xuất huyết nội sọ (tuổi khi phát hiện, từ bốn đến tám tuổi) và ba trường hợp khác bị đột quỵ thiếu máu cục bộ hoặc cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua.

Các tổn thương nguy hiểm nhất ở HNT là các AVF não, chủ yếu ảnh hưởng đến trẻ em. Các shunt lưu lượng cao qua AVF ở trẻ sơ sinh có thể gây quá tải tuần hoàn toàn thân hoặc rối loạn chức năng tĩnh mạch-mao mạch (ví dụ: to đầu, phù não). Các biểu hiện khác bao gồm co giật, thiếu máu của mô xung quanh do hiệu ứng đánh cắp, hoặc xuất huyết. Xuất huyết có thể ít thường xuyên hơn so với trường hợp AVM não không HHT, một phần là do tần suất phình mạch liên quan thấp hơn. (Xem “Dị dạng mạch máu của hệ thần kinh trung ương”, phần ‘Dị dạng mao mạch’.)

Xuất huyết não thường có những tác động tàn khốc. Do đó, bệnh nhân có triệu chứng gợi ý AVM não (ví dụ: đau đầu không rõ nguyên nhân hoặc triệu chứng thần kinh) cần được đánh giá thêm như ở quần thể không NHT, bao gồm chụp ảnh không xâm lấn và cuối cùng là đánh giá bởi các trung tâm can thiệp thần kinh có kinh nghiệm. (Xem “Dị dạng mạch máu xuất huyết di truyền (HHT): Đánh giá và điều trị các tổn thương mạch máu cụ thể”, phần ‘Tổn thương não’.)

Đối với bệnh nhân không có triệu chứng, tình hình phức tạp hơn và được diễn đạt cẩn thận trong một tuyên bố gần đây do các Bác sĩ Can thiệp Thần kinh Châu Âu dẫn đầu 47. Tại các trung tâm Châu Âu chuyên gia, các cuộc thảo luận sàng lọc được tiến hành với tất cả các gia đình theo cách có thông tin và cá nhân hóa để giúp mọi người đưa ra lựa chọn thích hợp 47. Điều này quan trọng vì chưa rõ liệu can thiệp xâm lấn đối với các AVM não được phát hiện tình cờ có phù hợp hay không. Kể từ ấn phẩm năm 2014 về thử nghiệm ARUBA, vốn cho thấy nguy cơ chảy máu tăng lên khi điều trị các AVM não không triệu chứng, nhiều quốc gia hơn đã hạn chế sàng lọc đối với bệnh nhân có triệu chứng hoặc chỉ thực hiện sàng lọc sau khi tư vấn trước cho bệnh nhân 101. (Xem “Dị dạng mạch máu xuất huyết di truyền (HHT): Đánh giá và điều trị các tổn thương mạch máu cụ thể”, phần ‘Tổn thương não’ và “Dị dạng mạch máu xuất huyết di truyền (HHT): Chăm sóc thường quy bao gồm sàng lọc AVM không triệu chứng”, phần ‘Sàng lọc AVM não’.)

MRI não là xét nghiệm không xâm lấn nhạy nhất (hình 6). Dữ liệu an toàn đã chứng minh rằng các cá nhân mắc PAVMs đã được tắc mạch bằng vật liệu chứa kim loại trước đây được chỉ định là không tương thích với MRI thực tế có thể trải qua MRI 93.

Tăng huyết áp cửa và bệnh não gan, đặc biệt sau các đợt chảy máu đường tiêu hóa, có thể là kết quả của cả shunt giữa động mạch gan và tĩnh mạch cửa, và do tăng lưu lượng máu xoang, dẫn đến lắng đọng mô xơ và xơ gan giả 107,111.

Theo kinh nghiệm của chúng tôi, AVM gan ảnh hưởng đến khoảng 50 phần trăm bệnh nhân NHT; chúng thường âm thầm và không liên quan đến các xét nghiệm chức năng gan bất thường, gan to hoặc tiếng thổi gan. Chẩn đoán có thể được xác định không xâm lấn bằng siêu âm Doppler, CT hoặc MRI. 112. Sinh thiết gan không được khuyến nghị vì nó không hữu ích trong chẩn đoán ΗHT và có thể bị biến chứng chảy máu 108.

Quá trình tự nhiên của AVM gan đã được nghiên cứu trên 154 bệnh nhân NΗT và dị dạng mạch máu gan được theo dõi trong khoảng thời gian trung vị là 44 tháng (khoảng: 12 đến 181 tháng) 113. Tám (5,2 phần trăm) người tử vong do biến chứng liên quan đến dị dạng mạch máu và 39 (25,3 phần trăm) người bị biến chứng không đe dọa tính mạng. Tỷ lệ mắc trung bình của tử vong và biến chứng lần lượt là 1,1 và 3,6 trên 100 người-năm, trong khi tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn với liệu pháp là 63 phần trăm.

Hướng dẫn Quốc tế lần thứ hai về Chẩn đoán và Quản lý Telangiectasia Xuất huyết Di truyền (2020) đã đưa ra các khuyến nghị mới về quản lý AVM gan 56. Xét nghiệm chẩn đoán được khuyến nghị ở bệnh nhân có triệu chứng hoặc dấu hiệu gợi ý AVM gan phức tạp (bao gồm suy tim, tăng huyết áp phổi, dấu ấn sinh học tim bất thường, xét nghiệm chức năng gan bất thường, đau bụng, tăng huyết áp cửa hoặc bệnh não), với sự đồng thuận cao giữa các chuyên gia. Mức độ đồng thuận thấp hơn (84 phần trăm) đối với khuyến nghị sàng lọc tất cả bệnh nhân không triệu chứng, và cần sự tham gia của chuyên gia trong những trường hợp này 56.

Ngoài ra, việc ước tính tiên lượng của bệnh nhân bằng cách sử dụng các yếu tố dự đoán AVM gan được khuyến nghị để xác định những người cần theo dõi chặt chẽ hơn; việc quản lý được thảo luận riêng. (Xem “Telangiectasia xuất huyết di truyền (HHT): Đánh giá và điều trị các tổn thương mạch máu cụ thể”, phần ‘AVM gan’.)

Việc sàng lọc và quản lý đã được xem xét chi tiết trong Hướng dẫn Quốc tế lần thứ hai về Chẩn đoán và Quản lý ΗΗT 56. Phương pháp quản lý thiếu máu trong NHT này, đặc trưng bởi tình trạng mất máu nghiêm trọng và liên tục, khác với việc quản lý thiếu máu ở nhiều môi trường khác.

Người ta khuyến nghị rằng tất cả người lớn mắc NNT và bất kỳ trẻ em nào bị chảy máu tái phát hoặc các triệu chứng thiếu máu nên được xét nghiệm thiếu máu và thiếu sắt; rằng điều trị ban đầu cho tình trạng thiếu sắt và thiếu máu nên bằng sắt uống (đã được chứng minh là làm tăng hemoglobin ở bệnh nhân ΗΗT, ngay cả với liều lượng khiêm tốn 115); và rằng sắt tĩnh mạch được khuyến nghị khi sắt uống không hiệu quả, không được hấp thụ/dung nạp, hoặc khi bệnh nhân bị thiếu máu nặng 56.

Quản lý tình trạng thiếu sắt được trình bày riêng. (Xem “Telangiectasia xuất huyết di truyền (HHT): Đánh giá và điều trị các tổn thương mạch máu cụ thể”, phần ‘Thiếu sắt và thiếu máu thiếu sắt’.)

Điều quan trọng cần nhấn mạnh là thiếu máu ở ΗΗT có thể tăng lên do các tình trạng khác, với các yếu tố làm nặng nhất thường gặp trong kinh nghiệm của chúng tôi là:

Trong một nghiên cứu trên 609 bệnh nhân NΗT được tuyển chọn theo thời gian ở hai loạt nghiên cứu riêng biệt tại một trung tâm, mức sắt huyết thanh thấp, do thay thế không đầy đủ lượng sắt bị mất qua xuất huyết, có liên quan đến mức độ yếu tố đông máu VIII trong huyết tương tăng cao và nguy cơ VTE tăng lên 123. Việc quản lý VTE ở những người mắc NΗT được thảo luận riêng. (Xem “Bệnh telangiectasia xuất huyết di truyền (HHT): Chăm sóc thường quy bao gồm sàng lọc các AVM không triệu chứng”, phần ‘Những cá nhân cần dùng thuốc chống đông máu (VTE và AF)’.)

Trong mỗi loạt nghiên cứu, có mối liên hệ nghịch giữa mức yếu tố VIII và sắt huyết thanh vẫn tồn tại sau khi điều chỉnh theo tuổi, viêm và/hoặc yếu tố von Willebrand. Mức sắt huyết thanh thấp cũng có liên quan đến VTE: tỷ số chênh (OR) điều chỉnh theo tuổi là 0,91 (Khoảng tin cậy 95% 0,86-0,97) cho mỗi sự gia tăng 1 micromol/L sắt huyết thanh ngụ ý mức tăng 2,5 lần nguy cơ VTE đối với sắt huyết thanh 6 micromol/L so với mức bình thường trung bình (17 micromol/L). Mối liên hệ này dường như phụ thuộc vào mức yếu tố VIII, vì sau khi điều chỉnh theo mức yếu tố VIII, mối liên hệ giữa VTE và sắt không còn rõ ràng.

Nhiều nghiên cứu cho thấy nguy cơ đau nửa đầu ở bệnh nhân NHT tăng gấp đôi do sự hiện diện của PAVMs, và có bằng chứng cho thấy cơn đau nửa đầu cải thiện sau điều trị PAVM 78,96,98,127-129. (Xem ‘Các dị dạng mạch máu phổi’ ở trên.)

Thiếu sắt là phát hiện phổ biến nhất, đặc biệt ở những người bổ sung sắt không đủ. Thiếu sắt có thể được tìm thấy ở những người có hoặc không bị thiếu máu, tùy thuộc vào việc có sự tăng hồng cầu thứ phát đồng thời do giảm oxy máu gây ra bởi PAVM hay không. So sánh chỉ số hồng cầu ở bệnh nhân ΗΗT với nhóm đối chứng (người hiến máu khỏe mạnh) cho thấy sự gia tăng đáng kể tình trạng thiếu máu ở bệnh nhân NNT 9.

Ở những người mắc ΗHT, thiếu sắt có liên quan đến sự gia tăng nhẹ số tiểu cầu, như được thấy ở dân số chung, mặc dù số tiểu cầu vượt quá 400.000/microL chỉ ở 35 trên 465 cá nhân (7,5 phần trăm) và vượt quá 500.000/microL chỉ ở 7 cá nhân (1,5 phần trăm), và không có mối liên hệ nào với đột quỵ thiếu máu cục bộ. Thiếu sắt cũng liên quan đến mức độ yếu tố VIII tăng cao và thời gian prothrombin hoạt hóa một phần (aPTT) rút ngắn 91,132; những phát hiện này có liên quan đến tỷ lệ mắc VTE tăng cao 123.

ΗHT có thể được chẩn đoán lâm sàng (sử dụng ba hoặc nhiều Tiêu chí Curaçao (xem ‘Tiêu chí đồng thuận’ bên dưới)), hoặc bằng việc ghi nhận một biến thể gây bệnh hoặc có khả năng gây bệnh trong một gen ΗNT. (Xem ‘Xét nghiệm di truyền’ bên dưới.)

Hướng dẫn Quốc tế lần thứ hai về NNT khuyến nghị đưa ra (hoặc loại trừ) chẩn đoán bằng cách sử dụng tiêu chí Curaçao và/hoặc xác định biến thể gây bệnh trong một trong các gen HΗT 56.

Các tiêu chí này xác định “chắc chắn” (ba hoặc bốn tiêu chí), “nghi ngờ” (hai tiêu chí), và “ít khả năng” (không hoặc một tiêu chí). Những tiêu chí này đã được xác nhận bằng các nghiên cứu phân tử; ở các bệnh nhân tiền triệu đáp ứng các tiêu chí được áp dụng nghiêm ngặt tại Trung tâm Xuất sắc về ΗNT, 137 trên 141 (97,2 phần trăm) được tìm thấy có biến thể gây bệnh ở ENG (66 trên 141 [46,8 phần trăm]), ACVRL1 (69 trên 141 [48,9 phần trăm]), hoặc SMAD4 (2 trên 141 [2,8 phần trăm]) 135.

Xét nghiệm di truyền không phát hiện tất cả các biến thể có thể hiện diện, và cần cẩn thận để không diễn giải quá mức các biến thể trình tự không gây bệnh. Các thảo luận chi tiết về NNT được cung cấp trong bối cảnh hướng dẫn của Trường Cao đẳng Y học Di truyền và Hệ gen Hoa Kỳ (ACMG) và các cơ sở dữ liệu hiện tại 9.

Nhiều trung tâm xét nghiệm di truyền có sẵn ở các quốc gia khác nhau. Các biến thể được báo cáo trước đây (bao gồm biến thể gây bệnh, có khả năng gây bệnh, lành tính, có khả năng lành tính và các biến thể có ý nghĩa không xác định [VUS]/chờ phân loại) được đăng ký trong cơ sở dữ liệu đột biến NHT, có sẵn tại http://arup.utah.edu/database/HHT/ 136 và trên ClinVar 137. Một thảo luận chung hơn về phân loại biến thể và xác định ý nghĩa được trình bày riêng. (Xem “Các phát hiện thứ cấp từ xét nghiệm di truyền”, phần ‘Định nghĩa và phân loại biến thể’.)

Tài liệu giáo dục cho bệnh nhân mắc ΗHT và địa điểm của các trung tâm chuyên khoa chẩn đoán và quản lý ΗNT và dị dạng động tĩnh mạch phổi (PAVMs) có sẵn từ Cure HHT, VASCERN HHT, và các nhóm bệnh nhân khác.

Thông tin bổ sung có sẵn trực tuyến:

1. Bideau A, Plauchu H, Brunet G, Robert J. Epidemiological investigation of Rendu-Osler disease in France: its geographical distribution and prevalence. Popul 1989; 44:3.
2. Dakeishi M, Shioya T, Wada Y, et al. Genetic epidemiology of hereditary hemorrhagic telangiectasia in a local community in the northern part of Japan. Hum Mutat 2002; 19:140.
3. Kjeldsen AD, Vase P, Green A. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: a population-based study of prevalence and mortality in Danish patients. J Intern Med 1999; 245:31.
4. Guttmacher AE, Marchuk DA, White RI Jr. Hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med 1995; 333:918.
5. Westermann CJ, Rosina AF, De Vries V, de Coteau PA. The prevalence and manifestations of hereditary hemorrhagic telangiectasia in the Afro-Caribbean population of the Netherlands Antilles: a family screening. Am J Med Genet A 2003; 116A:324.
6. Shovlin CL, Buscarini E, Kjeldsen AD, et al. European Reference Network For Rare Vascular Diseases (VASCERN) Outcome Measures For Hereditary Haemorrhagic Telangiectasia (HHT). Orphanet J Rare Dis 2018; 13:136.
7. Donaldson JW, McKeever TM, Hall IP, et al. The UK prevalence of hereditary haemorrhagic telangiectasia and its association with sex, socioeconomic status and region of residence: a population-based study. Thorax 2014; 69:161.
8. Shovlin CL, Jackson JE, Bamford KB, et al. Primary determinants of ischaemic stroke/brain abscess risks are independent of severity of pulmonary arteriovenous malformations in hereditary haemorrhagic telangiectasia. Thorax 2008; 63:259.
9. Shovlin CL, Simeoni I, Downes K, et al. Mutational and phenotypic characterization of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Blood 2020; 136:1907.
10. McDonald J, Stevenson DA. Hereditary hemorrhagic telangiectasia. In: GeneReviews® [Internet], Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A. (Eds), University of Washington, Seattle, Seattle (WA) 2000.
11. HHT Mutation Database. ARUP Laboratories and the University of Utah. Available at: https://arup.utah.edu/database/HHT/ (Accessed on December 21, 2022).
12. Abdalla SA, Letarte M. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: current views on genetics and mechanisms of disease. J Med Genet 2006; 43:97.
13. Govani FS, Shovlin CL. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: a clinical and scientific review. Eur J Hum Genet 2009; 17:860.
14. Balachandar S, Graves TJ, Shimonty A, et al. Identification and validation of a novel pathogenic variant in GDF2 (BMP9) responsible for hereditary hemorrhagic telangiectasia and pulmonary arteriovenous malformations. Am J Med Genet A 2022; 188:959.
15. Farhan A, Yuan F, Partan E, Weiss CR. Clinical manifestations of patients with GDF2 mutations associated with hereditary hemorrhagic telangiectasia type 5. Am J Med Genet A 2022; 188:199.
16. Liu J, Yang J, Tang X, et al. Homozygous GDF2-Related Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia in a Chinese Family. Pediatrics 2020; 146.
17. Wooderchak-Donahue WL, McDonald J, O'Fallon B, et al. BMP9 mutations cause a vascular-anomaly syndrome with phenotypic overlap with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Am J Hum Genet 2013; 93:530.
18. Hodgson J, Ruiz-Llorente L, McDonald J, et al. Homozygous GDF2 nonsense mutations result in a loss of circulating BMP9 and BMP10 and are associated with either PAH or an "HHT-like" syndrome in children. Mol Genet Genomic Med 2021; 9:e1685.
19. Hernandez F, Huether R, Carter L, et al. Mutations in RASA1 and GDF2 identified in patients with clinical features of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Hum Genome Var 2015; 2:15040.
20. Bayrak-Toydemir P, McDonald J, Akarsu N, et al. A fourth locus for hereditary hemorrhagic telangiectasia maps to chromosome 7. Am J Med Genet A 2006; 140:2155.
21. El Hajjam M, Mekki A, Palmyre A, et al. RASA1 phenotype overlaps with hereditary haemorrhagic telangiectasia: two case reports. J Med Genet 2021; 58:645.
22. Wooderchak-Donahue WL, Akay G, Whitehead K, et al. Phenotype of CM-AVM2 caused by variants in EPHB4: how much overlap with hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT)? Genet Med 2019; 21:2007.
23. McDonald J, Bayrak-Toydemir P, DeMille D, et al. Curaçao diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia is highly predictive of a pathogenic variant in ENG or ACVRL1 (HHT1 and HHT2). Genet Med 2020; 22:1201.
24. Mirshahi UL, Colclough K, Wright CF, et al. Reduced penetrance of MODY-associated HNF1A/HNF4A variants but not GCK variants in clinically unselected cohorts. Am J Hum Genet 2022; 109:2018.
25. Anderson E, Sharma L, Alsafi A, Shovlin CL. Pulmonary arteriovenous malformations may be the only clinical criterion present in genetically confirmed hereditary haemorrhagic telangiectasia. Thorax 2022; 77:628.
26. Kjeldsen AD, Møller TR, Brusgaard K, et al. Clinical symptoms according to genotype amongst patients with hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Intern Med 2005; 258:349.
27. Letteboer TG, Mager JJ, Snijder RJ, et al. Genotype-phenotype relationship in hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Med Genet 2006; 43:371.
28. Sabbà C, Pasculli G, Lenato GM, et al. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: clinical features in ENG and ALK1 mutation carriers. J Thromb Haemost 2007; 5:1149.
29. Lesca G, Olivieri C, Burnichon N, et al. Genotype-phenotype correlations in hereditary hemorrhagic telangiectasia: data from the French-Italian HHT network. Genet Med 2007; 9:14.
30. Bossler AD, Richards J, George C, et al. Novel mutations in ENG and ACVRL1 identified in a series of 200 individuals undergoing clinical genetic testing for hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): correlation of genotype with phenotype. Hum Mutat 2006; 27:667.
31. Kilian A, Latino GA, White AJ, et al. Genotype-Phenotype Correlations in Children with HHT. J Clin Med 2020; 9.
32. Benzinou M, Clermont FF, Letteboer TG, et al. Mouse and human strategies identify PTPN14 as a modifier of angiogenesis and hereditary haemorrhagic telangiectasia. Nat Commun 2012; 3:616.
33. Letteboer TG, Benzinou M, Merrick CB, et al. Genetic variation in the functional ENG allele inherited from the non-affected parent associates with presence of pulmonary arteriovenous malformation in hereditary hemorrhagic telangiectasia 1 (HHT1) and may influence expression of PTPN14. Front Genet 2015; 6:67.
34. Pawlikowska L, Nelson J, Guo DE, et al. The ACVRL1 c.314-35A>G polymorphism is associated with organ vascular malformations in hereditary hemorrhagic telangiectasia patients with ENG mutations, but not in patients with ACVRL1 mutations. Am J Med Genet A 2015; 167:1262.
35. Kawasaki K, Freimuth J, Meyer DS, et al. Genetic variants of Adam17 differentially regulate TGFβ signaling to modify vascular pathology in mice and humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2014; 111:7723.
36. Joyce KE, Onabanjo E, Brownlow S, et al. Whole genome sequences discriminate hereditary hemorrhagic telangiectasia phenotypes by non-HHT deleterious DNA variation. Blood Adv 2022; 6:3956.
37. Best DH, Vaughn C, McDonald J, et al. Mosaic ACVRL1 and ENG mutations in hereditary haemorrhagic telangiectasia patients. J Med Genet 2011; 48:358.
38. Lee NP, Matevski D, Dumitru D, et al. Identification of clinically relevant mosaicism in type I hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Med Genet 2011; 48:353.
39. Tørring PM, Kjeldsen AD, Ousager LB, Brusgaard K. ENG mutational mosaicism in a family with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Mol Genet Genomic Med 2018; 6:121.
40. McDonald J, Wooderchak-Donahue WL, Henderson K, et al. Tissue-specific mosaicism in hereditary hemorrhagic telangiectasia: Implications for genetic testing in families. Am J Med Genet A 2018; 176:1618.
41. Clarke JM, Alikian M, Xiao S, et al. Low grade mosaicism in hereditary haemorrhagic telangiectasia identified by bidirectional whole genome sequencing reads through the 100,000 Genomes Project clinical diagnostic pipeline. J Med Genet 2020; 57:859.
42. Govani FS, Giess A, Mollet IG, et al. Directional next-generation RNA sequencing and examination of premature termination codon mutations in endoglin/hereditary haemorrhagic telangiectasia. Mol Syndromol 2013; 4:184.
43. Snellings DA, Gallione CJ, Clark DS, et al. Somatic Mutations in Vascular Malformations of Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Result in Bi-allelic Loss of ENG or ACVRL1. Am J Hum Genet 2019; 105:894.
44. Saito T, Bokhove M, Croci R, et al. Structural Basis of the Human Endoglin-BMP9 Interaction: Insights into BMP Signaling and HHT1. Cell Rep 2017; 19:1917.
45. Bertolino P, Deckers M, Lebrin F, ten Dijke P. Transforming growth factor-beta signal transduction in angiogenesis and vascular disorders. Chest 2005; 128:585S.
46. Bailly S. HHT is not a TGF-beta disease. Blood 2008; 111:478.
47. Eker OF, Boccardi E, Sure U, et al. European Reference Network for Rare Vascular Diseases (VASCERN) position statement on cerebral screening in adults and children with hereditary haemorrhagic telangiectasia (HHT). Orphanet J Rare Dis 2020; 15:165.
48. Bourdeau A, Cymerman U, Paquet ME, et al. Endoglin expression is reduced in normal vessels but still detectable in arteriovenous malformations of patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia type 1. Am J Pathol 2000; 156:911.
49. Bourdeau A, Dumont DJ, Letarte M. A murine model of hereditary hemorrhagic telangiectasia. J Clin Invest 1999; 104:1343.
50. Gu Y, Jin P, Zhang L, et al. Functional analysis of mutations in the kinase domain of the TGF-beta receptor ALK1 reveals different mechanisms for induction of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Blood 2006; 107:1951.
51. Urness LD, Sorensen LK, Li DY. Arteriovenous malformations in mice lacking activin receptor-like kinase-1. Nat Genet 2000; 26:328.
52. Park SO, Lee YJ, Seki T, et al. ALK5- and TGFBR2-independent role of ALK1 in the pathogenesis of hereditary hemorrhagic telangiectasia type 2. Blood 2008; 111:633.
53. Heldin CH, Miyazono K, ten Dijke P. TGF-beta signalling from cell membrane to nucleus through SMAD proteins. Nature 1997; 390:465.
54. Sadick H, Riedel F, Naim R, et al. Patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia have increased plasma levels of vascular endothelial growth factor and transforming growth factor-beta1 as well as high ALK1 tissue expression. Haematologica 2005; 90:818.
55. Gkatzis K, Thalgott J, Dos-Santos-Luis D, et al. Interaction Between ALK1 Signaling and Connexin40 in the Development of Arteriovenous Malformations. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016; 36:707.
56. Faughnan ME, Mager JJ, Hetts SW, et al. Second International Guidelines for the Diagnosis and Management of Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia. Ann Intern Med 2020; 173:989.
57. Le TTT, Martinent G, Dupuis-Girod S, et al. Development and validation of a quality of life measurement scale specific to hereditary hemorrhagic telangiectasia: the QoL-HHT. Orphanet J Rare Dis 2022; 17:281.
58. Kasthuri RS, Chaturvedi S, Thomas S, et al. Development and performance of a hereditary hemorrhagic telangiectasia-specific quality-of-life instrument. Blood Adv 2022; 6:4301.
59. Haitjema T, Disch F, Overtoom TT, et al. Screening family members of patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Am J Med 1995; 99:519.
60. Cottin V, Plauchu H, Bayle JY, et al. Pulmonary arteriovenous malformations in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:994.
61. van Gent MW, Post MC, Snijder RJ, et al. Real prevalence of pulmonary right-to-left shunt according to genotype in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia: a transthoracic contrast echocardiography study. Chest 2010; 138:833.
62. Fulbright RK, Chaloupka JC, Putman CM, et al. MR of hereditary hemorrhagic telangiectasia: prevalence and spectrum of cerebrovascular malformations. AJNR Am J Neuroradiol 1998; 19:477.
63. Brinjikji W, Iyer VN, Yamaki V, et al. Neurovascular Manifestations of Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia: A Consecutive Series of 376 Patients during 15 Years. AJNR Am J Neuroradiol 2016; 37:1479.
64. Gallitelli M, Pasculli G, Fiore T, et al. Emergencies in hereditary haemorrhagic telangiectasia. QJM 2006; 99:15.
65. Shovlin CL, Buscarini E, Sabbà C, et al. The European Rare Disease Network for HHT Frameworks for management of hereditary haemorrhagic telangiectasia in general and speciality care. Eur J Med Genet 2022; 65:104370.
66. Dupuis-Girod S, Bailly S, Plauchu H. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: from molecular biology to patient care. J Thromb Haemost 2010; 8:1447.
67. Shovlin CL. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: pathophysiology, diagnosis and treatment. Blood Rev 2010; 24:203.
68. https://www.orpha.net/consor/www/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=774 (Accessed on September 18, 2020).
69. Giordano P, Lenato GM, Suppressa P, et al. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: arteriovenous malformations in children. J Pediatr 2013; 163:179.
70. Shovlin CL, Awan I, Cahilog Z, et al. Reported cardiac phenotypes in hereditary hemorrhagic telangiectasia emphasize burdens from arrhythmias, anemia and its treatments, but suggest reduced rates of myocardial infarction. Int J Cardiol 2016; 215:179.
71. Plauchu H, de Chadarévian JP, Bideau A, Robert JM. Age-related clinical profile of hereditary hemorrhagic telangiectasia in an epidemiologically recruited population. Am J Med Genet 1989; 32:291.
72. Latino GA, Al-Saleh S, Alharbi N, et al. Prevalence of pulmonary arteriovenous malformations in children versus adults with hereditary hemorrhagic telangiectasia. J Pediatr 2013; 163:282.
73. Krings T, Ozanne A, Chng SM, et al. Neurovascular phenotypes in hereditary haemorrhagic telangiectasia patients according to age. Review of 50 consecutive patients aged 1 day-60 years. Neuroradiology 2005; 47:711.
74. Sabbà C, Pasculli G, Suppressa P, et al. Life expectancy in patients with hereditary haemorrhagic telangiectasia. QJM 2006; 99:327.
75. Kjeldsen A, Aagaard KS, Tørring PM, et al. 20-year follow-up study of Danish HHT patients-survival and causes of death. Orphanet J Rare Dis 2016; 11:157.
76. de Gussem EM, Kroon S, Hosman AE, et al. Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT) and Survival: The Importance of Systematic Screening and Treatment in HHT Centers of Excellence. J Clin Med 2020; 9.
77. Silva BM, Hosman AE, Devlin HL, Shovlin CL. Lifestyle and dietary influences on nosebleed severity in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Laryngoscope 2013; 123:1092.
78. Elphick A, Shovlin CL. Relationships between epistaxis, migraines, and triggers in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Laryngoscope 2014; 124:1521.
79. Hoag JB, Terry P, Mitchell S, et al. An epistaxis severity score for hereditary hemorrhagic telangiectasia. Laryngoscope 2010; 120:838.
80. Karnezis TT, Davidson TM. Efficacy of intranasal Bevacizumab (Avastin) treatment in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia-associated epistaxis. Laryngoscope 2011; 121:636.
81. Kjeldsen AD, Kjeldsen J. Gastrointestinal bleeding in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Am J Gastroenterol 2000; 95:415.
82. Pasculli G, Quaranta D, Lenato GM, et al. Capillaroscopy of the dorsal skin of the hands in hereditary hemorrhagic telangiectasia. QJM 2005; 98:757.
83. Bharatha A, Faughnan ME, Kim H, et al. Brain arteriovenous malformation multiplicity predicts the diagnosis of hereditary hemorrhagic telangiectasia: quantitative assessment. Stroke 2012; 43:72.
84. Lacout A, Pelage JP, Lesur G, et al. Pancreatic involvement in hereditary hemorrhagic telangiectasia: assessment with multidetector helical CT. Radiology 2010; 254:479.
85. Gefen AM, White AJ. Asymptomatic pulmonary arteriovenous malformations in children with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Pediatr Pulmonol 2017; 52:1194.
86. Shovlin CL, Letarte M. Hereditary haemorrhagic telangiectasia and pulmonary arteriovenous malformations: issues in clinical management and review of pathogenic mechanisms. Thorax 1999; 54:714.
87. Gawecki F, Strangeways T, Amin A, et al. Exercise capacity reflects airflow limitation rather than hypoxaemia in patients with pulmonary arteriovenous malformations. QJM 2019; 112:335.
88. Gawecki F, Myers J, Shovlin CL. Veterans Specific Activity Questionnaire (VSAQ): a new and efficient method of assessing exercise capacity in patients with pulmonary arteriovenous malformations. BMJ Open Respir Res 2019; 6:e000351.
89. Shovlin C, Bamford K, Wray D. Post-NICE 2008: Antibiotic prophylaxis prior to dental procedures for patients with pulmonary arteriovenous malformations (PAVMs) and hereditary haemorrhagic telangiectasia. Br Dent J 2008; 205:531.
90. Topiwala KK, Patel SD, Saver JL, et al. Ischemic Stroke and Pulmonary Arteriovenous Malformations: A Review. Neurology 2022; 98:188.
91. Shovlin CL, Chamali B, Santhirapala V, et al. Ischaemic strokes in patients with pulmonary arteriovenous malformations and hereditary hemorrhagic telangiectasia: associations with iron deficiency and platelets. PLoS One 2014; 9:e88812.
92. Topiwala KK, Patel SD, Pervez M, et al. Ischemic Stroke in Patients With Pulmonary Arteriovenous Fistulas. Stroke 2021; 52:e311.
93. Alsafi A, Jackson JE, Fatania G, et al. Patients with in-situ metallic coils and Amplatzer vascular plugs used to treat pulmonary arteriovenous malformations since 1984 can safely undergo magnetic resonance imaging. Br J Radiol 2019; 92:20180752.
94. Boother EJ, Brownlow S, Tighe HC, et al. Cerebral Abscess Associated With Odontogenic Bacteremias, Hypoxemia, and Iron Loading in Immunocompetent Patients With Right-to-Left Shunting Through Pulmonary Arteriovenous Malformations. Clin Infect Dis 2017; 65:595.
95. Shovlin CL, Sodhi V, McCarthy A, et al. Estimates of maternal risks of pregnancy for women with hereditary haemorrhagic telangiectasia (Osler-Weber-Rendu syndrome): suggested approach for obstetric services. BJOG 2008; 115:1108.
96. Post MC, Letteboer TG, Mager JJ, et al. A pulmonary right-to-left shunt in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia is associated with an increased prevalence of migraine. Chest 2005; 128:2485.
97. Patel T, Elphick A, Jackson JE, Shovlin CL. Injections of Intravenous Contrast for Computerized Tomography Scans Precipitate Migraines in Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Subjects at Risk of Paradoxical Emboli: Implications for Right-to-Left Shunt Risks. Headache 2016; 56:1659.
98. Post MC, Thijs V, Schonewille WJ, et al. Embolization of pulmonary arteriovenous malformations and decrease in prevalence of migraine. Neurology 2006; 66:202.
99. Stephan MJ, Nesbit GM, Behrens ML, et al. Endovascular treatment of spinal arteriovenous fistula in a young child with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Case report. J Neurosurg 2005; 103:462.
100. Maher CO, Piepgras DG, Brown RD Jr, et al. Cerebrovascular manifestations in 321 cases of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Stroke 2001; 32:877.
101. Mohr JP, Parides MK, Stapf C, et al. Medical management with or without interventional therapy for unruptured brain arteriovenous malformations (ARUBA): a multicentre, non-blinded, randomised trial. Lancet 2014; 383:614.
102. Piantanida M, Buscarini E, Dellavecchia C, et al. Hereditary haemorrhagic telangiectasia with extensive liver involvement is not caused by either HHT1 or HHT2. J Med Genet 1996; 33:441.
103. McDonald JE, Miller FJ, Hallam SE, et al. Clinical manifestations in a large hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) type 2 kindred. Am J Med Genet 2000; 93:320.
104. Buscarini E, Danesino C, Plauchu H, et al. High prevalence of hepatic focal nodular hyperplasia in subjects with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Ultrasound Med Biol 2004; 30:1089.
105. Buonamico P, Suppressa P, Lenato GM, et al. Liver involvement in a large cohort of patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia: echo-color-Doppler vs multislice computed tomography study. J Hepatol 2008; 48:811.
106. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu. EASL Clinical Practice Guidelines: Vascular diseases of the liver. J Hepatol 2016; 64:179.
107. Garcia-Tsao G, Korzenik JR, Young L, et al. Liver disease in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med 2000; 343:931.
108. DeLeve LD, Valla DC, Garcia-Tsao G, American Association for the Study Liver Diseases. Vascular disorders of the liver. Hepatology 2009; 49:1729.
109. Buscarini E, Plauchu H, Garcia Tsao G, et al. Liver involvement in hereditary hemorrhagic telangiectasia: consensus recommendations. Liver Int 2006; 26:1040.
110. Caselitz M, Wagner S, Chavan A, et al. Clinical outcome of transfemoral embolisation in patients with arteriovenous malformations of the liver in hereditary haemorrhagic telangiectasia (Weber-Rendu-Osler disease). Gut 1998; 42:123.
111. Fogerty RL, Greenwald JL, McDermott S, et al. Case 7-2017. A 73-Year-Old Man with Confusion and Recurrent Epistaxis. N Engl J Med 2017; 376:972.
112. Buscarini E, Buscarini L, Civardi G, et al. Hepatic vascular malformations in hereditary hemorrhagic telangiectasia: imaging findings. AJR Am J Roentgenol 1994; 163:1105.
113. Buscarini E, Leandro G, Conte D, et al. Natural history and outcome of hepatic vascular malformations in a large cohort of patients with hereditary hemorrhagic teleangiectasia. Dig Dis Sci 2011; 56:2166.
114. Finnamore H, Le Couteur J, Hickson M, et al. Hemorrhage-adjusted iron requirements, hematinics and hepcidin define hereditary hemorrhagic telangiectasia as a model of hemorrhagic iron deficiency. PLoS One 2013; 8:e76516.
115. Rizvi A, Macedo P, Babawale L, et al. Hemoglobin Is a Vital Determinant of Arterial Oxygen Content in Hypoxemic Patients with Pulmonary Arteriovenous Malformations. Ann Am Thorac Soc 2017; 14:903.
116. Finnamore HE, Whelan K, Hickson M, Shovlin CL. Top dietary iron sources in the UK. Br J Gen Pract 2014; 64:172.
117. Thielemans L, Layton DM, Shovlin CL. Low serum haptoglobin and blood films suggest intravascular hemolysis contributes to severe anemia in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Haematologica 2019; 104:e127.
118. Vorselaars VM, Velthuis S, Snijder RJ, et al. Pulmonary hypertension in hereditary haemorrhagic telangiectasia. World J Cardiol 2015; 7:230.
119. Girerd B, Montani D, Coulet F, et al. Clinical outcomes of pulmonary arterial hypertension in patients carrying an ACVRL1 (ALK1) mutation. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181:851.
120. Gaetani E, Agostini F, Porfidia A, et al. Safety of antithrombotic therapy in subjects with hereditary hemorrhagic telangiectasia: prospective data from a multidisciplinary working group. Orphanet J Rare Dis 2019; 14:298.
121. Devlin HL, Hosman AE, Shovlin CL. Antiplatelet and anticoagulant agents in hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med 2013; 368:876.
122. Shovlin CL, Millar CM, Droege F, et al. Safety of direct oral anticoagulants in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Orphanet J Rare Dis 2019; 14:210.
123. Livesey JA, Manning RA, Meek JH, et al. Low serum iron levels are associated with elevated plasma levels of coagulation factor VIII and pulmonary emboli/deep venous thromboses in replicate cohorts of patients with hereditary haemorrhagic telangiectasia. Thorax 2012; 67:328.
124. Woods HF, Youdim MB, Boulllin D, Callender S. Monoamine metabolism and platelet function in iron-deficiency anaemia. In: Iron metabolism. In CIBA Foundation Symposium 51 (new series), Elsevier, Amsterdam 1977. p.227.
125. HODGSON CH, BURCHELL HB, GOOD CA, CLAGETT OT. Hereditary hemorrhagic telangiectasia and pulmonary arteriovenous fistula: survey of a large family. N Engl J Med 1959; 261:625.
126. Steele JG, Nath PU, Burn J, Porteous ME. An association between migrainous aura and hereditary haemorrhagic telangiectasia. Headache 1993; 33:145.
127. Marziniak M, Jung A, Guralnik V, et al. An association of migraine with hereditary haemorrhagic telangiectasia independently of pulmonary right-to-left shunts. Cephalalgia 2009; 29:76.
128. Thenganatt J, Schneiderman J, Hyland RH, et al. Migraines linked to intrapulmonary right-to-left shunt. Headache 2006; 46:439.
129. Post MC, van Gent MW, Plokker HW, et al. Pulmonary arteriovenous malformations associated with migraine with aura. Eur Respir J 2009; 34:882.
130. Hosman AE, Devlin HL, Silva BM, Shovlin CL. Specific cancer rates may differ in patients with hereditary haemorrhagic telangiectasia compared to controls. Orphanet J Rare Dis 2013; 8:195.
131. Hanneman K, Faughnan ME, Prabhudesai V. Cumulative radiation dose in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia and pulmonary arteriovenous malformations. Can Assoc Radiol J 2014; 65:135.
132. Shovlin CL, Sulaiman NL, Govani FS, et al. Elevated factor VIII in hereditary haemorrhagic telangiectasia (HHT): association with venous thromboembolism. Thromb Haemost 2007; 98:1031.
133. Shovlin CL, Guttmacher AE, Buscarini E, et al. Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber syndrome). Am J Med Genet 2000; 91:66.
134. Faughnan ME, Palda VA, Garcia-Tsao G, et al. International guidelines for the diagnosis and management of hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Med Genet 2011; 48:73.
135. Mcdonald J, Bayrak-Toydemir P, Whitehead A. Curacao Criteria highly predictive of a mutation in ACVRL1 or ENG. Proceedings of the 11th International HHT Scientific Conference, June 11-14, 2015; p.33.
136. http://arup.utah.edu/database/HHT/ (Accessed on August 29, 2012).
137. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/ (Accessed on September 18, 2020).