Điều trị suy giáp nguyên phát ở người lớn

Ở hầu hết bệnh nhân, suy giáp là một tình trạng mạn tính đòi hỏi điều trị suốt đời. Điều trị bao gồm thay thế hormone tuyến giáp, trừ khi suy giáp là tạm thời (như sau viêm tuyến giáp không đau hoặc viêm tuyến giáp bán cấp) hoặc có thể hồi phục (do loại thuốc có thể ngưng sử dụng). (Xem “Các rối loạn gây suy giáp”.)

Mục tiêu của điều trị là phục hồi trạng thái euthyroid (bình thường), điều này có thể được thực hiện dễ dàng ở hầu hết bệnh nhân bằng cách uống thyroxine tổng hợp (T4, levothyroxine). Điều trị thích hợp phải đảo ngược tất cả các biểu hiện lâm sàng của suy giáp.

Chủ đề này sẽ xem xét các vấn đề chính cần được giải quyết trong điều trị suy giáp nguyên phát rõ rệt ở người lớn. Việc điều trị suy giáp dưới lâm sàng và suy giáp trung ương, cũng như suy giáp trong thai kỳ và ở trẻ em (bẩm sinh hoặc mắc phải), được thảo luận riêng.

Phương pháp tiếp cận của chúng tôi được mô tả dưới đây phần lớn phù hợp với Hướng dẫn của Hiệp hội Tuyến giáp Hoa Kỳ (ATA) về Điều trị Suy giáp 1.

Tất cả bệnh nhân bị suy giáp nguyên phát (hoặc trung ương) rõ rệt đều cần được điều trị (bất kể triệu chứng), trừ khi suy giáp là tạm thời (như sau viêm tuyến giáp không đau hoặc viêm tuyến giáp bán cấp) hoặc có thể hồi phục (do loại thuốc có thể ngưng sử dụng). (Xem “Các rối loạn gây suy giáp”, phần ‘Suy giáp tạm thời’.)

Hormone tuyến giáp không nên được kê đơn cho những cá nhân euthyroid về mặt sinh hóa có các triệu chứng không đặc hiệu (ví dụ: mệt mỏi, tăng cân, trầm cảm). Hormone tuyến giáp đã được sử dụng cho các bệnh nhân euthyroid với một số vấn đề lâm sàng, trong đó người ta hy vọng kết quả sẽ được cải thiện. Những trường hợp này bao gồm liệu pháp T3 ở bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu động mạch vành 2 và ở những người bị trầm cảm kháng trị nhằm tăng cường đáp ứng với liệu pháp thuốc chống trầm cảm. Một phân tích tổng hợp về hiệu quả của liệu pháp hormone tuyến giáp ở bệnh nhân trầm cảm là không rõ ràng 3. Mặc dù có bằng chứng về lợi ích chung, phân tích giới hạn ở các thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi cho thấy không có lợi ích nào từ T3 tổng hợp. Ngoài ra, T3 không giúp ích trong nghiên cứu mở về bệnh nhân bị trầm cảm nặng 4. Cuối cùng, liệu pháp T4 ở bệnh nhân euthyroid với “triệu chứng suy giáp” không hiệu quả hơn giả dược trong việc cải thiện triệu chứng 5.

Chúng tôi đặt mục tiêu giữ TSH huyết thanh trong phạm vi tham chiếu bình thường (khoảng 0,5 đến 4,5 mU/L). Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là có sự thay đổi theo tuổi tác hướng tới nồng độ TSH cao hơn ở bệnh nhân lớn tuổi (ví dụ: ≥70 tuổi), với giới hạn trên bình thường khoảng 7,5 mU/L ở người 80 tuổi. Trong số các bệnh nhân bị bướu cổ, khoảng 50% sẽ có sự giảm kích thước bướu cổ, điều này chậm hơn sự giảm tiết TSH 6,7.

Có nhiều tranh cãi về giới hạn trên bình thường thích hợp cho TSH huyết thanh 8. Hầu hết các phòng thí nghiệm đã sử dụng giá trị khoảng 4,5 đến 5,0 mU/L. Tuy nhiên, những người khác đã lập luận rằng giới hạn trên bình thường của phạm vi tham chiếu euthyroid nên được giảm xuống 2,5 mU/L vì 95% tình nguyện viên trẻ, euthyroid được sàng lọc nghiêm ngặt có giá trị huyết thanh nằm trong khoảng 0,4 và 2,5 mU/L 9. Ngược lại, những người khác đã báo cáo rằng giới hạn trên bình thường điều chỉnh theo tuổi của TSH nên cao hơn 4,5 đến 5 mU/L, đặc biệt đối với bệnh nhân trên 70 tuổi 10. Cho đến khi có dữ liệu chứng minh tác động sinh học bất lợi đối với các giá trị TSH huyết thanh từ 2,5 đến 5,0 mU/L, việc dán nhãn bệnh nhân như suy giáp là đáng nghi ngờ 11. Chủ đề này được xem xét chi tiết riêng. (Xem “Đánh giá chức năng tuyến giáp trong phòng thí nghiệm”, phần ‘TSH huyết thanh’.)

Cách tiếp cận đối với bệnh nhân có triệu chứng suy giáp dai dẳng mặc dù đã được điều trị đầy đủ bằng levothyroxine (ví dụ: mức TSH huyết thanh bình thường) được xem xét dưới đây. (Xem bên dưới ‘Triệu chứng dai dẳng khi dùng liệu pháp T4 đơn thuần (TSH bình thường hoặc tăng nhẹ)’.)

Suy giáp được điều chỉnh bằng thyroxine tổng hợp (T4, levothyroxine). T4 là một tiền hormone có rất ít hoạt tính nội tại. Nó được khử iod hóa ở các mô ngoại vi để tạo thành T3, hormone tuyến giáp hoạt tính. Quá trình khử iod hóa này chiếm khoảng 80 phần trăm tổng lượng T3 được sản xuất hàng ngày ở người bình thường. Khoảng 70 đến 80 phần trăm liều T4 được hấp thụ và, vì thời gian bán thải của T4 trong huyết tương là dài (bảy ngày), điều trị một lần mỗi ngày sẽ dẫn đến nồng độ T4 và triiodothyronine (T3) huyết thanh gần như ổn định khi đạt trạng thái ổn định 12.

Liều ban đầu có thể là liều dự kiến đầy đủ (khoảng 1,6 mcg/kg/ngày) ở bệnh nhân trẻ, khỏe mạnh (thuật toán 1). Bệnh nhân lớn tuổi (ví dụ: >60 tuổi) hoặc những người mắc bệnh tim mạch vành, mà thời gian suy giáp không rõ, nên bắt đầu bằng liều thấp hơn (25 đến 50 mcg hàng ngày) 26. Nếu thời gian suy giáp được biết là ngắn, ví dụ: chưa đến khoảng hai tháng, liều khởi đầu ở bệnh nhân lớn tuổi hoặc những người mắc bệnh tim mạch vành có thể bằng hai phần ba đến ba phần tư liều dự kiến cần thiết để đạt trạng thái euthyroid. (Xem ‘Bệnh nhân lớn tuổi hoặc những người mắc bệnh tim mạch vành’ bên dưới.)

Trong một nghiên cứu tiền cứu về các liều khởi đầu T4 khác nhau, 50 bệnh nhân suy giáp (tuổi trung bình 47 tuổi nhưng một số bệnh nhân ở độ tuổi 70 và 80) đã được phân ngẫu nhiên để nhận liều khởi đầu đầy đủ T4 (1,6 mcg/kg/ngày) hoặc T4 25 mcg/ngày với điều chỉnh liều sau mỗi bốn tuần. Trạng thái euthyroid đạt được nhanh hơn ở nhóm liều đầy đủ, nhưng các dấu hiệu và triệu chứng suy giáp và chất lượng cuộc sống cải thiện ở tốc độ tương tự ở cả hai nhóm. Không có tác dụng phụ tim mạch nào được thấy ở cả hai nhóm, nhưng các đối tượng trong nghiên cứu, bao gồm cả bệnh nhân lớn tuổi, đã được sàng lọc cẩn thận để loại trừ bệnh tim mạch trước khi ghi danh 27. Trong một nghiên cứu khác về bệnh nhân sau phẫu thuật tuyến giáp, chỉ có 285 trên 951 (30 phần trăm) người nhận liều T4 ban đầu dựa trên cân nặng đạt mục tiêu TSH của họ tại đánh giá sau phẫu thuật lần đầu 28. Trong một nhóm xác nhận, một máy tính liều T4 dựa trên cân nặng, chiều cao, tuổi, giới tính và bổ sung canxi và được phát triển bằng phương pháp học máy đã có thể tăng nhẹ số lượng bệnh nhân đạt mục tiêu TSH lên 43,2 phần trăm (329 trên 762 bệnh nhân). Cần xác nhận thêm về máy tính này.

Ít bệnh nhân có thể đợi đủ một giờ trước khi ăn sáng. Sự gần gũi với việc ăn uống, hơn là thời điểm trong ngày, là thông số quan trọng hơn. Một phân tích tổng hợp cho thấy không có sự khác biệt về hiệu quả giữa liều dùng buổi sáng và buổi tối dựa trên các phép đo TSΗ 29. Trong một số nghiên cứu, nồng độ TSΗ huyết thanh thấp hơn và ít biến động hơn khi dùng levothyroxine trong điều kiện nhịn ăn tiêu chuẩn so với khi dùng không nhịn ăn (ví dụ: nồng độ TSN huyết thanh trung bình là 1.06±1.23, 2.93±3.29 và 2.19±2.66 mU/L nếu dùng một giờ trước bữa sáng, cùng bữa sáng, hoặc vào buổi tối hai giờ sau bữa ăn cuối cùng, tương ứng) 30,31. Trong một nghiên cứu nhỏ khác, không có sự khác biệt về mức TSΗ huyết thanh sau khi uống T4 dạng lỏng vào bữa sáng so với cùng liều 30 phút trước bữa sáng 32. Trong một số nghiên cứu, việc uống cà phê và trà trong vòng một giờ sau khi dùng levothyroxine đã cản trở sự hấp thụ viên nén 33,34. Trong hai nghiên cứu nhỏ, cà phê espresso, so với nước, dường như đã cản trở sự hấp thụ T4 của viên nén levothyroxine 33 nhưng không cản trở viên g gel mềm 35.

Sau khi bắt đầu liệu pháp T4:

Quá trình tăng liều T4 này sau mỗi ba đến sáu tuần (tùy thuộc vào triệu chứng của bệnh nhân) nên tiếp tục, dựa trên các phép đo định kỳ TSH huyết thanh (và T4 tự do nếu điều kiện ổn định chưa đạt được), cho đến khi các giá trị TSH cao ở bệnh nhân suy giáp nguyên phát trở về phạm vi tham chiếu. (Xem ‘Mục tiêu điều trị’ ở trên.)

Liều duy trì có thể khác nhau tùy thuộc vào nguyên nhân gây suy giáp. Trong một nghiên cứu về bệnh nhân được điều trị T4 mạn tính, những người có tình trạng euthyroid lâm sàng và có chỉ số T4 tự do huyết thanh nằm trong nửa trên của phạm vi bình thường và nồng độ TSH huyết thanh bình thường, 73 bệnh nhân suy giáp do viêm tuyến giáp tự miễn mạn tính hoặc điều trị bằng i-ốt phóng xạ đã nhận liều T4 ít hơn (118 mcg/ngày, 1.6 mcg/kg/ngày) so với 36 bệnh nhân ung thư tuyến giáp sau phẫu thuật cắt tuyến giáp gần như toàn bộ (152 mcg/ngày, 2.1 mcg/kg/ngày) 36. Ở 36 bệnh nhân suy giáp trung ương và có chỉ số T4 tự do huyết thanh tương tự, liều T4 cao hơn (155 mcg/ngày, 1.9 mcg/kg/ngày). Những kết quả này cho thấy cả lượng TSH bình thường và sự hiện diện của mô tuyến giáp còn sót lại đều là yếu tố quyết định liều T4 ở bệnh nhân suy giáp. Nói chung, liều >2 mcg/kg/ngày cho thấy T4 kém hấp thu hoặc tuân thủ kém phác đồ dùng thuốc. (Xem ‘Tăng TSH dai dẳng’ bên dưới.)

Bệnh nhân viêm dạ dày tự miễn có nhu cầu T4 cao hơn (đặc biệt là các dạng viên nén). Trong một nghiên cứu, liều T4 cao hơn 17 phần trăm ở bệnh nhân có kháng thể tế bào thành 39. Một tác dụng tương tự có thể được thấy ở bệnh nhân bệnh celiac tiềm ẩn 40. Trong trường hợp này, mức T4 tự do thường thấp hoặc thấp bình thường. Ngược lại, bệnh nhân tuân thủ kém có thể có nồng độ T4 tự do thấp, bình thường hoặc cao, tùy thuộc vào lượng T4 họ đã dùng và thời điểm họ dùng (một số bệnh nhân tuân thủ kém dùng thêm T4 trong những ngày trước cuộc hẹn với bác sĩ và có thể có T4 tự do cao bình thường hoặc thậm chí tăng cao với TSH chưa kịp giảm về mức bình thường hoặc dưới bình thường).

Ở bệnh nhân có TSH tăng cao dai dẳng mặc dù có vẻ như đã dùng liều T4 đầy đủ, cần xác nhận rằng T4 được dùng hàng ngày khi bụng đói với nước, lý tưởng là một giờ trước bữa sáng, và các loại thuốc cản trở hấp thụ T4 (bảng 2) được dùng vài giờ sau liều T4.

Nếu TSH vẫn tăng cao và việc không tuân thủ không được thừa nhận, việc hấp thụ T4 đầy đủ có thể được đánh giá bằng xét nghiệm hấp thụ T4 41. Bệnh nhân được dùng liều T4 uống hàng tuần dựa trên cân nặng (ví dụ: 1,6 mcg/kg trọng lượng cơ thể nhân 7), và T4 tự do được đo tại thời điểm ban đầu và sau hai giờ. Trong một nghiên cứu, mức tăng trung bình bình thường của T4 tự do sau 120 phút là 54 phần trăm 42. Các giá trị thấp hơn nhiều so với mức này cho thấy kém hấp thụ, trong khi các giá trị tương tự cho thấy tuân thủ kém. Chỉ 1 trong 16 xét nghiệm được thực hiện tại một cơ sở trong khoảng thời gian bốn năm ghi nhận tình trạng kém hấp thụ 43. (Xem ‘Bệnh nhân tuân thủ kém’ bên dưới.)

Ở bệnh nhân bệnh celiac, chế độ ăn không chứa gluten cải thiện sự hấp thụ T4 40. Các lựa chọn khác cho bệnh nhân hấp thụ T4 kém bao gồm tăng liều viên T4 hoặc chuyển sang dạng gel mềm hoặc dung dịch lỏng. Trong một nghiên cứu, những bệnh nhân dường như kháng lại việc dùng levothyroxine đã không hấp thụ tốt viên T4 nhưng đã hấp thụ viên T4 sau khi chúng được nghiền 44. (Xem ‘Dạng bào chế T4’ ở trên.)

Các nghiên cứu đánh giá việc chuyển đổi sang nhà sản xuất T4 khác cho thấy phần lớn các cá nhân duy trì TSH trong phạm vi bình thường, đặc biệt khi liều T4 là ≤100 mcg hàng ngày. Ví dụ:

Ngược lại, trẻ sơ sinh bị suy giáp bẩm sinh mà việc điều trị không đầy đủ hoặc bị trì hoãn trong vài tháng có thể bị tổn thương não vĩnh viễn, ngay cả khi chúng được điều trị đầy đủ sau vài tháng. (Xem “Điều trị và tiên lượng suy giáp bẩm sinh”.)

Bệnh nhân bị cường giáp dưới lâm sàng do y tế, đặc biệt là phụ nữ sau mãn kinh, cũng có thể bị mất xương nhanh. Do đó, điều quan trọng là phải giáo dục bệnh nhân về các tác dụng phụ tiềm tàng của việc điều trị quá mức bằng T4. (Xem “Bệnh xương khớp với cường giáp và liệu pháp hormone tuyến giáp”.)

Nguy cơ liên quan đến việc bổ sung quá mức hormone tuyến giáp là lớn nhất ở những người có nồng độ TSH bị ức chế nhất. Điều này được minh họa bằng các phát hiện từ một nghiên cứu đoàn hệ trên 17.684 bệnh nhân dùng liệu pháp thay thế T4. Bệnh nhân có nồng độ TSH từ 0.04 đến 0.4 mU/L không có nguy cơ loạn nhịp tim hoặc gãy xương so với những người có TSH trong phạm vi tham chiếu bình thường. Tuy nhiên, bệnh nhân bị nhiễm độc tuyến giáp do y tế nặng hơn (TSH <0.03 mU/L) có nguy cơ loạn nhịp tim (HR 1.6) và gãy xương (HR 2.0) tăng đáng kể 55.

Phần lớn bệnh nhân cảm thấy khỏe khi dùng liệu pháp đơn loại T4 với liều lượng thích hợp. Tuy nhiên, một số bệnh nhân suy giáp vẫn có triệu chứng mặc dù đã thay thế T4 và nồng độ TSH huyết thanh bình thường 56. Trong một nghiên cứu bảng hỏi lớn dựa trên cộng đồng về các bệnh nhân dùng T4 có nồng độ TSH huyết thanh bình thường, 9 đến 13 phần trăm bệnh nhân có tình trạng sức khỏe tâm lý suy giảm so với các đối tượng bình thường 48. Vì nhiều triệu chứng của suy giáp là không đặc hiệu, khả năng liều T4 hiện tại không đủ cần được xác minh:

Ngoài ra, có khả năng các triệu chứng cải thiện với liều cao hơn là do kỳ vọng cảm thấy khỏe hơn với liều levothyroxine cao hơn, chứ không phải lợi ích sinh lý thực sự. Trong một nghiên cứu trên 697 bệnh nhân thay thế hormone tuyến giáp, sức khỏe tâm lý được đánh giá bằng Bảng câu hỏi Sức khỏe Tổng quát (GHQ)-12 có tương quan thuận với T4 tự do huyết thanh và tương quan nghịch với TSH huyết thanh đối với các giá trị TSH từ 0,3 đến 4,0 mU/L 57. Cụ thể hơn, sức khỏe tâm lý tốt hơn ở những bệnh nhân có nồng độ TSH huyết thanh thấp hơn. Tuy nhiên, trong một thử nghiệm chéo mù, có kiểm soát bằng giả dược, bệnh nhân không thể phân biệt giữa liều T4 thông thường của họ và liều cao hơn từ 25 đến 50 mcg/ngày, tức là họ không thể phân biệt giữa các giá trị TSH trung bình 2,8 mU/L và các giá trị trung bình 0,3 mU/L 58, và trong một thử nghiệm mù đôi thứ hai, bệnh nhân không có sự ưu tiên nào sau khi thay đổi liều levothyroxine dẫn đến mức TSH trung bình từ 1,85 đến 9,49 mU/L 59.

Câu hỏi về việc liệu kháng thể peroxidase tuyến giáp (TPO) tự thân, hay các chất điều biến miễn dịch liên quan, có gây viêm ở các mô khác hay không đã được đánh giá trong một thử nghiệm từ Na Uy, trong đó 150 bệnh nhân viêm tuyến giáp Hashimoto và có triệu chứng dai dẳng (ví dụ: mệt mỏi, đau khớp và cơ, khô miệng và mắt) mặc dù TSH và T4 tự do bình thường đã được phân ngẫu nhiên thành phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp hoặc quản lý y tế (với hormone tuyến giáp thay thế được điều chỉnh tối ưu ở cả hai nhóm) 61,62. Sau 18 tháng, có sự giảm đáng kể hơn về mức kháng thể TPO và sự cải thiện lớn hơn về kết quả chính (điểm sức khỏe chung SF-36) ở những bệnh nhân được phẫu thuật (+26 so với -3 điểm ở nhóm quản lý y tế). Tuy nhiên, việc thiếu nhóm phẫu thuật giả làm giảm tính hợp lệ của nghiên cứu này, nhưng khó có khả năng nghiên cứu này được lặp lại với một nhóm đối chứng thích hợp, và phát hiện gây tranh cãi này có khả năng vẫn còn gây tranh cãi. Cắt tuyến giáp có các biến chứng phẫu thuật (trong thử nghiệm này, nhiễm trùng [4,1 phần trăm], hạ canxi máu [4,1 phần trăm], và liệt dây thanh âm tái phát [5,5 phần trăm]) và hiện không được khuyến nghị là phương pháp điều trị cho bệnh nhân euthyroid về mặt sinh hóa mắc bệnh viêm tuyến giáp tự miễn có các triệu chứng không đặc hiệu dai dẳng.

Tuy nhiên, đối với các bệnh nhân được chọn lọc có triệu chứng dai dẳng và TSH bình thường khi dùng đơn liệu T4 trên levothyroxine, việc thử nghiệm liệu pháp kết hợp T4-T3 có thể mang lại một số lợi ích. Ở những bệnh nhân có chức năng tuyến giáp còn sót lại, chẳng hạn như nhiều bệnh nhân suy giáp do viêm tuyến giáp Hashimoto, việc đo mức T3 huyết thanh có thể giúp hỗ trợ quyết định thử nghiệm liệu pháp kết hợp T4-T3.

Có tranh cãi về việc liệu chỉ thay thế T4 có thể mô phỏng sinh lý bình thường hay không. T4 được khử iod hóa trong các mô ngoại vi để tạo thành T3, hormone tuyến giáp hoạt động. Bản chất tiền hormone của T4 là một lợi thế so với các chế phẩm hormone tuyến giáp khác vì cơ chế sinh lý của chính bệnh nhân kiểm soát việc sản xuất hormone hoạt động. Trong một số nghiên cứu 12,65, nhưng không phải tất cả 66,67, nồng độ T3 huyết thanh trung bình nằm trong phạm vi bình thường ở bệnh nhân suy giáp được điều trị T4 đầy đủ. Trong một nghiên cứu, mức T3 huyết thanh được phục hồi đồng đều hơn về mức tiền phẫu khi liều T4 đủ cao để ức chế TSH huyết thanh (≤0,3 mU/L) 66. Trong một nghiên cứu khác, 15 phần trăm bệnh nhân mất tuyến giáp dùng đơn liệu T4 có mức T3 huyết thanh dưới phạm vi tham chiếu đối với cá thể có tuyến giáp còn nguyên vẹn 67. Những nghiên cứu này đặt ra câu hỏi liệu một số bệnh nhân suy giáp có thể được hưởng lợi từ việc thay thế một lượng T3 bằng T4 hay không. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu tiền cứu về bệnh nhân mất tuyến giáp gần đây được điều trị bằng T4 để bình thường hóa nồng độ TSH huyết thanh (mức TSH ≤4,6 mU/L), nồng độ T3 huyết thanh khi điều trị, trong hầu hết (nhưng không phải tất cả) trường hợp, tương đương với giá trị T3 tiền phẫu của bệnh nhân 65.

Nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên đã đánh giá liệu pháp kết hợp T4-T3, và hầu hết đều cho thấy rằng liệu pháp kết hợp dường như không vượt trội so với đơn liệu T4 trong quản lý triệu chứng suy giáp 68-79. Tỷ lệ bình thường của việc tiết T4:T3 của tuyến giáp là khoảng 13:1 đến 16:1 (mcg T4 so với mcg T3) 60. Phần lớn các thử nghiệm ngẫu nhiên, có kiểm soát đã sử dụng lượng T3 quá mức và không sinh lý khi đánh giá liệu pháp kết hợp. Ngoài ra, chế phẩm T3 giải phóng chậm, có thể tránh các đỉnh quá sinh lý trong nồng độ T3 huyết thanh, vẫn chưa có sẵn trên thị trường 80. Một chế phẩm kết hợp T4-T3 giải phóng chậm có thể tái tạo tốt hơn quá trình sản xuất T4-T3 sinh lý. Vẫn cần các nghiên cứu mù, được thiết kế tốt để giải quyết tranh cãi đang diễn ra này 81.

Ở một số trường hợp 77, nhưng không phải tất cả 64,75, các thử nghiệm trong các phân tích tổng hợp, bệnh nhân đã được dùng liều T3 quá mức, dẫn đến cường giáp nhẹ. Ví dụ:

Việc liệu sự kết hợp T4 và T3 có lợi cho một nhóm bệnh nhân suy giáp cũng đã được nghiên cứu, nhưng kết quả còn mâu thuẫn:

Mặc dù đối với hầu hết bệnh nhân suy giáp chúng tôi không khuyến nghị điều trị bằng T3, nhưng nếu sử dụng liệu pháp kết hợp, nó nên được dùng dưới dạng viên riêng biệt, và liều T4 và T3 nên mô phỏng sinh lý bình thường càng gần càng tốt. T3 đơn thuần có sẵn dưới dạng viên 5 và 25 mcg, vì vậy các liều có sẵn khi sử dụng nửa viên là 2,5, 5, 7,5, 10 và 12,5 mcg. Khi có thể, liều T3 nên được chia thành liều buổi sáng và buổi chiều để tránh mức T3 huyết thanh trên sinh lý có thể xảy ra ba đến bốn giờ sau khi uống liều hàng ngày đầy đủ. Người ta có thể tính toán liều tối ưu bằng cách xem xét rằng T3 mạnh hơn T4 về mặt chuyển hóa từ ba đến bốn lần và nhắm đến tỷ lệ T4:T3 xấp xỉ 13:1 đến 16:1 60. Bảng này được cung cấp như một hướng dẫn để chuyển đổi từ liệu pháp đơn T4 sang liệu pháp kết hợp T4 và T3 (bảng 4). Phương pháp này phù hợp phần lớn với hướng dẫn của Hiệp hội Tuyến giáp Châu Âu (ETA) và hướng dẫn chung của Hiệp hội Tuyến giáp Anh/Hiệp hội Nội tiết học về việc sử dụng liệu pháp kết hợp, được công bố với mục đích tăng cường độ an toàn 60,90.

Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 1434 người dùng T3 (monotherapy hoặc liệu pháp kết hợp) so với 3908 người dùng T4, nguy cơ suy tim và đột quỵ cao hơn ở người dùng T3 (3,13 so với 1,9 trên 1000 người-năm đối với suy tim, tỷ số nguy cơ mắc bệnh [IRR] 1,664, 95% CI 1,002-2,764 và 3,4 so với 1,9 trên 1000 người-năm đối với đột quỵ, IRR 1,757, 95% CI 1,073-2,877), nhưng nguy cơ này không cao hơn về mặt thống kê đối với rung nhĩ hoặc loãng xương 91. (Xem “Cường giáp dưới lâm sàng ở người trưởng thành không mang thai”, phần ‘Hậu quả tiềm tàng của cường giáp dưới lâm sàng’.)

T4 tự do trong huyết thanh có thể hữu ích, đặc biệt trong điều kiện không ổn định, ở bệnh nhân dùng liệu pháp kết hợp T4 và T3 theo tỷ lệ sinh lý 13:1 đến 16:1 nhưng có thể gây hiểu lầm (do giá trị thấp) ở bệnh nhân dùng liệu pháp kết hợp mà tỷ lệ thấp. Ví dụ, hơn một nửa số bệnh nhân dùng chiết xuất tuyến giáp (tỷ lệ T4:T3 là 4:1) sẽ có nồng độ T4 dưới mức bình thường mặc dù TSH huyết thanh bình thường 64.

Chúng tôi không thường xuyên theo dõi mức T3. Bệnh nhân điều trị bằng các chế phẩm chứa T3 hiện có có sự dao động lớn nồng độ T3 trong huyết thanh suốt cả ngày do sự hấp thu qua đường tiêu hóa nhanh chóng và thời gian bán thải tương đối ngắn trong tuần hoàn (khoảng một ngày). Trên thực tế, mức T3 huyết thanh có thể tăng ba đến bốn giờ sau liều cuối cùng (ví dụ: vào buổi trưa nếu liều được dùng lúc 8 giờ sáng) và thấp nếu T3 được đo trước liều tiếp theo. Do đó, các phép đo T3 chủ yếu phản ánh khoảng thời gian kể từ khi dùng liều và không được dùng để theo dõi.

Theo yêu cầu của Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), 1 hạt chiết xuất tuyến giáp khô nên chứa (60 mg) khoảng 38 mcg T4 và 9 mcg T3. Vì T3 có hoạt tính trao đổi chất xấp xỉ gấp bốn lần T4, nên 9 mcg T3 tương đương với khoảng 36 mcg T4; do đó, 1 hạt sẽ tương đương với khoảng 74 mcg T4. Tuy nhiên, trong một thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh T4 với chiết xuất tuyến giáp khô, 1 hạt (60 mg) chiết xuất tương đương với 88 mcg T4 64. Cả hai cách chuyển đổi này đều cho ra lượng T4 thấp hơn so với khuyến nghị truyền thống; Thông tin Thuốc của Dược điển Hoa Kỳ cho rằng 1 hạt (60 mg) xấp xỉ tương đương với 100 mcg T4 64. Do đó, nhiều bác sĩ lâm sàng sử dụng hệ số chuyển đổi đơn giản là 1 hạt = 100 mcg T4. Đối với bệnh nhân dùng 1,5 hạt (90 mg) tuyến giáp khô, liều T4 tương đương dao động từ 112 đến 150 mcg. Một số bác sĩ lâm sàng thích bắt đầu bằng liều cao hơn (150 mcg) và giảm liều từ từ nếu TЅN đo sau sáu tuần chuyển đổi vẫn dưới phạm vi tham chiếu.

Có một số tình huống mà liệu pháp nên được thận trọng hơn hoặc liều lượng có thể cần điều chỉnh:

Liều có thể được tăng thêm 12 đến 25 mcg/ngày sau mỗi ba đến sáu tuần cho đến khi thay thế hoàn toàn, được xác định bằng nồng độ TSH huyết thanh bình thường hoặc việc tăng liều gây ra các triệu chứng tim, trong trường hợp đó có thể phải chấp nhận mức thay thế ít hơn mức đầy đủ. Điều quan trọng cần lưu ý là có sự thay đổi liên quan đến tuổi tác hướng tới nồng độ TSH cao hơn ở bệnh nhân lớn tuổi, với giới hạn trên bình thường khoảng 7.5 mU/L ở người 80 tuổi. (Xem ‘Mục tiêu điều trị’ ở trên.)

Hormone tuyến giáp làm tăng nhu cầu oxy của cơ tim, điều này liên quan đến nguy cơ nhỏ gây ra loạn nhịp tim, đau thắt ngực hoặc nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân lớn tuổi. Một báo cáo năm 1961 vẫn là nghiên cứu lớn nhất và tốt nhất về tác động của việc bắt đầu hormone tuyến giáp đối với cơn đau ngực ở bệnh nhân suy giáp 92,93. Trong số 1503 bệnh nhân suy giáp, các phát hiện sau đã được ghi nhận:

Do đó, đau thắt ngực có thể cải thiện với điều trị T4, và nó không thường xuất hiện lần đầu trong quá trình thay thế T4.

Nhiều bệnh nhân lớn tuổi dùng hormone tuyến giáp thay thế bị điều trị quá mức hoặc dưới mức, như được minh họa bởi một cuộc khảo sát cộng đồng đã xác định 339 cá nhân trên 65 tuổi dùng hormone tuyến giáp 94. Bốn mươi mốt phần trăm bệnh nhân có TSH dưới mức bình thường, 16 phần trăm có TSH cao, và chỉ 43 phần trăm là euthyroid 94. Bệnh nhân có cân nặng thấp có nhiều khả năng bị TSH dưới mức bình thường hơn, trong khi những người mắc bệnh đái tháo đường có nguy cơ TSH huyết thanh thấp và cao. (Xem ‘Mục tiêu điều trị’ ở trên.)

Các biểu hiện lâm sàng và hậu quả của suy giáp (tiền lâm sàng và rõ rệt) ở người lớn tuổi được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Biểu hiện lâm sàng của suy giáp” và “Suy giáp tiền lâm sàng ở người trưởng thành không mang thai”, phần ‘Hậu quả của suy giáp tiền lâm sàng’.)

Phụ nữ euthyroid có kháng thể TPO mang thai cũng được thảo luận riêng. (Xem “Tổng quan về bệnh tuyến giáp và thai kỳ”, phần ‘Kháng thể peroxidase tuyến giáp ở phụ nữ euthyroid’.)

Nhiều nghiên cứu đã điều tra tính an toàn của gây mê toàn thân và phẫu thuật ở bệnh nhân suy giáp chưa được điều trị hoặc điều trị không đầy đủ. Chủ đề này được xem xét chi tiết ở nơi khác. (Xem “Phẫu thuật không liên quan đến tuyến giáp ở bệnh nhân mắc bệnh tuyến giáp”, phần ‘Suy giáp’.)

Trong môi trường ngoại trú, việc sử dụng ngoài nhãn (off-label) tiêm bắp hàng tuần levothyroxine cũng đã được báo cáo là liệu pháp cầu nối cho những bệnh nhân từ chối hoặc không thể hấp thụ các chế phẩm uống 99.

Đáng chú ý, điều trị tạm thời bằng liệu pháp đơn T3 là thích hợp ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp chuẩn bị chụp i-ốt phóng xạ và có thể điều trị. Để rút ngắn thời gian suy giáp, liệu pháp T4 của bệnh nhân sẽ được ngưng và thay thế bằng T3 trong ba đến bốn tuần cho đến khi T4 được loại bỏ. (Xem “Ung thư tuyến giáp biệt hóa: Điều trị i-ốt phóng xạ”, phần ‘Ngừng hormone tuyến giáp’.)

Các báo cáo về việc bổ sung selenium trong viêm tuyến giáp Hashimoto là mâu thuẫn. Một phân tích tổng hợp năm 2017 gồm năm thử nghiệm đã không cho thấy bất kỳ sự cải thiện nào về chức năng tuyến giáp khi selenium được dùng cho các cá nhân suy giáp 101. Trong một phân tích tổng hợp sau đó (26 thử nghiệm) đánh giá việc bổ sung selenium ở những cá nhân đến từ các vùng thiếu selenium (ví dụ: chủ yếu là Châu Âu và Châu Á) mắc viêm tuyến giáp Hashimoto, đã có sự giảm TЅH ở những bệnh nhân không được thay thế hormone tuyến giáp (bảy thử nghiệm; hiệu số trung bình tiêu chuẩn -0.21, 95% CI -0.41 đến -0.02) 102. Kháng thể peroxidase tuyến giáp giảm khi bổ sung selenium bất kể việc thay thế hormone tuyến giáp (hiệu số trung bình tiêu chuẩn -0.96, 95% CI -1.36 đến -0.56). Không có thay đổi nào ở các hormone tuyến giáp khác hoặc thể tích tuyến giáp siêu âm. Lợi ích rất khiêm tốn này có thể chỉ giới hạn ở những cá nhân đến từ các vùng thiếu selenium trên thế giới. Tại Hoa Kỳ, đất ở hầu hết các tiểu bang rất giàu selenium, cho thấy tình trạng thiếu selenium là hiếm.

Nhiều bệnh nhân này ngần ngại ngừng hormone tuyến giáp, đặc biệt nếu họ đã sử dụng nó trong nhiều năm. Trong phân tích tổng hợp được đề cập ở trên, hai phần ba bệnh nhân đã tái sử dụng levothyroxine, trong hầu hết các trường hợp là do mức TSH huyết thanh tăng nhẹ tái phát 103. Trong trường hợp này, mục tiêu nên là cung cấp liều T4 thích hợp (điều chỉnh để duy trì nồng độ TSH huyết thanh bình thường) để tránh các tác dụng phụ tiềm ẩn đối với tim và xương do điều trị quá mức.

1. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the american thyroid association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid 2014; 24:1670.
2. Mullis-Jansson SL, Argenziano M, Corwin S, et al. A randomized double-blind study of the effect of triiodothyronine on cardiac function and morbidity after coronary bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 117:1128.
3. Aronson R, Offman HJ, Joffe RT, Naylor CD. Triiodothyronine augmentation in the treatment of refractory depression. A meta-analysis. Arch Gen Psychiatry 1996; 53:842.
4. Birkenhäger TK, Vegt M, Nolen WA. An open study of triiodothyronine augmentation of tricyclic antidepressants in inpatients with refractory depression. Pharmacopsychiatry 1997; 30:23.
5. Pollock MA, Sturrock A, Marshall K, et al. Thyroxine treatment in patients with symptoms of hypothyroidism but thyroid function tests within the reference range: randomised double blind placebo controlled crossover trial. BMJ 2001; 323:891.
6. Hegedüs L, Hansen JM, Feldt-Rasmussen U, et al. Influence of thyroxine treatment on thyroid size and anti-thyroid peroxidase antibodies in Hashimoto's thyroiditis. Clin Endocrinol (Oxf) 1991; 35:235.
7. Hayashi Y, Tamai H, Fukata S, et al. A long term clinical, immunological, and histological follow-up study of patients with goitrous chronic lymphocytic thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 1985; 61:1172.
8. Waise A, Price HC. The upper limit of the reference range for thyroid-stimulating hormone should not be confused with a cut-off to define subclinical hypothyroidism. Ann Clin Biochem 2009; 46:93.
9. Baloch Z, Carayon P, Conte-Devolx B, et al. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Thyroid 2003; 13:3.
10. Vadiveloo T, Donnan PT, Murphy MJ, Leese GP. Age- and gender-specific TSH reference intervals in people with no obvious thyroid disease in Tayside, Scotland: the Thyroid Epidemiology, Audit, and Research Study (TEARS). J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:1147.
11. Surks MI, Goswami G, Daniels GH. The thyrotropin reference range should remain unchanged. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:5489.
12. Fish LH, Schwartz HL, Cavanaugh J, et al. Replacement dose, metabolism, and bioavailability of levothyroxine in the treatment of hypothyroidism. Role of triiodothyronine in pituitary feedback in humans. N Engl J Med 1987; 316:764.
13. Liu H, Li W, Zhang W, et al. Levothyroxine: Conventional and Novel Drug Delivery Formulations. Endocr Rev 2023; 44:393.
14. Yue CS, Scarsi C, Ducharme MP. Pharmacokinetics and potential advantages of a new oral solution of levothyroxine vs. other available dosage forms. Arzneimittelforschung 2012; 62:631.
15. Vita R, Benvenga S. Tablet levothyroxine (L-T4) malabsorption induced by proton pump inhibitor; a problem that was solved by switching to L-T4 in soft gel capsule. Endocr Pract 2014; 20:e38.
16. Vita R, Saraceno G, Trimarchi F, Benvenga S. Switching levothyroxine from the tablet to the oral solution formulation corrects the impaired absorption of levothyroxine induced by proton-pump inhibitors. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:4481.
17. Sachmechi I, Lucas KJ, Stonesifer LD, et al. Efficacy of Levothyroxine Sodium Soft Gelatin Capsules in Thyroidectomized Patients Taking Proton Pump Inhibitors: An Open-Label Study. Thyroid 2023; 33:1414.
18. Nagy EV, Perros P, Papini E, et al. New Formulations of Levothyroxine in the Treatment of Hypothyroidism: Trick or Treat? Thyroid 2021; 31:193.
19. Fallahi P, Ferrari SM, Camastra S, et al. TSH Normalization in Bariatric Surgery Patients After the Switch from L-Thyroxine in Tablet to an Oral Liquid Formulation. Obes Surg 2017; 27:78.
20. Brito JP, Ross JS, Sangaralingham L, et al. Comparative Effectiveness of Generic vs Brand-Name Levothyroxine in Achieving Normal Thyrotropin Levels. JAMA Netw Open 2020; 3:e2017645.
21. Oppenheimer JH, Braverman LE, Toft A, et al. A therapeutic controversy. Thyroid hormone treatment: when and what? J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:2873.
22. Dong BJ, Hauck WW, Gambertoglio JG, et al. Bioequivalence of generic and brand-name levothyroxine products in the treatment of hypothyroidism. JAMA 1997; 277:1205.
23. Blakesley V, Awni W, Locke C, et al. Are bioequivalence studies of levothyroxine sodium formulations in euthyroid volunteers reliable? Thyroid 2004; 14:191.
24. Santini F, Pinchera A, Marsili A, et al. Lean body mass is a major determinant of levothyroxine dosage in the treatment of thyroid diseases. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:124.
25. Papoian V, Ylli D, Felger EA, et al. Evaluation of Thyroid Hormone Replacement Dosing in Overweight and Obese Patients After a Thyroidectomy. Thyroid 2019; 29:1558.
26. Gavigan C, Abbey EJ, McGready J, et al. Levothyroxine Dosing in Older Adults: Recommendations Derived From The Baltimore Longitudinal Study of Aging. Endocr Pract 2023; 29:612.
27. Roos A, Linn-Rasker SP, van Domburg RT, et al. The starting dose of levothyroxine in primary hypothyroidism treatment: a prospective, randomized, double-blind trial. Arch Intern Med 2005; 165:1714.
28. Barrio M, Raeburn CD, McIntyre R, Jr, et al. Computer-Assisted Levothyroxine Dose Selection for the Treatment of Postoperative Hypothyroidism. Thyroid 2023; 33:547.
29. Pang X, Pu T, Xu L, Sun R. Effect of l-thyroxine administration before breakfast vs at bedtime on hypothyroidism: A meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf) 2020; 92:475.
30. Bach-Huynh TG, Nayak B, Loh J, et al. Timing of levothyroxine administration affects serum thyrotropin concentration. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:3905.
31. Perez CL, Araki FS, Graf H, de Carvalho GA. Serum thyrotropin levels following levothyroxine administration at breakfast. Thyroid 2013; 23:779.
32. Cappelli C, Pirola I, Daffini L, et al. A Double-Blind Placebo-Controlled Trial of Liquid Thyroxine Ingested at Breakfast: Results of the TICO Study. Thyroid 2016; 26:197.
33. Benvenga S, Bartolone L, Pappalardo MA, et al. Altered intestinal absorption of L-thyroxine caused by coffee. Thyroid 2008; 18:293.
34. Lai YW, Huang SM. Tea consumption affects the absorption of levothyroxine. Front Endocrinol (Lausanne) 2022; 13:943775.
35. Vita R, Saraceno G, Trimarchi F, Benvenga S. A novel formulation of L-thyroxine (L-T4) reduces the problem of L-T4 malabsorption by coffee observed with traditional tablet formulations. Endocrine 2013; 43:154.
36. Gordon MB, Gordon MS. Variations in adequate levothyroxine replacement therapy in patients with different causes of hypothyroidism. Endocr Pract 1999; 5:233.
37. Sawin CT, Herman T, Molitch ME, et al. Aging and the thyroid. Decreased requirement for thyroid hormone in older hypothyroid patients. Am J Med 1983; 75:206.
38. Arafah BM. Decreased levothyroxine requirement in women with hypothyroidism during androgen therapy for breast cancer. Ann Intern Med 1994; 121:247.
39. Checchi S, Montanaro A, Pasqui L, et al. L-thyroxine requirement in patients with autoimmune hypothyroidism and parietal cell antibodies. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:465.
40. Virili C, Bassotti G, Santaguida MG, et al. Atypical celiac disease as cause of increased need for thyroxine: a systematic study. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:E419.
41. Caron P, Declèves X. The Use of Levothyroxine Absorption Tests in Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab 2023; 108:1875.
42. Walker JN, Shillo P, Ibbotson V, et al. A thyroxine absorption test followed by weekly thyroxine administration: a method to assess non-adherence to treatment. Eur J Endocrinol 2013; 168:913.
43. Gonzales KM, Stan MN, Morris JC 3rd, et al. The Levothyroxine Absorption Test: A Four-Year Experience (2015-2018) at The Mayo Clinic. Thyroid 2019; 29:1734.
44. Yamamoto T. Tablet formulation of levothyroxine is absorbed less well than powdered levothyroxine. Thyroid 2003; 13:1177.
45. Brito JP, Deng Y, Ross JS, et al. Association Between Generic-to-Generic Levothyroxine Switching and Thyrotropin Levels Among US Adults. JAMA Intern Med 2022; 182:418.
46. Flinterman LE, Kuiper JG, Korevaar JC, et al. Impact of a Forced Dose-Equivalent Levothyroxine Brand Switch on Plasma Thyrotropin: A Cohort Study. Thyroid 2020; 30:821.
47. Kramer CK, von Mühlen D, Kritz-Silverstein D, Barrett-Connor E. Treated hypothyroidism, cognitive function, and depressed mood in old age: the Rancho Bernardo Study. Eur J Endocrinol 2009; 161:917.
48. Saravanan P, Chau WF, Roberts N, et al. Psychological well-being in patients on 'adequate' doses of l-thyroxine: results of a large, controlled community-based questionnaire study. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 57:577.
49. Flynn RW, Macdonald TM, Jung RT, et al. Mortality and vascular outcomes in patients treated for thyroid dysfunction. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2159.
50. Bauer DC, Rodondi N, Stone KL, et al. Thyroid hormone use, hyperthyroidism and mortality in older women. Am J Med 2007; 120:343.
51. Evron JM, Hummel SL, Reyes-Gastelum D, et al. Association of Thyroid Hormone Treatment Intensity With Cardiovascular Mortality Among US Veterans. JAMA Netw Open 2022; 5:e2211863.
52. Papaleontiou M, Levine DA, Reyes-Gastelum D, et al. Thyroid Hormone Therapy and Incident Stroke. J Clin Endocrinol Metab 2021; 106:e3890.
53. Klein Hesselink EN, Klein Hesselink MS, de Bock GH, et al. Long-term cardiovascular mortality in patients with differentiated thyroid carcinoma: an observational study. J Clin Oncol 2013; 31:4046.
54. Sawin CT, Geller A, Wolf PA, et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med 1994; 331:1249.
55. Flynn RW, Bonellie SR, Jung RT, et al. Serum thyroid-stimulating hormone concentration and morbidity from cardiovascular disease and fractures in patients on long-term thyroxine therapy. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:186.
56. Wekking EM, Appelhof BC, Fliers E, et al. Cognitive functioning and well-being in euthyroid patients on thyroxine replacement therapy for primary hypothyroidism. Eur J Endocrinol 2005; 153:747.
57. Saravanan P, Visser TJ, Dayan CM. Psychological well-being correlates with free thyroxine but not free 3,5,3'-triiodothyronine levels in patients on thyroid hormone replacement. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:3389.
58. Walsh JP, Ward LC, Burke V, et al. Small changes in thyroxine dosage do not produce measurable changes in hypothyroid symptoms, well-being, or quality of life: results of a double-blind, randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2624.
59. Samuels MH, Kolobova I, Niederhausen M, et al. Effects of Altering Levothyroxine (L-T4) Doses on Quality of Life, Mood, and Cognition in L-T4 Treated Subjects. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103:1997.
60. Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, et al. 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2012; 1:55.
61. Guldvog I, Reitsma LC, Johnsen L, et al. Thyroidectomy Versus Medical Management for Euthyroid Patients With Hashimoto Disease and Persisting Symptoms: A Randomized Trial. Ann Intern Med 2019; 170:453.
62. Hoff G, Bernklev T, Johnsen L, et al. Thyroidectomy for Euthyroid Patients With Hashimoto Disease and Persisting Symptoms. Ann Intern Med 2024; 177:101.
63. Foeller ME, Silver RM. Combination Levothyroxine + Liothyronine Treatment in Pregnancy. Obstet Gynecol Surv 2015; 70:584.
64. Hoang TD, Olsen CH, Mai VQ, et al. Desiccated thyroid extract compared with levothyroxine in the treatment of hypothyroidism: a randomized, double-blind, crossover study. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:1982.
65. Jonklaas J, Davidson B, Bhagat S, Soldin SJ. Triiodothyronine levels in athyreotic individuals during levothyroxine therapy. JAMA 2008; 299:769.
66. Ito M, Miyauchi A, Morita S, et al. TSH-suppressive doses of levothyroxine are required to achieve preoperative native serum triiodothyronine levels in patients who have undergone total thyroidectomy. Eur J Endocrinol 2012; 167:373.
67. Gullo D, Latina A, Frasca F, et al. Levothyroxine monotherapy cannot guarantee euthyroidism in all athyreotic patients. PLoS One 2011; 6:e22552.
68. Bunevicius R, Kazanavicius G, Zalinkevicius R, Prange AJ Jr. Effects of thyroxine as compared with thyroxine plus triiodothyronine in patients with hypothyroidism. N Engl J Med 1999; 340:424.
69. Walsh JP, Shiels L, Lim EM, et al. Combined thyroxine/liothyronine treatment does not improve well-being, quality of life, or cognitive function compared to thyroxine alone: a randomized controlled trial in patients with primary hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:4543.
70. Sawka AM, Gerstein HC, Marriott MJ, et al. Does a combination regimen of thyroxine (T4) and 3,5,3'-triiodothyronine improve depressive symptoms better than T4 alone in patients with hypothyroidism? Results of a double-blind, randomized, controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:4551.
71. Clyde PW, Harari AE, Getka EJ, Shakir KM. Combined levothyroxine plus liothyronine compared with levothyroxine alone in primary hypothyroidism: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290:2952.
72. Siegmund W, Spieker K, Weike AI, et al. Replacement therapy with levothyroxine plus triiodothyronine (bioavailable molar ratio 14 : 1) is not superior to thyroxine alone to improve well-being and cognitive performance in hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 60:750.
73. Bunevicius R, Prange AJ. Mental improvement after replacement therapy with thyroxine plus triiodothyronine: relationship to cause of hypothyroidism. Int J Neuropsychopharmacol 2000; 3:167.
74. Cooper DS. Combined T4 and T3 therapy–back to the drawing board. JAMA 2003; 290:3002.
75. Escobar-Morreale HF, Botella-Carretero JI, Gómez-Bueno M, et al. Thyroid hormone replacement therapy in primary hypothyroidism: a randomized trial comparing L-thyroxine plus liothyronine with L-thyroxine alone. Ann Intern Med 2005; 142:412.
76. Saravanan P, Simmons DJ, Greenwood R, et al. Partial substitution of thyroxine (T4) with tri-iodothyronine in patients on T4 replacement therapy: results of a large community-based randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:805.
77. Appelhof BC, Fliers E, Wekking EM, et al. Combined therapy with levothyroxine and liothyronine in two ratios, compared with levothyroxine monotherapy in primary hypothyroidism: a double-blind, randomized, controlled clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:2666.
78. Rodriguez T, Lavis VR, Meininger JC, et al. Substitution of liothyronine at a 1:5 ratio for a portion of levothyroxine: effect on fatigue, symptoms of depression, and working memory versus treatment with levothyroxine alone. Endocr Pract 2005; 11:223.
79. Nygaard B, Jensen EW, Kvetny J, et al. Effect of combination therapy with thyroxine (T4) and 3,5,3'-triiodothyronine versus T4 monotherapy in patients with hypothyroidism, a double-blind, randomised cross-over study. Eur J Endocrinol 2009; 161:895.
80. Dumitrescu AM, Hanlon EC, Arosemena M, et al. Extended Absorption of Liothyronine from Poly-Zinc-Liothyronine: Results from a Phase 1, Double-Blind, Randomized, and Controlled Study in Humans. Thyroid 2022; 32:196.
81. Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, et al. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid 2021; 31:156.
82. Escobar-Morreale HF, Botella-Carretero JI, Escobar del Rey F, Morreale de Escobar G. REVIEW: Treatment of hypothyroidism with combinations of levothyroxine plus liothyronine. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:4946.
83. Grozinsky-Glasberg S, Fraser A, Nahshoni E, et al. Thyroxine-triiodothyronine combination therapy versus thyroxine monotherapy for clinical hypothyroidism: meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2592.
84. Akirov A, Fazelzad R, Ezzat S, et al. A Systematic Review and Meta-Analysis of Patient Preferences for Combination Thyroid Hormone Treatment for Hypothyroidism. Front Endocrinol (Lausanne) 2019; 10:477.
85. Panicker V, Saravanan P, Vaidya B, et al. Common variation in the DIO2 gene predicts baseline psychological well-being and response to combination thyroxine plus triiodothyronine therapy in hypothyroid patients. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:1623.
86. Carlé A, Faber J, Steffensen R, et al. Hypothyroid Patients Encoding Combined MCT10 and DIO2 Gene Polymorphisms May Prefer L-T3 + L-T4 Combination Treatment – Data Using a Blind, Randomized, Clinical Study. Eur Thyroid J 2017; 6:143.
87. Appelhof BC, Peeters RP, Wiersinga WM, et al. Polymorphisms in type 2 deiodinase are not associated with well-being, neurocognitive functioning, and preference for combined thyroxine/3,5,3'-triiodothyronine therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:6296.
88. Wouters HJ, van Loon HC, van der Klauw MM, et al. No Effect of the Thr92Ala Polymorphism of Deiodinase-2 on Thyroid Hormone Parameters, Health-Related Quality of Life, and Cognitive Functioning in a Large Population-Based Cohort Study. Thyroid 2017; 27:147.
89. Shakir MKM, Brooks DI, McAninch EA, et al. Comparative Effectiveness of Levothyroxine, Desiccated Thyroid Extract, and Levothyroxine+Liothyronine in Hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2021; 106:e4400.
90. Ahluwalia R, Baldeweg SE, Boelaert K, et al. Use of liothyronine (T3) in hypothyroidism: Joint British Thyroid Association/Society for endocrinology consensus statement. Clin Endocrinol (Oxf) 2023; 99:206.
91. Yi W, Kim BH, Kim M, et al. Heart Failure and Stroke Risks in Users of Liothyronine With or Without Levothyroxine Compared with Levothyroxine Alone: A Propensity Score-Matched Analysis. Thyroid 2022; 32:764.
92. KEATING FR Jr, PARKIN TW, SELBY JB, DICKINSON LS. Treatment of heart disease associated with myxedema. Prog Cardiovasc Dis 1961; 3:364.
93. CATZ B, RUSSELL S. Myxedema, shock and coma. Seven survival cases. Arch Intern Med 1961; 108:407.
94. Somwaru LL, Arnold AM, Joshi N, et al. High frequency of and factors associated with thyroid hormone over-replacement and under-replacement in men and women aged 65 and over. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:1342.
95. Arafah BM. Increased need for thyroxine in women with hypothyroidism during estrogen therapy. N Engl J Med 2001; 344:1743.
96. Hays MT, Nielsen KR. Human thyroxine absorption: age effects and methodological analyses. Thyroid 1994; 4:55.
97. Chiu HH, Larrazabal R Jr, Uy AB, Jimeno C. Weekly Versus Daily Levothyroxine Tablet Replacement in Adults with Hypothyroidism: A Meta-Analysis. J ASEAN Fed Endocr Soc 2021; 36:156.
98. Grebe SK, Cooke RR, Ford HC, et al. Treatment of hypothyroidism with once weekly thyroxine. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:870.
99. Laycock K, Beale C, Peters C, Anderson J. Intramuscular levothyroxine: a solution to a mental health related thyroid crisis. BMJ Case Rep 2019; 12.
100. Duntas LH. Selenium and the thyroid: a close-knit connection. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:5180.
101. Winther KH, Wichman JE, Bonnema SJ, Hegedüs L. Insufficient documentation for clinical efficacy of selenium supplementation in chronic autoimmune thyroiditis, based on a systematic review and meta-analysis. Endocrine 2017; 55:376.
102. Huwiler VV, Maissen-Abgottspon S, Stanga Z, et al. Selenium Supplementation in Patients with Hashimoto Thyroiditis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. Thyroid 2024; 34:295.
103. Burgos N, Toloza FJK, Singh Ospina NM, et al. Clinical Outcomes After Discontinuation of Thyroid Hormone Replacement: A Systematic Review and Meta-Analysis. Thyroid 2021; 31:740.