dontbemed

Y học chứng cứ cho bác sĩ lâm sàng

,

Dịch tễ học và biểu hiện lâm sàng của hội chứng Cushing

Nội dung này dành cho học viên và nhân viên y tế, không dành cho bệnh nhân và không thay thế cho tư vấn y khoa trực tiếp.

GIỚI THIỆU

Các triệu chứng và dấu hiệu của hội chứng Cushing là hệ quả trực tiếp từ việc cơ thể phơi nhiễm kéo dài với nồng độ glucocorticoid dư thừa. Việc xác lập chẩn đoán thường gặp nhiều khó khăn do rất ít triệu chứng hoặc dấu hiệu mang tính đặc hiệu cao nếu xét riêng lẻ. Biểu hiện lâm sàng của hội chứng rất đa dạng, trải dài từ thể cận lâm sàng cho đến thể điển hình, tùy thuộc vào thời gian và cường độ của tình trạng tăng tiết steroid. Hơn nữa, một số biểu hiện như béo phì, tăng huyết áp và rối loạn dung nạp glucose cũng rất phổ biến ở những người không mắc bệnh lý tăng năng tuyến thượng thận.

Một chỉ dấu lâm sàng quan trọng gợi ý tình trạng thừa glucocorticoid chính là sự xuất hiện đồng thời và diễn tiến ngày càng nặng dần của các triệu chứng này.

Bài viết này sẽ tập trung vào các biểu hiện chính của hội chứng Cushing. Chẩn đoán, điều trị bệnh lý này và hội chứng Cushing trong thai kỳ sẽ được thảo luận ở các chủ đề riêng biệt. (Xem “Thiết lập chẩn đoán hội chứng Cushing”, “Xác định nguyên nhân hội chứng Cushing”, “Tổng quan về điều trị hội chứng Cushing” và “Chẩn đoán và quản lý hội chứng Cushing trong thai kỳ”.)

DỊCH TỄ HỌC

Các ước tính về tỷ lệ mắc hội chứng Cushing hiện vẫn chưa chính xác và có khả năng thấp hơn so với thực tế do chưa tính đến hội chứng Cushing do thuốc, tình trạng tăng cortisol máu nhẹ chưa được chẩn đoán, và hội chứng ACTH lạc chỗ.

Hội chứng Cushing do thuốc – Mỗi năm, hơn 10 triệu người Mỹ sử dụng glucocorticoid ở liều dược lý. Do đó, hội chứng Cushing do thuốc chắc chắn là nguyên nhân phổ biến hơn cả, nhưng lại ít khi được báo cáo. (Xem “Tác dụng phụ chính của glucocorticoid đường toàn thân”, mục ‘Ảnh hưởng đến da và ngoại hình’.)

Bệnh Cushing – Cushing phụ thuộc ACTH tại tuyến yên chiếm từ 65 đến 70% các trường hợp hội chứng Cushing 1. Tỷ lệ mắc được ghi nhận là 1,2 đến 2,4 trên một triệu dân mỗi năm trong các nghiên cứu dựa trên dân số tại châu Âu 2,3, và 6,2 đến 7,6 trên một triệu dân mỗi năm tại Hoa Kỳ 4. (Xem “Nguyên nhân và sinh lý bệnh của hội chứng Cushing”, mục ‘Bệnh Cushing’.)

Hội chứng ACTH lạc chỗ – Hội chứng ACTH lạc chỗ được xác định chiếm 10 đến 15% các trường hợp. Tuy nhiên, tỷ lệ thực tế có lẽ cao hơn do nhiều bệnh nhân biểu hiện các triệu chứng dị hóa mà không được chẩn đoán. Ví dụ, ung thư phổi tế bào nhỏ được chẩn đoán ở khoảng 8 trên 100.000 người mỗi năm, trong đó hội chứng ACTH lạc chỗ chiếm khoảng 1%, tương đương khoảng 1 trên một triệu người 5,6. Vì tình trạng tiết ACTH lạc chỗ chỉ chiếm khoảng 15% các trường hợp hội chứng Cushing, rõ ràng tình trạng này đang bị chẩn đoán thiếu. Các nguyên nhân khác gây hội chứng ACTH lạc chỗ, như các khối u thần kinh nội tiết phổi, sẽ được thảo luận riêng. (Xem “Nguyên nhân và sinh lý bệnh của hội chứng Cushing”, mục ‘Hội chứng ACTH lạc chỗ’.)

U tuyến thượng thận – Trong hầu hết các chuỗi báo cáo, ung thư biểu mô và u tuyến thượng thận gây ra số lượng ca hội chứng Cushing tương đương nhau, cùng chiếm khoảng 20% tổng số ca. Tuy nhiên, sự ưu thế của hội chứng Cushing do u tuyến thượng thận đã được ghi nhận tại Hokkaido (Nhật Bản) và Ý 7,8. Dựa trên cơ sở dữ liệu SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Result) tại Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tuyến thượng thận từ năm 2000 đến 2012 ước tính là 1,26 trên một triệu dân mỗi năm 9. Một nghiên cứu dựa trên dân số tại Đan Mạch ghi nhận tỷ lệ mắc u tuyến và ung thư biểu mô tuyến thượng thận lần lượt là 0,6 và 0,2 trên một triệu dân mỗi năm 2. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và đánh giá các khối u vỏ thượng thận”.)

Tất cả các nguyên nhân khác gây hội chứng Cushing đều cực kỳ hiếm gặp, bao gồm hội chứng Cushing do tăng sản thượng thận lớn dạng nốt hai bên hoặc bệnh vỏ thượng thận dạng nốt sắc tố nguyên phát, vốn được thảo luận ở các phần khác. Tình trạng sản xuất lạc chỗ hormone giải phóng corticotropin (CRH) có lẽ là nguyên nhân ít gặp nhất của hội chứng này. (Xem “Hội chứng Cushing do tăng sản thượng thận lớn dạng nốt hai bên nguyên phát” và “Hội chứng Cushing do bệnh vỏ thượng thận dạng nốt sắc tố nguyên phát”.)

Tỷ lệ mắc hội chứng Cushing thay đổi theo cả giới tính và độ tuổi. Sự phân bổ theo giới tính của hội chứng Cushing thay đổi tùy theo nguyên nhân:

  • Cách đây 30 năm, tỷ lệ nam giới mắc hội chứng ACTH lạc chỗ cao gấp ba lần so với nữ giới, nhưng sự gia tăng tỷ lệ ung thư phổi ở phụ nữ hút thuốc lá đã thu hẹp khoảng cách này. (Xem “Sinh học bệnh học và phân giai đoạn ung thư phổi tế bào nhỏ”, mục ‘Dịch tễ học’.)
  • Nữ giới có nguy cơ mắc bệnh Cushing cao gấp ba đến tám lần nam giới 1, có khả năng mắc u tuyến thượng thận (lành tính hoặc ác tính) cao gấp khoảng ba lần, và có khả năng mắc hội chứng Cushing liên quan đến u tuyến thượng thận cao gấp bốn đến năm lần 1,10-12. Lý do cho sự ưu thế này ở nữ giới vẫn chưa được làm rõ.

Độ tuổi khởi phát thay đổi tùy thuộc vào nguyên nhân gây tăng cortisol máu:

  • Độ tuổi khởi phát hội chứng ACTH lạc chỗ tương đồng với sự phát triển của ung thư phổi, tăng nhanh sau 50 tuổi. Tình trạng tiết ACTH lạc chỗ do các khối u thần kinh nội tiết lành tính hơn (trước đây gọi là carcinoide) có thể xảy ra ở độ tuổi sớm hơn nhưng hiếm gặp ở trẻ em 13. (Xem “Sinh học bệnh học và phân giai đoạn ung thư phổi tế bào nhỏ”, mục ‘Dịch tễ học’.)
  • Bệnh Cushing chủ yếu xảy ra ở phụ nữ từ 25 đến 45 tuổi. Bệnh hiếm gặp ở trẻ em nhưng vẫn chiếm tới 76% các trường hợp hội chứng Cushing ở trẻ em 13-15. Trong hai nghiên cứu nhỏ báo cáo trên khoảng 20 trẻ chưa dậy thì, nam giới bị ảnh hưởng nhiều hơn nữ giới (18:2), trong khi đó có 36 trên 53 trẻ vị thành niên mắc bệnh Cushing là nữ 14,16-18. (Xem “Nguyên nhân và sinh lý bệnh của hội chứng Cushing”, mục ‘Bệnh Cushing’.)
  • Các khối u tuyến thượng thận có phân bố tuổi hai đỉnh, với các đỉnh nhỏ trong thập kỷ đầu của cuộc đời đối với cả u tuyến và ung thư biểu mô, và các đỉnh lớn ở khoảng 50 tuổi đối với u tuyến và 40 tuổi đối với ung thư biểu mô 11,19. Một bài tổng quan tài liệu cho thấy các khối u tuyến thượng thận (lành tính và ác tính) gây ra 41% tổng số ca hội chứng Cushing ở trẻ em, trong đó loạn sản dạng nốt sắc tố nguyên phát chiếm khoảng 6% 15. Trẻ em gái bị ảnh hưởng thường xuyên hơn trẻ em trai một chút. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và đánh giá các khối u vỏ thượng thận”.)

TẦN SUẤT VÀ MỨC ĐỘ TRẦM TRỌNG CỦA CÁC TRIỆU CHỨNG

Các triệu chứng phổ biến nhất

Các triệu chứng và dấu hiệu chính của hội chứng Cushing được liệt kê trong bảng (bảng 1) và được trình bày chi tiết trong phần này 20-22.

Ở người trưởng thành, các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý nhiều nhất tình trạng tăng cortisol máu bao gồm yếu cơ gốc chi, đỏ bừng mặt, teo cơ chi kèm tăng mỡ ở bụng và mặt, vết rạn da rộng màu tím, xuất huyết dưới da dù không có chấn thương rõ ràng và các khối mỡ vùng trên đòn 23-25. Một chỉ dấu lâm sàng quan trọng gợi ý tình trạng thừa glucocorticoid chính là sự xuất hiện đồng thời hoặc tích tụ các đặc điểm mới theo thời gian, cùng với mức độ trầm trọng ngày càng tăng của một số triệu chứng này.

Biểu hiện lâm sàng của hội chứng Cushing có thể được phân loại theo các nhóm: sinh sản, da liễu, chuyển hóa, tim mạch, cơ xương khớp, tâm thần kinh và nhiễm trùng. Ngoài những bệnh tật đáng kể do tình trạng tăng cortisol máu gây ra, tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân này cũng gia tăng (bảng 1). (Xem mục ‘Tử vong’ dưới đây.)

Mức độ trầm trọng của triệu chứng

Khi tình trạng tăng cortisol máu ở mức độ nặng, các dấu hiệu và triệu chứng sẽ rất rõ ràng. Tuy nhiên, nhiều dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng Cushing cũng có thể xuất hiện ở những người không tăng cortisol máu, và không phải tất cả bệnh nhân Cushing đều biểu hiện các đặc điểm điển hình.

Sự hiện diện và mức độ trầm trọng tương đối của các triệu chứng rất đa dạng, phụ thuộc vào các yếu tố sau:

  • Mức độ và thời gian kéo dài của tình trạng tăng cortisol máu.
  • Có hoặc không có tình trạng thừa androgen (vì bản thân tình trạng tăng cortisol máu đơn thuần không gây rậm lông hay mụn mủ).
  • Nguyên nhân gây tăng cortisol máu (vì tình trạng tăng sắc tố da là do tăng tiết corticotropin [ACTH], và tình trạng thừa androgen chỉ xuất hiện ở nữ giới mắc ung thư tuyến thượng thận hoặc tình trạng tăng androgen do kích thích bởi ACTH – tuyến thượng thận là nguồn sản xuất androgen chính ở nữ giới nhưng không phải ở nam giới). Các u tuyến thượng thận thường chỉ tiết glucocorticoid.
  • Ung thư biểu mô tuyến thượng thận hoặc hội chứng ACTH lạc chỗ có thể gây ra các triệu chứng liên quan đến khối u, đôi khi làm lu mờ các tác động của tình trạng tăng cortisol máu (ví dụ: sụt cân thay vì tăng cân).
  • Ở bệnh nhân có u tuyến thượng thận, cả mức độ tăng cortisol máu và nhiều biểu hiện lâm sàng của hội chứng Cushing đều có xu hướng ít trầm trọng hơn ở những người trên 50 tuổi 21. Nhiều bệnh nhân tình cờ phát hiện u tuyến thượng thận có hội chứng Cushing cận lâm sàng (tăng cortisol máu nhẹ mà không có biểu hiện lâm sàng của hội chứng Cushing, hiện thường được gọi là “tiết cortisol tự chủ”), nhưng tình trạng rối loạn dung nạp glucose và tăng huyết áp vẫn thường gặp 22. (Xem “Đánh giá và quản lý u tuyến thượng thận tình cờ phát hiện”, mục ‘Hội chứng Cushing cận lâm sàng’.)

CÁC NHÓM BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Sinh sản

Rối loạn kinh nguyệt

Rối loạn kinh nguyệt rất phổ biến ở phụ nữ mắc hội chứng Cushing. Trong một chuỗi ca bệnh gồm 45 phụ nữ mới được chẩn đoán mắc bệnh Cushing, 80% có chu kỳ kinh nguyệt bất thường, 31% có biểu hiện thiểu kinh, 33% vô kinh, và phần còn lại cường kinh hoặc kinh nguyệt không đều 26. Những bất thường về kinh nguyệt này có sự tương quan với tình trạng tăng nồng độ cortisol huyết thanh và giảm nồng độ estradiol huyết thanh, nhưng không tương quan với nồng độ androgen huyết thanh. Vì nồng độ của cả hormone luteinizing (LH) và hormone kích thích nang trứng (FSH) đều thấp, các rối loạn kinh nguyệt này dường như là hệ quả của việc tình trạng tăng cortisol máu ức chế quá trình tiết hormone giải phóng gonadotropin (GnRH) 27.

Các dấu hiệu thừa androgen thượng thận

Nữ giới mắc một số thể của hội chứng Cushing (phổ biến nhất là ung thư biểu mô tuyến thượng thận) thường có các dấu hiệu thừa androgen 28. Tuyến thượng thận là nguồn sản xuất androgen chính ở nữ giới 29. Trái lại, tinh hoàn mới là nguồn sản xuất androgen chủ yếu ở nam giới 30. Do đó, nam giới mắc hội chứng Cushing không có các dấu hiệu thừa androgen, vì bản thân cortisol không có hoạt tính androgen 31.

Các dấu hiệu thừa androgen trong hội chứng Cushing thường gặp nhất ở phụ nữ mắc ung thư biểu mô tuyến thượng thận 10,19. Những khối u này thường tiết ra lượng lớn tiền chất androgen do chúng không có khả năng chuyển hóa hiệu quả cholesterol thành cortisol 32,33. Để so sánh, các dấu hiệu thừa androgen thường chỉ ở mức độ nhẹ ở phụ nữ mắc hội chứng Cushing phụ thuộc ACTH và không xuất hiện ở phụ nữ mắc u tuyến thượng thận 19.

Tình trạng thừa androgen ở những phụ nữ mắc bệnh có thể gây ra các triệu chứng sau:

  • Rậm lông, thường nhẹ và khu trú ở mặt nhưng cũng có thể lan tỏa. Lông tơ mọc nhiều ở hai bên mai, mép trên và dưới cằm là biểu hiện phổ biến nhất (hình 1). Tóc trên da đầu thường trở nên thưa thớt, nhưng hiếm khi hói vùng thái dương.
  • Da mặt nhờn và nổi mụn trứng cá ở mặt, cổ hoặc vai.
  • Tăng ham muốn tình dục (tuy nhiên, giảm ham muốn tình dục lại phổ biến hơn, xảy ra ở 70% bệnh nhân trong một chuỗi ca bệnh 34).
  • Nam hóa, bao gồm hói vùng thái dương, giọng nói trầm đi, vóc dáng nam giới, phân bố lông mu kiểu nam và phì đại âm vật, chỉ xảy ra ở trẻ em gái hoặc phụ nữ có nồng độ androgen huyết thanh tăng cực kỳ cao do ung thư biểu mô tuyến thượng thận. Các bé trai trước tuổi dậy thì có thể xuất hiện tình trạng dậy thì sớm (hình 2).

Da liễu

Nhiều thay đổi ở da và mô dưới da xảy ra ở bệnh nhân mắc hội chứng Cushing. Không giống như hầu hết các triệu chứng và dấu hiệu khác liên quan đến hội chứng Cushing — vốn có thể xuất hiện đơn lẻ hoặc kết hợp ở những người khỏe mạnh và bệnh nhân trong trạng thái giả Cushing — các thay đổi da liễu đặc trưng của hội chứng Cushing hiếm khi xuất hiện ở các đối tượng khác 23,35.

Dễ bầm tím – Tình trạng mất mô liên kết dưới da do tác động dị hóa của glucocorticoid dẫn đến việc da dễ bị bầm tím sau những va chạm nhẹ, thường là những chấn thương mà bệnh nhân không nhớ rõ (hình 3). Các vết bầm tím lan rộng tại vị trí chọc tĩnh mạch cũng rất phổ biến, và thường khó duy trì đường truyền tĩnh mạch mà không bị thoát dịch ra các mô xung quanh. Do đó, bệnh nhân mắc hội chứng Cushing đôi khi bị nhầm lẫn với bệnh xuất huyết do lão hóa hoặc tình trạng tạng xuất huyết 36.

Vết rạn da – Các vết rạn da màu tím xuất hiện khi làn da mỏng manh bị kéo căng do sự gia tăng kích thước của thân mình, ngực và bụng (hình 4). Các vết rạn xuất hiện dưới dạng những dải rộng màu đỏ tím vì lớp da ngày càng mỏng không còn khả năng che khuất màu của máu tĩnh mạch ở lớp trung bì bên dưới. Rạn da thường gặp nhất ở bệnh nhân trẻ tuổi, có thể xuất hiện với số lượng lớn và phổ biến nhất ở vùng bụng và hông dưới; tuy nhiên, chúng cũng có thể xuất hiện ở ngực, hông, mông, vai, đùi trên, bắp tay và nách 37.

Teo da – Da thường bị teo, lớp sừng trở nên mỏng đi và tình trạng mất mỡ dưới da xảy ra ở mức độ đủ lớn khiến các mạch máu dưới da có thể nhìn thấy rõ 38. Làn da cuối cùng trở nên mỏng manh do những thay đổi này và trong những trường hợp cực đoan, da có thể bong tróc sau khi dán băng dính. Các vết thương nhỏ lành rất chậm và vết mổ phẫu thuật có thể bị bục. Những thay đổi này cần được xem xét trong bối cảnh sự khác biệt về độ dày của da theo giới tính và tuổi tác, trong đó nam giới khỏe mạnh và những người trẻ tuổi thường có lớp da dày hơn.

Nhiễm nấm – Nhiễm nấm da, đặc biệt là lang ben, thường được tìm thấy ở vùng thân mình. Một số bệnh nhân có biểu hiện nhiễm nấm móng, nhưng nhiễm nấm Candida miệng là rất hiếm gặp.

Tăng sắc tố da – Tăng sắc tố da là kết quả của tình trạng tăng tiết ACTH, chứ không phải do cortisol. ACTH là hormone chính quyết định sắc tố ở người. Nó hoạt động thông qua việc gắn kết với các thụ thể hormone kích thích tế bào hắc tố 39. Mức độ tăng sắc tố phụ thuộc vào cả thời gian và mức độ tăng tiết ACTH.

  • Tăng sắc tố xuất hiện nhiều nhất ở bệnh nhân mắc hội chứng ACTH lạc chỗ, ít gặp hơn ở những người có tình trạng tuyến yên sản xuất quá mức ACTH, và hoàn toàn không xuất hiện ở bệnh nhân có u tuyến thượng thận – nơi mà sự tiết ACTH đã bị ức chế.
  • Tăng sắc tố có thể lan tỏa, nhưng thường rõ nét nhất ở những vùng tiếp xúc với ánh sáng (như mặt, cổ và mu bàn tay) hoặc ở những vùng chịu chấn thương nhẹ mãn tính, ma sát hoặc áp lực (như khuỷu tay, đầu gối, cột sống, khớp ngón tay, vùng eo [dây thắt lưng], vùng bụng [đai lưng] và vai [dây áo ngực]) (hình 5A-B). Tăng sắc tố từng mảng có thể xuất hiện ở mặt trong môi và niêm mạc miệng dọc theo đường khớp cắn của răng (hình 6). Tình trạng tăng sắc tố này thường không rõ rệt như ở bệnh nhân suy tuyến thượng thận nguyên phát mãn tính.

Dấu gai đen (acanthosis nigricans) cũng có thể xuất hiện ở vùng nách và quanh cổ.

Các sẹo phẫu thuật hoặc sẹo do chấn thương hình thành khi nồng độ ACTH huyết tương tăng cao rõ rệt sẽ bị nhiễm sắc tố vĩnh viễn. Ngược lại, những vết sẹo hình thành trước khi tăng tiết ACTH hoặc sau khi nồng độ này đã giảm xuống sẽ không bị nhiễm sắc tố.

Chuyển hóa

Rối loạn dung nạp glucose

Rối loạn dung nạp glucose là tình trạng phổ biến trong hội chứng Cushing. Nguyên nhân chủ yếu là do cortisol kích thích tân tạo đường và tình trạng đề kháng insulin ngoại vi gây ra bởi béo phì, tuy nhiên, sự ức chế trực tiếp quá trình giải phóng insulin cũng có thể góp phần vào cơ chế này. (Xem “Tác dụng phụ chính của glucocorticoid đường toàn thân”.)

Tăng đường huyết rõ rệt xuất hiện ở 20 đến 45% bệnh nhân, thường gặp ở những người có tiền sử gia đình mắc đái tháo đường típ 2, và 10 đến 20% bệnh nhân có tình trạng rối loạn dung nạp glucose 40,41. Nhiễm toan ceton do đái tháo đường rất hiếm gặp, và nếu có, thường chỉ dấu cho một trường hợp đái tháo đường típ 1 không được phát hiện trước đó và nay trở nên trầm trọng hơn do tình trạng tăng cortisol máu.

Tình trạng tăng đường huyết kiểm soát kém ở người béo phì có thể là một manh mối gợi ý sự hiện diện của hội chứng Cushing. Ví dụ, một báo cáo cho thấy 3% số bệnh nhân như vậy mắc hội chứng Cushing 42. Trong một nghiên cứu tiến cứu trên 200 cá nhân bị béo phì, đái tháo đường típ 2 và không có triệu chứng của hội chứng Cushing, bốn bệnh nhân (2%) đã được xác định mắc hội chứng Cushing ẩn (ba người mắc bệnh Cushing và một người mắc u tuyến thượng thận) 43. Tuy nhiên, một nghiên cứu tiếp theo trên 201 bệnh nhân lại không xác định được trường hợp nào mắc hội chứng Cushing 44. Do đó, việc tầm soát hội chứng Cushing cho tất cả bệnh nhân đái tháo đường là không được khuyến cáo trừ khi họ có các biểu hiện khác của rối loạn này 24.

Bệnh nhân mắc hội chứng Cushing có tăng đường huyết nên được điều trị như bất kỳ bệnh nhân đái tháo đường típ 2 nào khác (xem “Tổng quan về chăm sóc y tế chung ở người lớn mắc đái tháo đường không mang thai”). Tình trạng tăng đường huyết sẽ trở nên dễ kiểm soát hơn nhiều và có thể thuyên giảm hoàn toàn nếu tình trạng tăng cortisol máu được đảo ngược 45.

Tăng bài tiết albumin niệu dường như là hiện tượng thường gặp trong hội chứng Cushing và có thể phục hồi. Trong một nghiên cứu trên 13 bệnh nhân, 80% có tăng bài tiết albumin niệu, nhưng sự hiện diện hay mức độ albumin niệu không có tương quan với huyết áp hoặc nồng độ glucose huyết tương lúc đói 46. Sinh thiết thận ở ba bệnh nhân có vi đạm niệu cho thấy cầu thận bình thường, không có bằng chứng của bệnh lý thận do đái tháo đường hoặc tăng huyết áp.

Béo phì tiến triển

Đặc điểm phổ biến nhất ở bệnh nhân mắc hội chứng Cushing là béo phì tiến triển, tập trung vào trung tâm cơ thể (béo phì dạng hướng tâm) (hình 7), thường bao gồm vùng mặt, cổ, thân mình, bụng (hình 8), và bên trong ống sống hoặc trung thất 47,48. Các chi thường không bị ảnh hưởng và có thể bị teo cơ. Một số tác giả báo cáo rằng béo phì toàn thân xuất hiện ở đa số người lớn mắc hội chứng Cushing 23.

Trẻ em mắc hội chứng Cushing hầu như luôn có tình trạng béo phì toàn thân và chậm phát triển chiều cao; chậm phát triển có thể là chỉ dấu đầu tiên của tình trạng thừa glucocorticoid. Do đó, bất kỳ trẻ em nào có cân nặng tăng trong khi chiều cao giảm trên bảng phân loại bách phân vị so với trẻ bình thường cùng độ tuổi đều cần được xem xét mắc hội chứng Cushing cho đến khi có bằng chứng ngược lại (hình 1). Cả hai bất thường này đều cải thiện sau khi điều trị thành công ở những bệnh nhân chưa đóng sụn tăng trưởng 49.

Mỡ cũng có thể tích tụ ở các vùng sau đây ở bệnh nhân mắc hội chứng Cushing:

  • Sự tích tụ mỡ ở má và hố thái dương tạo nên khuôn mặt “trăng rằm”, đôi khi làm che khuất tai khi thăm khám bệnh nhân từ phía trước (hình 1).
  • “Bướu trâu” hay khối mỡ vùng lưng-cổ là biểu hiện phổ biến và thường tương ứng với mức độ béo phì chung (hình 9).
  • Các khối mỡ phì đại lấp đầy hố thượng đòn và làm mờ xương đòn là một trong những dấu hiệu đặc hiệu nhất của hội chứng Cushing 23, mặc dù đôi khi chúng cũng xuất hiện trong béo phì do ngoại sinh. Các khối mỡ vùng thượng đòn phình to làm cho cổ trông dày và ngắn lại (hình 1). Sự lắng đọng mỡ sau hốc mắt có thể dẫn đến lồi mắt, xuất hiện ở khoảng 5% bệnh nhân 50,51.
  • Hiếm gặp hơn, sự tích tụ mỡ trong khoang ngoài màng cứng dẫn đến các bất thường về thần kinh, thường gặp ở những bệnh nhân tiết ACTH lạc chỗ hoặc dùng steroid ngoại sinh 52.

Mức độ tích tụ mỡ trong hội chứng Cushing rất đa dạng. Những bệnh nhân ăn kiêng và tập thể dục nghiêm ngặt có thể tăng cân rất ít hoặc không tăng, không bị tròn mặt hay tái phân bố mỡ trung tâm. Ngược lại, những bệnh nhân không tăng cân vẫn có thể có sự tái phân bố mỡ trung tâm. Nguyên nhân gây tích tụ mỡ bụng có thể do cortisol gây điều hòa giảm protein kinase hoạt hóa bởi adenosine monophosphate (AMPK), một chất điều hòa chuyển hóa lipid và carbohydrate 53.

Sự chuyển đổi cortisone thành cortisol cũng góp phần vào quá trình tích tụ mỡ, được chứng minh qua báo cáo về việc vắng mặt tình trạng tích tụ mỡ bất thường ở một bệnh nhân có đột biến ngăn chặn quá trình chuyển đổi này 54.

Bệnh nhân mắc hội chứng Cushing có nồng độ leptin huyết thanh cao hơn so với các đối tượng béo phì có cùng chỉ số khối cơ thể (BMI) 55. Sự tiết leptin không đáp ứng với những thay đổi của nồng độ ACTH huyết tương hoặc cortisol huyết thanh, nhưng dường như nó thay đổi theo sự thay đổi của khối lượng mỡ và tình trạng đề kháng insulin ngoại vi (và do đó là nồng độ insulin huyết thanh), tương tự như ở những đối tượng béo phì khác 56.

Ngưng thở khi ngủ

Trong một nghiên cứu, chứng ngưng thở khi ngủ đã được chẩn đoán ở 10 trong số 22 bệnh nhân mắc bệnh Cushing hoặc u tuyến thượng thận 57. Trong cùng nghiên cứu đó, những bệnh nhân không mắc chứng ngưng thở khi ngủ vẫn cho thấy cấu trúc giấc ngủ bất thường và giấc ngủ bị phân mảnh với thời gian tiềm của giai đoạn mắt chuyển động nhanh (REM) bị rút ngắn, tương tự như các biểu hiện thường thấy ở bệnh trầm cảm 57. Những bất thường này có thể góp phần gây ra tình trạng mệt mỏi thường gặp ở nhóm bệnh nhân này 34.

Nhiều khả năng tình trạng béo phì trung tâm và có thể là bệnh lý cơ của các cơ duy trì sự thông thoáng đường thở đều góp phần vào sự phát triển của chứng ngưng thở khi ngủ 58. Hiện chưa có dữ liệu liên quan đến việc hồi phục các triệu chứng này sau khi hội chứng Cushing được điều trị khỏi.

Tim mạch

Bệnh nhân mắc hội chứng Cushing nội sinh có nguy cơ tử vong cao hơn do các bệnh lý tim mạch, bao gồm nhồi máu cơ tim, đột quỵ và thuyên tắc huyết khối 2,3,59. (Xem mục ‘Các biến cố thuyên tắc huyết khối’ dưới đây.)

Các vấn đề tim mạch phổ biến khác ở bệnh nhân mắc hội chứng Cushing bao gồm tăng huyết áp và rối loạn lipid máu. Ngoài ra, một nghiên cứu trên 15 bệnh nhân mắc hội chứng Cushing phụ thuộc ACTH đã báo cáo sự gia tăng các dấu ấn xơ vữa động mạch cận lâm sàng (vôi hóa mạch vành và thể tích mảng xơ vữa không vôi hóa) khi so sánh với nhóm đối chứng 59.

Nguy cơ tim mạch

Một nghiên cứu đã đánh giá nguy cơ tim mạch ở 49 bệnh nhân mắc hội chứng Cushing tiến triển dựa theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO)/Hiệp hội Tăng huyết áp Quốc tế (ISH). Tám mươi phần trăm bệnh nhân có nguy cơ cao hoặc rất cao: 85% bị tăng huyết áp, 47% bị đái tháo đường và 41% bị béo phì 60. Do đó, việc điều trị tích cực các yếu tố nguy cơ này là rất cần thiết.

Mặc dù các dấu ấn nguy cơ tim mạch, bao gồm hồ sơ lipid, tỷ lệ vòng eo trên vòng hông, và độ dày lớp nội-trung mạc động mạch cảnh, có cải thiện ở những bệnh nhân đã được điều trị khỏi hội chứng Cushing, chúng có thể không trở về mức bình thường. Điều này gợi ý rằng những bệnh nhân dù đã được điều trị vẫn tiếp tục có nguy cơ tim mạch dư thừa (có thể do tồn dư tình trạng béo bụng và/hoặc đề kháng insulin) 61,62.

Bệnh nhân mắc hội chứng Cushing cận lâm sàng do u tuyến thượng thận tình cờ phát hiện cũng có nguy cơ tim mạch dư thừa 63-66. (Xem “Đánh giá và quản lý u tuyến thượng thận tình cờ phát hiện”, mục ‘Hội chứng Cushing cận lâm sàng’.)

Tăng huyết áp

Cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp trong hội chứng Cushing rất đa dạng và chưa được hiểu rõ hoàn toàn; tuy nhiên, các yếu tố sau đây có thể đóng vai trò quan trọng 67,68:

  • Tăng độ nhạy cảm của mạch máu ngoại vi với các chất chủ vận adrenergic 69.
  • Tăng sản xuất chất nền renin (angiotensinogen) tại gan; dựa trên quan sát này, một bài báo đồng thuận đề xuất rằng thuốc ức chế men chuyển (ACE) nên được xem là lựa chọn điều trị hàng đầu cho tình trạng tăng huyết áp ở bệnh nhân mắc hội chứng Cushing 70.
  • Hoạt hóa thụ thể khoáng corticoid (loại 1) tại ống thận bởi cortisol (cơ chế này chủ yếu áp dụng cho bệnh nhân tăng cortisol máu nặng, thường do tình trạng tiết ACTH lạc chỗ) 71,72.
  • Cũng có khả năng cortisol có tác dụng gây độc trực tiếp cho tim 73.

Điều trị tăng huyết áp ở bệnh nhân mắc hội chứng Cushing không khác biệt so với bệnh nhân mắc tăng huyết áp nguyên phát (trước đây gọi là tăng huyết áp “vô căn”). Tuy nhiên, việc ức chế hoạt tính khoáng corticoid bằng spironolactone có thể đặc biệt hiệu quả ở những bệnh nhân có nồng độ cortisol huyết thanh rất cao, nhất là những trường hợp có kèm hạ kali máu. Tình trạng tăng huyết áp thường trở nên dễ kiểm soát hơn và có thể biến mất hoàn toàn khi hội chứng Cushing được điều trị triệt để 74.

Tăng huyết áp nặng và hạ kali máu phổ biến hơn ở bệnh nhân mắc hội chứng ACTH lạc chỗ 75. Nồng độ cortisol huyết thanh cao vượt quá khả năng chuyển đổi cortisol thành cortisone của thận, dẫn đến việc hoạt hóa các thụ thể khoáng corticoid như đã mô tả ở trên. Hạ kali máu cũng có thể là hệ quả của việc tuyến thượng thận tăng tiết các khoáng corticoid, như deoxycorticosterone và corticosterone 76. (Xem “Hội chứng cường khoáng corticoid giả tạo (bao gồm việc tiêu thụ cam thảo mãn tính)”, mục ‘Hội chứng ACTH lạc chỗ’.)

Các biến cố thuyên tắc huyết khối

Sự gia tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) đã được ghi nhận trong hầu hết các nghiên cứu trên bệnh nhân mắc hội chứng Cushing 23,77-80. Trong một tổng quan hệ thống gồm 15 nghiên cứu, nguy cơ VTE hậu phẫu dao động từ 0 đến 5,6% (với một giá trị ngoại lệ là 20%) 81. Trong hai nghiên cứu, nguy cơ VTE không liên quan đến phẫu thuật được báo cáo lần lượt là 1,9 và 2,5%. Dựa trên thời gian theo dõi từ 6 đến 9,7 năm trong các nghiên cứu này, tỷ lệ này tương đương với 2,5 đến 3,1 trên 1000 người-năm 81, cao hơn nhiều so với tỷ lệ ước tính trong quần thể đối chứng cùng độ tuổi và giới tính (tỷ lệ VTE ở phụ nữ 40 tuổi = 0,3 trên 1000 người-năm) 82.

Trong một nghiên cứu đoàn hệ đa trung tâm trên các bệnh nhân mắc hội chứng Cushing được công bố sau tổng quan hệ thống (n = 473; 360 trường hợp mắc bệnh Cushing tại tuyến yên phụ thuộc ACTH, 113 trường hợp mắc bệnh lý tuyến thượng thận không phụ thuộc ACTH), tỷ lệ VTE không liên quan đến phẫu thuật cao hơn so với báo cáo trong tổng quan hệ thống, trong khi tỷ lệ hậu phẫu nằm trong phạm vi tương tự 83:

  • Trước khi điều trị, 17 bệnh nhân mắc hội chứng Cushing (4%) đã bị VTE, tương đương với tỷ lệ mới mắc là 12,9 trên 1000 người-năm.
  • Tần suất VTE hậu phẫu (trong vòng ba tháng sau phẫu thuật nội soi qua xoang bướm đối với bệnh phụ thuộc ACTH hoặc phẫu thuật cắt tuyến thượng thận đối với bệnh không phụ thuộc ACTH) lần lượt là 3,4% và 0% 83. Nguy cơ hậu phẫu 3,4% ở những bệnh nhân mắc bệnh phụ thuộc ACTH (12 biến cố trên 350 bệnh nhân) tương đương với tỷ lệ 141 trên 1000 người-năm. Không có đợt VTE hậu phẫu nào được ghi nhận ở nhóm đối chứng gồm 185 bệnh nhân phẫu thuật tuyến yên vì các u không hoạt động.

Nguy cơ này có thể xuất phát từ việc glucocorticoid gây tăng nồng độ các yếu tố đông máu trong huyết tương, đặc biệt là yếu tố VIII và phức hợp yếu tố von Willebrand, đồng thời làm giảm hoạt tính tiêu sợi huyết 77-79. Nồng độ homocysteine huyết thanh tăng cao — vốn có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch và huyết khối tĩnh mạch — cũng đã được ghi nhận ở bệnh nhân mắc hội chứng Cushing 84. (Xem “Tổng quan về homocysteine”.)

Các đặc điểm lâm sàng góp phần làm tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối bao gồm béo phì và phẫu thuật 81. Một nghiên cứu khác khảo sát các yếu tố trên 20 trong số 176 bệnh nhân phát triển thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch đã tìm thấy các yếu tố nguy cơ bao gồm tuổi ≥69, giảm khả năng vận động, nhiễm trùng cấp tính nghiêm trọng, tiền sử biến cố tim mạch, nồng độ cortisol huyết tương lúc nửa đêm cao hơn 3,15 lần giới hạn tham chiếu, và thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT) bị rút ngắn 85.

Dự phòng chống đông sau phẫu thuật có thể làm giảm nguy cơ biến chứng thuyên tắc huyết khối. Điều này được minh họa trong một nghiên cứu hồi cứu trên 307 bệnh nhân mắc hội chứng Cushing; dự phòng chống đông hậu phẫu bằng heparin và/hoặc warfarin dường như giúp giảm nguy cơ biến chứng thuyên tắc huyết khối (14 trên 232 bệnh nhân [6%]) so với nhóm đối chứng lịch sử không được dùng thuốc chống đông (15 trên 75 bệnh nhân [20%]) 78. Mặc dù cần thêm các nghiên cứu để khẳng định lợi ích, việc dự phòng chống đông sau phẫu thuật hiện nay có vẻ hợp lý đối với những bệnh nhân không thể vận động. Trong trường hợp không có các nghiên cứu xa hơn, chúng tôi không khuyến cáo dự phòng chống đông hậu phẫu cho những bệnh nhân có thể vận động.

Chúng tôi cũng khuyến khích các bệnh nhân nội trú của mình rời giường vào ban ngày và đi bộ từ 15 đến 20 phút mỗi lần, hai hoặc ba lần một ngày, nếu điều kiện cho phép.

Khác

Tình trạng tăng cortisol máu cũng có thể liên quan đến suy tim và bệnh cơ tim giãn:

  • Một chuỗi ca bệnh đã báo cáo tình trạng suy tim ở gần một nửa số bệnh nhân trên 40 tuổi 86, tuy nhiên theo kinh nghiệm của chúng tôi, tình trạng này hiếm gặp hơn. Phù phụ thuộc cũng có thể xảy ra, mặc dù cơ chế chưa được hiểu rõ. Tình trạng này không nên được giải thích là do hoạt tính khoáng corticoid dư thừa, vì hiện tượng “thoát aldosterone” (aldosterone escape) sẽ xảy ra 87.
  • Bệnh cơ tim giãn hiếm khi xảy ra trong hội chứng Cushing nhưng thường có khả năng phục hồi 88. Trong một bài tổng quan tài liệu, bệnh lý này liên quan đến bệnh Cushing ở khoảng một phần tư số bệnh nhân và u tuyến thượng thận ở những trường hợp còn lại 88, nhưng cũng đã từng được báo cáo ở một bệnh nhân mắc hội chứng tiết ACTH lạc chỗ 89. Bệnh đặc trưng bởi sự phì đại tế bào và xơ hóa cơ tim 90.

Sức khỏe xương/Cơ xương khớp

Teo và yếu cơ gốc chi

Tình trạng yếu và teo cơ gốc chi rất thường gặp trong hội chứng Cushing, khởi phát do tác động dị hóa của sự dư thừa glucocorticoid lên cơ vân (hình 10). Hậu quả là nhiều bệnh nhân không thể tự đứng lên từ tư thế ngồi xổm nếu không có sự trợ giúp; những bệnh nhân ở mức độ nặng hơn thậm chí không thể leo cầu thang hoặc tự đứng dậy từ một chiếc ghế sâu. Tác động dị hóa của cortisol còn bị khuếch đại do sự thiếu vận động thể lực 91 (xem “Bệnh lý cơ do glucocorticoid”). Trong một số nghiên cứu, tình trạng teo và yếu cơ ít gặp ở nhóm bệnh nhân mắc hội chứng giả Cushing 35,50,51,92. Tuy nhiên, một nghiên cứu trên 23 bệnh nhân mắc hội chứng giả Cushing và 32 bệnh nhân mắc hội chứng Cushing lại cho thấy tỷ lệ yếu cơ ở hai nhóm là tương đương nhau (khoảng 30%) 93.

Tình trạng hạ kali máu — do enzyme 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type II tại thận giảm khả năng chuyển đổi cortisol thành cortisone, từ đó cho phép cortisol phát huy các tác động khoáng corticoid — có thể làm trầm trọng thêm triệu chứng yếu cơ ở những bệnh nhân tăng cortisol máu nặng 72. Mặt khác, chế độ ăn giàu protein kết hợp với tập thể dục có thể giúp cải thiện hoặc làm giảm nhẹ tình trạng teo cơ và tăng cường sức cơ.

Mất xương

Loãng xương là tình trạng phổ biến ở bệnh nhân mắc hội chứng Cushing. Nguyên nhân là do giảm hấp thu canxi tại ruột, giảm tạo xương, tăng hủy xương và giảm tái hấp thu canxi tại thận 94,95. Tình trạng này có thể được phát hiện qua đo mật độ xương tại cột sống thắt lưng, ngay cả ở những bệnh nhân trẻ tuổi. Gãy xương bệnh lý có thể xảy ra, thường gây ra những cơn đau xương dữ dội. (Xem “Đặc điểm lâm sàng và đánh giá loãng xương do glucocorticoid”.)

Các bất thường về xương sau đây có thể được ghi nhận:

  • Một nghiên cứu trên 80 bệnh nhân mắc hội chứng Cushing cho thấy tỷ lệ mắc loãng xương là 76% 96. Tình trạng gãy xương đa vị trí phổ biến hơn ở những bệnh nhân tiết ACTH lạc chỗ.
  • Gãy xương sườn và gãy các xương dài do bệnh lý 97.
  • Hoại tử xương (hoại tử vô khuẩn) chỏm xương đùi và hiếm hơn là chỏm xương cánh tay, thường chỉ gặp khi điều trị glucocorticoid liều cao kéo dài 98. Hoại tử chỏm xương đùi đã được mô tả ở một số ít bệnh nhân mắc hội chứng Cushing 99 và trong một vài trường hợp hiếm hoi, đây có thể là biểu hiện đầu tiên dẫn đến chẩn đoán hội chứng Cushing 100. (Xem “Điều trị hoại tử xương chỏm xương đùi không do chấn thương ở người lớn”.)
  • Đau thắt lưng rất phổ biến và được cho là hệ quả của loãng xương, xẹp đốt sống, teo cơ và tư thế ưỡn cột sống do tăng cân.
  • Gãy xương do mỏi (insufficiency fractures) ở chi dưới, đặc biệt là vùng bàn chân, đã được báo cáo ở 10 phụ nữ, trong đó năm trường hợp mắc bệnh ở mức độ nhẹ 101.
  • Tăng hủy xương cũng có thể dẫn đến tăng canxi niệu và sỏi thận 102. Tăng canxi máu là tình trạng rất hiếm gặp.

Mật độ khoáng xương được cải thiện ở cả người lớn và trẻ em sau khi điều trị thành công hội chứng Cushing 22,103. Một nghiên cứu trên 17 người lớn cho thấy mật độ khoáng xương tại cột sống và hông trở về bình thường khi đo trung bình 8,6 năm sau khi điều trị khỏi hội chứng Cushing 104; các báo cáo khác ghi nhận sự hồi phục về mức bình thường trong vòng năm năm ở trẻ em 105.

Tác động của tình trạng tăng cortisol máu cận lâm sàng

Ngay cả những bệnh nhân có tình trạng tăng cortisol máu mãn tính ở mức độ nhẹ, chẳng hạn như phụ nữ mắc u tuyến thượng thận tình cờ phát hiện gây tăng tiết cortisol nhẹ nhưng không có các biểu hiện lâm sàng khác của hội chứng Cushing (tức hội chứng Cushing cận lâm sàng), cũng có thể bị tăng chu chuyển xương, giảm mật độ khoáng xương và gãy xương đốt sống 106. (Xem “Đánh giá và quản lý u tuyến thượng thận tình cờ phát hiện”, mục ‘Hội chứng Cushing cận lâm sàng’.)

Thay đổi tâm lý thần kinh và nhận thức

Một số triệu chứng tâm lý thần kinh có thể xuất hiện, bao gồm mất ngủ, trầm cảm và suy giảm trí nhớ. Các triệu chứng của bệnh lý tâm thần xuất hiện ở hơn một nửa số bệnh nhân mắc hội chứng Cushing ở bất kỳ căn nguyên nào và do đó, được cho là gây ra bởi tình trạng dư thừa cortisol 50,107,108. Một số bệnh nhân có biểu hiện bệnh lý tâm thần như là triệu chứng khởi đầu 108.

Trầm cảm xảy ra ở tới 86% bệnh nhân mắc hội chứng Cushing 34,109,110. Đa số bệnh nhân có biểu hiện tăng sự thèm ăn và tăng cân — những đặc điểm thường liên quan đến trầm cảm không điển hình 109. Tuy nhiên, hiếm khi chán ăn và sụt cân lại trở thành biểu hiện chủ đạo, vốn thường thấy trong trầm cảm thể u sầu 111. Những bệnh nhân trầm cảm nặng cũng có thể có ý tưởng tự sát 50,107.

Mặt khác, một số bệnh nhân có vẻ hưng phấn hoặc hưng cảm, đặc biệt là trong giai đoạn đầu của bệnh. Trẻ em mắc bệnh thường có xu hướng nỗ lực đạt thành tích cao, thường đứng đầu lớp 112.

Các triệu chứng tâm lý phổ biến nhất bao gồm 34,50,107-109:

  • Mất ổn định cảm xúc.
  • Trầm cảm (37 đến 86% bệnh nhân).
  • Dễ cáu gắt (86%).
  • Lo âu (lên đến 80%).
  • Các cơn hoảng sợ (lên đến 30%).
  • Hoang tưởng nhẹ và hưng cảm ít phổ biến hơn 34.

Sau khi điều chỉnh tình trạng tăng cortisol máu, sự hồi phục các triệu chứng tâm thần rất đa dạng 113-115:

  • Trong một nghiên cứu trên 33 bệnh nhân mắc hội chứng Cushing, bệnh lý tâm thần quan trọng (chủ yếu là trầm cảm không điển hình) hiện diện ở 55% bệnh nhân trước điều trị, so với 24% một năm sau khi điều trị thành công 113. Cũng có sự cải thiện đáng kể về điểm số tâm trạng chung. Tuy nhiên, bệnh lý tâm thần quan trọng đã phát triển sau điều trị ở 4 trong số 17 bệnh nhân không có triệu chứng tâm thần trước đó, và một trong số bốn bệnh nhân này đã có ý định tự sát.
  • Các dữ liệu khác gợi ý rằng bệnh Cushing có tác động bất lợi đến tâm trạng và chức năng xã hội, những tác động này vẫn tồn tại sau khi điều trị phẫu thuật thành công 115,116. Điều này đã được minh họa trong một báo cáo theo dõi 114 bệnh nhân có khối u tuyến yên đã trải qua phẫu thuật tuyến yên thành công. 15 bệnh nhân mắc bệnh Cushing được điều trị có điểm số về sức khỏe tâm lý xã hội và chức năng tâm lý xã hội tệ hơn đáng kể so với những bệnh nhân có các khối u khác (u tuyến không hoạt động, u tiết prolactin lớn, to đầu chi) vốn có điểm số tương tự 115.

Ở người lớn, khả năng học tập, nhận thức và trí nhớ (đặc biệt là trí nhớ ngắn hạn) bị suy giảm do tình trạng tăng cortisol máu 117,118. Việc đánh giá các chức năng này tại giường bệnh có thể hữu ích trong việc xác định sự hiện diện của tình trạng tăng cortisol máu 119.

Tình trạng tăng cortisol máu cũng liên quan đến việc giảm thể tích hồi hải mã và giảm thể tích não chung 117,120. Trong một nghiên cứu, mức độ suy giảm trí nhớ có liên quan đến việc giảm thể tích hồi hải mã 121. Thể tích não có tăng lên nhưng không phải lúc nào cũng trở lại bình thường sau khi chữa khỏi tình trạng tăng cortisol máu 120.

Ở những bệnh nhân mắc bệnh Cushing đang thuyên giảm, chức năng nhận thức có thể cải thiện nhưng không trở lại mức cơ bản 122,123. Trong một nghiên cứu trên 24 bệnh nhân được khảo sát trước và sau điều trị, một số bệnh nhân — nhưng không phải tất cả — có sự cải thiện về chức năng nhận thức và trí nhớ 122. Những cải thiện về khả năng ghi nhớ một danh sách các từ không liên quan có liên quan đến việc tăng thể tích hồi hải mã.

Một nghiên cứu trên 11 trẻ em cho thấy sự suy giảm chỉ số thông minh (IQ) và hiệu suất nhận thức ở một năm sau phẫu thuật chữa bệnh, trong tình trạng không có bệnh lý tâm thần, mặc dù tình trạng teo não đã được đảo ngược 124.

Nhiễm trùng và chức năng miễn dịch

Glucocorticoid ức chế chức năng miễn dịch, từ đó góp phần làm tăng tần suất nhiễm trùng 125. Song song với quá trình này, tình trạng teo tuyến ức cũng có thể xảy ra 126. Trong một nghiên cứu trên 311 bệnh nhân mắc bệnh Cushing, nhiễm trùng chiếm 21,6% nguyên nhân tử vong 127. Tuy nhiên, các nhiễm trùng cơ hội với các vi sinh vật có độc lực thấp chỉ xảy ra ở những bệnh nhân tăng cortisol máu nặng, chẳng hạn như những người mắc hội chứng ACTH lạc chỗ 128. Trong một nghiên cứu, những bệnh nhân có nồng độ cortisol huyết thanh trên 1100 nmol/L, lượng cortisol niệu vượt quá 5500 nmol/ngày hoặc bài tiết 17-hydroxycorticosteroid (17-OHCS) trong nước tiểu trên 96 $\mu$mol/g creatinine thường có nguy cơ nhiễm trùng nặng 129. Nhiễm trùng do vi khuẩn là phổ biến nhất (74%), nhưng các mầm bệnh cơ hội hoặc đồng nhiễm (lần lượt là 42,1% và 13,8%) cũng thường xuyên xảy ra và cần được cân nhắc khi chỉ định kháng sinh theo kinh nghiệm cho những bệnh nhân này 129.

Cơ chế khiến sự dư thừa glucocorticoid làm tăng nguy cơ nhiễm trùng vẫn chưa được hiểu rõ. Một cơ chế có thể là do sự sụt giảm số lượng tế bào CD4 lưu thông và giảm hoạt tính của các tế bào diệt tự nhiên (natural killer cells) 130. Có lẽ tác động chính là do glucocorticoid ức chế quá trình tổng hợp hầu hết các cytokine, dường như thông qua việc kích thích tổng hợp I$\kappa$B$\alpha$, một loại protein giữ và làm bất hoạt yếu tố nhân kappa B (NF-$\kappa$B) 131,132. Protein này là chất hoạt hóa các gen cytokine và là trung gian cho phản ứng viêm của yếu tố hoại tử khối u (TNF).

Việc ức chế giải phóng cytokine có một tác động quan trọng về mặt lâm sàng liên quan đến nhiễm trùng; sự sụt giảm các phản ứng viêm và phản ứng sốt đối với nhiễm trùng do vi khuẩn có thể khiến các bệnh lý này trở nên khó phát hiện.

Tình trạng tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng xảy ra bất chấp việc glucocorticoid gây tăng số lượng bạch cầu trung tính lưu thông. Tình trạng tăng bạch cầu hạt này một phần do giảm khả năng bám thành mạch và một phần do tăng yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt lưu thông 133.

Các biểu hiện nhãn khoa

Tăng áp lực nội nhãn, đục thủy tinh thể và bệnh võng mạc trung tâm thanh dịch hiếm khi xảy ra do hội chứng Cushing nội sinh và phổ biến hơn khi dùng glucocorticoid ngoại sinh, đặc biệt là các chế phẩm steroid dùng tại chỗ 99,134-136.

Tử vong

Mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị hội chứng Cushing, tỷ lệ bệnh tật và tử vong vẫn còn cao 2,137-139. Điều này được minh họa rõ nét nhất trong một phân tích gộp từ 14 nghiên cứu bao gồm 3691 bệnh nhân mắc hội chứng Cushing (13 nghiên cứu về bệnh Cushing và 7 nghiên cứu về hội chứng Cushing do thượng thận) 138. Tỷ lệ tử vong chuẩn hóa tổng thể cho tất cả các trường hợp hội chứng Cushing là 3,0 (KTC 95% 2,3-3,9), đối với bệnh Cushing là 2,8 (KTC 95% 2,1-3,7), và đối với hội chứng Cushing do thượng thận là 3,3 (KTC 95% 0,5-6,6). Các nguyên nhân tử vong bao gồm bệnh lý xơ vữa động mạch và thuyên tắc huyết khối (43,4%), nhiễm trùng (12,7%), ác tính (10,6%), bệnh lý tiến triển (3,5%), suy tuyến thượng thận (3,0%) và tự sát (2,2%). Mặc dù kết quả điều trị cho bệnh nhân mắc hội chứng Cushing đã được cải thiện trong những năm gần đây, tình trạng tăng tỷ lệ tử vong vẫn tồn tại.

TÓM TẮT

Dịch tễ học – Các ước tính về tỷ lệ mắc hội chứng Cushing hiện vẫn chưa chính xác và có khả năng thấp hơn so với thực tế do chưa tính đến hội chứng Cushing do thuốc, tình trạng tăng cortisol máu nhẹ chưa được chẩn đoán, và hội chứng ACTH lạc chỗ.

Tần suất và mức độ trầm trọng của triệu chứng – Sự hiện diện và mức độ trầm trọng tương đối của các triệu chứng rất đa dạng, phụ thuộc vào các yếu tố sau (xem mục ‘Tần suất và mức độ trầm trọng của triệu chứng’ ở trên):

  • Mức độ và thời gian kéo dài của tình trạng tăng cortisol máu.
  • Có hoặc không có tình trạng thừa androgen (vì bản thân tình trạng tăng cortisol máu đơn thuần không gây rậm lông hay mụn mủ).
  • Nguyên nhân gây tăng cortisol máu (vì tình trạng tăng sắc tố da là do tăng tiết ACTH), và tình trạng thừa androgen chỉ xuất hiện ở nữ giới mắc ung thư tuyến thượng thận hoặc tình trạng tăng androgen do kích thích bởi ACTH (tuyến thượng thận là nguồn sản xuất androgen chính ở nữ giới nhưng không phải ở nam giới). Các u tuyến thượng thận thường dẫn đến tình trạng tăng cortisol máu đơn thuần.
  • Ung thư biểu mô tuyến thượng thận hoặc hội chứng ACTH lạc chỗ có thể gây ra các triệu chứng liên quan đến khối u, đôi khi làm lu mờ các tác động của tình trạng tăng cortisol máu (ví dụ: sụt cân thay vì tăng cân).

Các triệu chứng gợi ý nhiều nhất – Ở người trưởng thành, các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý nhiều nhất tình trạng tăng cortisol máu bao gồm yếu cơ gốc chi, đỏ bừng mặt, teo cơ chi kèm tăng mỡ ở bụng và mặt, vết rạn da rộng màu tím, xuất huyết dưới da dù không có chấn thương rõ ràng và các khối mỡ vùng trên đòn. Các triệu chứng khác được mô tả ở trên (bảng 1). (Xem mục ‘Các triệu chứng phổ biến nhất’ ở trên.)

Một chỉ dấu lâm sàng quan trọng gợi ý tình trạng thừa glucocorticoid chính là sự xuất hiện đồng thời hoặc tích tụ các đặc điểm mới và mức độ trầm trọng của nhiều triệu chứng phù hợp với hội chứng Cushing.

Một số biểu hiện phổ biến nhất của hội chứng Cushing, như béo phì, tăng huyết áp và rối loạn dung nạp glucose, lại ít gợi ý đến tình trạng tăng cortisol máu vì chúng cũng rất thường gặp ở những người không mắc bệnh lý tăng năng tuyến thượng thận. (Xem mục ‘Tần suất và mức độ trầm trọng của triệu chứng’ ở trên.)

Tỷ lệ tử vong gia tăng – Ngoài những bệnh tật đáng kể do tình trạng tăng cortisol máu gây ra, tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân này cũng gia tăng. (Xem mục ‘Tử vong’ ở trên.)

Tài liệu tham khảo

  1. Carpenter PC. Diagnostic evaluation of Cushing's syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 1988; 17:445.
  2. Lindholm J, Juul S, Jørgensen JO, et al. Incidence and late prognosis of cushing's syndrome: a population-based study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:117.
  3. Etxabe J, Vazquez JA. Morbidity and mortality in Cushing's disease: an epidemiological approach. Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 40:479.
  4. Broder MS, Neary MP, Chang E, et al. Incidence of Cushing's syndrome and Cushing's disease in commercially-insured patients <65 years old in the United States. Pituitary 2015; 18:283.
  5. Govindan R, Page N, Morgensztern D, et al. Changing epidemiology of small-cell lung cancer in the United States over the last 30 years: analysis of the surveillance, epidemiologic, and end results database. J Clin Oncol 2006; 24:4539.
  6. Nagy-Mignotte H, Shestaeva O, Vignoud L, et al. Prognostic impact of paraneoplastic cushing's syndrome in small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2014; 9:497.
  7. Ross NS. Epidemiology of Cushing's syndrome and subclinical disease. Endocrinol Metab Clin North Am 1994; 23:539.
  8. Invitti C, Pecori Giraldi F, de Martin M, Cavagnini F. Diagnosis and management of Cushing's syndrome: results of an Italian multicentre study. Study Group of the Italian Society of Endocrinology on the Pathophysiology of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:440.
  9. James BC, Aschebrook-Kilfoy B, Cipriani N, et al. The Incidence and Survival of Rare Cancers of the Thyroid, Parathyroid, Adrenal, and Pancreas. Ann Surg Oncol 2016; 23:424.
  10. Hutter AM Jr, Kayhoe DE. Adrenal cortical carcinoma. Clinical features of 138 patients. Am J Med 1966; 41:572.
  11. Luton JP, Cerdas S, Billaud L, et al. Clinical features of adrenocortical carcinoma, prognostic factors, and the effect of mitotane therapy. N Engl J Med 1990; 322:1195.
  12. Kasperlik-Załuska AA, Migdalska BM, Zgliczyński S, Makowska AM. Adrenocortical carcinoma. A clinical study and treatment results of 52 patients. Cancer 1995; 75:2587.
  13. Tatsi C, Kamilaris C, Keil M, et al. Paediatric Cushing syndrome: a prospective, multisite, observational cohort study. Lancet Child Adolesc Health 2024; 8:51.
  14. Magiakou MA, Mastorakos G, Oldfield EH, et al. Cushing's syndrome in children and adolescents. Presentation, diagnosis, and therapy. N Engl J Med 1994; 331:629.
  15. Savage MO, Chan LF, Grossman AB, Storr HL. Work-up and management of paediatric Cushing's syndrome. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2008; 15:346.
  16. Batista DL, Oldfield EH, Keil MF, Stratakis CA. Postoperative testing to predict recurrent Cushing disease in children. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:2757.
  17. Joshi SM, Hewitt RJ, Storr HL, et al. Cushing's disease in children and adolescents: 20 years of experience in a single neurosurgical center. Neurosurgery 2005; 57:281.
  18. Storr HL, Isidori AM, Monson JP, et al. Prepubertal Cushing's disease is more common in males, but there is no increase in severity at diagnosis. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:3818.
  19. Bertagna C, Orth DN. Clinical and laboratory findings and results of therapy in 58 patients with adrenocortical tumors admitted to a single medical center (1951 to 1978). Am J Med 1981; 71:855.
  20. Howlett TA, Rees LH, Besser GM. Cushing's syndrome. Clin Endocrinol Metab 1985; 14:911.
  21. Katayama M, Nomura K, Ujihara M, et al. Age-dependent decline in cortisol levels and clinical manifestations in patients with ACTH-independent Cushing's syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1998; 49:311.
  22. Terzolo M, Pia A, Alì A, et al. Adrenal incidentaloma: a new cause of the metabolic syndrome? J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:998.
  23. Ross EJ, Linch DC. Cushing's syndrome–killing disease: discriminatory value of signs and symptoms aiding early diagnosis. Lancet 1982; 2:646.
  24. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1526.
  25. Nieman LK. Cushing's syndrome: update on signs, symptoms and biochemical screening. Eur J Endocrinol 2015; 173:M33.
  26. Lado-Abeal J, Rodriguez-Arnao J, Newell-Price JD, et al. Menstrual abnormalities in women with Cushing's disease are correlated with hypercortisolemia rather than raised circulating androgen levels. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:3083.
  27. Penezić Z, Zarković M, Vujović S, et al. Gonadotropin pulsatility in Cushing's syndrome compared with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2005; 20:150.
  28. Kaltsas GA, Korbonits M, Isidori AM, et al. How common are polycystic ovaries and the polycystic ovarian syndrome in women with Cushing's syndrome? Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 53:493.
  29. Abraham GE. Ovarian and adrenal contribution to peripheral androgens during the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab 1974; 39:340.
  30. Hammond GL, Ruokonen A, Kontturi M, et al. The simultaneous radioimmunoassay of seven steroids in human spermatic and peripheral venous blood. J Clin Endocrinol Metab 1977; 45:16.
  31. Chang CS, Kokontis J, Liao ST. Molecular cloning of human and rat complementary DNA encoding androgen receptors. Science 1988; 240:324.
  32. D'Agata R, Malozowski S, Barkan A, et al. Steroid biosynthesis in human adrenal tumors. Horm Metab Res 1987; 19:386.
  33. Gröndal S, Eriksson B, Hagenäs L, et al. Steroid profile in urine: a useful tool in the diagnosis and follow up of adrenocortical carcinoma. Acta Endocrinol (Copenh) 1990; 122:656.
  34. Starkman MN. Neuropsychiatric findings in Cushing syndrome and exogenous glucocorticoid administration. Endocrinol Metab Clin North Am 2013; 42:477.
  35. Newell-Price J, Trainer P, Besser M, Grossman A. The diagnosis and differential diagnosis of Cushing's syndrome and pseudo-Cushing's states. Endocr Rev 1998; 19:647.
  36. Rosenberg EM, Hahn TJ, Orth DN, et al. ACTH-secreting medullary carcinoma of the thyroid presenting a severe idiopathic osteoporosis and senile purpura: report of a case and review of the literature. J Clin Endocrinol Metab 1978; 47:255.
  37. Urbanic RC, George JM. Cushing's disease–18 years' experience. Medicine (Baltimore) 1981; 60:14.
  38. Ferguson JK, Donald RA, Weston TS, Espiner EA. Skin thickness in patients with acromegaly and Cushing's syndrome and response to treatment. Clin Endocrinol (Oxf) 1983; 18:347.
  39. Mountjoy KG. The human melanocyte stimulating hormone receptor has evolved to become "super-sensitive" to melanocortin peptides. Mol Cell Endocrinol 1994; 102:R7.
  40. Giordano C, Guarnotta V, Pivonello R, et al. Is diabetes in Cushing's syndrome only a consequence of hypercortisolism? Eur J Endocrinol 2014; 170:311.
  41. Scaroni C, Zilio M, Foti M, Boscaro M. Glucose Metabolism Abnormalities in Cushing Syndrome: From Molecular Basis to Clinical Management. Endocr Rev 2017; 38:189.
  42. Leibowitz G, Tsur A, Chayen SD, et al. Pre-clinical Cushing's syndrome: an unexpected frequent cause of poor glycaemic control in obese diabetic patients. Clin Endocrinol (Oxf) 1996; 44:717.
  43. Catargi B, Rigalleau V, Poussin A, et al. Occult Cushing's syndrome in type-2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:5808.
  44. Mullan K, Black N, Thiraviaraj A, et al. Is there value in routine screening for Cushing's syndrome in patients with diabetes? J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:2262.
  45. Chiodini I, Morelli V, Salcuni AS, et al. Beneficial metabolic effects of prompt surgical treatment in patients with an adrenal incidentaloma causing biochemical hypercortisolism. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:2736.
  46. Koh JM, Kim JY, Chung YE, et al. Increased urinary albumin excretion in Cushing's syndrome: remission after correction of hypercortisolaemia. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 52:349.
  47. Wajchenberg BL, Bosco A, Marone MM, et al. Estimation of body fat and lean tissue distribution by dual energy X-ray absorptiometry and abdominal body fat evaluation by computed tomography in Cushing's disease. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:2791.
  48. Koch CA, Doppman JL, Watson JC, et al. Spinal epidural lipomatosis in a patient with the ectopic corticotropin syndrome. N Engl J Med 1999; 341:1399.
  49. Davies JH, Storr HL, Davies K, et al. Final adult height and body mass index after cure of paediatric Cushing's disease. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 62:466.
  50. PLOTZ CM, KNOWLTON AI, RAGAN C. The natural history of Cushing's syndrome. Am J Med 1952; 13:597.
  51. Panzer SW, Patrinely JR, Wilson HK. Exophthalmos and iatrogenic Cushing's syndrome. Ophthal Plast Reconstr Surg 1994; 10:278.
  52. Bodelier AG, Groeneveld W, van der Linden AN, Haak HR. Symptomatic epidural lipomatosis in ectopic Cushing's syndrome. Eur J Endocrinol 2004; 151:765.
  53. Kola B, Christ-Crain M, Lolli F, et al. Changes in adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase as a mechanism of visceral obesity in Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:4969.
  54. Tomlinson JW, Draper N, Mackie J, et al. Absence of Cushingoid phenotype in a patient with Cushing's disease due to defective cortisone to cortisol conversion. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:57.
  55. Weise M, Abad V, Considine RV, et al. Leptin secretion in Cushing's syndrome: preservation of diurnal rhythm and absent response to corticotropin-releasing hormone. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:2075.
  56. Schafroth U, Godang K, Ueland T, et al. Leptin levels in relation to body composition and insulin concentration in patients with endogenous Cushing's syndrome compared to controls matched for body mass index. J Endocrinol Invest 2000; 23:349.
  57. Shipley JE, Schteingart DE, Tandon R, Starkman MN. Sleep architecture and sleep apnea in patients with Cushing's disease. Sleep 1992; 15:514.
  58. Rosenow F, McCarthy V, Caruso AC. Sleep apnoea in endocrine diseases. J Sleep Res 1998; 7:3.
  59. Neary NM, Booker OJ, Abel BS, et al. Hypercortisolism is associated with increased coronary arterial atherosclerosis: analysis of noninvasive coronary angiography using multidetector computerized tomography. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:2045.
  60. Mancini T, Kola B, Mantero F, et al. High cardiovascular risk in patients with Cushing's syndrome according to 1999 WHO/ISH guidelines. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61:768.
  61. Colao A, Pivonello R, Spiezia S, et al. Persistence of increased cardiovascular risk in patients with Cushing's disease after five years of successful cure. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:2664.
  62. Faggiano A, Pivonello R, Spiezia S, et al. Cardiovascular risk factors and common carotid artery caliber and stiffness in patients with Cushing's disease during active disease and 1 year after disease remission. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:2527.
  63. Tauchmanovà L, Rossi R, Biondi B, et al. Patients with subclinical Cushing's syndrome due to adrenal adenoma have increased cardiovascular risk. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:4872.
  64. Debono M, Bradburn M, Bull M, et al. Cortisol as a marker for increased mortality in patients with incidental adrenocortical adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:4462.
  65. Di Dalmazi G, Vicennati V, Garelli S, et al. Cardiovascular events and mortality in patients with adrenal incidentalomas that are either non-secreting or associated with intermediate phenotype or subclinical Cushing's syndrome: a 15-year retrospective study. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2:396.
  66. Prete A, Subramanian A, Bancos I, et al. Cardiometabolic Disease Burden and Steroid Excretion in Benign Adrenal Tumors : A Cross-Sectional Multicenter Study. Ann Intern Med 2022; 175:325.
  67. Whitworth JA. Adrenocorticotrophin and steroid-induced hypertension in humans. Kidney Int Suppl 1992; 37:S34.
  68. Saruta T, Suzuki H, Handa M, et al. Multiple factors contribute to the pathogenesis of hypertension in Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62:275.
  69. Pirpiris M, Sudhir K, Yeung S, et al. Pressor responsiveness in corticosteroid-induced hypertension in humans. Hypertension 1992; 19:567.
  70. Isidori AM, Graziadio C, Paragliola RM, et al. The hypertension of Cushing's syndrome: controversies in the pathophysiology and focus on cardiovascular complications. J Hypertens 2015; 33:44.
  71. Ulick S, Wang JZ, Blumenfeld JD, Pickering TG. Cortisol inactivation overload: a mechanism of mineralocorticoid hypertension in the ectopic adrenocorticotropin syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74:963.
  72. Stewart PM, Walker BR, Holder G, et al. 11 beta-Hydroxysteroid dehydrogenase activity in Cushing's syndrome: explaining the mineralocorticoid excess state of the ectopic adrenocorticotropin syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:3617.
  73. Takagi S, Tanabe A, Tsuiki M, et al. Hypokalemia, diabetes mellitus, and hypercortisolemia are the major contributing factors to cardiac dysfunction in adrenal Cushing's syndrome. Endocr J 2009; 56:1009.
  74. Jha S, Sinaii N, McGlotten RN, Nieman LK. Remission of hypertension after surgical cure of Cushing's syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2020; 92:124.
  75. Torpy DJ, Mullen N, Ilias I, Nieman LK. Association of hypertension and hypokalemia with Cushing's syndrome caused by ectopic ACTH secretion: a series of 58 cases. Ann N Y Acad Sci 2002; 970:134.
  76. CHRISTY NP, LARAGH JH. Pathogenesis of hypokalemic alkalosis in Cushing's syndrome. N Engl J Med 1961; 265:1083.
  77. Sjöberg HE, Blombäck M, Granberg PO. Thromboembolic complications, heparin treatment in increase in coagulation factors in Cushing's syndrome. Acta Med Scand 1976; 199:95.
  78. Boscaro M, Sonino N, Scarda A, et al. Anticoagulant prophylaxis markedly reduces thromboembolic complications in Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:3662.
  79. van der Pas R, Leebeek FW, Hofland LJ, et al. Hypercoagulability in Cushing's syndrome: prevalence, pathogenesis and treatment. Clin Endocrinol (Oxf) 2013; 78:481.
  80. Isidori AM, Minnetti M, Sbardella E, et al. Mechanisms in endocrinology: The spectrum of haemostatic abnormalities in glucocorticoid excess and defect. Eur J Endocrinol 2015; 173:R101.
  81. Van Zaane B, Nur E, Squizzato A, et al. Hypercoagulable state in Cushing's syndrome: a systematic review. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:2743.
  82. Naess IA, Christiansen SC, Romundstad P, et al. Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study. J Thromb Haemost 2007; 5:692.
  83. Stuijver DJ, van Zaane B, Feelders RA, et al. Incidence of venous thromboembolism in patients with Cushing's syndrome: a multicenter cohort study. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:3525.
  84. Terzolo M, Allasino B, Bosio S, et al. Hyperhomocysteinemia in patients with Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:3745.
  85. Zilio M, Mazzai L, Sartori MT, et al. A venous thromboembolism risk assessment model for patients with Cushing's syndrome. Endocrine 2016; 52:322.
  86. Ross EJ, Marshall-Jones P, Friedman M. Cushing's syndrome: diagnostic criteria. Q J Med 1966; 35:149.
  87. Gonzalez-Campoy JM, Romero JC, Knox FG. Escape from the sodium-retaining effects of mineralocorticoids: role of ANF and intrarenal hormone systems. Kidney Int 1989; 35:767.
  88. Marchand L, Segrestin B, Lapoirie M, et al. Dilated Cardiomyopathy Revealing Cushing Disease: A Case Report and Literature Review. Medicine (Baltimore) 2015; 94:e2011.
  89. Pingle SR, Shah T, Mosleh W, Kim AS. Cushing syndrome cardiomyopathy: an unusual manifestation of small-cell lung cancer. ESC Heart Fail 2020; 7:3189.
  90. Frustaci A, Letizia C, Verardo R, et al. Atrogin-1 Pathway Activation in Cushing Syndrome Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2016; 67:116.
  91. Ferrando AA, Stuart CA, Sheffield-Moore M, Wolfe RR. Inactivity amplifies the catabolic response of skeletal muscle to cortisol. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:3515.
  92. Alwani RA, Schmit Jongbloed LW, de Jong FH, et al. Differentiating between Cushing's disease and pseudo-Cushing's syndrome: comparison of four tests. Eur J Endocrinol 2014; 170:477.
  93. Pecori Giraldi F, Pivonello R, Ambrogio AG, et al. The dexamethasone-suppressed corticotropin-releasing hormone stimulation test and the desmopressin test to distinguish Cushing's syndrome from pseudo-Cushing's states. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66:251.
  94. Adler RA, Rosen CJ. Glucocorticoids and osteoporosis. Endocrinol Metab Clin North Am 1994; 23:641.
  95. Lukert BP, Raisz LG. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis and management. Ann Intern Med 1990; 112:352.
  96. Tauchmanovà L, Pivonello R, Di Somma C, et al. Bone demineralization and vertebral fractures in endogenous cortisol excess: role of disease etiology and gonadal status. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:1779.
  97. Kaplan FS, Leone VJ, Fallon MD, et al. Multiple pathologic fractures of the appendicular skeleton in a patient with Cushing's disease. Clin Orthop Relat Res 1987; :171.
  98. Felson DT, Anderson JJ. Across-study evaluation of association between steroid dose and bolus steroids and avascular necrosis of bone. Lancet 1987; 1:902.
  99. Pazderska A, Crowther S, Govender P, et al. Spontaneous resolution of avascular necrosis of femoral heads following cure of Cushing's syndrome. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep 2016; 2016:160015.
  100. Koch CA, Tsigos C, Patronas NJ, Papanicolaou DA. Cushing's disease presenting with avascular necrosis of the hip: an orthopedic emergency. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:3010.
  101. Poonuru S, Findling JW, Shaker JL. Lower extremity insufficiency fractures: an underappreciated manifestation of endogenous Cushing's syndrome. Osteoporos Int 2016; 27:3645.
  102. LAAKE H. The action of corticosteroids on the renal reabsorption of calcium. Acta Endocrinol (Copenh) 1960; 34:60.
  103. Kristo C, Jemtland R, Ueland T, et al. Restoration of the coupling process and normalization of bone mass following successful treatment of endogenous Cushing's syndrome: a prospective, long-term study. Eur J Endocrinol 2006; 154:109.
  104. Manning PJ, Evans MC, Reid IR. Normal bone mineral density following cure of Cushing's syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1992; 36:229.
  105. Tóth M, Grossman A. Glucocorticoid-induced osteoporosis: lessons from Cushing's syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2013; 79:1.
  106. Morelli V, Eller-Vainicher C, Salcuni AS, et al. Risk of new vertebral fractures in patients with adrenal incidentaloma with and without subclinical hypercortisolism: a multicenter longitudinal study. J Bone Miner Res 2011; 26:1816.
  107. Haskett RF. Diagnostic categorization of psychiatric disturbance in Cushing's syndrome. Am J Psychiatry 1985; 142:911.
  108. Kelly WF. Psychiatric aspects of Cushing's syndrome. QJM 1996; 89:543.
  109. Loosen PT, Chambliss B, DeBold CR, et al. Psychiatric phenomenology in Cushing's disease. Pharmacopsychiatry 1992; 25:192.
  110. Dorn LD, Burgess ES, Dubbert B, et al. Psychopathology in patients with endogenous Cushing's syndrome: 'atypical' or melancholic features. Clin Endocrinol (Oxf) 1995; 43:433.
  111. BLACK MM, HALL R, KAY DW, KILBORN JR. ANOREXIA NERVOSA IN CUSHING'S SYNDROME. J Clin Endocrinol Metab 1965; 25:1030.
  112. Devoe DJ, Miller WL, Conte FA, et al. Long-term outcome in children and adolescents after transsphenoidal surgery for Cushing's disease. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:3196.
  113. Dorn LD, Burgess ES, Friedman TC, et al. The longitudinal course of psychopathology in Cushing's syndrome after correction of hypercortisolism. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:912.
  114. Kelly WF, Kelly MJ, Faragher B. A prospective study of psychiatric and psychological aspects of Cushing's syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1996; 45:715.
  115. Heald AH, Ghosh S, Bray S, et al. Long-term negative impact on quality of life in patients with successfully treated Cushing's disease. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61:458.
  116. Tiemensma J, Biermasz NR, Middelkoop HA, et al. Increased prevalence of psychopathology and maladaptive personality traits after long-term cure of Cushing's disease. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:E129.
  117. Starkman MN, Gebarski SS, Berent S, Schteingart DE. Hippocampal formation volume, memory dysfunction, and cortisol levels in patients with Cushing's syndrome. Biol Psychiatry 1992; 32:756.
  118. Forget H, Lacroix A, Somma M, Cohen H. Cognitive decline in patients with Cushing's syndrome. J Int Neuropsychol Soc 2000; 6:20.
  119. Starkman MN, Schteingart DE, Schork MA. Correlation of bedside cognitive and neuropsychological tests in patients with Cushing's syndrome. Psychosomatics 1986; 27:508.
  120. Bourdeau I, Bard C, Noël B, et al. Loss of brain volume in endogenous Cushing's syndrome and its reversibility after correction of hypercortisolism. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:1949.
  121. Resmini E, Santos A, Gómez-Anson B, et al. Verbal and visual memory performance and hippocampal volumes, measured by 3-Tesla magnetic resonance imaging, in patients with Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:663.
  122. Starkman MN, Giordani B, Gebarski SS, Schteingart DE. Improvement in learning associated with increase in hippocampal formation volume. Biol Psychiatry 2003; 53:233.
  123. Tiemensma J, Kokshoorn NE, Biermasz NR, et al. Subtle cognitive impairments in patients with long-term cure of Cushing's disease. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:2699.
  124. Merke DP, Giedd JN, Keil MF, et al. Children experience cognitive decline despite reversal of brain atrophy one year after resolution of Cushing syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:2531.
  125. Dekkers OM, Horváth-Puhó E, Jørgensen JO, et al. Multisystem morbidity and mortality in Cushing's syndrome: a cohort study. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:2277.
  126. Hanson JA, Sohaib SA, Newell-Price J, et al. Computed tomography appearance of the thymus and anterior mediastinum in active Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:602.
  127. Ntali G, Asimakopoulou A, Siamatras T, et al. Mortality in Cushing's syndrome: systematic analysis of a large series with prolonged follow-up. Eur J Endocrinol 2013; 169:715.
  128. Graham BS, Tucker WS Jr. Opportunistic infections in endogenous Cushing's syndrome. Ann Intern Med 1984; 101:334.
  129. Sarlis NJ, Chanock SJ, Nieman LK. Cortisolemic indices predict severe infections in Cushing syndrome due to ectopic production of adrenocorticotropin. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:42.
  130. Kronfol Z, Starkman M, Schteingart DE, et al. Immune regulation in Cushing's syndrome: relationship to hypothalamic-pituitary-adrenal axis hormones. Psychoneuroendocrinology 1996; 21:599.
  131. Scheinman RI, Cogswell PC, Lofquist AK, Baldwin AS Jr. Role of transcriptional activation of I kappa B alpha in mediation of immunosuppression by glucocorticoids. Science 1995; 270:283.
  132. Auphan N, DiDonato JA, Rosette C, et al. Immunosuppression by glucocorticoids: inhibition of NF-kappa B activity through induction of I kappa B synthesis. Science 1995; 270:286.
  133. Jilma B, Stohlawetz P, Pernerstorfer T, et al. Glucocorticoids dose-dependently increase plasma levels of granulocyte colony stimulating factor in man. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:1037.
  134. Khaw KW, Jalaludin MY, Suhaimi H, et al. Endogenous Cushing syndrome from an ectopic adrenocorticotropic hormone production as a rare cause of ocular hypertension. J AAPOS 2010; 14:356.
  135. Huschle OK, Jonas JB, Koniszewski G, et al. [Glaucoma in central hypothalamic-hypophyseal Cushing syndrome]. Fortschr Ophthalmol 1990; 87:453.
  136. Jonas JB, Huschle O, Koniszewski G, et al. Intraocular pressure in patients with Cushing's disease. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1990; 228:407.
  137. Clayton RN, Jones PW, Reulen RC, et al. Mortality in patients with Cushing's disease more than 10 years after remission: a multicentre, multinational, retrospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4:569.
  138. Limumpornpetch P, Morgan AW, Tiganescu A, et al. The Effect of Endogenous Cushing Syndrome on All-cause and Cause-specific Mortality. J Clin Endocrinol Metab 2022; 107:2377.
  139. Graversen D, Vestergaard P, Stochholm K, et al. Mortality in Cushing's syndrome: a systematic review and meta-analysis. Eur J Intern Med 2012; 23:278.

Có thể bạn quan tâm