Cai thuốc (ngưng sử dụng) glucocorticoid

Liệu pháp glucocorticoid mạn tính được sử dụng trong điều trị nhiều rối loạn khác nhau vì tác dụng chống viêm mạnh mẽ của nó và đôi khi là vì nó được cho là có hoạt tính ức chế miễn dịch 1. Trong các bệnh thấp khớp mà glucocorticoid thường được sử dụng là viêm khớp dạng thấp, viêm mạch máu lớn và nhỏ, lupus ban đỏ hệ thống, viêm đa cơ khớp, và trong một số trường hợp, viêm khớp liên quan đến bệnh viêm ruột 1.

Mặc dù có hiệu quả, các tác dụng phụ do steroid gây ra thường yêu cầu giảm liều thuốc ngay khi bệnh được điều trị đã ổn định. Việc giảm liều phải được thực hiện cẩn thận để tránh cả hoạt động tái phát của bệnh nền và tình trạng thiếu cortisol có thể xảy ra do sự ức chế trục dưới đồi-tuyến yên-thượng thận (HPA) trong thời gian điều trị bằng steroid.

Chủ đề này thảo luận về các vấn đề chính liên quan đến việc giảm liều, phác đồ chúng ta sử dụng ở hầu hết bệnh nhân, và các phác đồ giảm liều glucocorticoid khác đã được báo cáo trong tài liệu.

Các biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và điều trị suy giáp được trình bày riêng. (Xem “Biểu hiện lâm sàng của suy giáp ở người lớn” và “Điều trị suy giáp ở người lớn”.)

Nên xem lại ngắn gọn các chỉ định ngừng sử dụng glucocorticoid trước khi thảo luận về các phác đồ ngừng sử dụng glucocorticoid khác nhau. Các chỉ định này bao gồm:

Ngoài ra, có hai biến chứng yêu cầu ngừng ngay lập tức glucocorticoïdes hoặc giảm nhanh đáng kể, thay vì giảm dần:

Nếu không thể ngừng ngay lập tức (ví dụ: vì nhu cầu lâm sàng quan trọng), nên sử dụng liều lượng thấp nhất cần thiết, sau đó ngưng steroid càng sớm càng tốt.

Prednisone sẽ là tác nhân được thảo luận, mặc dù các chế phẩm glucocorticoid khác cũng có sẵn (Bảng 1) (xem “Tổng quan về ứng dụng dược lý của glucocorticoid”, phần ‘Lựa chọn phác đồ glucocorticoid’). Các chế phẩm này có sẵn ở nhiều nồng độ khác nhau (ví dụ: 1, 2,5, 5, 10, 20 mg đối với prednisone) và nhiều dạng bào chế khác nhau (viên nén, chế phẩm tiêm tĩnh mạch, chế phẩm tiêm bắp và thuốc đạn qua đường trực tràng). Sự khác biệt về hấp thu hoặc chuyển hóa của các nồng độ và dạng bào chế này có thể ảnh hưởng đến khả năng giảm liều steroid. May mắn thay, hầu hết các chế phẩm prednisone và prednisolone có sẵn trên thị trường đều có vẻ tương đương sinh học. Điều này có thể được minh họa bằng các quan sát sau:

Các yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến dược động học. Một nghiên cứu thú vị đã kiểm tra 54 bệnh nhân ở nhiều độ tuổi khác nhau được dùng methylprednisolone và prednisolone qua đường uống và tĩnh mạch 8. Mười một bệnh nhân (20 phần trăm) cho thấy động học bất thường. Sự thải trừ thuốc của họ xấp xỉ gấp đôi so với phần còn lại của quần thể mà không có nguyên nhân xác định. Các phát hiện khác bao gồm việc hấp thụ không hoàn toàn glucocorticoïdes ở bốn bệnh nhân và mối tương quan nghịch (r = -0.88) giữa sự thải trừ prednisolone và tuổi, nghĩa là một liều nhất định có thể có tác dụng lớn hơn ở người lớn tuổi. Mối quan hệ này với tuổi đã được xác nhận trong các nghiên cứu khác 9. Ngoài ra, sự thải trừ prednisolone cũng chậm hơn ở người Mỹ gốc Phi so với người Mỹ da trắng 10.

Với mức độ biến thiên giữa các bệnh nhân này trong động học, có thể hình dung rằng một số bệnh nhân có thể có các triệu chứng cai thuốc nặng hơn những người khác. Điều này có thể xảy ra mặc dù có sự khác biệt đã biết giữa động học glucocorticoid huyết tương và hoạt tính sinh học.

Việc sử dụng glucocorticoid ngoại sinh có thể ức chế trục dưới đồi-tuyến yên-thượng thận (HPA). Việc ngừng đột ngột, hoặc rút quá nhanh, glucocorticoid ở những bệnh nhân này có thể gây ra các triệu chứng suy thượng thận. Sự ức chế HPA và các biểu hiện lâm sàng của suy thượng thận được trình bày riêng. (Xem “Quản lý bệnh nhân phẫu thuật dùng glucocorticoid”, phần về ‘Cách tiếp cận dựa trên ức chế trục HPA’ và “Biểu hiện lâm sàng của suy thượng thận ở người lớn”.)

Đặc điểm của những bệnh nhân có khả năng bị suy HPA và những bệnh nhân ít có khả năng, hoặc những bệnh nhân có khả năng suy HPA không chắc chắn, được thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác (xem “Quản lý bệnh nhân phẫu thuật dùng glucocorticoid”, phần ‘Đánh giá suy trục HPA’). Dưới đây là bản tóm tắt ngắn:

Mặc dù có thể hợp lý khi giả định rằng bất kỳ bệnh nhân nào có biểu hiện Cushingoid đều bị ức chế HPA, nhưng không có tài liệu nào ủng hộ giả định này. Ngoài ra, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng cả liều lượng, thời gian điều trị glucocorticoid và đo nồng độ cortisol huyết tương ngẫu nhiên đều không phải là chỉ số đáng tin cậy của suy thượng thận có khả năng 13,14.

Bệnh nhân nghi ngờ ức chế HPA không cần xét nghiệm để đánh giá chức năng NPA, nhưng nên được điều trị như bất kỳ bệnh nhân nào bị suy thượng thận thứ phát, bao gồm đeo vòng hoặc dây chuyền cảnh báo y tế và mang theo thẻ thông tin y tế khẩn cấp. Chúng tôi khuyên bệnh nhân dùng glucocorticoid nghi ngờ ức chế NPA nên tìm kiếm sự chăm sóc y tế ngay lập tức để can thiệp chẩn đoán và điều trị nếu họ xuất hiện các triệu chứng suy thượng thận. Đối với những bệnh nhân không có điều kiện tiếp cận dịch vụ y tế gần đó, việc mang theo một ống tiêm 1 mL đã nạp sẵn chứa 4 mg dexamethasone phosphate để tiêm trong trường hợp khẩn cấp là hợp lý. (Xem “Điều trị suy thượng thận ở người lớn”, phần ‘Các biện pháp phòng ngừa khẩn cấp’.)

Nếu việc ngưng glucocorticoid được chỉ định vì lý do khác, việc giảm liều dần là thích hợp. Những bệnh nhân như vậy không cần được xét nghiệm dự trữ chức năng HPA trừ khi đang xem xét việc ngưng đột ngột hoặc bệnh nhân đang đối mặt với căng thẳng cấp tính như phẫu thuật. Việc quản lý bệnh nhân phẫu thuật đang dùng glucocorticoid được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Quản lý bệnh nhân phẫu thuật dùng glucocorticoid” và “Chẩn đoán suy thượng thận ở người lớn”.)

Phản ứng với việc dùng ACTH tổng hợp là phương pháp ưu tiên để đánh giá chức năng vỏ thượng thận. Mặc dù xét nghiệm cosyntropin không cung cấp thông tin về chức năng vùng dưới đồi, nhưng nó có ưu điểm là có thể được thực hiện tại phòng khám hoặc phòng khám trong khoảng thời gian khoảng một giờ. Kết quả xét nghiệm nên có trong vòng vài giờ đến vài ngày sau đó. (Xem “Chẩn đoán suy thượng thận ở người lớn”.)

Các hình thức phụ thuộc steroid khác (ngoài bằng chứng triệu chứng và sinh hóa về sự ức chế trục dưới đồi-tuyến yên-thượng thận [NPA]) đã được xác định và có thể cản trở việc giảm liều steroid. Chúng bao gồm 15,16:

Có rất ít bằng chứng lâm sàng để hỗ trợ bất kỳ phác đồ giảm liều corticosteroid cụ thể nào. Dữ liệu được công bố, có kiểm soát và có nguồn gốc từ thử nghiệm không đề cập cụ thể đến vấn đề cai thuốc corticosteroid liều trung bình hoặc cao trong thời gian dài ở các rối loạn viêm khớp mạn tính hoặc các rối loạn viêm khác. Các bài đánh giá minh họa và các nghiên cứu được chọn lọc sau đây chủ yếu đề cập đến ảnh hưởng của các phác đồ giảm liều corticosteroid đối với hoạt động của bệnh nền:

Liệu pháp glucocorticoid ngắn hạn (hai tuần hoặc ít hơn) có thể đơn giản được ngưng và không cần phải giảm liều. Sự ức chế trục dưới đồi-tuyến yên-thượng thận (HPA) do sử dụng glucocorticoid trong thời gian này là khó xảy ra, nhưng vẫn có thể xảy ra 13.

Đối với bệnh nhân đã sử dụng glucocorticoid trong thời gian dài hơn, chúng tôi đề xuất một phác đồ chủ yếu dựa trên kinh nghiệm và dựa trên các giả định sau:

Phác đồ chúng tôi khuyến nghị cũng giả định rằng việc xác định cortisol buổi sáng lặp lại quá tốn kém để sử dụng thường quy (xem ‘Các phác đồ giảm liều đã công bố khác’ bên dưới) và rằng các điểm cuối thích hợp là các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh nhân.

Mục tiêu của việc giảm liều là sử dụng tốc độ thay đổi ngăn ngừa cả hoạt động tái phát của bệnh nền và các triệu chứng thiếu cortisol do ức chế HPA dai dẳng. Chúng tôi thường nhắm đến mức giảm tương đối ổn định từ 10 đến 20 phần trăm, đồng thời tính đến sự tiện lợi và phản ứng cá nhân của bệnh nhân. Liều được giảm bằng:

Phác đồ này nhìn chung sẽ ngăn ngừa các triệu chứng thiếu cortisol. Tuy nhiên, tại một thời điểm nào đó, nhiều bệnh nhân mắc bệnh thấp khớp phàn nàn về các triệu chứng tái phát của bệnh nền. Trong tình huống này, có thể khó phân biệt giữa các triệu chứng nhẹ do ngưng sử dụng glucocorticoid (ví dụ: đau khớp và đau cơ hoặc “viêm khớp giả”) hay sự tái phát của bệnh thấp khớp nền.

Nếu các triệu chứng không nghiêm trọng, chúng tôi cố gắng chờ 7 đến 10 ngày và sử dụng thuốc chống viêm không steroid (NSAID) hoặc thuốc giảm đau khác. Sự thuyên giảm triệu chứng trong khoảng thời gian này cho thấy viêm khớp giả. Nếu các triệu chứng không giảm trong khung thời gian này, chúng tôi sẽ tăng liều prednisone thêm 10 đến 15 phần trăm (đến phác đồ viên nén mg tiện lợi tiếp theo) và duy trì liều đó trong hai đến bốn tuần. Nếu các triệu chứng thuyên giảm, phác đồ giảm liều trên có thể được tiếp tục, sử dụng khoảng thời gian từ hai đến bốn tuần giữa các lần giảm liều thay vì một đến hai tuần.

Nếu việc tăng liều khiêm tốn này không đủ để giảm triệu chứng, chúng tôi sẽ tăng gấp đôi liều prednisone. Cho phép bệnh bùng phát lắng xuống và việc giảm liều được tái lập ở tốc độ chậm hơn (ví dụ: mỗi tháng một lần) hoặc ở mức giảm nhỏ hơn (ví dụ: một nửa mức giảm ban đầu).

Cũng cần lưu ý rằng việc thay đổi tăng dần là không thích hợp nếu xảy ra các đợt bùng phát đe dọa tính mạng (như tái phát cấp tính viêm thận lupus, tan máu nặng, viêm đa cơ cấp tính, hoặc viêm mạch). Trong những trường hợp này, cần phải quay lại liều steroid ban đầu, cao nhất. Việc giảm liều được làm chậm về tốc độ hoặc mức giảm có thể được thực hiện sau khi đợt bùng phát lắng xuống, nhưng các hướng dẫn cụ thể sẽ trở nên phức tạp và không thực tế trong những tình huống sau.

Mặc dù phác đồ này thường hiệu quả đối với hầu hết các bệnh thấp khớp, nhưng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thường không dung nạp việc dùng thuốc cách ngày.

Các phác đồ giảm liều glucocorticoid khác đã được công bố bao gồm:

1. Kirwan JR. Systemic corticosteroids in rheumatology. In: Rheumatology, Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS (Eds), Mosby, St. Louis 2003. p.385.
2. Francisco GE, Honigberg IL, Stewart JT, et al. In vitro and in vivo bioequivalence of commercial prednisone tablets. Biopharm Drug Dispos 1984; 5:335.
3. Garg DC, Wagner JG, Sakmar E, et al. Rectal and oral absorption of methylprednisolone acetate. Clin Pharmacol Ther 1979; 26:232.
4. Rose JQ, Yurchak AM, Jusko WJ, Powell D. Bioavailability and disposition of prednisone and prednisolone from prednisone tablets. Biopharm Drug Dispos 1980; 1:247.
5. Legler UF, Benet LZ. Marked alterations in dose-dependent prednisolone kinetics in women taking oral contraceptives. Clin Pharmacol Ther 1986; 39:425.
6. Toothaker RD, Craig WA, Welling PG. Effect of dose size on the pharmacokinetics of oral hydrocortisone suspension. J Pharm Sci 1982; 71:1182.
7. Pickup ME, Lowe JR, Leatham PA, et al. Dose dependent pharmacokinetics of prednisolone. Eur J Clin Pharmacol 1977; 12:213.
8. Hill MR, Szefler SJ, Ball BD, et al. Monitoring glucocorticoid therapy: a pharmacokinetic approach. Clin Pharmacol Ther 1990; 48:390.
9. Tornatore KM, Logue G, Venuto RC, Davis PJ. Pharmacokinetics of methylprednisolone in elderly and young healthy males. J Am Geriatr Soc 1994; 42:1118.
10. Tornatore KM, Biocevich DM, Reed K, et al. Methylprednisolone pharmacokinetics, cortisol response, and adverse effects in black and white renal transplant recipients. Transplantation 1995; 59:729.
11. Joseph RM, Hunter AL, Ray DW, Dixon WG. Systemic glucocorticoid therapy and adrenal insufficiency in adults: A systematic review. Semin Arthritis Rheum 2016; 46:133.
12. Alten R, Döring G, Cutolo M, et al. Hypothalamus-pituitary-adrenal axis function in patients with rheumatoid arthritis treated with nighttime-release prednisone. J Rheumatol 2010; 37:2025.
13. Henzen C, Suter A, Lerch E, et al. Suppression and recovery of adrenal response after short-term, high-dose glucocorticoid treatment. Lancet 2000; 355:542.
14. Schlaghecke R, Kornely E, Santen RT, Ridderskamp P. The effect of long-term glucocorticoid therapy on pituitary-adrenal responses to exogenous corticotropin-releasing hormone. N Engl J Med 1992; 326:226.
15. Kimball CP. Psychological dependency on steroids? Ann Intern Med 1971; 75:111.
16. Dixon RB, Christy NP. On the various forms of corticosteroid withdrawal syndrome. Am J Med 1980; 68:224.
17. Volkmann ER, Rezai S, Tarp S, et al. We still don't know how to taper glucocorticoids in rheumatoid arthritis, and we can do better. J Rheumatol 2013; 40:1646.
18. Richter B, Neises G, Clar C. Glucocorticoid withdrawal schemes in chronic medical disorders. A systematic review. Endocrinol Metab Clin North Am 2002; 31:751.
19. Brignola C, De Simone G, Belloli C, et al. Steroid treatment in active Crohn's disease: a comparison between two regimens of different duration. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8:465.
20. Hings IM, Filipovich AH, Miller WJ, et al. Prednisone therapy for acute graft-versus-host disease: short- versus long-term treatment. A prospective randomized trial. Transplantation 1993; 56:577.
21. Ueda N, Chihara M, Kawaguchi S, et al. Intermittent versus long-term tapering prednisolone for initial therapy in children with idiopathic nephrotic syndrome. J Pediatr 1988; 112:122.
22. Byyny RL. Withdrawal from glucocorticoid therapy. N Engl J Med 1976; 295:30.
23. Nelson AM, Conn DL. Series on pharmacology in practice. 9. Glucocorticoids in rheumatic disease. Mayo Clin Proc 1980; 55:758.