Giãn mao mạch xuất huyết di truyền (HHT): Đánh giá và điều trị các tổn thương mạch máu cụ thể

Telangiectasia xuất huyết di truyền (NHT; còn gọi là hội chứng Osler-Weber-Rendu) là một rối loạn mạch máu trội nhiễm sắc thể tự thể, liên quan đến nhiều biểu hiện lâm sàng bao gồm telangiectasia niêm mạc và da, chảy máu mũi, chảy máu đường tiêu hóa và thiếu máu do thiếu sắt. Các dị dạng động tĩnh mạch (AVMs) thường xảy ra trong tuần hoàn phổi, gan và não.

Bài đánh giá chủ đề này thảo luận về việc quản lý các tổn thương mạch máu ở những người mắc ΗΗT, bao gồm chảy máu mũi; tổn thương đường tiêu hóa; và các AVM phổi, gan và não.

Các khía cạnh khác của việc chăm sóc NNT được thảo luận riêng:

Các tổn thương này không đặc hiệu cho NHT; chúng cũng có thể được thấy lẻ tẻ ở những cá nhân khỏe mạnh khác, liên quan đến các rối loạn khác, hoặc là một phần của hội chứng. Các tổn thương mạch máu bổ sung ngày càng được công nhận, một số được thấy phổ biến hơn ở bệnh nhân mắc NHT, và những tổn thương khác, chẳng hạn như phình mạch, xuất hiện ở tỷ lệ tương tự hoặc chỉ tăng nhẹ so với dân số chung.

Các nguyên tắc quản lý đã được tóm tắt trong các ấn phẩm sau:

Các yếu tố chung quan trọng bao gồm:

Hướng dẫn quốc tế năm 2020 đã đề cập đến sáu chủ đề: chảy máu cam, chảy máu đường tiêu hóa, thiếu máu/chống đông máu, dị dạng mạch máu gan, nhi khoa và thai kỳ 2. Hướng dẫn này tinh tế hơn trong việc tách biệt mức độ nghiêm trọng của các chỉ định cho các yếu tố chăm sóc được đề xuất trong hướng dẫn đầu tiên (trình bày theo từng bước theo mức độ nghiêm trọng của bệnh) và cũng kết hợp một số khuyến nghị mới.

Các tuyên bố đồng thuận về thực hành tốt trong HHT cũng đã được phát triển bởi Mạng lưới Tham chiếu Châu Âu (ERN) về Bệnh Mạch Máu Đa Hệ Thống Hiếm gặp (VASCERN). Nhóm này đã xác định các Chỉ số Kết quả cốt lõi phù hợp để tất cả các bác sĩ lâm sàng đánh giá bệnh nhân mắc HHT: sàng lọc PAVM, dự phòng kháng sinh trước thủ thuật nha khoa và phẫu thuật cho những người mắc PAVMs, tư vấn chảy máu cam, đánh giá thiếu sắt và tư vấn về thai kỳ 3. Các bản thảo tiếp theo bao gồm bằng chứng từ bệnh nhân HHT trên toàn ERN 1,3,10,11.

Các khuôn khổ được xuất bản vào năm 2022 bao gồm hướng dẫn cho các bác sĩ chăm sóc sức khỏe chung xem xét bệnh nhân HHT trong chăm sóc không chuyên khoa cũng như cung cấp dữ liệu tóm tắt và tích hợp sinh lý bệnh cho các chuyên gia HHT 7.

Các tài liệu giáo dục cho bệnh nhân mắc HHT và vị trí của các trung tâm chuyên khoa để xét nghiệm và quản lý chẩn đoán có sẵn từ các trang web của Cure HHT, VASCERN, và các nhóm bệnh nhân cụ thể theo quốc gia.

Cần xem xét chảy máu mũi là nguyên nhân có thể gây thiếu máu liên quan đến NNT, vì nó phổ biến hơn nhiều lần và cũng dễ điều trị bằng các phương pháp đơn giản cụ thể hơn so với chảy máu đường tiêu hóa. Quản lý chảy máu mũi và thiếu máu do thiếu sắt là nền tảng trong quản lý ΗNT. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh telangiectasia xuất huyết di truyền (hội chứng Osler-Weber-Rendu)”, phần ‘Chảy máu mũi’.)

Hướng dẫn quốc tế năm 2020 cung cấp phương pháp tiếp cận từng bước để điều trị chảy máu mũi, theo trình tự sau 2, bổ sung các tác nhân khác với bằng chứng thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên ở mức độ thích hợp. Nhiều bệnh nhân sẽ được điều trị phù hợp bằng các tác nhân đơn giản trên, lưu ý yêu cầu bổ sung sắt nếu thiếu sắt hoặc thiếu máu.

Các thử nghiệm ngẫu nhiên về liệu pháp xịt mũi không cho thấy bằng chứng thuyết phục về lợi ích trong nhóm điều trị 9,19-25. Đối với ba thử nghiệm, điều này là do sự cải thiện rõ rệt ở nhóm dùng giả dược, được cho là do lợi ích của dung dịch muối sinh lý và việc dùng gel 20,21,25.

Bằng chứng từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát đang dần có sẵn đối với một số tác nhân được đề cập dưới đây.

Đối với các tác nhân chống tân mạch toàn thân, cũng có sự áp dụng rộng rãi bevacizumab qua đường tĩnh mạch và thalidomide qua đường uống. (Xem ‘Bevacizumab (chống-VEGF)’ bên dưới.)

Quyết định sử dụng các phương pháp tiếp cận cụ thể phụ thuộc vào việc đánh giá rủi ro-lợi ích được cá nhân hóa để kết hợp các lợi ích và rủi ro tiềm năng cho bệnh nhân cụ thể. Các tác dụng có lợi tiềm năng từ các tác nhân toàn thân cần được cân bằng với các rủi ro, và điều này lý tưởng nhất được thực hiện bởi các bác sĩ lâm sàng có chuyên môn sử dụng các tác nhân này trong ΗΗT. Mức độ nghiêm trọng của chảy máu mũi, có thể được xác định bằng thang điểm mức độ chảy máu mũi, là một yếu tố cần xem xét khác.

Mức độ bệnh tật và/hoặc chất lượng cuộc sống bị suy giảm do chảy máu liên quan đến ΗNT không đáp ứng với tất cả các biện pháp khác có nghĩa là rủi ro của các liệu pháp toàn thân có thể được biện minh hơn 10.

Mặc dù tất cả các loại thuốc đều có hồ sơ tác dụng phụ cụ thể, nhưng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch (VTE) đòi hỏi phải lưu ý đặc biệt. Những lo ngại về VTE với các liệu pháp toàn thân đã dẫn đến việc phát triển các tác nhân bôi tại chỗ đang được nghiên cứu (xem ‘Liệu pháp tại chỗ’ bên dưới). Các tác nhân toàn thân được sử dụng để điều trị chảy máu mũi liên quan đến ΗΗT cũng làm tăng nguy cơ VTE; những cá nhân bị VTE sẽ cần chống đông máu đầy đủ 26-28. Do đó, trên khắp châu Âu, các tác nhân này thường được tránh ở những bệnh nhân có tiền sử VTE và/hoặc những người có nguy cơ cao đặc biệt bị di chứng não (ví dụ, do rung nhĩ đồng thời).

Khi các tác nhân toàn thân được kê đơn cho bệnh nhân có tiền sử VTE hoặc được xem xét ở nguy cơ cao của một sự kiện trong tương lai vì không có lựa chọn thay thế nào khác và tình trạng của bệnh nhân là cực đoan, bệnh nhân có thể được thông báo về những rủi ro này (có thể cao tới 25 phần trăm hoặc hơn) để cho phép sự đồng ý có hiểu biết. Trong tương lai, người ta kỳ vọng rằng những thảo luận như vậy sẽ được hỗ trợ bởi thông tin về các yếu tố nguy cơ di truyền gây huyết khối và chảy máu, một khi thông tin này được tích hợp vào chăm sóc lâm sàng 29,30.

Trong NΗT, bằng chứng tích lũy khuyến khích sử dụng các liệu pháp phòng ngừa tại chỗ (bôi ngoài) 2:

Các liệu pháp này về cơ bản không có tác dụng phụ đáng kể, mặc dù thỉnh thoảng một số cá nhân báo cáo rằng chúng dường như gây ra chảy máu mũi, trong trường hợp đó chúng nên được ngưng sử dụng.

Bằng chứng từ các thử nghiệm ngẫu nhiên về hiệu quả của tranexamic acid khi sử dụng lâu dài trong ΗHT bao gồm những điều sau:

Không phải tất cả các chuyên gia đều đồng ý với việc sử dụng rộng rãi tranexamic acid như vậy, xét đến bản chất thường là suốt đời của chảy máu mũi NΗT và khả năng xảy ra các tác dụng phụ không được ghi nhận bởi việc theo dõi thử nghiệm lâm sàng ngắn hạn. Theo kinh nghiệm của chúng tôi, VTE đã phát triển ở bệnh nhân ΗNT, và đột quỵ thiếu máu cục bộ đã xảy ra ở bệnh nhân ΗHT và các dị dạng tĩnh mạch phổi (PAVMs) 27,35.

Aminocaproic acid là một chất chống tiêu sợi huyết có cơ chế hoạt động tương tự như tranexamic acid, nhưng kinh nghiệm lâm sàng được công bố với aminocaproic acid trong NΗT ít rộng rãi hơn nhiều 36.

Các liệu pháp toàn thân đã cho thấy các tác dụng phụ mà bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân cần lưu ý. Những cá nhân mắc NNT có tiền sử bệnh huyết khối tắc mạch bị loại khỏi các thử nghiệm lâm sàng sử dụng các tác nhân này 13,44. Các nghiên cứu lâm sàng sử dụng bevacizumab toàn thân ở ΗNT cũng đã loại trừ những cá nhân bị dị dạng động tĩnh mạch não (AVMs), giảm tiểu cầu hoặc liệu pháp chống đông máu 44. Việc sử dụng các thuốc này vẫn được coi là ngoài chỉ định.

Dữ liệu về liệu pháp duy trì chưa được đánh giá trong các thử nghiệm ngẫu nhiên. Liều Bevacizumab đang được đánh giá và hứa hẹn cho việc theo dõi điều trị duy trì. Khả năng dung nạp với việc theo dõi 15 năm ở bệnh NHT là tốt, với tần suất biến chứng dự kiến phù hợp với dữ liệu văn học cho các chỉ định khác.

Điều quan trọng là phải tôn trọng các chống chỉ định liên quan đến chậm lành vết thương và bệnh động mạch ở chi dưới và loét da. Tăng huyết áp động mạch là biến chứng thường gặp nhất (10 đến 15 phần trăm) và dễ quản lý. Đối với điều trị dài hạn, đau khớp là tác dụng phụ phổ biến nhất như đã thấy với các kháng thể đơn dòng khác.

Người ta đã đề xuất rằng các liệu pháp này nên được giới hạn cho các cá nhân được chọn tham gia các thử nghiệm ngẫu nhiên được thực hiện tại các trung tâm ΗNT có kinh nghiệm do thiếu bằng chứng về lợi ích từ các thử nghiệm ngẫu nhiên, các tác dụng phụ tiềm ẩn và thiếu dữ liệu an toàn và hiệu quả dài hạn 77,78.

Thủ thuật Young (đóng lỗ mũi hai bên) chưa được đánh giá trong thử nghiệm ngẫu nhiên, nhưng theo các nghiên cứu được công bố trên một loạt 100 trường hợp, nhiều trường hợp chúng tôi đã thấy trong những năm tiếp theo, nó có thể đạt được thành công lâu dài đáng kể trong việc giảm chảy máu mũi nghiêm trọng và đảo ngược tình trạng phụ thuộc truyền máu, miễn là có sự đóng hoàn toàn luồng khí mũi 85. Tuy nhiên, một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân không dung nạp thủ thuật và yêu cầu đảo ngược, và số lượng lớn hơn từ chối vì lo ngại về ảnh hưởng của chứng mất khứu giác và thở bằng miệng.

Một số bệnh nhân đã được điều trị bằng tiêm dưới niêm mạc bevacizumab cùng lúc với liệu pháp laser; kết quả lâu dài của phương pháp này đang được chờ đợi 86,87.

Đối với những cá nhân cần liệu pháp toàn thân, các thảo luận về hướng dẫn quốc tế NHT năm 2020 đã không đưa vào tamoxifen (với bằng chứng từ các thử nghiệm ngẫu nhiên) và hai loại thuốc được Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) khuyến nghị là raloxifene và thalidomide.

Một nhóm bệnh nhân NNT rất nhỏ có tình trạng chảy máu đường tiêu hóa tái phát và rất nặng. Một số người cho rằng tình trạng này phổ biến hơn ở bệnh nhân SMAD4 NΗT. Bằng chứng từ năm 2023 cho thấy những cá nhân mắc SMAD4 ΗNT xử lý sắt khác biệt, phản ánh tác động đặc hiệu của SMAD4 lên hepcidin 97. (Xem “Giãn mạch máu xuất huyết di truyền (HHT): Chăm sóc thường quy bao gồm sàng lọc các AVM không triệu chứng”, mục ‘Bệnh nhân mắc SMAD4 HHT’.)

Các tổn thương đường tiêu hóa chảy máu ở HΗT có thể tiếp cận được bằng các liệu pháp tại chỗ được thực hiện bằng nội soi. Đối với chảy máu mũi, các phương pháp điều trị tại chỗ cho phép bệnh nhân tránh các liệu pháp toàn thân có nguy cơ tiền đông máu hoặc các nguy cơ khác.

Thông tin bổ sung về quản lý các tổn thương mạch máu có thể tiếp cận được trong đường tiêu hóa được trình bày riêng. (Xem “Giãn mạch máu đường tiêu hóa” và “Đông máu plasma Argon trong đường tiêu hóa”, mục ‘Giãn mạch máu’.)

Khi xem xét chảy máu từ nguồn không rõ (ví dụ: do thiếu máu thiếu sắt hoặc xét nghiệm guaiac phân dương tính), mất máu mũi không được đánh giá đầy đủ gần như luôn là nguyên nhân (xem ‘Chảy máu mũi’ ở trên). Cũng cần xem xét khả năng các nguyên nhân gây thiếu máu khác như thiếu máu tán huyết tự miễn (AIHA), đặc biệt khi lượng sắt bình thường hoặc có tình trạng quá tải sắt. Trong một loạt 90 bệnh nhân NHT liên tiếp, 27 người cần sắt vượt quá mức dự đoán từ tình trạng chảy máu của họ, và 12 trong số 27 người này (44 phần trăm) bị tán huyết mức độ thấp góp phần gây thiếu máu 29,103. (Xem “Chẩn đoán thiếu máu tán huyết ở người lớn”.)

Hầu hết các bệnh nhân bị thiếu máu do thiếu sắt thứ phát do mất máu từ các tổn thương mạch máu của ΗHT được điều trị bảo tồn bằng cách bổ sung sắt đã mất.

Bằng chứng về phản ứng với viên sắt nguyên tố 35 mg (gluconate sắt) đã được công bố cho ΗΗT 105. Chúng tôi ưu tiên sắt nguyên tố 35 mg mỗi ngày vì:

Chúng tôi cũng nhận thấy rằng liều lượng thấp hơn có thể có lợi 109. Chúng tôi đề xuất các loại thực phẩm bổ sung không kê đơn 7 và 14 mg là an toàn để dùng hàng ngày trong trường hợp chỉ số sắt không cần kê đơn.

Để tối đa hóa hiệu quả, các loại thực phẩm bổ sung sắt qua đường uống nên được dùng vào buổi sáng, cách xa bữa ăn; trong một nghiên cứu, việc uống sắt qua đường uống chỉ với nước cam đã làm tăng khả năng hấp thụ sắt khoảng bốn lần và cung cấp thêm khoảng 20 mg sắt hấp thụ mỗi liều 110. Các chế độ/giáo dục bổ sung về các cách cải thiện hấp thụ sắt được thảo luận riêng, chẳng hạn như tránh uống trà trong vòng một giờ sau khi uống sắt dựa trên các cân nhắc chung về dân số 111. (Xem “Điều trị thiếu máu do thiếu sắt ở người lớn”, phần ‘Các biện pháp can thiệp để tăng cường hấp thụ’.)

Nếu sự hấp thụ sắt bị suy giảm do viêm nhiễm hoặc bệnh lý đồng thời, và/hoặc tình trạng chảy máu nghiêm trọng, có thể cần điều trị bằng sắt tĩnh mạch và/hoặc truyền máu. (Xem “Điều trị thiếu máu thiếu sắt ở người lớn”, phần về ‘Sắt tĩnh mạch’.)

Bệnh nhân NHT có những cân nhắc bổ sung quan trọng so với dân số chung:

Chảy máu kinh nguyệt nhiều là một vấn đề rất phổ biến đối với quần thể nữ ΗNT và có thể làm trầm trọng thêm tình trạng thiếu sắt. Chảy máu kinh nguyệt nhiều ở bệnh nhân NΗT thường được quản lý tương tự như ở bệnh nhân không có ΗΗT, mặc dù các lo ngại về tăng đông máu với các liệu pháp toàn thân có thể lớn hơn ở những cá nhân mắc ΗHT, như đã thảo luận ở trên. (Xem ‘Bevacizumab (anti-VEGF)’ ở trên.)

Thông tin bổ sung về quản lý xuất huyết kinh nguyệt nặng được trình bày riêng. (Xem “Xuất huyết tử cung bất thường ở bệnh nhân độ tuổi sinh sản không mang thai: Thuật ngữ, đánh giá và phương pháp tiếp cận chẩn đoán” và “Xuất huyết tử cung bất thường ở bệnh nhân độ tuổi sinh sản không mang thai: Quản lý”.)

Thiếu sắt là dạng thiếu máu phổ biến nhất ở NHT, nhưng đối với bất kỳ quần thể nào, các cá nhân cũng có thể có nguy cơ mắc các bệnh lý đồng thời gây thiếu máu, và những bệnh này nên được đánh giá phù hợp với bệnh nhân. (Xem “Cách tiếp cận chẩn đoán thiếu máu ở người lớn”.)

Các biến chứng này và các biến chứng khác của PAVMs được thảo luận chi tiết hơn ở các phần riêng. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh telangiectasia xuất huyết di truyền (hội chứng Osler-Weber-Rendu)”, phần ‘Dị dạng tĩnh mạch phổi’ và “Dị dạng động-tĩnh mạch phổi: Đặc điểm lâm sàng và đánh giá chẩn đoán ở người lớn”.)

Phương pháp tiếp cận sàng lọc được thảo luận riêng. (Xem “Telangiectasia xuất huyết di truyền (HHT): Chăm sóc thường quy bao gồm sàng lọc PAVM không triệu chứng”, phần ‘Sàng lọc PAVM’.)

Tăng huyết áp phổi là một bệnh lý riêng biệt (thường, áp lực động mạch phổi [PA] ở bệnh nhân PAVM là thấp đến bình thường). Dữ liệu từ hai loạt nghiên cứu lớn được công bố năm 2017 (3176 bệnh nhân NNT, tăng huyết áp động mạch phổi ở <2 phần trăm) cho thấy khi tăng huyết áp phổi hiện diện, nó thường là một phần của bức tranh rộng hơn về dị dạng tĩnh mạch gan, thiếu máu, rung nhĩ và các triệu chứng 133,134. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh telangiectasia xuất huyết di truyền (hội chứng Osler-Weber-Rendu)”, phần ‘Tăng huyết áp phổi’ và “Dị dạng động tĩnh mạch phổi: Dịch tễ học, nguyên nhân và bệnh lý ở người lớn”.)

Thảo luận bổ sung về việc quản lý PAVM được trình bày riêng. (Xem “Phương pháp điều trị cho bệnh nhân người lớn mắc dị dạng động tĩnh mạch phổi”.)

AVM gan thay đổi về kích thước từ giãn mao mạch nhỏ đến AVM lớn và bao gồm ba loại thông nội gan bất thường riêng biệt. Loại phổ biến nhất là giữa động mạch gan và tĩnh mạch gan. Các loại thông khác bao gồm các shunt gan-cổng (giữa động mạch gan và tĩnh mạch cửa) và shunt cửa-gan (giữa tĩnh mạch cửa và tĩnh mạch gan).

Các triệu chứng điển hình bao gồm giảm khả năng chịu đựng khi tập thể dục, khó thở, phù nề, cổ trướng và/hoặc các hậu quả khác từ suy tim cung lượng cao. Những triệu chứng này nên thúc đẩy chụp ảnh gan để xác định các tổn thương này.

Mặc dù tỷ lệ mắc AVM gan cao và các triệu chứng đáng kể mà chúng gây ra, các bác sĩ lâm sàng thường không nghi ngờ rằng bệnh lý thúc đẩy dẫn đến các triệu chứng này nằm ở gan thay vì tim. Do đó, chẩn đoán AVM gan có thể bị trì hoãn.

Các thách thức khác liên quan đến việc xác định AVM gan bao gồm:

Đối với những người cần điều trị, liệu pháp được cá nhân hóa và nên được thực hiện bởi các bác sĩ lâm sàng có chuyên môn trong lĩnh vực này. Các phương pháp điều trị tuyến đầu bao gồm những điều sau, như được trình bày chi tiết trong các loạt ca bệnh được chọn lọc 138,140:

Hiệu quả của các phương pháp điều trị này được đánh giá trong vòng 6 đến 12 tháng, mặc dù việc đánh giá sớm hơn sẽ cần thiết ở những cá nhân có tình trạng suy giảm lâm sàng nhanh chóng 138,140.

Đối với các AVM gan phức tạp kháng trị với điều trị tuyến đầu, các can thiệp nhắm vào giường động mạch gan như tắc mạch, buộc hoặc băng động mạch gan nhìn chung không còn được khuyến nghị cho phần lớn bệnh nhân do tỷ lệ biến chứng cao (bao gồm hoại tử gan có khả năng gây tử vong) và tỷ lệ tử vong cấp tính lên đến 20 phần trăm so với ghép tạng 138; tỷ lệ sống sót 10 năm sau ghép tạng là 82,5 phần trăm 142.

Các lựa chọn cho bệnh nhân nặng không đáp ứng với liệu pháp bao gồm bevacizumab và ghép gan. (Xem ‘Vai trò của bevacizumab đối với AVM gan’ bên dưới và ‘Vai trò của ghép gan’ bên dưới.)

Bevacizumab thường được dành cho những cá nhân mắc bệnh gan nặng mà việc quản lý không hiệu quả và, ở nhiều quốc gia, nơi không thể ghép gan. Nó được đề xuất cho bệnh nhân lớn tuổi (trên 65 tuổi) không đáp ứng tiêu chuẩn ghép tạng (và bệnh nhân dưới 65 tuổi không đủ điều kiện y tế để ghép tạng) như một “cầu nối đến ghép tạng” nếu bệnh nhân có phản ứng 140. Các cân nhắc bổ sung về bevacizumab bao gồm các tác dụng phụ đã được thảo luận ở trên. (Xem ‘Bevacizumab (chống-VEGF)’ ở trên.)

Hiệu quả của bevacizumab trong trường hợp AVM gan nặng đã được chứng minh ở một loạt các cá nhân HHT bị AVM gan và tăng cung lượng tim 44. Bevacizumab (5 mg/kg tĩnh mạch mỗi 14 ngày trong tổng số sáu liều) có liên quan đến sự cải thiện chỉ số tim ở 20 trên 24 bệnh nhân có thể đánh giá (83 phần trăm); điều này bao gồm việc bình thường hóa cung lượng tim ở năm cá nhân và cải thiện ở 15 người khác. Các lợi ích bổ sung bao gồm việc giải quyết tăng huyết áp phổi ở năm trên tám (63 phần trăm) và cải thiện chảy máu mũi. Các báo cáo ca bệnh và nghiên cứu quan sát cũng mô tả sự cải thiện (trong một số trường hợp đáng kể) trong các biểu hiện bệnh do AVM gan (và AVM tụy) với bevacizumab 44,138,143-145. Các lợi ích từ việc tiếp tục sử dụng đã được công bố 146.

Đáng chú ý, thời gian theo dõi được báo cáo cho những bệnh nhân này tương đối ngắn so với thời gian theo dõi kéo dài hàng thập kỷ sau ghép gan được thảo luận bên dưới. (Xem ‘Vai trò của ghép gan’ bên dưới.)

Các biến chứng huyết khối của bevacizumab đã được báo cáo ở những cá nhân mắc NHT 147. Những lo ngại về an toàn này và các lo ngại khác như những gì được quan sát trong một nghiên cứu từ Mạng lưới Tham khảo Châu Âu (ERN) về Bệnh mạch máu đa hệ thống hiếm gặp (VASCERN) đã được thảo luận ở trên. (Xem ‘Bevacizumab (chống-VEGF)’ ở trên.)

Nguy cơ và biến chứng của ghép gan cũng như tác dụng phụ của các phương pháp điều trị ức chế miễn dịch cũng đáng được xem xét. (Xem ‘Vai trò của ghép gan’ bên dưới và ‘IMiDs’ ở trên.)

Dữ liệu hiện có cho thấy việc ghép gan nên được đề xuất kịp thời, trước khi các kháng lực phổi trở nên cố định, và có tính đến việc các dị dạng tĩnh mạch gan phức tạp ở NΗT đại diện cho một mô hình ngoại lệ bệnh gan giai đoạn cuối (MELD) cho việc ghép 138,140. (Xem “Ghép gan ở người lớn: Lựa chọn bệnh nhân và đánh giá trước ghép”.)

Một loạt nghiên cứu năm 2006 từ Sổ đăng ký Ghép gan Châu Âu đã báo cáo kết quả ở 40 cá nhân mắc ΗHT và bệnh gan nặng đã trải qua ghép gan 142. Tỷ lệ sống sót của bệnh nhân và ghép theo tính toán trong mười năm là 82,5 phần trăm. Có bảy trường hợp tử vong quanh phẫu thuật, sáu trường hợp do chảy máu và một trường hợp do suy tim, và một trường hợp tử vong muộn (ở 11 tuổi) do thải ghép mạn tính.

Bệnh lý phổi qua tăng huyết áp phổi cửa được coi là ưu tiên ghép và được đề xuất là ngoại lệ MELD 151. Khuyến cáo thực hiện đặt ống thông tim phải để đánh giá mức độ nghiêm trọng của tăng huyết áp phổi trước khi ghép 138.

Nhiều nỗ lực đã được đầu tư vào việc xác định những bệnh nhân có nguy cơ cao bị biến chứng trong tương lai, những người mà các rủi ro đã biết của can thiệp thần kinh là hợp lý hơn. Hầu hết bệnh nhân sẽ không bao giờ gặp biến chứng cụ thể nào từ các AVM não của họ, nhưng đối với những người khác, hậu quả của AVM não có thể dẫn đến những hệ quả thay đổi hoặc giới hạn cuộc sống.

Đối với một nhóm nhỏ bệnh nhân, các triệu chứng có thể được sử dụng để chỉ ra khả năng có AVM cao hơn, và AVM đã bị chảy máu thường được điều trị. Đối với các shunt động tĩnh mạch não có triệu chứng nặng hoặc bị vỡ mà việc điều trị là thích hợp và khả thi, các lựa chọn điều trị bao gồm phẫu thuật cắt bỏ, một số kỹ thuật nội mạch, hoặc xạ trị định vị. Không nên đánh giá thấp các rủi ro liên quan đến các can thiệp này 152. Nguy cơ vỡ và chi tiết điều trị được thảo luận riêng. (Xem “Dị dạng động tĩnh mạch não”, phần ‘Các vấn đề quản lý cấp tính’.)

Quản lý các tổn thương não chưa chảy máu là phức tạp và nên được thực hiện bởi các bác sĩ lâm sàng có chuyên môn trong lĩnh vực này và nhận thức được kết quả của thử nghiệm ARUBA (A Randomized trial of Unruptured Brain AVM therapy) 153. Việc giải thích thử nghiệm này và khả năng áp dụng của nó cho quần thể NΗT vẫn còn gây nhiều tranh cãi, và theo kinh nghiệm của chúng tôi, nó được áp dụng khác nhau ở Châu Âu và Hoa Kỳ. Trên toàn ERN, các AVM não chưa chảy máu thường không được điều trị 154. Một tuyên bố về vị trí năm 2020 về sàng lọc não ở ΗHT do VASCERN xuất bản cho rằng dữ liệu không hỗ trợ can thiệp thường quy đối với AVM chưa vỡ, thừa nhận những tranh cãi có thể phát sinh và các bệnh nhân riêng lẻ có thể có sở thích khác nhau 1. Một số bác sĩ lâm sàng có thể cân nhắc rủi ro và lợi ích khác nhau.

Thử nghiệm ARUBA đã ngẫu nhiên phân nhóm những cá nhân có AVM não (không biết liên quan đến NΗT) để nhận hoặc không nhận thủ thuật can thiệp (phẫu thuật, nút mạch, xạ trị định vị) ngoài liệu pháp y tế tiêu chuẩn 153. Thử nghiệm đã bị dừng sớm sau khi tích lũy 223 bệnh nhân khi hội đồng giám sát dữ liệu và an toàn ghi nhận nguy cơ biến cố bất lợi tăng gấp ba lần ở nhóm can thiệp. Tại thời điểm theo dõi trung vị là 33 tháng, điểm cuối tổng hợp chính là tử vong hoặc đột quỵ triệu chứng đã được ghi nhận ở 35 trên 114 bệnh nhân can thiệp (31 phần trăm) so với 11 trên 109 nhóm đối chứng (10 phần trăm). Các cá nhân trong nhóm can thiệp cũng có kết quả chức năng kém hơn và nguy cơ đột quỵ xuất huyết cao hơn. Trong một báo cáo theo dõi mô tả một giai đoạn quan sát bổ sung (theo dõi trung bình khoảng 50 tháng tổng cộng), có 41 trường hợp tử vong hoặc đột quỵ ở nhóm can thiệp và 15 trường hợp tử vong hoặc đột quỵ ở nhóm quản lý y tế (tỷ lệ mắc bệnh trên 100 người-năm, lần lượt là 12,3 so với 3,4) 155. Tuy nhiên, dữ liệu theo dõi chỉ có sẵn cho một nửa số người tham gia ban đầu.

Không có bằng chứng nào cho thấy các rủi ro liên quan đến AVM não ở ΗNT cao hơn hay thấp hơn so với các rủi ro ở AVM não không liên quan đến ΗNT 156.

Có các dị dạng mạch máu hệ thần kinh trung ương khác có nguy cơ xuất huyết rất thấp và thường không khuyến nghị can thiệp. (Xem “Dị dạng mạch máu của hệ thần kinh trung ương”, phần ‘Giãn mạch mao mạch’.)

Đối với bệnh nhân ΗNT có dị dạng mạch máu não không thuộc bất kỳ nhóm nào trong hai nhóm này, việc đánh giá rủi ro và lợi ích của can thiệp dựa trên phán đoán lâm sàng, vốn có thể rất đặc thù đối với từng cá nhân.

Các triệu chứng thần kinh cần được điều tra kịp thời, và những người mắc ΗNT nên được giáo dục về ý nghĩa tiềm tàng của các triệu chứng này hoặc các dấu hiệu lâm sàng của suy tim/não úng thủy ở trẻ em của họ 157. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh telangiectasia xuất huyết di truyền (hội chứng Osler-Weber-Rendu)”, phần về ‘Vị trí của các dị dạng động tĩnh mạch lớn’.)

Sàng lọc ở trẻ em không triệu chứng được thảo luận riêng. (Xem “Telangiectasia xuất huyết di truyền (HHT): Chăm sóc thường quy bao gồm sàng lọc AVM không triệu chứng”, phần về ‘Trẻ em’.)

Trong loạt nghiên cứu này, các biến chứng sau đã được ghi nhận 158:

Các khuyến nghị chung để quản lý NHT trong thai kỳ bao gồm:

Khi được quản lý bằng việc điều trị chảy máu cam, thiếu máu do thiếu sắt, và sàng lọc/điều trị các dị dạng động tĩnh mạch phổi (PAVMs), tuổi thọ ở những cá nhân mắc NNT là bình thường trên cơ sở dân số 163.

Tuy nhiên, ở những nơi mà việc quản lý tối ưu không được theo đuổi trên phạm vi toàn quốc, tuổi thọ bị giảm nhẹ. Ví dụ, trong một loạt nghiên cứu ca bệnh-đối chứng năm 2015 từ cơ sở dữ liệu chăm sóc ban đầu, 675 cá nhân mắc NHT đã cho thấy sự giảm ba năm về tỷ lệ sống sót (tuổi trung vị tử vong là 77 tuổi, so với 80 tuổi ở 6696 đối chứng được điều chỉnh theo tuổi và giới tính) 164. Một hạn chế quan trọng là các tỷ lệ này là tỷ lệ sống sót chung chứ không phải tỷ lệ sống sót đặc hiệu bệnh. Nguyên nhân tử vong không thể được xác nhận, nhưng các biến chứng nghiêm trọng thường gặp nhất bao gồm đột quỵ và bệnh tim.

NNT có thể giới hạn cuộc sống ở cấp độ cá nhân. Bệnh nhân có thể tử vong khi còn nhỏ và trong giai đoạn trưởng thành trẻ do các biến chứng của ΗNT như xuất huyết não 165,166, xuất huyết phổi khi mang thai 158, và áp xe não do PAVMs 113,167. Nguyên nhân tử vong ở bệnh nhân lớn tuổi bao gồm nhiễm trùng huyết và suy tim trong các nghiên cứu từ năm 2006 và 2018 khảo sát bệnh nhân ΗΗT về nguyên nhân tử vong của người thân đã qua đời 168,169. Một tỷ lệ sống sót giảm 6,8 năm ở người bố/mẹ bị ảnh hưởng so với người bố/mẹ không bị ảnh hưởng đã được xác định trong nghiên cứu năm 2006, dựa trên tuổi trung vị tử vong là 63,2 năm (bố/mẹ NNT) so với 70,0 năm (bố/mẹ không NΗT) 169. Trong trường hợp ΗΗT góp phần gây tử vong, mức giảm tuổi thọ trung bình đã được tính là 19 năm (dựa trên 55/73 bệnh nhân đã qua đời được chọn vì ΗNT được coi là có liên quan đến nguyên nhân tử vong) 168.

Chúng tôi diễn giải những dữ liệu này cho bệnh nhân, nêu rằng mặc dù NHT có thể dẫn đến tử vong sớm (điều mà chăm sóc y tế cố gắng giảm thiểu), nhưng tuổi thọ chung ở những người mắc NHT lại tốt một cách đáng ngạc nhiên và đang tăng lên cùng với sự cải thiện của chăm sóc y tế. Lý do cho các số liệu sống sót tốt là do cái chết do ΗNT dường như được cân bằng bởi sự bảo vệ mà ΗNT mang lại khỏi các nguyên nhân tử vong phổ biến trong dân số chung như một số loại ung thư và nhồi máu cơ tim 163,170-173.

1. Eker OF, Boccardi E, Sure U, et al. European Reference Network for Rare Vascular Diseases (VASCERN) position statement on cerebral screening in adults and children with hereditary haemorrhagic telangiectasia (HHT). Orphanet J Rare Dis 2020; 15:165.
2. Faughnan ME, Mager JJ, Hetts SW, et al. Second International Guidelines for the Diagnosis and Management of Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia. Ann Intern Med 2020; 173:989.
3. Shovlin CL, Buscarini E, Kjeldsen AD, et al. European Reference Network For Rare Vascular Diseases (VASCERN) Outcome Measures For Hereditary Haemorrhagic Telangiectasia (HHT). Orphanet J Rare Dis 2018; 13:136.
4. Müller-Hülsbeck S, Marques L, Maleux G, et al. CIRSE Standards of Practice on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arteriovenous Malformations. Cardiovasc Intervent Radiol 2020; 43:353.
5. Hermann R, Shovlin CL, Kasthuri RS, et al. Hereditary haemorrhagic telangiectasia. Nat Rev Dis Primers 2025; 11:1.
6. Faughnan ME, Palda VA, Garcia-Tsao G, et al. International guidelines for the diagnosis and management of hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Med Genet 2011; 48:73.
7. Shovlin CL, Buscarini E, Sabbà C, et al. The European Rare Disease Network for HHT Frameworks for management of hereditary haemorrhagic telangiectasia in general and speciality care. Eur J Med Genet 2022; 65:104370.
8. Anderson E, Sharma L, Alsafi A, Shovlin CL. Pulmonary arteriovenous malformations may be the only clinical criterion present in genetically confirmed hereditary haemorrhagic telangiectasia. Thorax 2022; 77:628.
9. Dupuis-Girod S, Ambrun A, Decullier E, et al. Effect of Bevacizumab Nasal Spray on Epistaxis Duration in Hereditary Hemorrhagic Telangectasia: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2016; 316:934.
10. Buscarini E, Botella LM, Geisthoff U, et al. Safety of thalidomide and bevacizumab in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Orphanet J Rare Dis 2019; 14:28.
11. Shovlin CL, Millar CM, Droege F, et al. Safety of direct oral anticoagulants in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Orphanet J Rare Dis 2019; 14:210.
12. Eswaran H, Kasthuri RS. Potential and emerging therapeutics for HHT. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2024; 2024:724.
13. Gaillard S, Dupuis-Girod S, Boutitie F, et al. Tranexamic acid for epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia patients: a European cross-over controlled trial in a rare disease. J Thromb Haemost 2014; 12:1494.
14. Geisthoff UW, Seyfert UT, Kübler M, et al. Treatment of epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia with tranexamic acid – a double-blind placebo-controlled cross-over phase IIIB study. Thromb Res 2014; 134:565.
15. Yaniv E, Preis M, Hadar T, et al. Antiestrogen therapy for hereditary hemorrhagic telangiectasia: a double-blind placebo-controlled clinical trial. Laryngoscope 2009; 119:284.
16. Yaniv E, Preis M, Shevro J, et al. Anti-estrogen therapy for hereditary hemorrhagic telangiectasia – a long-term clinical trial. Rhinology 2011; 49:214.
17. van Cutsem E, Rutgeerts P, Vantrappen G. Treatment of bleeding gastrointestinal vascular malformations with oestrogen-progesterone. Lancet 1990; 335:953.
18. Mei-Zahav M, Gendler Y, Bruckheimer E, et al. Topical Propranolol Improves Epistaxis Control in Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT): A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial. J Clin Med 2020; 9.
19. Dupuis-Girod S, Fargeton AE, Grobost V, et al. Efficacy and Safety of a 0.1% Tacrolimus Nasal Ointment as a Treatment for Epistaxis in Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Multicenter Trial. J Clin Med 2020; 9.
20. Whitehead KJ, Sautter NB, McWilliams JP, et al. Effect of Topical Intranasal Therapy on Epistaxis Frequency in Patients With Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2016; 316:943.
21. Peterson AM, Lee JJ, Kallogjeri D, et al. Efficacy of Timolol in a Novel Intranasal Thermosensitive Gel for Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia-Associated Epistaxis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2020; 146:1006.
22. Dupuis-Girod S, Pitiot V, Bergerot C, et al. Efficacy of TIMOLOL nasal spray as a treatment for epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Sci Rep 2019; 9:11986.
23. Khanwalkar AR, Rathor A, Read AK, et al. Randomized, controlled, double-blinded clinical trial of effect of bevacizumab injection in management of epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia patients undergoing surgical cauterization. Int Forum Allergy Rhinol 2022; 12:1034.
24. McWilliams JP, Majumdar S, Kim GH, et al. North American Study for the Treatment of Recurrent Epistaxis with Doxycycline: The NOSTRIL trial. J Thromb Haemost 2022; 20:1115.
25. Dupuis-Girod S, Rivière S, Lavigne C, et al. Efficacy and safety of intravenous bevacizumab on severe bleeding associated with hemorrhagic hereditary telangiectasia: A national, randomized multicenter trial. J Intern Med 2023; 294:761.
26. Livesey JA, Manning RA, Meek JH, et al. Low serum iron levels are associated with elevated plasma levels of coagulation factor VIII and pulmonary emboli/deep venous thromboses in replicate cohorts of patients with hereditary haemorrhagic telangiectasia. Thorax 2012; 67:328.
27. Shovlin CL, Chamali B, Santhirapala V, et al. Ischaemic strokes in patients with pulmonary arteriovenous malformations and hereditary hemorrhagic telangiectasia: associations with iron deficiency and platelets. PLoS One 2014; 9:e88812.
28. Devlin HL, Hosman AE, Shovlin CL. Antiplatelet and anticoagulant agents in hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med 2013; 368:876.
29. Joyce KE, Onabanjo E, Brownlow S, et al. Whole genome sequences discriminate hereditary hemorrhagic telangiectasia phenotypes by non-HHT deleterious DNA variation. Blood Adv 2022; 6:3956.
30. McCarley SC, Murphy DA, Thompson J, Shovlin CL. Pharmacogenomic Considerations for Anticoagulant Prescription in Patients with Hereditary Haemorrhagic Telangiectasia. J Clin Med 2023; 12.
31. Yin LX, Reh DD, Hoag JB, et al. The minimal important difference of the epistaxis severity score in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Laryngoscope 2016; 126:1029.
32. Silva BM, Hosman AE, Devlin HL, Shovlin CL. Lifestyle and dietary influences on nosebleed severity in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Laryngoscope 2013; 123:1092.
33. Hsu YP, Hsu CW, Bai CH, et al. Medical Treatment for Epistaxis in Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia: A Meta-analysis. Otolaryngol Head Neck Surg 2019; 160:22.
34. Pyne JM, Murray S, Kelly BC, et al. Surgiflo® hemostatic matrix versus NasoPore® nasal packing following postassium titanyl phosphate laser surgery for hereditary hemorrhagic telangiectasia: A randomized controlled trial. Laryngoscope Investig Otolaryngol 2023; 8:328.
35. Shovlin CL, Sulaiman NL, Govani FS, et al. Elevated factor VIII in hereditary haemorrhagic telangiectasia (HHT): association with venous thromboembolism. Thromb Haemost 2007; 98:1031.
36. Saba HI, Morelli GA, Logrono LA. Brief report: treatment of bleeding in hereditary hemorrhagic telangiectasia with aminocaproic acid. N Engl J Med 1994; 330:1789.
37. Lund VJ, Howard DJ. A treatment algorithm for the management of epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Am J Rhinol 1999; 13:319.
38. Boyer H, Fernandes P, Le C, Yueh B. Prospective randomized trial of sclerotherapy vs standard treatment for epistaxis due to hereditary hemorrhagic telangiectasia. Int Forum Allergy Rhinol 2015; 5:435.
39. Woodard TD, Yappel-Sinkko KB, Wang X, et al. Sclerotherapy Versus Cautery/Laser Treatment for Epistaxis in Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia. Laryngoscope 2022; 132:920.
40. Feller CN, Adams JA, Friedland DR, Poetker DM. Duration of effectiveness of coblation for recurrent epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Am J Otolaryngol 2022; 43:103409.
41. Kraimer K, Scott B, Farrell N, et al. Postoperative Pain Following Coblation of Sinonasal Hereditary Hemorrhagic Telangiectasias. Ann Otol Rhinol Laryngol 2024; 133:58.
42. Matti E, Maiorano E, Nacu B, et al. Silicone septal splint for recurrent epistaxis in HHT patients: experience of a national referral centre. Acta Otorhinolaryngol Ital 2023; 43:S28.
43. Hoffman H, Ashok Kumar A, Raventhiranathan N, et al. Endovascular embolization for the treatment of epistaxis: Systematic review and meta-analysis. Interv Neuroradiol 2023; 29:172.
44. Dupuis-Girod S, Ginon I, Saurin JC, et al. Bevacizumab in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia and severe hepatic vascular malformations and high cardiac output. JAMA 2012; 307:948.
45. Dupuis-Girod S, Shovlin CL, Kjeldsen AD, et al. European Reference Network for Rare Vascular Diseases (VASCERN): When and how to use intravenous bevacizumab in Hereditary Haemorrhagic Telangiectasia (HHT)? Eur J Med Genet 2022; 65:104575.
46. Albitar HA, Almodallal Y, Nishimura R, Iyer VN. Mobile Mitral and Aortic Valvular Masses in Patients With Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Receiving Intravenous Bevacizumab. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes 2020; 4:460.
47. Guilhem A, Fargeton AE, Simon AC, et al. Intra-venous bevacizumab in hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): A retrospective study of 46 patients. PLoS One 2017; 12:e0188943.
48. Iyer VN, Apala DR, Pannu BS, et al. Intravenous Bevacizumab for Refractory Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia-Related Epistaxis and Gastrointestinal Bleeding. Mayo Clin Proc 2018; 93:155.
49. Al-Samkari H, Kritharis A, Rodriguez-Lopez JM, Kuter DJ. Systemic bevacizumab for the treatment of chronic bleeding in hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Intern Med 2019; 285:223.
50. Vázquez C, Gonzalez ML, Ferraris A, et al. Bevacizumab for treating Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia patients with severe hepatic involvement or refractory anemia. PLoS One 2020; 15:e0228486.
51. Thompson AB, Ross DA, Berard P, et al. Very low dose bevacizumab for the treatment of epistaxis in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Allergy Rhinol (Providence) 2014; 5:91.
52. Chavan A, Schumann-Binarsch S, Schmuck B, et al. Emerging role of bevacizumab in management of patients with symptomatic hepatic involvement in Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia. Am J Hematol 2017; 92:E641.
53. Epperla N, Kapke JT, Karafin M, et al. Effect of systemic bevacizumab in severe hereditary hemorrhagic telangiectasia associated with bleeding. Am J Hematol 2016; 91:E313.
54. Rosenberg T, Fialla AD, Kjeldsen J, Kjeldsen AD. Does severe bleeding in HHT patients respond to intravenous bevacizumab? Review of the literature and case series. Rhinology 2019; 57:242.
55. Al-Samkari H, Albitar HA, Olitsky SE, et al. An international survey to evaluate systemic bevacizumab for chronic bleeding in hereditary haemorrhagic telangiectasia. Haemophilia 2020; 26:1038.
56. Al-Samkari H, Kasthuri RS, Parambil JG, et al. An international, multicenter study of intravenous bevacizumab for bleeding in hereditary hemorrhagic telangiectasia: the InHIBIT-Bleed study. Haematologica 2021; 106:2161.
57. Gossage JR. The Current Role of Bevacizumab in the Treatment of Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia-Related Bleeding. Mayo Clin Proc 2018; 93:130.
58. Chen H, Zhang Z, Chen X, et al. Meta-analysis of efficacy and safety of bevacizumab in the treatment of hereditary hemorrhagic telangiectasia epistaxis. Front Pharmacol 2023; 14:1089847.
59. Hosman A, Westermann CJ, Snijder R, et al. Follow-up of Thalidomide treatment in patients with Hereditary Haemorrhagic Telangiectasia. Rhinology 2015; 53:340.
60. Bauditz J, Lochs H. Angiogenesis and vascular malformations: antiangiogenic drugs for treatment of gastrointestinal bleeding. World J Gastroenterol 2007; 13:5979.
61. Bowcock SJ, Patrick HE. Lenalidomide to control gastrointestinal bleeding in hereditary haemorrhagic telangiectasia: potential implications for angiodysplasias? Br J Haematol 2009; 146:220.
62. Lebrin F, Srun S, Raymond K, et al. Thalidomide stimulates vessel maturation and reduces epistaxis in individuals with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Nat Med 2010; 16:420.
63. Al-Samkari H, Kasthuri RS, Iyer VN, et al. Pomalidomide for Epistaxis in Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia. N Engl J Med 2024; 391:1015.
64. Cuzzo B, Eisenberger A. Pomalidomide in Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia. N Engl J Med 2024; 391:2277.
65. Harrison L, Kundra A, Jervis P. The use of thalidomide therapy for refractory epistaxis in hereditary haemorrhagic telangiectasia: systematic review. J Laryngol Otol 2018; 132:866.
66. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Orphan_designation/2017/03/WC500224884.pdf (Accessed on March 08, 2018).
67. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/orphans/2017/03/human_orphan_001929.jsp&mid=WC0b01ac058001d12b (Accessed on March 14, 2018).
68. Fang J, Chen X, Zhu B, et al. Thalidomide for Epistaxis in Patients with Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia: A Preliminary Study. Otolaryngol Head Neck Surg 2017; 157:217.
69. Hermann R, Grobost V, Le-Guillou X, et al. Effect of oral nintedanib vs placebo on epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia: the EPICURE multicenter randomized double-blind trial. Angiogenesis 2024; 28:9.
70. Parambil JG, Woodard TD, Koc ON. Pazopanib effective for bevacizumab-unresponsive epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Laryngoscope 2018; 128:2234.
71. Faughnan ME, Gossage JR, Chakinala MM, et al. Pazopanib may reduce bleeding in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Angiogenesis 2019; 22:145.
72. Skaro AI, Marotta PJ, McAlister VC. Regression of cutaneous and gastrointestinal telangiectasia with sirolimus and aspirin in a patient with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Ann Intern Med 2006; 144:226.
73. Wheatley-Price P, Shovlin C, Chao D. Interferon for metastatic renal cell cancer causing regression of hereditary hemorrhagic telangiectasia. J Clin Gastroenterol 2005; 39:344.
74. Spiekerkoetter E, Tian X, Cai J, et al. FK506 activates BMPR2, rescues endothelial dysfunction, and reverses pulmonary hypertension. J Clin Invest 2013; 123:3600.
75. Shovlin CL, Patel D, Bielowka A, et al. MEK 1 inhibition and bleeding in hereditary haemorrhagic telangiectasia. Br J Haematol 2024; 204:361.
76. Álvarez-Hernández P, Patier JL, Marcos S, et al. Tacrolimus as a Promising Drug for Epistaxis and Gastrointestinal Bleeding in HHT. J Clin Med 2023; 12.
77. Shovlin CL. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: pathophysiology, diagnosis and treatment. Blood Rev 2010; 24:203.
78. Chitsuthipakorn W, Hoang MP, Kanjanawasee D, et al. Treatments of Epistaxis in Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia: Systematic Review and Network Meta-Analysis. Curr Allergy Asthma Rep 2023; 23:689.
79. Geisthoff UW, Nguyen HL, Röth A, Seyfert U. How to manage patients with hereditary haemorrhagic telangiectasia. Br J Haematol 2015; 171:443.
80. Hitchings AE, Lennox PA, Lund VJ, Howard DJ. The effect of treatment for epistaxis secondary to hereditary hemorrhagic telangiectasia. Am J Rhinol 2005; 19:75.
81. Kühnel TS, Wagner BH, Schurr CP, Strutz J. Clinical strategy in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Am J Rhinol 2005; 19:508.
82. Bergler W, Sadick H, Gotte K, et al. Topical estrogens combined with argon plasma coagulation in the management of epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Ann Otol Rhinol Laryngol 2002; 111:222.
83. Folz BJ, Tennie J, Lippert BM, Werner JA. Natural history and control of epistaxis in a group of German patients with Rendu-Osler-Weber disease. Rhinology 2005; 43:40.
84. Steineger J, Osnes T, Heimdal K, Dheyauldeen S. Long-term experience with intranasal bevacizumab therapy. Laryngoscope 2018; 128:2237.
85. Lund VJ, Darby Y, Rimmer J, et al. Nasal closure for severe hereditary haemorrhagic telangiectasia in 100 patients. The Lund modification of the Young's procedure: a 22-year experience. Rhinology 2017; 55:135.
86. Simonds J, Miller F, Mandel J, Davidson TM. The effect of bevacizumab (Avastin) treatment on epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Laryngoscope 2009; 119:988.
87. Karnezis TT, Davidson TM. Efficacy of intranasal Bevacizumab (Avastin) treatment in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia-associated epistaxis. Laryngoscope 2011; 121:636.
88. Elphick A, Shovlin CL. Relationships between epistaxis, migraines, and triggers in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Laryngoscope 2014; 124:1521.
89. Chamali B, Finnamore H, Manning R, et al. Dietary supplement use and nosebleeds in hereditary haemorrhagic telangiectasia – an observational study. Intractable Rare Dis Res 2016; 5:109.
90. Shovlin CL, Jackson JE, Bamford KB, et al. Primary determinants of ischaemic stroke/brain abscess risks are independent of severity of pulmonary arteriovenous malformations in hereditary haemorrhagic telangiectasia. Thorax 2008; 63:259.
91. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Orphan_designation/2010/06/WC500093985.pdf (Accessed on March 08, 2018).
92. Albiñana V, Bernabeu-Herrero ME, Zarrabeitia R, et al. Estrogen therapy for hereditary haemorrhagic telangiectasia (HHT): Effects of raloxifene, on Endoglin and ALK1 expression in endothelial cells. Thromb Haemost 2010; 103:525.
93. de Gussem EM, Snijder RJ, Disch FJ, et al. The effect of N-acetylcysteine on epistaxis and quality of life in patients with HHT: a pilot study. Rhinology 2009; 47:85.
94. Parambil JG, Gossage JR, McCrae KR, et al. Pazopanib for severe bleeding and transfusion-dependent anemia in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Angiogenesis 2022; 25:87.
95. Kroon S, Snijder RJ, Hosman AE, et al. Oral itraconazole for epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia: a proof of concept study. Angiogenesis 2021; 24:379.
96. Thompson KP, Sykes J, Chandakkar P, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial of oral doxycycline for epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Orphanet J Rare Dis 2022; 17:405.
97. Sharma L, Almaghlouth F, Mckernan H, et al. Iron deficiency responses and integrated compensations in patients according to hereditary hemorrhagic telangiectasia ACVRL1, ENG and SMAD4 genotypes. Haematologica 2024; 109:958.
98. Sargeant IR, Loizou LA, Rampton D, et al. Laser ablation of upper gastrointestinal vascular ectasias: long term results. Gut 1993; 34:470.
99. Manfredi G, Crinò SF, Alicante S, et al. Gastrointestinal bleeding in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia: Long-term results of endoscopic treatment. Endosc Int Open 2023; 11:E1145.
100. Al-Samkari H. Even effective drugs require adequately powered trials: Systemic bevacizumab in hereditary hemorrhagic telangiectasia. J Intern Med 2023; 294:684.
101. Hessels J, Kroon S, Boerman S, et al. Efficacy and Safety of Tacrolimus as Treatment for Bleeding Caused by Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia: An Open-Label, Pilot Study. J Clin Med 2022; 11.
102. Lewandowska MD, Gordon S, Betbadal A, Shapiro AD. Pazopanib in treatment of hereditary hemorrhagic telangiectasia-related epistaxis and gastrointestinal bleeding. J Thromb Haemost 2025; 23:525.
103. Thielemans L, Layton DM, Shovlin CL. Low serum haptoglobin and blood films suggest intravascular hemolysis contributes to severe anemia in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Haematologica 2019; 104:e127.
104. Finnamore H, Le Couteur J, Hickson M, et al. Hemorrhage-adjusted iron requirements, hematinics and hepcidin define hereditary hemorrhagic telangiectasia as a model of hemorrhagic iron deficiency. PLoS One 2013; 8:e76516.
105. Rizvi A, Macedo P, Babawale L, et al. Hemoglobin Is a Vital Determinant of Arterial Oxygen Content in Hypoxemic Patients with Pulmonary Arteriovenous Malformations. Ann Am Thorac Soc 2017; 14:903.
106. Moretti D, Goede JS, Zeder C, et al. Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young women. Blood 2015; 126:1981.
107. Shovlin CL, Patel T, Jackson JE. Embolisation of PAVMs reported to improve nosebleeds by a subgroup of patients with hereditary haemorrhagic telangiectasia. ERJ Open Res 2016; 2.
108. Shovlin CL, Gilson C, Busbridge M, et al. Can Iron Treatments Aggravate Epistaxis in Some Patients With Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia? Laryngoscope 2016; 126:2468.
109. Bialkowski W, Kiss JE, Wright DJ, et al. Estimates of total body iron indicate 19 mg and 38 mg oral iron are equivalent for the mitigation of iron deficiency in individuals experiencing repeated phlebotomy. Am J Hematol 2017; 92:851.
110. von Siebenthal HK, Moretti D, Zimmermann MB, Stoffel NU. Effect of dietary factors and time of day on iron absorption from oral iron supplements in iron deficient women. Am J Hematol 2023; 98:1356.
111. Ahmad Fuzi SF, Koller D, Bruggraber S, et al. A 1-h time interval between a meal containing iron and consumption of tea attenuates the inhibitory effects on iron absorption: a controlled trial in a cohort of healthy UK women using a stable iron isotope. Am J Clin Nutr 2017; 106:1413.
112. Mollet IG, Patel D, Govani FS, et al. Low Dose Iron Treatments Induce a DNA Damage Response in Human Endothelial Cells within Minutes. PLoS One 2016; 11:e0147990.
113. Boother EJ, Brownlow S, Tighe HC, et al. Cerebral Abscess Associated With Odontogenic Bacteremias, Hypoxemia, and Iron Loading in Immunocompetent Patients With Right-to-Left Shunting Through Pulmonary Arteriovenous Malformations. Clin Infect Dis 2017; 65:595.
114. Santhirapala V, Williams LC, Tighe HC, et al. Arterial oxygen content is precisely maintained by graded erythrocytotic responses in settings of high/normal serum iron levels, and predicts exercise capacity: an observational study of hypoxaemic patients with pulmonary arteriovenous malformations. PLoS One 2014; 9:e90777.
115. Ahmedzai S, Balfour-Lynn IM, Bewick T, et al. Managing passengers with stable respiratory disease planning air travel: British Thoracic Society recommendations. Thorax 2011; 66 Suppl 1:i1.
116. Gawecki F, Strangeways T, Amin A, et al. Exercise capacity reflects airflow limitation rather than hypoxaemia in patients with pulmonary arteriovenous malformations. QJM 2019; 112:335.
117. Gawecki F, Myers J, Shovlin CL. Veterans Specific Activity Questionnaire (VSAQ): a new and efficient method of assessing exercise capacity in patients with pulmonary arteriovenous malformations. BMJ Open Respir Res 2019; 6:e000351.
118. Mason CG, Shovlin CL. Flight-related complications are infrequent in patients with hereditary haemorrhagic telangiectasia/pulmonary arteriovenous malformations, despite low oxygen saturations and anaemia. Thorax 2012; 67:80.
119. Fatania G, Gilson C, Glover A, et al. Uptake and radiological findings of screening cerebral magnetic resonance scans in patients with hereditary haemorrhagic telangiectasia. Intractable Rare Dis Res 2018; 7:236.
120. Brinjikji W, Nasr DM, Wood CP, Iyer VN. Pulmonary Arteriovenous Malformations Are Associated with Silent Brain Infarcts in Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Patients. Cerebrovasc Dis 2017; 44:179.
121. Shovlin CL, Condliffe R, Donaldson JW, et al. British Thoracic Society Clinical Statement on Pulmonary Arteriovenous Malformations. Thorax 2017; 72:1154.
122. Shovlin C, Bamford K, Sabbà C, et al. Prevention of serious infections in hereditary hemorrhagic telangiectasia: roles for prophylactic antibiotics, the pulmonary capillaries-but not vaccination. Haematologica 2019; 104:e85.
123. Lacombe P, Lacout A, Marcy PY, et al. Diagnosis and treatment of pulmonary arteriovenous malformations in hereditary hemorrhagic telangiectasia: An overview. Diagn Interv Imaging 2013; 94:835.
124. Gill SS, Roddie ME, Shovlin CL, Jackson JE. Pulmonary arteriovenous malformations and their mimics. Clin Radiol 2015; 70:96.
125. Woodward CS, Pyeritz RE, Chittams JL, Trerotola SO. Treated pulmonary arteriovenous malformations: patterns of persistence and associated retreatment success. Radiology 2013; 269:919.
126. Hsu CC, Kwan GN, Evans-Barns H, van Driel ML. Embolisation for pulmonary arteriovenous malformation. Cochrane Database Syst Rev 2018; 1:CD008017.
127. Shovlin CL, Gibbs JS, Jackson JE. Management of pulmonary arteriovenous malformations in pulmonary hypertensive patients: a pressure to embolise? Eur Respir Rev 2009; 18:4.
128. Shovlin CL, Tighe HC, Davies RJ, et al. Embolisation of pulmonary arteriovenous malformations: no consistent effect on pulmonary artery pressure. Eur Respir J 2008; 32:162.
129. Alsafi A, Jackson JE, Fatania G, et al. Patients with in-situ metallic coils and Amplatzer vascular plugs used to treat pulmonary arteriovenous malformations since 1984 can safely undergo magnetic resonance imaging. Br J Radiol 2019; 92:20180752.
130. Shovlin CL, Buscarini E, Hughes JMB, et al. Long-term outcomes of patients with pulmonary arteriovenous malformations considered for lung transplantation, compared with similarly hypoxaemic cohorts. BMJ Open Respir Res 2017; 4:e000198.
131. https://www.gov.uk/government/publications/the-never-events-list-for-2012-13.
132. Shovlin C, Bamford K, Wray D. Post-NICE 2008: Antibiotic prophylaxis prior to dental procedures for patients with pulmonary arteriovenous malformations (PAVMs) and hereditary haemorrhagic telangiectasia. Br Dent J 2008; 205:531.
133. Revuz S, Decullier E, Ginon I, et al. Pulmonary hypertension subtypes associated with hereditary haemorrhagic telangiectasia: Haemodynamic profiles and survival probability. PLoS One 2017; 12:e0184227.
134. Vorselaars V, Velthuis S, van Gent M, et al. Pulmonary Hypertension in a Large Cohort with Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia. Respiration 2017; 94:242.
135. Letteboer TG, Mager JJ, Snijder RJ, et al. Genotype-phenotype relationship in hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Med Genet 2006; 43:371.
136. Lesca G, Olivieri C, Burnichon N, et al. Genotype-phenotype correlations in hereditary hemorrhagic telangiectasia: data from the French-Italian HHT network. Genet Med 2007; 9:14.
137. Buscarini E, Leandro G, Conte D, et al. Natural history and outcome of hepatic vascular malformations in a large cohort of patients with hereditary hemorrhagic teleangiectasia. Dig Dis Sci 2011; 56:2166.
138. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu. EASL Clinical Practice Guidelines: Vascular diseases of the liver. J Hepatol 2016; 64:179.
139. https://vascern.eu/wp-content/uploads/2018/03/Hepatic-AVM-Workshop-2017.pdf (Accessed on August 30, 2019).
140. Andrejecsk JW, Hosman AE, Botella LM, et al. Executive summary of the 12th HHT international scientific conference. Angiogenesis 2018; 21:169.
141. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J 2008; 29:2388.
142. Lerut J, Orlando G, Adam R, et al. Liver transplantation for hereditary hemorrhagic telangiectasia: Report of the European liver transplant registry. Ann Surg 2006; 244:854.
143. Flieger D, Hainke S, Fischbach W. Dramatic improvement in hereditary hemorrhagic telangiectasia after treatment with the vascular endothelial growth factor (VEGF) antagonist bevacizumab. Ann Hematol 2006; 85:631.
144. Mitchell A, Adams LA, MacQuillan G, et al. Bevacizumab reverses need for liver transplantation in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Liver Transpl 2008; 14:210.
145. Oosting S, Nagengast W, de Vries E. More on bevacizumab in hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med 2009; 361:931; author reply 931.
146. Olsen LB, Kjeldsen AD, Poulsen MK, et al. High output cardiac failure in 3 patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia and hepatic vascular malformations, evaluation of treatment. Orphanet J Rare Dis 2020; 15:334.
147. Maestraggi Q, Bouattour M, Toquet S, et al. Bevacizumab to Treat Cholangiopathy in Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia: Be Cautious: A Case Report. Medicine (Baltimore) 2015; 94:e1966.
148. DeLeve LD, Valla DC, Garcia-Tsao G, American Association for the Study Liver Diseases. Vascular disorders of the liver. Hepatology 2009; 49:1729.
149. Boillot O, Bianco F, Viale JP, et al. Liver transplantation resolves the hyperdynamic circulation in hereditary hemorrhagic telangiectasia with hepatic involvement. Gastroenterology 1999; 116:187.
150. Dupuis-Girod S, Chesnais AL, Ginon I, et al. Long-term outcome of patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia and severe hepatic involvement after orthotopic liver transplantation: a single-center study. Liver Transpl 2010; 16:340.
151. Krowka MJ, Wiesner RH, Heimbach JK. Pulmonary contraindications, indications and MELD exceptions for liver transplantation: a contemporary view and look forward. J Hepatol 2013; 59:367.
152. http://www.arubastudy.org/ (Accessed on August 30, 2012).
153. Mohr JP, Parides MK, Stapf C, et al. Medical management with or without interventional therapy for unruptured brain arteriovenous malformations (ARUBA): a multicentre, non-blinded, randomised trial. Lancet 2014; 383:614.
154. https://www.orpha.net/consor/www/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=774 (Accessed on August 28, 2019).
155. Mohr JP, Overbey JR, Hartmann A, et al. Medical management with interventional therapy versus medical management alone for unruptured brain arteriovenous malformations (ARUBA): final follow-up of a multicentre, non-blinded, randomised controlled trial. Lancet Neurol 2020; 19:573.
156. Yang W, Liu A, Hung AL, et al. Lower risk of intracranial arteriovenous malformation hemorrhage in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Neurosurgery 2016; 78:684.
157. Ganesan V, Robertson F, Berg J. Neurovascular screening in hereditary haemorrhagic telangiectasia: dilemmas for the paediatric neuroscience community. Dev Med Child Neurol 2013; 55:405.
158. Shovlin CL, Sodhi V, McCarthy A, et al. Estimates of maternal risks of pregnancy for women with hereditary haemorrhagic telangiectasia (Osler-Weber-Rendu syndrome): suggested approach for obstetric services. BJOG 2008; 115:1108.
159. Dupuis O, Delagrange L, Dupuis-Girod S. Hereditary haemorrhagic telangiectasia and pregnancy: a review of the literature. Orphanet J Rare Dis 2020; 15:5.
160. Shovlin CL, Winstock AR, Peters AM, et al. Medical complications of pregnancy in hereditary haemorrhagic telangiectasia. QJM 1995; 88:879.
161. Gershon AS, Faughnan ME, Chon KS, et al. Transcatheter embolotherapy of maternal pulmonary arteriovenous malformations during pregnancy. Chest 2001; 119:470.
162. Cottin V, Plauchu H, Bayle JY, et al. Pulmonary arteriovenous malformations in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:994.
163. Kjeldsen A, Aagaard KS, Tørring PM, et al. 20-year follow-up study of Danish HHT patients-survival and causes of death. Orphanet J Rare Dis 2016; 11:157.
164. Donaldson JW, McKeever TM, Hall IP, et al. Complications and mortality in hereditary hemorrhagic telangiectasia: A population-based study. Neurology 2015; 84:1886.
165. Krings T, Ozanne A, Chng SM, et al. Neurovascular phenotypes in hereditary haemorrhagic telangiectasia patients according to age. Review of 50 consecutive patients aged 1 day-60 years. Neuroradiology 2005; 47:711.
166. Kim H, Nelson J, Krings T, et al. Hemorrhage rates from brain arteriovenous malformation in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Stroke 2015; 46:1362.
167. Kjeldsen AD, Tørring PM, Nissen H, Andersen PE. Cerebral abscesses among Danish patients with hereditary haemorrhagic telangiectasia. Acta Neurol Scand 2014; 129:192.
168. Droege F, Thangavelu K, Stuck BA, et al. Life expectancy and comorbidities in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Vasc Med 2018; 23:377.
169. Sabbà C, Pasculli G, Suppressa P, et al. Life expectancy in patients with hereditary haemorrhagic telangiectasia. QJM 2006; 99:327.
170. Shovlin CL, Awan I, Cahilog Z, et al. Reported cardiac phenotypes in hereditary hemorrhagic telangiectasia emphasize burdens from arrhythmias, anemia and its treatments, but suggest reduced rates of myocardial infarction. Int J Cardiol 2016; 215:179.
171. Hosman AE, Devlin HL, Silva BM, Shovlin CL. Specific cancer rates may differ in patients with hereditary haemorrhagic telangiectasia compared to controls. Orphanet J Rare Dis 2013; 8:195.
172. Duarte CW, Black AW, Lucas FL, Vary CP. Cancer incidence in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. J Cancer Res Clin Oncol 2017; 143:209.
173. Hosman AE, Shovlin CL. Cancer and hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Cancer Res Clin Oncol 2017; 143:369.