Thiết lập chẩn đoán hội chứng Cushing

Sự hiện diện có thể của hội chứng Cushing được gợi ý bởi một số triệu chứng và dấu hiệu nhất định. Thật không may, không có dấu hiệu nào trong số này là đặc hiệu, và nhiều dấu hiệu là không đặc hiệu (ví dụ: béo phì, tăng huyết áp, rối loạn kinh nguyệt và không dung nạp glucose). Do đó, chẩn đoán phải được xác nhận bằng các xét nghiệm sinh hóa. Chẩn đoán hội chứng Cushing bao gồm ba bước: nghi ngờ dựa trên triệu chứng và dấu hiệu của bệnh nhân, ghi nhận sự hiện diện của tình trạng tăng cortisol, và xác định nguyên nhân. Việc đánh giá để xác định xem bệnh nhân có tình trạng tăng cortisol (hội chứng Cushing) hay không sẽ được xem xét tại đây. Sinh lý bệnh, nguyên nhân, biểu hiện lâm sàng và phương pháp tiếp cận chẩn đoán phân biệt của tình trạng tăng cortisol đã được thiết lập sẽ được thảo luận riêng. (Xem “Nguyên nhân và sinh lý bệnh của hội chứng Cushing” và “Dịch tễ học và biểu hiện lâm sàng của hội chứng Cushing” và “Xác định nguyên nhân của hội chứng Cushing”.)

Sau khi chẩn đoán được xác định, việc đánh giá bổ sung được thực hiện để xác định nguyên nhân của tình trạng tăng cortisol. (Xem “Xác định nguyên nhân hội chứng Cushing”.)

Chúng tôi đồng ý với phương pháp chẩn đoán được nêu ra bởi hướng dẫn lâm sàng của Hiệp hội Nội tiết năm 2008 dựa trên bằng chứng 1:

Mặt khác, nếu xét nghiệm ban đầu bình thường ở người có chỉ số nghi ngờ cao về hội chứng Cushing (các đặc điểm lâm sàng gợi ý hội chứng Cushing), chúng tôi đề nghị chuyển đến bác sĩ nội tiết để đánh giá thêm nhằm xác nhận hoặc loại trừ chẩn đoán hội chứng Cushing.

Các ví dụ về tình trạng liên quan đến tăng cortisol sinh lý có thể có một số đặc điểm lâm sàng của hội chứng Cushing bao gồm:

Các ví dụ về tình trạng liên quan đến tăng cortisol sinh lý mà ít có khả năng có các đặc điểm lâm sàng của hội chứng Cushing bao gồm:

Chúng tôi không khuyến nghị xét nghiệm định kỳ hội chứng Cushing ở những bệnh nhân này trừ khi họ phát triển các đặc điểm dự đoán hội chứng Cushing như vết rạn màu tím rộng, bệnh cơ vùng thân trên, hoặc dễ bầm tím.

Sự phân biệt giữa tăng cortisol sinh lý và hội chứng Cushing không phải lúc nào cũng đơn giản vì bệnh nhân mắc hội chứng Cushing có thể bị nhiễm trùng nghiêm trọng, thường xuyên bị trầm cảm (mặc dù thường là trầm cảm kích động, không điển hình) 19,20, và giả định có tỷ lệ nghiện rượu mạn tính tương tự như dân số chung.

Văn học tâm thần học cho thấy rằng tới 80 phần trăm bệnh nhân mắc rối loạn trầm cảm chủ yếu có tăng tiết cortisol 21-23. Tuy nhiên, tăng tiết cortisol, khi có, thường là nhẹ. Hơn nữa, ngay cả những bệnh nhân bị trầm cảm nặng và tăng tiết cortisol đáng kể cũng hiếm khi phát triển hội chứng Cushing lâm sàng. Tuy nhiên, một số bệnh nhân bị trầm cảm có thể khó phân biệt lâm sàng hoặc sinh hóa với những người mắc bệnh Cushing. Việc tiết cortisol bất thường của họ giả định là do tăng hoạt động trục dưới đồi-tuyến yên-thượng thận (HPA) 22, và biến mất sau khi trầm cảm thuyên giảm 24. (Xem “Trầm cảm đơn cực: Sinh học thần kinh”, phần ‘Trục dưới đồi-tuyến yên-thượng thận’.)

Khoảng 70 bệnh nhân nghiện rượu mạn tính và có biểu hiện lâm sàng hoặc sinh hóa của hội chứng Cushing đã được báo cáo 25,26. Hầu hết có rối loạn chức năng gan, mặc dù những thay đổi nội tiết tố không tương quan chặt chẽ với mức độ bất thường của chức năng gan. Ngoài rối loạn chức năng gan, những bệnh nhân này có thể có sự tăng tiết tạm thời hormone giải phóng corticotropin (CRN) hoặc giảm khả năng đáp ứng của vùng dưới đồi hoặc tuyến yên đối với cortisol. Tuy nhiên, nồng độ CRN huyết tương ngoại vi và xoang petrosal của họ là bình thường, mặc dù các xét nghiệm này không được chỉ định lâm sàng 27. Các bất thường nội tiết tố biến mất nhanh chóng trong thời gian kiêng rượu.

Phụ nữ bị mất kinh nguyệt do vùng dưới đồi do căng thẳng hoặc giảm cân cũng có thể có UFC tăng cao 28, và nam giới tập thể dục bắt buộc có mức cortisol buổi tối và ACTH tăng 29. (Xem “Mất kinh nguyệt vùng dưới đồi chức năng: Sinh lý bệnh và biểu hiện lâm sàng”.)

Giá trị UFC và cortisol trở lại bình thường ở bệnh nhân chán ăn tâm thần (anorexia nervosa) khi họ tăng cân và chỉ số khối cơ thể (BMI) trở lại bình thường 30 (xem “Chán ăn tâm thần: Biến chứng nội tiết và quản lý”, phần ‘Tuyến thượng thận’). Điều này cho thấy việc điều trị các nguyên nhân sinh lý khác gây tăng cortisol có thể dẫn đến việc bình thường hóa UFC và hỗ trợ phân biệt giữa các trạng thái sinh lý này và hội chứng Cushing.

Đối với những bệnh nhân thỉnh thoảng có xác suất tiền xét nghiệm cao mắc hội chứng Cushing nhưng có kết quả âm tính hoặc không nhất quán trong các xét nghiệm ban đầu và xét nghiệm lặp lại, chúng tôi đề nghị theo dõi bằng các xét nghiệm bổ sung.

Trong một phân tích tổng hợp 44 nghiên cứu (bao gồm 5367 bệnh nhân), thời gian chẩn đoán trung bình là 38 tháng (95% CI 33-43) đối với bệnh nhân mắc hội chứng Cushing tuyến yên và 30 tháng (95% CI 24-36) đối với hội chứng Cushing tuyến thượng thận. Thời gian này ngắn hơn đối với những người mắc hội chứng Cushing ngoại tiết, có thể là do mức độ nghiêm trọng của tình trạng tăng cortisol của họ (14 tháng [95% CI 11-17]) 34.

Không có xét nghiệm ban đầu nào có độ nhạy hoặc độ đặc hiệu lý tưởng. Ví dụ, trong một nghiên cứu trên 369 bệnh nhân thừa cân hoặc béo phì, và hai đặc điểm bổ sung của hội chứng Cushing, độ đặc hiệu của các xét nghiệm chẩn đoán dao động từ 84 đến 96 phần trăm 35. Trong một phân tích tổng hợp 139 nghiên cứu trên 14.140 người tham gia, tất cả các xét nghiệm sàng lọc ban đầu đều có độ nhạy và độ đặc hiệu tương đương 33. Vì không có xét nghiệm nào vượt trội hơn các xét nghiệm khác, việc lựa chọn xét nghiệm nên được cá nhân hóa để giảm thiểu kết quả dương tính giả.

Ví dụ, xét nghiệm cortisol nước bọt buổi tối có khả năng bất thường ở người làm việc theo ca, và phản ứng xét nghiệm ức chế dexamethasone (DST) có thể bất thường ở phụ nữ dùng estrogen đường uống, vì nồng độ globulin gắn corticosteroid (CBG) tăng cao; và do đó là cortisol toàn phần). Những xét nghiệm này sẽ không lý tưởng, và các xét nghiệm khác sẽ được chọn dựa trên tiền sử và lối sống của cá nhân.

Bài tiết cortisol qua nước tiểu trong 24 giờ là một thước đo tích hợp nồng độ cortisol tự do trong huyết thanh (tức là cortisol không liên kết với CBG [transsortin] hoặc các protein huyết thanh khác). Hai yếu tố quan trọng nhất để có kết quả hợp lệ là việc thu thập mẫu vật 24 giờ hoàn chỉnh và một phòng thí nghiệm tham chiếu đáng tin cậy. Yếu tố thứ nhất thường có thể đạt được bằng cách giải thích cẩn thận cho bệnh nhân cách thu thập mẫu vật và bằng cách đo lượng creatinine niệu (xem “Giáo dục bệnh nhân: Thu thập mẫu nước tiểu 24 giờ (Vượt qua những điều cơ bản)”). Các xét nghiệm cortisol nước tiểu được xem xét chi tiết ở nơi khác. (Xem “Đánh giá phòng thí nghiệm chức năng trục dưới đồi-tuyến yên-thượng thận”, phần ‘Phương pháp xét nghiệm’.)

Bằng chứng tốt nhất về tính hữu ích của cortisol tự do niệu (UFC) như một xét nghiệm sàng lọc đến từ một đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp các nghiên cứu về xét nghiệm chẩn đoán hội chứng Cushing được thực hiện cùng với hướng dẫn của Hiệp hội Nội tiết năm 2008 41. Các xét nghiệm có tỷ số khả năng cao đối với kết quả dương tính (bất thường) cho thấy các xét nghiệm giúp xác định hội chứng Cushing, trong khi các xét nghiệm có tỷ số khả năng rất thấp đối với kết quả âm tính (bình thường) cho thấy các xét nghiệm giúp loại trừ nó. Cortisol nước bọt, UFC và DST qua đêm có độ chính xác tương tự. Đối với cortisol nước tiểu, 14 nghiên cứu bao gồm 646 bệnh nhân mắc hội chứng Cushing và 5226 bệnh nhân không mắc hội chứng Cushing. Tỷ số khả năng là 10,6 (95% CI 5,5-20,5) đối với kết quả bất thường và tỷ số khả năng cho hội chứng Cushing là 0,16 (95% CI 0,08-0,33) đối với kết quả bình thường. Tuy nhiên, các nghiên cứu khác cho thấy rằng trong trường hợp hội chứng Cushing nhẹ, UFC có độ nhạy chẩn đoán thấp hơn cortisol nước bọt 42,43. Mặc dù các phương pháp sắc ký lỏng-quang phổ khối táp tử (LC-MS/MS) cụ thể về mặt phân tích hơn các xét nghiệm miễn dịch, việc sử dụng chúng để đo UFC đã bị nghi ngờ, vì chúng cho kết quả thấp hơn (và có khả năng âm tính giả) 44.

Một số chuyên gia lập luận rằng việc xác định UFC là không cần thiết vì các giá trị cortisol huyết thanh hoặc nước bọt trước khi ngủ có tiện ích chẩn đoán tương tự và thuận tiện hơn (xem ‘Cortisol nước bọt trước khi ngủ’ bên dưới). Nếu việc thu thập nước tiểu làm xét nghiệm thứ hai không tiện lợi, thì DST nên được sử dụng kết hợp với xét nghiệm cortisol trước khi ngủ.

Thu thập nước bọt có nhiều ưu điểm: nó không xâm lấn và bệnh nhân có thể dễ dàng thực hiện tại nhà, và cortisol ổn định trong nước bọt ngay cả ở nhiệt độ phòng trong nhiều ngày. Xét nghiệm này đặc biệt hữu ích cho bệnh nhân nghi ngờ mắc hội chứng Cushing theo chu kỳ hoặc gián đoạn, những người có thể thu thập nhiều mẫu trong thời gian dài và nộp các mẫu tích lũy cho phòng thí nghiệm cùng một lúc. Giống như các xét nghiệm cortisol khác, việc đánh giá ít nhất ba mẫu từ các ngày khác nhau là hữu ích. Thu thập nước bọt lúc đi ngủ có thể được thực hiện trong quá trình thu thập nước tiểu 24 giờ để UFC nhằm cho phép xác nhận kết quả xét nghiệm. (Xem ‘Bài tiết cortisol qua nước tiểu 24 giờ’ ở trên.)

Các tiêu chí được sử dụng để giải thích kết quả cortisol nước bọt khác nhau giữa các nghiên cứu do sự khác biệt về xét nghiệm. Do đó, các phạm vi tham chiếu được công bố không phù hợp với tất cả các xét nghiệm thương mại 58. (Xem “Đánh giá chức năng trục dưới đồi-tuyến yên-thượng thận trong phòng thí nghiệm”.)

Ngoài ra, một nghiên cứu trên nam giới lớn tuổi (tuổi trung bình 61 tuổi), một số người có bệnh đi kèm đái tháo đường và/hoặc tăng huyết áp, cho thấy độ đặc hiệu xét nghiệm kém. Hai mươi phần trăm người tham gia có kết quả dương tính giả (ví dụ: giá trị cortisol nước bọt lúc đi ngủ cao hơn giới hạn trên bình thường [1.6 ng/mL, 4.3 nmol/L] khi đo bằng xét nghiệm miễn dịch enzyme) 59. Không ai mắc hội chứng Cushing.

Trong phân tích tổng hợp cho hướng dẫn của Hiệp hội Nội tiết mô tả ở trên, cortisol nước bọt lúc đi ngủ là một xét nghiệm chẩn đoán chính xác dựa trên phân tích tổng hợp của bốn nghiên cứu trên 136 bệnh nhân mắc hội chứng Cushing 41. Tỷ số khả năng đối với kết quả bất thường (dương tính) là 8,8 (95% CI 3,5-21,8), và đối với kết quả bình thường (âm tính), tỷ số khả năng là 0,07 (95% CI 0,00-1,20). Phân tích tổng hợp lớn hơn bao gồm 1868 bệnh nhân mắc hội chứng Cushing và 5049 bệnh nhân không mắc hội chứng Cushing đã tìm thấy các tỷ số khả năng dương tính (14,6, 95% CI 10,3-20,7) và âm tính (0,045, 95% CI 0,030-0,066) tương tự 33.

Do đó, mặc dù đo cortisol nước bọt lúc đi ngủ là một xét nghiệm hữu ích để chẩn đoán hội chứng Cushing, nhưng cần phải sử dụng các giá trị chuẩn phù hợp theo xét nghiệm và có thể theo độ tuổi để giải thích kết quả.

Trong một số trường hợp, các xét nghiệm tuyến thứ hai khác có thể được sử dụng. Các xét nghiệm này có thể được chọn do các hạn chế cụ thể của địa điểm, thiếu khả năng tiếp cận với các xét nghiệm cortisol nước bọt, hoặc sở thích dựa trên kinh nghiệm.

Cortisol huyết thanh lúc đi ngủ >7,5 mcg/dL (207 nmol/L) được sử dụng để xác định hội chứng Cushing. Điều này dựa trên nghiên cứu của 198 bệnh nhân mắc bệnh Cushing, 27 bệnh nhân mắc hội chứng ACTH ngoại tiết, 15 bệnh nhân mắc hội chứng Cushing tuyến thượng thận nguyên phát và 23 bệnh nhân mắc hội chứng giả Cushing. Nồng độ cortisol huyết thanh lúc đi ngủ >7,5 mcg/dL (207 nmol/L) đã xác định chính xác 225 trên 234 bệnh nhân mắc hội chứng Cushing; các giá trị bình thường được thấy ở tất cả 23 bệnh nhân mắc hội chứng giả Cushing (độ nhạy 96 phần trăm, độ đặc hiệu 100 phần trăm) 60.

Xét nghiệm này thường được thực hiện tại bệnh viện, và một nhóm lấy máu sau khi bệnh nhân có vẻ đã ngủ 61. Tuy nhiên, kết quả khi ngủ so với khi thức chưa được đánh giá một cách có hệ thống, và kinh nghiệm của chúng tôi là xét nghiệm này có thể được thực hiện đáng tin cậy khi bệnh nhân đang đi lại. Điều này có thể được thực hiện bằng cách đặt khóa heparin vào đầu ngày để tránh giải phóng cortisol do căng thẳng gây ra bởi việc dự đoán hoặc cơn đau do chọc tĩnh mạch và yêu cầu bệnh nhân quay lại giữa 11 giờ tối và nửa đêm để lấy máu. Chúng tôi cố gắng lấy mẫu vào ít nhất hai buổi tối. (Xem “Đánh giá chức năng trục dưới đồi-tuyến yên-thượng thận trong phòng thí nghiệm”.)

Có hai dạng DST liều thấp: xét nghiệm 1 mg “qua đêm” và xét nghiệm 2 mg trong hai ngày 19. Các xét nghiệm này được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Các xét nghiệm ức chế dexamethasone”.)

DST không phải là lựa chọn tốt cho bệnh nhân có mức CBG có thể bất thường hoặc những người đang dùng thuốc có thể làm thay đổi quá trình chuyển hóa thuốc 62. Estrogen và các thuốc chứa estrogen, chẳng hạn như thuốc tránh thai đường uống, làm tăng CBG và có thể dẫn đến kết quả DST dương tính giả. Thuốc tránh thai đường uống nên được ngưng trong sáu tuần trước khi thực hiện DST, hoặc nên sử dụng một xét nghiệm thay thế. Vì lý do tương tự, DST cũng không phải là xét nghiệm đáng tin cậy khi mang thai. (Xem ‘Mang thai’ bên dưới và “Chẩn đoán và quản lý hội chứng Cushing khi mang thai”.)

Mẫu huyết thanh được thu thập tại thời điểm đo cortisol nên được giữ lại để đo dexamethasone (có sẵn trong các phòng thí nghiệm thương mại), nhằm làm rõ các kết quả có thể gây nhầm lẫn do không tuân thủ và sự khác biệt cá nhân trong, và tác dụng của thuốc đối với, quá trình chuyển hóa dexamethasone 64,65. (Xem “Các xét nghiệm ức chế dexamethasone”.)

Tùy thuộc vào mức độ quan trọng của việc tiết cortisol bởi các khối u tuyến thượng thận nguyên phát, phổ các bất thường sinh hóa sẽ khác nhau. Các trường hợp nhẹ hơn sẽ có mức UFC 24 giờ bình thường với cortisol nước bọt trước khi ngủ hơi tăng, cortisol huyết thanh buổi sáng chưa bị ức chế hoàn toàn sau DЅT 1 mg, và mức ACTH huyết tương bị ức chế một phần. Trong các trường hợp nặng hơn, UFC, cortisol trước khi ngủ và cortisol huyết thanh sau DЅT 1 mg sẽ tăng rõ rệt và ACTH huyết tương có thể không phát hiện được 67. Xét nghiệm bằng DЅT 1 mg có khả năng bị bất thường nhất ở nhóm dân số này và chỉ nên được thực hiện nếu có các đặc điểm chuyển hóa và các đặc điểm khác phù hợp với hội chứng Cushing, vì những bệnh nhân không có bất kỳ đặc điểm lâm sàng nào sẽ không được điều trị. Chủ đề này được xem xét chi tiết riêng. (Xem “Đánh giá và quản lý u tuyến thượng thận ngẫu nhiên”.)

DST qua đêm không đáng tin cậy (kết quả dương tính giả) ở phụ nữ đang sử dụng thuốc tránh thai đường uống do sự gia tăng globulin gắn corticosteroid (CBG). Lý tưởng nhất, nên tạm ngưng thuốc tránh thai đường uống hoặc các dạng estrogen khác trong sáu tuần trước khi bắt đầu xét nghiệm.

1. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1526.
2. Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK. Cushing's syndrome. Lancet 2015; 386:913.
3. Braun LT, Vogel F, Zopp S, et al.. Whom should we screen for Cushing Syndrome? The Endocrine Society Clinical Practice Guideline Recommendations 2008 Revisited. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2022; 107:e3723.
4. Weber SL. Cushing'S syndrome attributable to topical use of lotrisone. Endocr Pract 1997; 3:140.
5. Nutting CM, Page SR. Iatrogenic Cushing's syndrome due to nasal betamethasone: a problem not to be sniffed at! Postgrad Med J 1995; 71:231.
6. Hughes JM, Hichens M, Booze GW, Thorner MO. Cushing's syndrome from the therapeutic use of intramuscular dexamethasone acetate. Arch Intern Med 1986; 146:1848.
7. Mann M, Koller E, Murgo A, et al. Glucocorticoidlike activity of megestrol. A summary of Food and Drug Administration experience and a review of the literature. Arch Intern Med 1997; 157:1651.
8. Samaras K, Pett S, Gowers A, et al. Iatrogenic Cushing's syndrome with osteoporosis and secondary adrenal failure in human immunodeficiency virus-infected patients receiving inhaled corticosteroids and ritonavir-boosted protease inhibitors: six cases. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:4394.
9. Schwarze-Zander C, Klingmüller D, Klümper J, et al. Triamcinolone and ritonavir leading to drug-induced Cushing syndrome and adrenal suppression: description of a new case and review of the literature. Infection 2013; 41:1183.
10. Olumide YM, Akinkugbe AO, Altraide D, et al. Complications of chronic use of skin lightening cosmetics. Int J Dermatol 2008; 47:344.
11. Oldenburg-Ligtenberg PC, van der Westerlaken MM. A woman with Cushing's syndrome after use of an Indonesian herb: a case report. Neth J Med 2007; 65:150.
12. Quddusi S, Browne P, Toivola B, Hirsch IB. Cushing syndrome due to surreptitious glucocorticoid administration. Arch Intern Med 1998; 158:294.
13. Kelly CJ, Ogilvie A, Evans JR, et al. Raised cortisol excretion rate in urine and contamination by topical steroids. BMJ 2001; 322:594.
14. Cizza G, Nieman LK, Doppman JL, et al. Factitious Cushing syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:3573.
15. Lin CL, Wu TJ, Machacek DA, et al. Urinary free cortisol and cortisone determined by high performance liquid chromatography in the diagnosis of Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:151.
16. Workman RJ, Nicholson WE, McCammon DK. Factitious hypercortisoluria. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:3050.
17. Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, et al. Diagnosis and complications of Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:5593.
18. Newell-Price J, Trainer P, Besser M, Grossman A. The diagnosis and differential diagnosis of Cushing's syndrome and pseudo-Cushing's states. Endocr Rev 1998; 19:647.
19. LIDDLE GW. Tests of pituitary-adrenal suppressibility in the diagnosis of Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1960; 20:1539.
20. Loosen PT, Chambliss B, DeBold CR, et al. Psychiatric phenomenology in Cushing's disease. Pharmacopsychiatry 1992; 25:192.
21. Pfohl B, Sherman B, Schlechte J, Winokur G. Differences in plasma ACTH and cortisol between depressed patients and normal controls. Biol Psychiatry 1985; 20:1055.
22. Pfohl B, Sherman B, Schlechte J, Stone R. Pituitary-adrenal axis rhythm disturbances in psychiatric depression. Arch Gen Psychiatry 1985; 42:897.
23. Gold PW, Loriaux DL, Roy A, et al. Responses to corticotropin-releasing hormone in the hypercortisolism of depression and Cushing's disease. Pathophysiologic and diagnostic implications. N Engl J Med 1986; 314:1329.
24. Amsterdam JD, Maislin G, Winokur A, et al. The oCRH stimulation test before and after clinical recovery from depression. J Affect Disord 1988; 14:213.
25. Groote Veldman R, Meinders AE. On the mechanism of alcohol-induced pseudo-Cushing's syndrome. Endocr Rev 1996; 17:262.
26. Besemer F, Pereira AM, Smit JW. Alcohol-induced Cushing syndrome. Hypercortisolism caused by alcohol abuse. Neth J Med 2011; 69:318.
27. Yanovski JA, Nieman LK, Doppman JL, et al. Plasma levels of corticotropin-releasing hormone in the inferior petrosal sinuses of healthy volunteers, patients with Cushing's syndrome, and patients with pseudo-Cushing states. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:1485.
28. Biller BM, Federoff HJ, Koenig JI, Klibanski A. Abnormal cortisol secretion and responses to corticotropin-releasing hormone in women with hypothalamic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70:311.
29. Luger A, Deuster PA, Kyle SB, et al. Acute hypothalamic-pituitary-adrenal responses to the stress of treadmill exercise. Physiologic adaptations to physical training. N Engl J Med 1987; 316:1309.
30. Gold PW, Gwirtsman H, Avgerinos PC, et al. Abnormal hypothalamic-pituitary-adrenal function in anorexia nervosa. Pathophysiologic mechanisms in underweight and weight-corrected patients. N Engl J Med 1986; 314:1335.
31. O'Brien JT, Ames D, Schweitzer I. HPA axis function in depression and dementia: A review. Int J Geriatr Psychiatry 1993; 8:887.
32. Yanovski JA, Cutler GB Jr, Chrousos GP, Nieman LK. Corticotropin-releasing hormone stimulation following low-dose dexamethasone administration. A new test to distinguish Cushing's syndrome from pseudo-Cushing's states. JAMA 1993; 269:2232.
33. Galm BP, Qiao N, Klibanski A, et al. Accuracy of Laboratory Tests for the Diagnosis of Cushing Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2020; 105.
34. Rubinstein G, Osswald A, Hoster E, et al. Time to Diagnosis in Cushing's Syndrome: A Meta-Analysis Based on 5367 Patients. J Clin Endocrinol Metab 2020; 105.
35. Baid SK, Rubino D, Sinaii N, et al. Specificity of screening tests for Cushing's syndrome in an overweight and obese population. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:3857.
36. Crapo L. Cushing's syndrome: a review of diagnostic tests. Metabolism 1979; 28:955.
37. Mengden T, Hubmann P, Müller J, et al. Urinary free cortisol versus 17-hydroxycorticosteroids: a comparative study of their diagnostic value in Cushing's syndrome. Clin Investig 1992; 70:545.
38. Hellman L, Weitzman ED, Roffwarg H, et al. Cortisol is secreted episodically in Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1970; 30:686.
39. Sederberg-Olsen P, Binder C, Kehlet H, et al. Episodic variation in plasma corticosteroids in subjects with Cushing's syndrome of differing etiology. J Clin Endocrinol Metab 1973; 36:906.
40. Van Cauter E, Refetoff S. Evidence for two subtypes of Cushing's disease based on the analysis of episodic cortisol secretion. N Engl J Med 1985; 312:1343.
41. Elamin MB, Murad MH, Mullan R, et al. Accuracy of diagnostic tests for Cushing's syndrome: a systematic review and metaanalyses. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1553.
42. Kidambi S, Raff H, Findling JW. Limitations of nocturnal salivary cortisol and urine free cortisol in the diagnosis of mild Cushing's syndrome. Eur J Endocrinol 2007; 157:725.
43. Elias PC, Martinez EZ, Barone BF, et al. Late-night salivary cortisol has a better performance than urinary free cortisol in the diagnosis of Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:2045.
44. Raff H, Auchus RJ, Findling JW, Nieman LK. Urine free cortisol in the diagnosis of Cushing's syndrome: is it worth doing and, if so, how? J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:395.
45. Carroll BJ, Curtis GC, Davies BM, et al. Urinary free cortisol excretion in depression. Psychol Med 1976; 6:43.
46. Mericq MV, Cutler GB Jr. High fluid intake increases urine free cortisol excretion in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:682.
47. Meinardi JR, Wolffenbuttel BH, Dullaart RP. Cyclic Cushing's syndrome: a clinical challenge. Eur J Endocrinol 2007; 157:245.
48. Alwani RA, Schmit Jongbloed LW, de Jong FH, et al. Differentiating between Cushing's disease and pseudo-Cushing's syndrome: comparison of four tests. Eur J Endocrinol 2014; 170:477.
49. Invitti C, Pecori Giraldi F, de Martin M, Cavagnini F. Diagnosis and management of Cushing's syndrome: results of an Italian multicentre study. Study Group of the Italian Society of Endocrinology on the Pathophysiology of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:440.
50. Castro M, Elias PC, Quidute AR, et al. Out-patient screening for Cushing's syndrome: the sensitivity of the combination of circadian rhythm and overnight dexamethasone suppression salivary cortisol tests. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:878.
51. Laudat MH, Cerdas S, Fournier C, et al. Salivary cortisol measurement: a practical approach to assess pituitary-adrenal function. J Clin Endocrinol Metab 1988; 66:343.
52. Bonnin R, Villabona C, Rivera A, et al. Is salivary cortisol a better index than free cortisol in serum or urine for diagnosis of Cushing syndrome? Clin Chem 1993; 39:1353.
53. Raff H, Raff JL, Findling JW. Late-night salivary cortisol as a screening test for Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2681.
54. Putignano P, Toja P, Dubini A, et al. Midnight salivary cortisol versus urinary free and midnight serum cortisol as screening tests for Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:4153.
55. Papanicolaou DA, Mullen N, Kyrou I, Nieman LK. Nighttime salivary cortisol: a useful test for the diagnosis of Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:4515.
56. Yaneva M, Mosnier-Pudar H, Dugué MA, et al. Midnight salivary cortisol for the initial diagnosis of Cushing's syndrome of various causes. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:3345.
57. Viardot A, Huber P, Puder JJ, et al. Reproducibility of nighttime salivary cortisol and its use in the diagnosis of hypercortisolism compared with urinary free cortisol and overnight dexamethasone suppression test. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:5730.
58. Raff H, Homar PJ, Burns EA. Comparison of two methods for measuring salivary cortisol. Clin Chem 2002; 48:207.
59. Liu H, Bravata DM, Cabaccan J, et al. Elevated late-night salivary cortisol levels in elderly male type 2 diabetic veterans. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 63:642.
60. Papanicolaou DA, Yanovski JA, Cutler GB Jr, et al. A single midnight serum cortisol measurement distinguishes Cushing's syndrome from pseudo-Cushing states. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:1163.
61. Newell-Price J, Trainer P, Perry L, et al. A single sleeping midnight cortisol has 100% sensitivity for the diagnosis of Cushing's syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1995; 43:545.
62. Blethen SL, Chasalow FI. Overnight dexamethasone suppression test: normal responses and the diagnosis of Cushing's syndrome. Steroids 1989; 54:185.
63. Findling JW, Raff H, Aron DC. The low-dose dexamethasone suppression test: a reevaluation in patients with Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:1222.
64. Meikle AW. Dexamethasone suppression tests: usefulness of simultaneous measurement of plasma cortisol and dexamethasone. Clin Endocrinol (Oxf) 1982; 16:401.
65. Borcherding SM, Baciewicz AM, Self TH. Update on rifampin drug interactions. II. Arch Intern Med 1992; 152:711.
66. Manetti L, Rossi G, Grasso L, et al. Usefulness of salivary cortisol in the diagnosis of hypercortisolism: comparison with serum and urinary cortisol. Eur J Endocrinol 2013; 168:315.
67. Tsagarakis S, Vassiliadi D, Thalassinos N. Endogenous subclinical hypercortisolism: Diagnostic uncertainties and clinical implications. J Endocrinol Invest 2006; 29:471.
68. Alexandraki KI, Kaltsas GA, Isidori AM, et al. The prevalence and characteristic features of cyclicity and variability in Cushing's disease. Eur J Endocrinol 2009; 160:1011.
69. Petersenn S, Newell-Price J, Findling JW, et al. High variability in baseline urinary free cortisol values in patients with Cushing's disease. Clin Endocrinol (Oxf) 2014; 80:261.