dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Cơ chế bệnh sinh, đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào Merkel (nội tiết thần kinh)

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Ung thư tế bào Merkel (MCC) là một loại ác tính da hiếm gặp, hung hãn, chủ yếu ảnh hưởng đến người lớn tuổi có làn da ít sắc tố và có xu hướng tái phát và di căn cao 1.

Bài viết này thảo luận về bệnh sinh, các đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán của MCC. Giai đoạn hóa, điều trị và theo dõi bệnh nhân MCC khu vực và điều trị MCC tái phát và di căn được thảo luận riêng. (Xem “Giai đoạn hóa, điều trị và theo dõi ung thư tế bào Merkel khu vực” và “Điều trị ung thư tế bào Merkel tái phát và di căn”.)

DỊCH TỄ HỌC

Tỷ lệ mắc

Nhiều nghiên cứu báo cáo tỷ lệ mắc MCC gia tăng ở nhiều quốc gia trong những thập kỷ qua 2-9. Dữ liệu từ cơ sở dữ liệu Chương trình Giám sát, Dịch tễ học và Kết quả Cuối cùng (SEER) cho thấy rằng tại Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc hàng năm ước tính đã tăng từ 0,5 ca trên 100.000 người vào năm 2000 (95% CI 0,4-0,5) lên 0,7 ca trên 100.000 người vào năm 2013 (95% CI 0,7-0,8). Tỷ lệ mắc MCC tăng theo cấp số nhân khi tuổi tác tăng lên, từ 0,1 lên 1 lên 9,8 (trên 100.000 người-năm) ở các nhóm tuổi 40 đến 44, 60 đến 64 và >85 tuổi, tương ứng. Do dân số già hóa, tỷ lệ mắc MCC của Hoa Kỳ được dự đoán sẽ tăng lên hơn 3200 ca vào năm 2025 2.

Các yếu tố nguy cơ

Các yếu tố nguy cơ đã biết gây bệnh MCC bao gồm:

Da nhạt sắc tố – MCC chủ yếu ảnh hưởng đến những người có làn da nhạt sắc tố 10,11. Một nghiên cứu phân tích dữ liệu SEER từ năm 1973 đến năm 2006 cho thấy 95 phần trăm các trường hợp được chẩn đoán trong khoảng thời gian này xảy ra ở người da trắng 10.

Tuổi tăng cao – MCC thường được thấy ở những người lớn tuổi, với độ tuổi trung bình khi chẩn đoán từ 74 đến 76 tuổi 10,11. Tỷ lệ mắc MCC tăng lên ở nhóm tuổi cao, với mức tăng gần 10 lần sau mỗi 20 năm tăng tuổi 11.

Giới tính nam – Nói chung, tỷ lệ mắc MCC ở nam giới cao hơn ở nữ giới. Trong một phân tích các sổ đăng ký ung thư của Hoa Kỳ bao gồm Chương trình Quốc gia về Sổ đăng ký Ung thư, tỷ lệ mắc được báo cáo là 4,2 trên 100.000 người ở nam giới và 1,9 trên 100.000 người ở nữ giới, và tỷ lệ nam/nữ là 2,2 (95% CI 2,1-2,4) 9.

Suy giảm miễn dịch – Tỷ lệ mắc MCC thường gặp hơn ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, chẳng hạn như người ghép tạng 12-17, người nhiễm vi rút suy giảm miễn dịch ở người (HIV) 18,19, và những người mắc bệnh ác tính về máu 11,12,20. MCC xảy ra ở độ tuổi trẻ hơn và có tỷ lệ mắc cao hơn ở những người suy giảm miễn dịch 11-14,18-20. Dữ liệu từ Cơ sở đăng ký Khoa học Hoa Kỳ về Người nhận Ghép tạng và 15 sổ đăng ký ung thư dựa trên dân số cho thấy người nhận ghép có nguy cơ mắc MCC cao hơn 24 lần so với bệnh nhân có khả năng miễn dịch bình thường 12. Tỷ lệ mắc cao nhất xảy ra 10 năm trở lên sau khi ghép tạng. Điều trị duy trì bằng chất ức chế mTOR (mục tiêu cơ chế) của động vật có vú và azathioprine hoặc cyclosporine làm tăng nguy cơ mắc MCC 12. (Xem ‘Suy giảm miễn dịch’ bên dưới.)

Các khối u ác tính khác – Nguy cơ mắc MCC tăng đáng kể ở bệnh nhân mắc các khối u ác tính khác, đặc biệt là các khối u ác tính về máu 20,21. Trong một nghiên cứu cơ sở dữ liệu SEER về hơn hai triệu bệnh nhân ung thư, nguy cơ mắc MCC đã tăng đáng kể ở những người mắc bệnh u tủy đa u, bệnh bạch cầu lympho mạn tính và u hắc tố ác tính (tỷ lệ mắc tiêu chuẩn [SIR] lần lượt là 3,7, 6,9 và 3,1) 20. Tăng tỷ lệ mắc MCC ở bệnh nhân mắc các khối u ác tính về máu có thể là do suy giảm miễn dịch và rối loạn điều hòa miễn dịch liên quan đến các tình trạng đó 14. Một nghiên cứu hồi cứu trên 4164 bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lympho mạn tính và 172 bệnh nhân mắc MCC đã ủng hộ mối liên hệ giữa hai rối loạn này được báo cáo trong nghiên cứu cơ sở dữ liệu SEER 22. Trong số các bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh bạch cầu lympho mạn tính, tỷ lệ chẩn đoán MCC sau đó đã tăng vọt (SIR 15,7, 95% CI 3,2-46). Bệnh nhân có tiền sử chẩn đoán MCC cũng cho thấy nguy cơ tăng cao mắc bệnh bạch cầu lympho mạn tính (SIR 17,9, 95% CI 2,2-64,6).

Tiếp xúc với bức xạ tia cực tím (UV) (xem ‘Bức xạ tia cực tím’ bên dưới).

Nhiễm vi-rút polyomavirus tế bào Merkel (MCPyV) (xem ‘Vi-rút polyomavirus tế bào Merkel’ bên dưới).

Các biến thể dòng mầm liên quan đến khuynh hướng ung thư – Trong số các bệnh nhân mắc MCC, chỉ 4 phần trăm dưới 50 tuổi, và 23,24 dưới 30 tuổi. MCC. Các biến thể dòng mầm trong các gen liên quan đến khuynh hướng ung thư có thể là yếu tố nguy cơ phát triển MCC ở những cá nhân dưới 50 tuổi 23. Chúng bao gồm:

MAGT1 trên nhiễm sắc thể Xq21.1 mã hóa chất vận chuyển magie 1. Các biến thể mất chức năng trong MAGT1 có liên quan đến rối loạn bẩm sinh về miễn dịch liên kết với X và thiếu hụt magie, nhiễm vi-rút Epstein-Barr (EBV), và tân sinh (XMEN). (Xem “Khối u ác tính trong các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch”.)

Gen ataxia-telangiectasia mutated (ATM) trên nhiễm sắc thể 11q23 là một gen ức chế khối u liên quan đến việc phát hiện tổn thương axit deoxyribonucleic (DNA) và tiến trình chu kỳ tế bào. (Xem “Ataxia-telangiectasia”.)

BRCA1 và BRCA2, trên nhiễm sắc thể 17q12-21 và 13q12-13, lần lượt là hai gen ức chế khối u biến đổi phổ biến nhất liên quan đến ung thư vú và buồng trứng di truyền. (Xem “Nguy cơ ung thư ở người mang BRCA1/2”.)

Gen TP53 trên nhiễm sắc thể 17p.13.1 mã hóa protein ức chế khối u p53, vốn tham gia vào việc duy trì sự ổn định bộ gen bằng cách điều chỉnh chu kỳ tế bào, gây ra apoptosis và kích hoạt sửa chữa DNA.

Đáng chú ý, ATM, BRCA1, BRCA2, và TP53 đều liên quan đến sửa chữa DNA. Cần xem xét tư vấn và xét nghiệm di truyền cho bệnh nhân mắc MCC dưới 50 tuổi.

CƠ CHẾ BỆNH SINH

Nhiều yếu tố đã được liên kết với sự phát triển của MCC. Chúng bao gồm nhiễm vi-rút tế bào Merkel (MCPyV), tiếp xúc với bức xạ cực tím (UV), và suy giảm miễn dịch. (Xem ‘Các yếu tố nguy cơ’ ở trên.)

Nguồn gốc tế bào

Dựa trên các nghiên cứu mô học và siêu cấu trúc ban đầu, MCC theo truyền thống được cho là có nguồn gốc từ các tế bào Merkel, nằm ở lớp đáy của biểu bì và g lông, và liên quan đến các sợi thần kinh cảm giác trong nhú bì, các thụ thể cơ học của da 25. Tuy nhiên, giả thuyết này còn gây tranh cãi. Một giả thuyết thay thế là các khối u này có nguồn gốc từ một tế bào gốc đa năng chưa trưởng thành, vốn có được các đặc điểm thần kinh nội tiết trong quá trình biến đổi ác tính 26. Dựa trên các nghiên cứu bộ gen ung thư và sự hiểu biết về hai nguyên nhân bệnh sinh khác nhau của MCC (MCC dương tính với MCPyV hoặc MCC âm tính với MCPyV), có khả năng các khối u MCC có thể không có một nguồn gốc tế bào duy nhất. MCC dương tính với MCPyV có thể bắt nguồn từ nguyên bào sợi hạ bì và MCC âm tính với MCPyV từ tế bào keratin của biểu bì, nhưng đây là một lĩnh vực gây tranh cãi cao 27,28. Ngược lại, dữ liệu cho thấy rõ ràng rằng các khối u MCC âm tính với MCPyV có khả năng bắt nguồn từ tế bào keratin 29. (Xem ‘Polyomavirus tế bào Merkel’ bên dưới.)

Polyomavirus tế bào Merkel

Polyomavirus tế bào Merkel (MCPyV) là một loại virus DNA sợi kép, không có vỏ bọc, đã được liên kết nhân quả với sự phát triển của u tế bào Merkel (MCC) (hình 1) 30-33. Các nghiên cứu trước đây đã báo cáo nhất quán rằng MCPyV có thể được phát hiện ở khoảng 80 và 60 phần trăm tất cả các trường hợp MCC bằng phản ứng chuỗi polymerase thời gian thực (PCR) và hóa mô miễn dịch, tương ứng 34. Một phân tích tổng hợp năm 2015 gồm 23 nghiên cứu đã tìm thấy tỷ lệ lưu hành MCPyV chung là 79 phần trăm (95% CI 72-84 phần trăm) ở khối u tế bào Merkel so với 12 phần trăm (95% CI 8-9 phần trăm) ở các mẫu da đối chứng 35.

MCPyV là một loại virus phổ biến, với năm biến thể kiểu gen cụ thể liên quan về mặt địa lý 36. MCPyV được cho là một phần của hệ vi sinh vật da người và dường như được thải ra mạn tính từ da dưới dạng các virion đã lắp ráp 37. Tỷ lệ huyết thanh học của các kháng thể đặc hiệu với protein virus vỏ (VP1) dường như tăng lên theo tuổi, từ khoảng 40 phần trăm ở trẻ em đến hơn 80 phần trăm ở người lớn tuổi 33,38-40.

Việc quan sát thấy sự tích hợp của virus vào bộ gen khối u xảy ra trước sự mở rộng dòng tế bào khối u cho thấy virus có mặt khi khởi phát khối u và một hoặc nhiều protein virus là các yếu tố thúc đẩy gây ung thư 30,41. MCPyV mã hóa hai oncoprotein chính, kháng nguyên khối u lớn (LT) và kháng nguyên khối u nhỏ (sT), cả hai đều được biểu hiện liên tục trong MCC và đã được liên quan đến quá trình gây ung thư thông qua nhiều cơ chế. Các sự kiện tuần tự liên quan đến bệnh sinh của các khối u dương tính với MCPyV bao gồm tích hợp dòng vào bộ gen vật chủ, biểu hiện sT, thu nhận đột biến ở đầu 3′ của LT và né tránh phản ứng miễn dịch phá hủy 1,42,43.

Các đột biến trong LT dẫn đến một phân tử bị cắt ngắn, thiếu miền liên kết DNA và miền helicase, khiến virus không thể nhân lên nhưng vẫn giữ được đặc tính liên kết gen u rétinoblastoma (RB1) và biểu hiện các protein virus gây ung thư 44. Các kháng nguyên LT với miền liên kết RB1 còn nguyên vẹn sẽ cô lập và bất hoạt gen ức chế khối u, dẫn đến tăng trưởng khối u kéo dài.

MCPyV đã được phát hiện trong da trông bình thường và trong các khối u khác, bao gồm ung thư biểu mô tế bào vảy da, bệnh bạch cầu lympho mạn tính và mycosis fungoides folliculotropic 45-51. Trong một loạt bệnh nhân mắc MCC, các mẫu da lấy từ các vị trí xa khối u dương tính với virus ở 10 trên 14 trường hợp (71 phần trăm), tần suất cao hơn so với mức quan sát được ở sáu mẫu da từ các cá nhân không bị ảnh hưởng (17 phần trăm) 45. Quan trọng hơn, bên ngoài MCC, bằng chứng về tích hợp dòng của virus và biểu hiện protein virus trong tế bào khối u hầu như luôn thiếu ở các loại ung thư khác, cho thấy việc phát hiện virus thỉnh thoảng có thể là ngẫu nhiên hơn là nhân quả ở các khối u không phải MCC 52.

Bức xạ cực tím

Tiếp xúc với bức xạ cực tím (UV), đặc biệt là từ mặt trời, được cho là đóng vai trò quan trọng trong nguyên nhân gây ra nhiều trường hợp MCC. Các quan sát sau đây phù hợp với vai trò nguyên nhân của việc tiếp xúc với bức xạ UV:

MCC có xu hướng xuất hiện ở các vùng tiếp xúc với ánh nắng mặt trời. Trong một nghiên cứu về các biểu hiện lâm sàng ở 195 trường hợp MCC, khối u xuất hiện ở vùng tiếp xúc với UV ở 81 phần trăm các trường hợp có thể đánh giá 11. Hơn nữa, 98 phần trăm các trường hợp xảy ra ở những cá nhân có làn da ít sắc tố.

Tỷ lệ mắc theo khu vực tương quan với việc tăng tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, được đo bằng chỉ số mặt trời ultraviolet B (UVB) 7,8,53,54.

Việc xuất hiện cùng các loại ung thư da khác, mà việc tiếp xúc với ánh nắng mặt trời là một yếu tố nguy cơ chính, là phổ biến 21,55. (Xem “Ung thư biểu mô tế bào đáy: Dịch tễ học, sinh bệnh học, đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán” và “Ung thư biểu mô tế bào vảy da: Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ”.)

MCC đã được mô tả ở bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp quang hóa psoralen cộng với ultraviolet A (PUVA) 56.

Nhiều báo cáo mô tả các đột biến đặc trưng UVB trong khối u MCC 57-60.

Tiếp xúc với bức xạ UV có thể đặc biệt liên quan đến sinh bệnh học của thể MCC âm tính virus (xem ‘Ung thư tế bào Merkel âm tính virus’ bên dưới). Giả thuyết này được hỗ trợ bởi quan sát cho thấy tỷ lệ mắc MCC cao nhất ở Úc, nhưng tỷ lệ khối u dương tính với MCPyV lại thấp hơn nhiều so với các khu vực địa lý khác. Một nghiên cứu của Úc về 95 trường hợp MCC báo cáo tỷ lệ dương tính với MCPyV là 23 phần trăm; tỷ lệ này thậm chí còn thấp hơn ở các khối u xảy ra ở các vùng da có bằng chứng tổn thương do ánh nắng mặt trời (ví dụ: bệnh da đàn hồi, loạn sản vảy) 61.

Ức chế miễn dịch

Tỷ lệ mắc MCC tăng lên ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, bao gồm cả người nhận ghép tạng 12-17, cá nhân nhiễm HIV 18,19, và những người mắc bệnh ác tính máu 11,12,20. (Xem “Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ ung thư da ở người nhận ghép tạng đặc”, phần ‘Ung thư tế bào Merkel’ và “Nhiễm HIV và ác tính: Các cân nhắc quản lý”, phần ‘Ung thư tế bào Merkel’.)

Cơ chế mà ức chế miễn dịch tương tác với MCPyV và phơi nhiễm bức xạ UV trong bệnh sinh của MCC vẫn chưa được biết rõ. Ức chế miễn dịch có thể tạo điều kiện cho sự nhân lên của MCPyV và tăng khả năng virus tích hợp vào tế bào tiền thân MCC. Ngoài ra, việc giảm giám sát miễn dịch có thể góp phần vào sự sống sót và tăng sinh của các tế bào bất thường. Cuối cùng, các tác nhân ức chế miễn dịch, chẳng hạn như azathioprine hoặc chất ức chế calcineurin, đã được chứng minh là hoạt động hiệp đồng với bức xạ UV trong việc gây đột biến và thúc đẩy ung thư hóa da theo cách độc lập với việc ức chế miễn dịch 62-66.

Ung thư tế bào Merkel âm tính virus

Một số MCC có mức độ biểu hiện kháng nguyên T của MCPyV thấp hoặc không đáng kể. Cơ chế hình thành ung thư nền tảng của MCC âm tính MCPyV chưa được hiểu đầy đủ, nhưng người ta cho rằng chúng liên quan đến các đột biến soma trong các gen ức chế khối u như TP53 và retinoblastoma (RB1), cũng như các thay đổi biểu sinh, chẳng hạn như methyl hóa DNA và axit ribonucleic vi (miRNA), dẫn đến biểu hiện và hoạt động bất thường của các oncogene 44,67-70. Các đột biến trong TP53 (mã hóa p53) xảy ra không thường xuyên ở MCC và được tìm thấy gần như độc quyền trong các khối u có mức độ biểu hiện kháng nguyên LT của MCPyV thấp hoặc hoàn toàn không có 59,71. Sự biểu hiện của protein retinoblastoma (RB), một chất điều hòa chu kỳ tế bào quan trọng, thấp hoặc vắng mặt trong các khối u âm tính virus, trong khi hầu hết các khối u dương tính MCPyV cũng là dương tính RB 71.

Tần suất đột biến TP53, dù là đột biến dấu hiệu UV hay đột biến không dấu hiệu UV, dường như cao hơn ở MCC âm tính MCPyV so với khối u dương tính MCPyV 72. Phân tích MCC dương tính và âm tính MCPyV bằng giải trình tự thế hệ tiếp theo đã phát hiện gánh nặng đột biến tổng thể cao ở các khối u âm tính MCPyV so với các khối u dương tính MCPyV 59. Ở các khối u âm tính MCPyV, phần lớn các thay thế liên tiếp là thay thế CC > TT, đặc trưng của dấu hiệu đột biến UV, trong khi chỉ phát hiện một thay thế liên tiếp CC > TT trên tất cả các khối u dương tính MCPyV. Các đột biến oncogenic hoạt hóa trong HRAS, PIK3CA, KNSTRN, PREX2, và RAC1 được tìm thấy ở sáu trên tám khối u âm tính MCPyV nhưng chỉ ở hai trên tám khối u dương tính MCPyV. Các đột biến tái phát cao trong các gen ức chế khối u, bao gồm TP53, RBI, NOTCH1, và PRUNE2, cũng được tìm thấy ở các khối u âm tính MCPyV. Những phát hiện này cho thấy rằng các bất thường di truyền độc lập với nhiễm trùng MCPyV có liên quan đến sinh bệnh học của MCC âm tính virus.

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

MCC thường xuất hiện ở bệnh nhân lớn tuổi có da ít sắc tố dưới dạng nốt sần dưới da, phát triển nhanh, cứng, không đau, bóng, màu da hoặc đỏ xanh, (hình 2D và hình 2C và hình 2A-B). Loét và đóng vảy tương đối hiếm gặp. Kích thước của MCC dao động từ dưới 1 cm đến hơn 2 cm và thường nằm ở những vùng tiếp xúc với ánh nắng mặt trời.

Trong phân tích 9387 trường hợp MCC từ Cơ sở Dữ liệu Ung thư Quốc gia từ năm 1998 đến năm 2012 (tuổi trung vị 76 tuổi), các vị trí giải phẫu thường gặp nhất của khối u nguyên phát là: 73:

Đầu và cổ – 43 phần trăm

Chi trên và vai – 24 phần trăm

Chi dưới và hông – 15 phần trăm

Thân – 11 phần trăm

Các khu vực khác – 9 phần trăm

Trong loạt ca này, bệnh nhân chỉ có bệnh tại chỗ trong 65 phần trăm trường hợp, trong khi 26 phần trăm có sự xâm lấn hạch bạch huyết vùng khi khám, và 8 phần trăm có di căn xa; 3,6 phần trăm có sự xâm lấn hạch bạch huyết với khối u nguyên phát không xác định và không có di căn xa. Ở những bệnh nhân này, khối u nguyên phát có thể tự thoái lui 74-77.

CHẨN ĐOÁN

MCC thường bị chẩn đoán nhầm về mặt lâm sàng là một tổn thương lành tính (ví dụ: g, lipoma, u hạt nhiễm trùng) 11. Cần có mức độ nghi ngờ cao nếu chẩn đoán được thực hiện kịp thời. Một phân tích dữ liệu từ sổ đăng ký Giám sát, Dịch tễ học và Kết quả Cuối cùng (SEER) từ năm 1973 đến 2014 trên hơn 3400 bệnh nhân mắc MCC cho thấy rằng tuổi trẻ hơn (<65 tuổi), giới tính nam và vị trí khối u ở thân hoặc chi đều có liên quan đến bệnh giai đoạn muộn khi chẩn đoán 78.

Lâm sàng

Các đặc điểm tổn thương gợi ý sinh thiết bao gồm tổn thương phát triển nhanh, không đau ở da tiếp xúc với ánh nắng mặt trời ở người lớn tuổi có làn da ít sắc tố, đặc biệt nếu có tình trạng suy giảm miễn dịch mạn tính. Những đặc điểm này có thể được ghi nhớ dễ dàng bằng từ viết tắt AEIOU, được rút ra từ một loạt 195 trường hợp được quan sát trong khoảng thời gian 27 năm 11:

Không triệu chứng – 88 phần trăm

Phát triển nhanh (tăng đáng kể trong ≤3 tháng) – 63 phần trăm

Suy giảm miễn dịch (nhiễm HIV, người nhận ghép tạng đặc, bệnh bạch cầu lympho mạn tính) – 8 phần trăm

Tuổi trên 50 – 90 phần trăm

Vùng da tiếp xúc với tia cực tím (UV) ở người có làn da ít sắc tố – 81 phần trăm

Sự hiện diện của ít nhất ba đặc điểm này làm tăng nghi ngờ MCC. Sinh thiết tổn thương và khám mô học là cần thiết để xác định chẩn đoán. (Xem ‘Mô bệnh học’ bên dưới.)

Soi da

Dữ liệu về các phát hiện soi da của MCC còn hạn chế, và các đặc điểm cụ thể để chẩn đoán MCC chưa được xác định. Một số phát hiện soi da được báo cáo trong các loạt nghiên cứu hồi cứu nhỏ bao gồm các vùng đỏ trắng đục; các mạch máu tuyến tính, không đều; và các mạch máu đa hình thái (hình ảnh 3) 79-82. Tuy nhiên, soi da khó có thể hữu ích rộng rãi cho chẩn đoán lâm sàng MCC do thiếu các đặc điểm cụ thể, sự hiếm gặp của MCC, và yêu cầu một bác sĩ soi da có kinh nghiệm cao để nhận biết các đặc điểm nghi ngờ MCC. (Xem “Tổng quan về soi da”.)

Bệnh mô học

Cả nghiên cứu thường quy bằng hematoxylin và eosin cũng như nhuộm hóa mô miễn dịch thường được yêu cầu để phân biệt MCC với các khối u kém biệt hóa khác. MCC thường biểu hiện dưới dạng khối mô da sâu lan rộng vào mô dưới da. Biểu bì ít khi bị ảnh hưởng, và da phủ bên trên hiếm khi bị loét.

Khối u bao gồm các sợi hoặc ổ tế bào tròn, xanh, đồng nhất, chứa nhân ái to với nhiễm sắc chất phân tán dạng bột và nhân nhỏ không đáng kể, cùng với ít bào tương 83. Các đặc điểm khác có thể bao gồm hoại tử đơn bào, nhiều vết phân bào, xâm lấn mạch bạch huyết và mạch máu, xâm lấn quanh thần kinh, và sự xâm lấn biểu bì qua sự lan tỏa kiểu pagetoid. Về cấu trúc siêu vi, tế bào u MCC, giống như tế bào Merkel bình thường, chứa các hạt thần kinh tiết điện tử đậm đặc quanh nhân (hạt nhân đậm đặc), các sợi 10 mm, và desmosome 84.

Có ba kiểu mô học chính, chưa được chứng minh là có ý nghĩa tiên lượng hoặc điều trị nhưng có thể hữu ích trong việc phân biệt MCC với các thực thể khác (hình 4) 83:

Kiểu trung gian – Biến thể này, là phổ biến nhất, cho thấy các nốt lớn, đặc được tạo thành từ các lớp tế bào ái bazơ khuếch tán với nhân hình tròn đến bầu dục đặc trưng, nhiễm sắc chất dạng bột và nhân nhỏ không đáng kể.

Kiểu tế bào nhỏ – Biến thể tế bào nhỏ có các tế bào tròn nhỏ với ít bào tương, nhân hình bầu dục tăng sắc và nhân rõ. Các tế bào u tạo thành một lớp đặc hoặc các cụm, thường có hiện tượng giả vỡ và tạo hình nhân.

Kiểu bè – Biến thể này, là ít phổ biến nhất, có các tế bào hình tròn đến đa giác với bào tương phong phú; nhân túi hình tròn, nằm ở trung tâm; và nhân nhỏ không đáng kể được sắp xếp theo kiểu tuyến, bè, hoặc giống dải ruy băng.

Trong những trường hợp hiếm gặp, MCC có thể biểu hiện sự biệt hóa dạng squamous (biểu mô vảy), eccrine (tuyến mồ hôi), glandular (tuyến), và melanocytic (melanocyte) 85,86. Sự xuất hiện của các khu vực biệt hóa dạng squamous hoặc sarcomatous tại MCC đã được ghi nhận ở nhiều bệnh nhân 87,88. Quá trình hình thành và sinh bệnh học của các khối u này chưa được hiểu đầy đủ. Chúng âm tính với polyomavirus tế bào Merkel (MCPyV) và có tần suất đột biến retinoblastoma (RB1) và TP53 cao 88.

Miễn dịch hóa mô

Trong miễn dịch hóa mô, các tế bào Merkel cho thấy các đặc điểm của cả tế bào biểu mô và tế bào thần kinh nội tiết 84. Chúng biểu hiện các dấu ấn biểu mô, chẳng hạn như AE1/AE3, CAM 5.2, pan-cytokeratin, kháng nguyên màng biểu mô, và Ber-EP4, và có thể nhuộm các dấu ấn thần kinh nội tiết khác nhau, bao gồm chromogranin, synaptophysin, calcitonin, peptide ruột hoạt hóa mạch máu, và thụ thể somatostatin 89.

Phản ứng miễn dịch với cytokeratin trọng lượng phân tử thấp (ví dụ: CK20, CK5/6) giúp phân biệt MCC với các khối u chưa biệt hóa khác (bảng 1) 90. MCC nhuộm dương tính với CK20 trọng lượng phân tử thấp, đây là một dấu ấn khá đặc hiệu và nhạy cho MCC, với tính dương tính dạng chấm nhân cận đặc trưng (hình 5) 83.

Biểu hiện kháng nguyên u lớn (LT) MCPyV có thể được phát hiện bằng cách sử dụng kháng thể đơn dòng chuột CM2B4 có sẵn trên thị trường (hình 1). Biểu hiện kháng nguyên LT tương quan cao với tải lượng vi-rút (lượng DNA MCPyV) được đo bằng phản ứng chuỗi polymerase thời gian thực 34.

Phân tích di truyền và phân tử

Nhiều bất thường nhiễm sắc thể, bao gồm tăng, mất và sắp xếp lại, đã được phát hiện ở MCC. Tuy nhiên, mối quan hệ giữa những thay đổi di truyền này với bệnh sinh, diễn tiến tự nhiên và kết quả điều trị vẫn chưa rõ ràng.

Các nhiễm sắc thể thường bị ảnh hưởng nhất là 1, 5, 6, 8 và 13 44,91-93. Mô hình tăng và mất nhiễm sắc thể tương tự như những gì được thấy trong ung thư tế bào nhỏ phổi (SCLC) 92 (xem “Sinh học bệnh và giai đoạn của ung thư biểu mô tế bào nhỏ phổi”). Các bất thường cấu trúc liên quan đến nhiễm sắc thể 1p đã được ghi nhận ở tới 40 phần trăm các trường hợp được kiểm tra 94.

Các đột biến soma trong các gen ức chế khối u, bao gồm RB1 và TP53, đã được ghi nhận ở các tập hợp con của MCC. Các đột biến trong TP53 được tìm thấy ở 0 đến 28 phần trăm MCC, phần lớn trong số đó là các đa hình đơn nucleotide hoặc đột biến im lặng có ý nghĩa lâm sàng chưa rõ 44. Các đột biến bất hoạt RB1 xảy ra ở hầu hết các trường hợp MCC âm tính với MCPyV.

Các thay đổi phân tử khác được tìm thấy với tần suất khác nhau ở MCC bao gồm đột biến trong các gen liên quan đến tín hiệu kinase tyrosine (PIK3CA, KIT, và PDGFR) và biểu hiện miRNA 95,96. Các hồ sơ biểu hiện miRNA riêng biệt (trình tự RNA không mã hóa làm im lặng quá trình dịch mã của các bản ghi mRNA bổ sung) đã được tìm thấy ở các khối u dương tính và âm tính với MCPyV, cho thấy các cơ chế phân tử khác biệt trong sự phát triển và tiến triển khối u dựa trên trạng thái MCPyV 97.

Sinh thiết lỏng

Sinh thiết lỏngđã nổi lên như một phương pháp để xác định các dấu ấn sinh học cho chẩn đoán ung thư sớm, tiên lượng, dự đoán đáp ứng điều trị và theo dõi bệnh nhân 98. Sinh thiết lỏng là một quy trình không xâm lấn dựa trên máu để phát hiện tế bào khối u lưu hành (CTC) và các yếu tố có nguồn gốc từ khối u lưu hành, bao gồm DNA khối u lưu hành (stDNA) và miRNA.

Trong một nghiên cứu trên 51 bệnh nhân mắc MCC, việc phát hiện ≥5 CTC/7.5 mL có liên quan đến tỷ lệ sống sót chung giảm sau khi điều chỉnh theo tuổi và giới tính so với <5 (tỷ số nguy cơ 17.8, 95% CI 4.0-93.0) 99.

Trong một nghiên cứu khác, sự hiện diện của CTC có tương quan với mức độ bệnh và kết quả 100. Trong số 15 bệnh nhân mắc bệnh hạch khu vực, bệnh nhân âm tính CTC có tỷ lệ sống sót đặc hiệu bệnh là 80% sau hai năm so với 29% ở bệnh nhân dương tính CTC. Trong toàn bộ nhóm 34 bệnh nhân mắc MCC được theo dõi trung bình 19 tháng, tỷ lệ sống sót đặc hiệu MCC là 72% đối với bệnh nhân không có CTC so với 25% đối với những người có CTC.

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Về mặt lâm sàng, MCC có thể mô phỏng rất giống nhiều tổn thương lành tính và ác tính xảy ra trên da tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, chẳng hạn như ung thư biểu mô tế bào đáy, ung thư biểu mô tế bào vảy, keratoacanthoma, u hắc tố mất sắc tố, u hạt sinh mủ, lipoma và các khối u phụ. Mô học có thể làm rõ chẩn đoán trong hầu hết các trường hợp. Tuy nhiên, bằng kính hiển vi quang học thông thường, MCC khó phân biệt với các “u tế bào nhỏ, xanh” da và ngoài da kém biệt hóa khác, bao gồm 101,102:

Ung thư tế bào nhỏ phổi – Trái ngược với MCC, di căn da của ung thư tế bào nhỏ phổi không nhuộm bằng CK20 nhưng dương tính với CK7, neuron-specific enolase và thyroid transcription factor-1 (bảng 1) 90,103. (Xem “Sinh học bệnh và giai đoạn ung thư tế bào nhỏ phổi”, phần ‘Bệnh lý’.)

Melanoma tế bào nhỏ – Melanoma với kiểu hình tế bào nhỏ là một biến thể hiếm gặp của melanoma, trông giống MCC 104,105. Nhuộm dương tính với HMB-45, Melan-A và protein S-100 xác nhận chẩn đoán melanoma. (Xem “Đặc điểm bệnh lý của melanoma”, phần ‘Biến thể hiếm’.)

Trong những trường hợp như vậy, cần thực hiện hóa mô miễn dịch để chẩn đoán xác định (bảng 1) 84,106,107. (Xem ‘Hóa mô miễn dịch’ ở trên.)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Dịch tễ học và sinh bệnh học – Ung thư tế bào Merkel (MCC) là một khối u ác tính da hiếm gặp với xu hướng cao tái phát tại chỗ và di căn xa. Nó chủ yếu ảnh hưởng đến những người lớn tuổi có làn da ít sắc tố. Nhiều yếu tố dường như góp phần vào nguyên nhân gây MCC, bao gồm polyomavirus tế bào Merkel (MCPyV), phơi nhiễm bức xạ cực tím (UV), và suy giảm miễn dịch. (Xem ‘Dịch tễ học’ ở trên và ‘Sinh bệnh học’ ở trên.)

Biểu hiện lâm sàng – Bệnh nhân mắc MCC thường xuất hiện một nốt u dưới da, phát triển nhanh, không đau, cứng, không nhạy cảm, bóng, màu da hoặc đỏ xanh, thường nằm ở vùng da tiếp xúc với ánh nắng mặt trời (hình 2A-D). (Xem ‘Các đặc điểm lâm sàng’ ở trên.)

Chẩn đoán – Chẩn đoán MCC đòi hỏi mức độ nghi ngờ cao, vì nó thường bị chẩn đoán nhầm là tổn thương lành tính (ví dụ: g, u mỡ, hạt hoại tử). Các dấu hiệu cảnh báo lâm sàng cần sinh thiết được tóm tắt trong từ viết tắt AEIOU (atẳng triệu chứng, e phát triển nhanh, i suy giảm miễn dịch, tuổi o lớn hơn 50 tuổi, tổn thương trên da tiếp xúc UV). Chẩn đoán xác định được thực hiện bằng cách kiểm tra mô học của mẫu sinh thiết và thường yêu cầu hóa mô miễn dịch cũng như nhuộm tiêu chuẩn để phân biệt MCC với các khối u kém biệt hóa khác (bảng 1). (Xem ‘Chẩn đoán’ ở trên và ‘Chẩn đoán phân biệt’ ở trên.)

Giai đoạn và quản lý – Giai đoạn và quản lý bệnh nhân mắc MCC được thảo luận riêng. (Xem “Giai đoạn, điều trị và theo dõi ung thư tế bào Merkel khu vực” và “Điều trị ung thư tế bào Merkel tái phát và di căn”.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Tothill R, Estall V, Rischin D. Merkel cell carcinoma: emerging biology, current approaches, and future directions. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2015; :e519.
  2. Paulson KG, Park SY, Vandeven NA, et al. Merkel cell carcinoma: Current US incidence and projected increases based on changing demographics. J Am Acad Dermatol 2018; 78:457.
  3. Zaar O, Gillstedt M, Lindelöf B, et al. Merkel cell carcinoma incidence is increasing in Sweden. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016; 30:1708.
  4. Reichgelt BA, Visser O. Epidemiology and survival of Merkel cell carcinoma in the Netherlands. A population-based study of 808 cases in 1993-2007. Eur J Cancer 2011; 47:579.
  5. Fondain M, Dereure O, Uhry Z, et al. Merkel cell carcinoma in France: a registries-based, comprehensive epidemiological survey. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018; 32:1292.
  6. Youlden DR, Soyer HP, Youl PH, et al. Incidence and survival for Merkel cell carcinoma in Queensland, Australia, 1993-2010. JAMA Dermatol 2014; 150:864.
  7. Robertson JP, Liang ES, Martin RC. Epidemiology of Merkel cell carcinoma in New Zealand: a population-based study. Br J Dermatol 2015; 173:835.
  8. Girschik J, Thorn K, Beer TW, et al. Merkel cell carcinoma in Western Australia: a population-based study of incidence and survival. Br J Dermatol 2011; 165:1051.
  9. Stang A, Becker JC, Nghiem P, Ferlay J. The association between geographic location and incidence of Merkel cell carcinoma in comparison to melanoma: An international assessment. Eur J Cancer 2018; 94:47.
  10. Albores-Saavedra J, Batich K, Chable-Montero F, et al. Merkel cell carcinoma demographics, morphology, and survival based on 3870 cases: a population based study. J Cutan Pathol 2010; 37:20.
  11. Heath M, Jaimes N, Lemos B, et al. Clinical characteristics of Merkel cell carcinoma at diagnosis in 195 patients: the AEIOU features. J Am Acad Dermatol 2008; 58:375.
  12. Clarke CA, Robbins HA, Tatalovich Z, et al. Risk of merkel cell carcinoma after solid organ transplantation. J Natl Cancer Inst 2015; 107.
  13. Penn I, First MR. Merkel's cell carcinoma in organ recipients: report of 41 cases. Transplantation 1999; 68:1717.
  14. Tadmor T, Aviv A, Polliack A. Merkel cell carcinoma, chronic lymphocytic leukemia and other lymphoproliferative disorders: an old bond with possible new viral ties. Ann Oncol 2011; 22:250.
  15. Bajetta E, Platania M, Catena L, et al. Merkel cell carcinoma after liver transplantation: a case report. Tumori 2007; 93:323.
  16. Bensaleh H, Perney P, Dereure O, et al. Merkel cell carcinoma in a liver transplant patient. Am J Clin Dermatol 2007; 8:239.
  17. Koljonen V, Kukko H, Tukiainen E, et al. Incidence of Merkel cell carcinoma in renal transplant recipients. Nephrol Dial Transplant 2009; 24:3231.
  18. Engels EA, Frisch M, Goedert JJ, et al. Merkel cell carcinoma and HIV infection. Lancet 2002; 359:497.
  19. Manganoni MA, Farisoglio C, Tucci G, et al. Merkel cell carcinoma and HIV infection: a case report and review of the literature. AIDS Patient Care STDS 2007; 21:447.
  20. Howard RA, Dores GM, Curtis RE, et al. Merkel cell carcinoma and multiple primary cancers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15:1545.
  21. Kaae J, Hansen AV, Biggar RJ, et al. Merkel cell carcinoma: incidence, mortality, and risk of other cancers. J Natl Cancer Inst 2010; 102:793.
  22. Koljonen V, Kukko H, Pukkala E, et al. Chronic lymphocytic leukaemia patients have a high risk of Merkel-cell polyomavirus DNA-positive Merkel-cell carcinoma. Br J Cancer 2009; 101:1444.
  23. Mohsin N, Hunt D, Yan J, et al. Genetic Risk Factors for Early-Onset Merkel Cell Carcinoma. JAMA Dermatol 2024; 160:172.
  24. Paulson KG, Nghiem P. One in a hundred million: Merkel cell carcinoma in pediatric and young adult patients is rare but more likely to present at advanced stages based on US registry data. J Am Acad Dermatol 2019; 80:1758.
  25. Ratner D, Nelson BR, Brown MD, Johnson TM. Merkel cell carcinoma. J Am Acad Dermatol 1993; 29:143.
  26. Tilling T, Moll I. Which are the cells of origin in merkel cell carcinoma? J Skin Cancer 2012; 2012:680410.
  27. Sunshine JC, Jahchan NS, Sage J, Choi J. Are there multiple cells of origin of Merkel cell carcinoma? Oncogene 2018; 37:1409.
  28. Nirenberg A, Steinman H, Dixon J, Dixon A. Merkel cell carcinoma update: the case for two tumours. J Eur Acad Dermatol Venereol 2020; 34:1425.
  29. Kervarrec T, Appenzeller S, Samimi M, et al. Merkel Cell Polyomavirus‒Negative Merkel Cell Carcinoma Originating from In Situ Squamous Cell Carcinoma: A Keratinocytic Tumor with Neuroendocrine Differentiation. J Invest Dermatol 2022; 142:516.
  30. Feng H, Shuda M, Chang Y, Moore PS. Clonal integration of a polyomavirus in human Merkel cell carcinoma. Science 2008; 319:1096.
  31. Kassem A, Schöpflin A, Diaz C, et al. Frequent detection of Merkel cell polyomavirus in human Merkel cell carcinomas and identification of a unique deletion in the VP1 gene. Cancer Res 2008; 68:5009.
  32. Sharp CP, Norja P, Anthony I, et al. Reactivation and mutation of newly discovered WU, KI, and Merkel cell carcinoma polyomaviruses in immunosuppressed individuals. J Infect Dis 2009; 199:398.
  33. Carter JJ, Paulson KG, Wipf GC, et al. Association of Merkel cell polyomavirus-specific antibodies with Merkel cell carcinoma. J Natl Cancer Inst 2009; 101:1510.
  34. Leroux-Kozal V, Lévêque N, Brodard V, et al. Merkel cell carcinoma: histopathologic and prognostic features according to the immunohistochemical expression of Merkel cell polyomavirus large T antigen correlated with viral load. Hum Pathol 2015; 46:443.
  35. Santos-Juanes J, Fernández-Vega I, Fuentes N, et al. Merkel cell carcinoma and Merkel cell polyomavirus: a systematic review and meta-analysis. Br J Dermatol 2015; 173:42.
  36. Martel-Jantin C, Filippone C, Tortevoye P, et al. Molecular epidemiology of merkel cell polyomavirus: evidence for geographically related variant genotypes. J Clin Microbiol 2014; 52:1687.
  37. Schowalter RM, Pastrana DV, Pumphrey KA, et al. Merkel cell polyomavirus and two previously unknown polyomaviruses are chronically shed from human skin. Cell Host Microbe 2010; 7:509.
  38. Viscidi RP, Rollison DE, Sondak VK, et al. Age-specific seroprevalence of Merkel cell polyomavirus, BK virus, and JC virus. Clin Vaccine Immunol 2011; 18:1737.
  39. Martel-Jantin C, Pedergnana V, Nicol JT, et al. Merkel cell polyomavirus infection occurs during early childhood and is transmitted between siblings. J Clin Virol 2013; 58:288.
  40. Chen T, Hedman L, Mattila PS, et al. Serological evidence of Merkel cell polyomavirus primary infections in childhood. J Clin Virol 2011; 50:125.
  41. Sastre-Garau X, Peter M, Avril MF, et al. Merkel cell carcinoma of the skin: pathological and molecular evidence for a causative role of MCV in oncogenesis. J Pathol 2009; 218:48.
  42. Church CD, Nghiem P. How does the Merkel polyomavirus lead to a lethal cancer? Many answers, many questions, and a new mouse model. J Invest Dermatol 2015; 135:1221.
  43. DeCaprio JA, Garcea RL. A cornucopia of human polyomaviruses. Nat Rev Microbiol 2013; 11:264.
  44. Erstad DJ, Jr JC. Mutational analysis of merkel cell carcinoma. Cancers (Basel) 2014; 6:2116.
  45. Foulongne V, Dereure O, Kluger N, et al. Merkel cell polyomavirus DNA detection in lesional and nonlesional skin from patients with Merkel cell carcinoma or other skin diseases. Br J Dermatol 2010; 162:59.
  46. Kassem A, Technau K, Kurz AK, et al. Merkel cell polyomavirus sequences are frequently detected in nonmelanoma skin cancer of immunosuppressed patients. Int J Cancer 2009; 125:356.
  47. Rollison DE, Giuliano AR, Messina JL, et al. Case-control study of Merkel cell polyomavirus infection and cutaneous squamous cell carcinoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012; 21:74.
  48. Murakami M, Imajoh M, Ikawa T, et al. Presence of Merkel cell polyomavirus in Japanese cutaneous squamous cell carcinoma. J Clin Virol 2011; 50:37.
  49. Dworkin AM, Tseng SY, Allain DC, et al. Merkel cell polyomavirus in cutaneous squamous cell carcinoma of immunocompetent individuals. J Invest Dermatol 2009; 129:2868.
  50. Trizuljak J, Srovnal J, Plevová K, et al. Analysis of prognostic significance of merkel cell polyomavirus in chronic lymphocytic leukemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2015; 15:439.
  51. Du-Thanh A, Dereure O, Guillot B, Foulongne V. Merkel cell polyomavirus: its putative involvement in a particular subset of cutaneous lymphoma with possibly unfavorable outcome. J Clin Virol 2014; 61:161.
  52. Reisinger DM, Shiffer JD, Cognetta AB Jr, et al. Lack of evidence for basal or squamous cell carcinoma infection with Merkel cell polyomavirus in immunocompetent patients with Merkel cell carcinoma. J Am Acad Dermatol 2010; 63:400.
  53. Miller RW, Rabkin CS. Merkel cell carcinoma and melanoma: etiological similarities and differences. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999; 8:153.
  54. Agelli M, Clegg LX. Epidemiology of primary Merkel cell carcinoma in the United States. J Am Acad Dermatol 2003; 49:832.
  55. Zhan FQ, Packianathan VS, Zeitouni NC. Merkel cell carcinoma: a review of current advances. J Natl Compr Canc Netw 2009; 7:333.
  56. Lunder EJ, Stern RS. Merkel-cell carcinomas in patients treated with methoxsalen and ultraviolet A radiation. N Engl J Med 1998; 339:1247.
  57. Van Gele M, Kaghad M, Leonard JH, et al. Mutation analysis of P73 and TP53 in Merkel cell carcinoma. Br J Cancer 2000; 82:823.
  58. Popp S, Waltering S, Herbst C, et al. UV-B-type mutations and chromosomal imbalances indicate common pathways for the development of Merkel and skin squamous cell carcinomas. Int J Cancer 2002; 99:352.
  59. Harms PW, Vats P, Verhaegen ME, et al. The Distinctive Mutational Spectra of Polyomavirus-Negative Merkel Cell Carcinoma. Cancer Res 2015; 75:3720.
  60. Goh G, Walradt T, Markarov V, et al. Mutational landscape of MCPyV-positive and MCPyV-negative Merkel cell carcinomas with implications for immunotherapy. Oncotarget 2016; 7:3403.
  61. Dabner M, McClure RJ, Harvey NT, et al. Merkel cell polyomavirus and p63 status in Merkel cell carcinoma by immunohistochemistry: Merkel cell polyomavirus positivity is inversely correlated with sun damage, but neither is correlated with outcome. Pathology 2014; 46:205.
  62. Perrett CM, Walker SL, O'Donovan P, et al. Azathioprine treatment photosensitizes human skin to ultraviolet A radiation. Br J Dermatol 2008; 159:198.
  63. O'Donovan P, Perrett CM, Zhang X, et al. Azathioprine and UVA light generate mutagenic oxidative DNA damage. Science 2005; 309:1871.
  64. Han W, Soltani K, Ming M, He YY. Deregulation of XPC and CypA by cyclosporin A: an immunosuppression-independent mechanism of skin carcinogenesis. Cancer Prev Res (Phila) 2012; 5:1155.
  65. Han W, Ming M, He TC, He YY. Immunosuppressive cyclosporin A activates AKT in keratinocytes through PTEN suppression: implications in skin carcinogenesis. J Biol Chem 2010; 285:11369.
  66. Ming M, Zhao B, Qiang L, He YY. Effect of immunosuppressants tacrolimus and mycophenolate mofetil on the keratinocyte UVB response. Photochem Photobiol 2015; 91:242.
  67. Cimino PJ, Robirds DH, Tripp SR, et al. Retinoblastoma gene mutations detected by whole exome sequencing of Merkel cell carcinoma. Mod Pathol 2014; 27:1073.
  68. Harms PW, Patel RM, Verhaegen ME, et al. Distinct gene expression profiles of viral- and nonviral-associated merkel cell carcinoma revealed by transcriptome analysis. J Invest Dermatol 2013; 133:936.
  69. Greenberg ES, Chong KK, Huynh KT, et al. Epigenetic biomarkers in skin cancer. Cancer Lett 2014; 342:170.
  70. Veija T, Sahi H, Koljonen V, et al. miRNA-34a underexpressed in Merkel cell polyomavirus-negative Merkel cell carcinoma. Virchows Arch 2015; 466:289.
  71. Sihto H, Kukko H, Koljonen V, et al. Merkel cell polyomavirus infection, large T antigen, retinoblastoma protein and outcome in Merkel cell carcinoma. Clin Cancer Res 2011; 17:4806.
  72. Higaki-Mori H, Kuwamoto S, Iwasaki T, et al. Association of Merkel cell polyomavirus infection with clinicopathological differences in Merkel cell carcinoma. Hum Pathol 2012; 43:2282.
  73. Harms KL, Healy MA, Nghiem P, et al. Analysis of Prognostic Factors from 9387 Merkel Cell Carcinoma Cases Forms the Basis for the New 8th Edition AJCC Staging System. Ann Surg Oncol 2016; 23:3564.
  74. Haymerle G, Fochtmann A, Kunstfeld R, et al. Management of Merkel cell carcinoma of unknown primary origin: the Vienna Medical School experience. Eur Arch Otorhinolaryngol 2015; 272:425.
  75. Asgari MM, Sokil MM, Warton EM, et al. Effect of host, tumor, diagnostic, and treatment variables on outcomes in a large cohort with Merkel cell carcinoma. JAMA Dermatol 2014; 150:716.
  76. Deneve JL, Messina JL, Marzban SS, et al. Merkel cell carcinoma of unknown primary origin. Ann Surg Oncol 2012; 19:2360.
  77. Vandeven N, Lewis CW, Makarov V, et al. Merkel Cell Carcinoma Patients Presenting Without a Primary Lesion Have Elevated Markers of Immunity, Higher Tumor Mutation Burden, and Improved Survival. Clin Cancer Res 2018; 24:963.
  78. Liu MA, Nguyen J, Driver JA. Influence of age and marital status on stage at diagnosis and survival of patients with Merkel cell carcinoma: A Surveillance, Epidemiology, and End Results registry-based cohort study. J Am Acad Dermatol 2018; 79:1146.
  79. Jalilian C, Chamberlain AJ, Haskett M, et al. Clinical and dermoscopic characteristics of Merkel cell carcinoma. Br J Dermatol 2013; 169:294.
  80. Harting MS, Ludgate MW, Fullen DR, et al. Dermatoscopic vascular patterns in cutaneous Merkel cell carcinoma. J Am Acad Dermatol 2012; 66:923.
  81. Dalle S, Parmentier L, Moscarella E, et al. Dermoscopy of Merkel cell carcinoma. Dermatology 2012; 224:140.
  82. Scalvenzi M, Palmisano F, Ilardi G, et al. Clinical, dermoscopic and histological features of a Merkel cell carcinoma of the hand. J Dermatol Case Rep 2013; 7:15.
  83. Wong HH, Wang J. Merkel cell carcinoma. Arch Pathol Lab Med 2010; 134:1711.
  84. Warner TF, Uno H, Hafez GR, et al. Merkel cells and Merkel cell tumors. Ultrastructure, immunocytochemistry and review of the literature. Cancer 1983; 52:238.
  85. Martin B, Poblet E, Rios JJ, et al. Merkel cell carcinoma with divergent differentiation: histopathological and immunohistochemical study of 15 cases with PCR analysis for Merkel cell polyomavirus. Histopathology 2013; 62:711.
  86. Saeb-Lima M, Montante-Montes de Oca D, Albores-Saavedra J. Merkel cell carcinoma with eccrine differentiation: a clinicopathologic study of 7 cases. Ann Diagn Pathol 2008; 12:410.
  87. Narisawa Y, Koba S, Inoue T, Nagase K. Histogenesis of pure and combined Merkel cell carcinomas: An immunohistochemical study of 14 cases. J Dermatol 2015; 42:445.
  88. Pulitzer MP, Brannon AR, Berger MF, et al. Cutaneous squamous and neuroendocrine carcinoma: genetically and immunohistochemically different from Merkel cell carcinoma. Mod Pathol 2015; 28:1023.
  89. Gardair C, Samimi M, Touzé A, et al. Somatostatin Receptors 2A and 5 Are Expressed in Merkel Cell Carcinoma with No Association with Disease Severity. Neuroendocrinology 2015; 101:223.
  90. Chan JK, Suster S, Wenig BM, et al. Cytokeratin 20 immunoreactivity distinguishes Merkel cell (primary cutaneous neuroendocrine) carcinomas and salivary gland small cell carcinomas from small cell carcinomas of various sites. Am J Surg Pathol 1997; 21:226.
  91. Leonard JH, Leonard P, Kearsley JH. Chromosomes 1, 11, and 13 are frequently involved in karyotypic abnormalities in metastatic Merkel cell carcinoma. Cancer Genet Cytogenet 1993; 67:65.
  92. Van Gele M, Speleman F, Vandesompele J, et al. Characteristic pattern of chromosomal gains and losses in Merkel cell carcinoma detected by comparative genomic hybridization. Cancer Res 1998; 58:1503.
  93. Sozzi G, Bertoglio MG, Pilotti S, et al. Cytogenetic studies in primary and metastatic neuroendocrine Merkel cell carcinoma. Cancer Genet Cytogenet 1988; 30:151.
  94. Van Gele M, Van Roy N, Ronan SG, et al. Molecular analysis of 1p36 breakpoints in two Merkel cell carcinomas. Genes Chromosomes Cancer 1998; 23:67.
  95. Swick BL, Srikantha R, Messingham KN. Specific analysis of KIT and PDGFR-alpha expression and mutational status in Merkel cell carcinoma. J Cutan Pathol 2013; 40:623.
  96. Iwasaki T, Matsushita M, Nonaka D, et al. Comparison of Akt/mTOR/4E-BP1 pathway signal activation and mutations of PIK3CA in Merkel cell polyomavirus-positive and Merkel cell polyomavirus-negative carcinomas. Hum Pathol 2015; 46:210.
  97. Xie H, Lee L, Caramuta S, et al. MicroRNA expression patterns related to merkel cell polyomavirus infection in human merkel cell carcinoma. J Invest Dermatol 2014; 134:507.
  98. Boyer M, Cayrefourcq L, Dereure O, et al. Clinical Relevance of Liquid Biopsy in Melanoma and Merkel Cell Carcinoma. Cancers (Basel) 2020; 12.
  99. Riethdorf S, Hildebrandt L, Heinzerling L, et al. Detection and Characterization of Circulating Tumor Cells in Patients with Merkel Cell Carcinoma. Clin Chem 2019; 65:462.
  100. Blom A, Bhatia S, Pietromonaco S, et al. Clinical utility of a circulating tumor cell assay in Merkel cell carcinoma. J Am Acad Dermatol 2014; 70:449.
  101. Daoud MA, Mete O, Al Habeeb A, Ghazarian D. Neuroendocrine carcinoma of the skin–an updated review. Semin Diagn Pathol 2013; 30:234.
  102. Pulitzer MP, Amin BD, Busam KJ. Merkel cell carcinoma: review. Adv Anat Pathol 2009; 16:135.
  103. Leech SN, Kolar AJ, Barrett PD, et al. Merkel cell carcinoma can be distinguished from metastatic small cell carcinoma using antibodies to cytokeratin 20 and thyroid transcription factor 1. J Clin Pathol 2001; 54:727.
  104. Song HS, Kim YC. Small cell melanoma. Ann Dermatol 2014; 26:419.
  105. House NS, Fedok F, Maloney ME, Helm KF. Malignant melanoma with clinical and histologic features of Merkel cell carcinoma. J Am Acad Dermatol 1994; 31:839.
  106. Sibley RK, Dehner LP, Rosai J. Primary neuroendocrine (Merkel cell?) carcinoma of the skin. I. A clinicopathologic and ultrastructural study of 43 cases. Am J Surg Pathol 1985; 9:95.
  107. Meyer-Pannwitt U, Kummerfeldt K, Boubaris P, Caselitz J. [Merkel cell tumor or neuroendocrine skin carcinoma]. Langenbecks Arch Chir 1997; 382:349.