dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Các tác dụng phụ chính của glucocorticoid đường hít

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Glucocorticoide hít (còn gọi là corticosteroid hít hoặc ICЅ) có ít và ít tác dụng phụ hơn so với glucocorticoid dùng bằng đường uống, và chúng được sử dụng rộng rãi để điều trị hen suyễn và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) 1. Tuy nhiên, có những lo ngại về tác dụng toàn thân của ICЅ, đặc biệt vì chúng có khả năng được sử dụng trong thời gian dài, ở trẻ sơ sinh, trẻ em và người lớn tuổi 2,3. Tính an toàn của ICЅ đã được nghiên cứu rộng rãi kể từ khi chúng được giới thiệu để điều trị hen suyễn 30 năm trước 4-9.

Bài đánh giá chủ đề này sẽ trình bày các tác dụng phụ tại chỗ và toàn thân của ICЅ và giải quyết các mối lo ngại khác thường được bệnh nhân nêu ra liên quan đến các loại thuốc này. Các loại ống hít khác nhau được sử dụng để điều trị hen suyễn và các tác dụng phụ của glucocorticoid dùng bằng đường uống được xem xét chi tiết riêng. (Xem “Sử dụng thiết bị hít ở người lớn” và “Sử dụng thiết bị hít ở trẻ em” và “Các tác dụng phụ nghiêm trọng của glucocorticoid toàn thân”.)

TÁC DỤNG CỦA SỰ TRỊ TỤ ĐỊA PHƯƠNG

Các tác dụng phụ do sự lắng đọng tại chỗ của các glucocorticoide hít vào ở hầu họng và thanh quản có thể xảy ra. Tần suất các triệu chứng phụ thuộc vào loại thuốc cụ thể, liều lượng, tần suất sử dụng, kỹ thuật sử dụng ống hít và hệ thống phân phối được sử dụng.

Khàn giọng

Khàn giọng (giọng khàn) là một khiếu nại phổ biến ở những người sử dụng glucocorticoid hít (ICЅ). Tỷ lệ được báo cáo dao động từ 1 đến 60 phần trăm, tùy thuộc vào quần thể bệnh nhân, thiết bị, liều lượng, thời gian quan sát và phương thức thu thập dữ liệu 10-13. Mức độ và tác động của khàn giọng lên chất lượng cuộc sống là khác nhau.

Dựa trên dữ liệu hạn chế, ống hít liều đo gốc hydrofluoroalkane (HFA) có vẻ có nguy cơ khàn giọng thấp hơn so với các MDI gốc chlorofluorocarbon (CFC) cũ hơn (không còn khả dụng) 13. Khàn giọng đôi khi giảm khi sử dụng bộ phận giãn cách (spacer) với MDI, mặc dù kết quả khác nhau 12,13. Nguy cơ khàn giọng có thể thấp hơn với ống hít bột khô budesonide so với MDI gốc CFC hoặc DPI fluticasone propionate 11. Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân sử dụng DPI fluticasone propionate, tỷ lệ khàn giọng là 20% tổng thể và 36% ở bệnh nhân nữ trên 65 tuổi 14. Corticoid hít tổng hợp mới ciclesonide có thể ít gây khàn giọng hơn vì thuốc chỉ được kích hoạt bởi biểu mô hô hấp; trong các thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ khàn giọng không khác gì giả dược 15.

Cơ chế của khàn giọng liên quan đến ICЅ có thể liên quan đến các yếu tố như bệnh cơ thanh quản (biểu hiện là đóng không hoàn toàn hoặc bị cong dây thanh âm khi đưa lại gần nhau), kích ứng niêm mạc và nấm Candida thanh quản 16. Khàn giọng do bệnh cơ hoặc kích ứng niêm mạc có thể hồi phục khi ngừng điều trị 16. Điều trị bao gồm giảm thiểu liều ICЅ và điều chỉnh thuốc hoặc kỹ thuật để giảm lắng đọng tại thanh quản.

Nấm Candida tại chỗ

Viêm nấm khoang miệng và họng (nấm miệng) có thể là vấn đề ở một số bệnh nhân, đặc biệt là bệnh nhân lớn tuổi, bệnh nhân dùng đồng thời glucocorticoid đường uống, thuốc ức chế miễn dịch, hoặc kháng sinh, và bệnh nhân hít glucocorticoid liều cao hoặc thường xuyên hơn hai lần một ngày 17,18. Trong một đánh giá hệ thống các thử nghiệm về ICS cho COPD, nguy cơ viêm nấm khoang miệng và họng đã tăng ở những người dùng ICS so với giả dược (OR 2.65, 95% CI 2.03-3.46; 5586 người tham gia) 18.

Đối với bệnh nhân sử dụng MDI, các thiết bị spacer thể tích lớn có thể ngăn ngừa nấm miệng bằng cách giảm lượng thuốc lắng đọng trong khoang miệng và họng. Ngoài ra, súc miệng và họng bằng nước và khạc nước súc miệng sau khi sử dụng tất cả các dạng ICS là biện pháp phòng ngừa. Việc điều trị viêm nấm khoang miệng và họng được thảo luận riêng. (Xem “Viêm nấm khoang miệng và họng ở người lớn”.)

Viêm nấm thanh quản là biến chứng ít phổ biến hơn của ICS nhưng đã được báo cáo ở tới 15 phần trăm bệnh nhân bị khó nói (dysphonia) trong quá trình điều trị ICS. Viêm nấm thanh quản đơn độc, biểu hiện bằng khó nói và đôi khi là đau họng, đã được mô tả liên quan đến ICS trong các báo cáo ca bệnh 12,19,20. (Xem ‘Khó nói’ ở trên.)

Các báo cáo ca bệnh cũng mô tả viêm nấm thực quản ở một số bệnh nhân sử dụng ICS liều cao 21.

Quá mẫn cảm tiếp xúc

Viêm da tiếp xúc dị ứng đôi khi được mô tả là do ICS, đặc biệt là budesonide 22-25. Một phát ban dạng eczema đỏ thường được ghi nhận quanh miệng, lỗ mũi hoặc mắt. Thông thường, bệnh nhân sử dụng corticosteroid hít bị ảnh hưởng, mặc dù những người dùng thuốc này cũng bị ảnh hưởng trong trường hợp quá mẫn cảm tiếp xúc nghề nghiệp 25.

Chẩn đoán có thể được xác nhận bằng xét nghiệm vá, và hầu hết bệnh nhân dị ứng với budesonide có thể được quản lý bằng cách chuyển sang một corticosteroid hít khác không phản ứng chéo với budesonide, chẳng hạn như beclomethasone, mometasone, hoặc fluticasone 22. (Xem “Corticosteroid tại chỗ: Công dụng và tác dụng phụ”, phần ‘Da’ và “Dị nguyên phổ biến trong viêm da tiếp xúc dị ứng”, phần ‘Corticosteroid’.)

Khác

Viêm họng và ho, đôi khi kèm theo co thắt phế quản phản xạ, có thể xảy ra khi dùng ICS qua MDI, mặc dù ít phổ biến hơn với hydrofluoroalkane (HFA) so với các chế phẩm CFC trước đây. Những tác dụng phụ này có thể được khắc phục bằng cách chuyển sang sử dụng ống hít bột khô (DPI), mặc dù một số bệnh nhân (từ 1 đến 9 phần trăm) báo cáo ho hoặc khó nói khi dùng ICS bằng DPI, và những bệnh nhân hiếm gặp bị dị ứng sữa phản ứng với protein sữa làm nhiễm bẩn lactose trong các công thức DPI.

Các biến chứng cục bộ bất thường khác của ICS bao gồm viêm da quanh miệng, phì đại lưỡi và tăng khát 10. (Xem “Viêm da quanh miệng (viêm da quanh các vị trí)”.)

TÁC DỤNG PHỤ TOÀN THÂN

Với các tác dụng phụ đã biết của glucocorticoid toàn thân, những lo ngại đã được nêu ra về khả năng glucocorticoid hít (ICS) có các tác dụng tương tự. Một vấn đề quan trọng trong nghiên cứu các tác dụng phụ toàn thân từ ICS là liệu một tác dụng có thể đo lường được có chuyển thành hậu quả lâm sàng đáng kể hay không. Khi các dấu ấn sinh hóa của tác dụng glucocorticoid toàn thân trở nên nhạy hơn, các tác dụng toàn thân dễ dàng được phát hiện hơn. Tuy nhiên, việc xác định mức độ liên quan lâm sàng đòi hỏi các nghiên cứu theo dõi dài hạn và cẩn thận, vốn khó thực hiện và thường bị nhiễu bởi các tác dụng của chính các bệnh, việc dùng glucocorticoid đường uống gián đoạn, và các bệnh đồng mắc khác.

Các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ

Nguy cơ bệnh nhân phát triển các tác dụng toàn thân bất lợi từ ICS bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm liều lượng được đưa đến bệnh nhân, vị trí đưa đến (ví dụ: miệng, phổi, đường tiêu hóa), hệ thống đưa thuốc được sử dụng, sự khác biệt cá nhân trong phản ứng với glucocorticoid, và các bệnh đi kèm cá nhân (ví dụ: tuổi tác, giới tính, hút thuốc lá, canxi và vitamin D trong chế độ ăn uống, mức độ hoạt động). Do sự hấp thu toàn thân và dược động học điển hình của các hợp chất này đã được hiểu rõ, có khả năng các báo cáo ca bệnh lẻ tẻ về các tác dụng toàn thân bất lợi nghiêm trọng từ ICS là do các phản ứng đặc hiệu gây ra bởi dược động học bất thường ở những cá nhân cụ thể.

Dược động học của ICS được dùng bằng ống hít liều định lượng (MDI) hoặc ống hít bột khô (DPI) được mô tả trong hình (hình 1):

Khoảng 60 đến 90 phần trăm liều được đưa từ MDI/DPI được lắng đọng ở hầu họng, bị nuốt và sau đó được hấp thu từ đường tiêu hóa 26. Thuốc được hấp thu từ đường tiêu hóa trải qua quá trình “chuyển hóa qua lần đầu” ở gan, chủ yếu bởi họ enzyme CYP3A2 27. Quá trình chuyển hóa qua lần đầu này dẫn đến phần lớn thuốc được hấp thu được chuyển thành các dạng không hoạt động để bài tiết. Phần còn lại nhỏ đi vào tuần hoàn toàn thân và góp phần gây ra các tác dụng phụ toàn thân.

Mười đến 40 phần trăm liều từ MDI đi vào đường hô hấp của phổi, mặc dù tỷ lệ này khác nhau giữa các công thức. Ví dụ, ciclesonide HFA và beclomethasone có tỷ lệ đưa đến phổi từ 55 đến 60 phần trăm so với 80 phần trăm đối với mometasone HFA và fluticasone propionate HFA 27. Ống hít bột khô budesonide có sự lắng đọng ở phổi khoảng 15 đến 28 phần trăm, trong khi DPI fluticasone propionate có 20 phần trăm 28. Phần phổi thực hiện tác dụng điều trị và sau đó được hấp thu trực tiếp vào tuần hoàn toàn thân. Do đó, thuốc hấp thu từ phổi có tác động toàn thân tương đối lớn hơn so với thuốc hấp thu từ ruột vì không có quá trình chuyển hóa qua lần đầu sau khi hấp thu từ phổi.

Các tác dụng toàn thân của ICS có thể ít được phát hiện ở bệnh nhân hen phế quản nặng hơn, có thể là do hạn chế lưu lượng khí cản trở việc đưa thuốc đến ngoại vi phổi nơi hấp thu toàn thân xảy ra 29,30.

Dược động học của ciclesonide hơi khác so với các ICS khác vì ciclesonide được đưa đến đường hô hấp dưới dạng hợp chất không hoạt động sau đó được esterase chuyển hóa thành chất chuyển hóa hoạt tính. Nó cũng có sinh khả dụng qua đường uống thấp và tốc độ thanh thải cao, có khả năng giảm các tác dụng phụ toàn thân, chẳng hạn như ức chế tuyến thượng thận 31-33. Tuy nhiên, cần có thêm các thử nghiệm, sử dụng các nghiên cứu dài hạn, xác định liều lượng, được kiểm soát tốt với các kết quả lâm sàng liên quan, trước khi những lợi thế lý thuyết này có thể được coi là có ý nghĩa lâm sàng.

Một số loại thuốc đi kèm có thể ảnh hưởng đến nguy cơ tác dụng phụ toàn thân. Các loại thuốc ức chế cytochrome p450 3A4 (CYP450 3A4) có khả năng làm suy giảm quá trình chuyển hóa các glucocorticoid hít, đặc biệt là budesonide, ciclesonide và fluticasone, và làm tăng nồng độ huyết thanh của chúng (bảng 1) 34. Việc đồng dùng budesonide và chất ức chế CYP450 3A4 mạnh, itraconazole, đã được báo cáo là gây ức chế tuyến thượng thận 35. Việc đồng dùng fluticasone (propionate hoặc furoate) và ritonavir đã được liên kết với hội chứng Cushing do iatrogenic do ức chế CYP450 3A4 36,37.

Việc bổ sung glucocorticoid qua đường mũi cho ICS liều cao (ví dụ: ở bệnh nhân viêm mũi dị ứng và hen suyễn) có khả năng làm tăng phơi nhiễm toàn thân với glucocorticoid, mặc dù sự đóng góp vào các tác dụng phụ chưa được định lượng cụ thể 38. (Xem “Điều trị bằng thuốc cho viêm mũi dị ứng”.)

Ức chế tuyến thượng thận

Nguy cơ suy thượng thận triệu chứng hoặc khủng hoảng thượng thận cấp do liệu pháp ICS là nhỏ, đặc biệt khi liều dùng nằm trong phạm vi khuyến nghị.

Việc đánh giá suy thượng thận ở người lớn được thảo luận riêng. (Xem “Biểu hiện lâm sàng của suy thượng thận ở người lớn” và “Xác định nguyên nhân gây suy thượng thận ở người lớn”.)

Các biện pháp giảm nguy cơ tác dụng phụ toàn thân, chẳng hạn như ức chế tuyến thượng thận, ở bệnh nhân nhận ICS kéo dài được thảo luận bên dưới. (Xem “Các biện pháp giảm thiểu tác dụng phụ toàn thân” bên dưới.)

Trẻ em và thanh thiếu niên có triệu chứng

Ủy ban Thuốc và Điều trị của Hội Nội tiết Nhi khoa đã ban hành hướng dẫn về suy thượng thận ở trẻ em dùng ICS dài hạn 39. Hướng dẫn khuyến nghị nghi ngờ cao về suy thượng thận, vì suy thượng thận cấp tính có ý nghĩa lâm sàng đã được báo cáo ở trẻ em dùng ICS, mặc dù hiếm gặp 40.

Do đó, việc xét nghiệm suy thượng thận nên được thực hiện ở trẻ em và thanh thiếu niên đang dùng ICS dài hạn (ví dụ: >6 tháng) 41 và có các triệu chứng gợi ý suy thượng thận, bao gồm hạ đường huyết, thay đổi trạng thái tinh thần, mệt mỏi, yếu cơ, chán ăn, các dấu hiệu Cushingoid, suy tăng trưởng hoặc sụt cân. Những người bị hạ đường huyết, thay đổi trạng thái tinh thần hoặc tụt huyết áp cần được đánh giá khẩn cấp về cơn khủng hoảng tuyến thượng thận và được điều trị giả định bằng glucocorticoid stress, nếu có chỉ định (bảng 2). (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán suy thượng thận ở trẻ em”.)

Trẻ em và người lớn không có triệu chứng

Suy giáp tuyến thượng thận có triệu chứng hiếm khi liên quan đến liệu pháp ICS ở người lớn nếu không có các yếu tố bổ sung; tuy nhiên, việc theo dõi là hợp lý ở những người phát triển các triệu chứng đáng ngờ. Hướng dẫn của Ủy ban Thuốc và Điều trị của Hội Nội tiết Nhi khoa cũng gợi ý theo dõi trẻ em và thanh thiếu niên không có triệu chứng có nguy cơ cao, được định nghĩa là những người dùng liều ICS hàng ngày cao (ví dụ: từ 5 đến 11 tuổi, fluticasone propionate 500 mcg/ngày), đặc biệt là những người có chỉ số BMI thấp. Tuy nhiên, chúng tôi thích xác định nhu cầu theo dõi trẻ em và người lớn không có triệu chứng một cách riêng lẻ, dựa trên sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ sau:

Sử dụng ICS lâu dài (>6 tháng) ở liều lượng vượt quá mức được coi là “cao”; các bảng cung cấp phạm vi dựa trên độ tuổi cho ICS liều cao (bảng 3 và bảng 4)

Sử dụng lâu dài glucocorticoid nội mũi ngoài việc dùng ICS liều cao (xem “Dược liệu pháp của viêm mũi dị ứng”)

Sử dụng gián đoạn glucocorticoid toàn thân và ICS liều cao lâu dài

Chỉ số BMI thấp (ví dụ: <15th phân vị theo tuổi)

Việc đánh giá và điều trị bệnh nhân suy thượng thận được trình bày riêng. (Xem “Chẩn đoán suy giáp tuyến thượng thận ở người lớn” và “Điều trị suy giáp tuyến thượng thận ở trẻ em” và “Điều trị suy giáp tuyến thượng thận ở người lớn”.)

Nghiên cứu đánh giá chức năng trục HPA

Một số nghiên cứu đã đánh giá chức năng trục HPA ở bệnh nhân hen phế quản được điều trị bằng ICS. Tuy nhiên, kết quả không nhất quán vì các nghiên cứu này chưa được kiểm soát và bệnh nhân thường nhận các đợt corticosteroid uống không liên tục (có thể ảnh hưởng đến trục HPA trong nhiều tuần) 4.

Tác động của ICS lên chức năng trục HPA được hỗ trợ bởi các nghiên cứu sau 3,42-47:

Một phân tích tổng hợp 21 nghiên cứu về nồng độ cortisol nước tiểu và 13 nghiên cứu về nồng độ cortisol huyết tương buổi sáng đã tìm thấy bằng chứng về sự ức chế trục dưới đồi-tuyến yên-thượng thận, phổ biến nhất khi có liều fluticasone propionate lớn hơn 800 mcg mỗi ngày, mặc dù sự ức chế thường xuyên vắng mặt ngay cả ở liều cao hơn 3,47.

Sự ức chế tuyến thượng thận (ví dụ: giảm cortisol huyết thanh hoặc nước tiểu) được thấy ở liều thấp hơn fluticasone propionate so với beclomethasone hoặc budesonide, một phát hiện sau đó được tái lập trong các nghiên cứu khác 42-44.

Một số nghiên cứu trên trẻ em đã cho thấy tác động phụ thuộc liều của ICS lên trục dưới đồi-tuyến yên-thượng thận (HPA) 48-52. Một khảo sát hồi cứu đã xác định một số trường hợp khủng hoảng tuyến thượng thận cấp tính (ví dụ: hạ đường huyết, co giật, hôn mê) ở dân số Vương quốc Anh liên quan đến việc sử dụng ICS (ở liều từ 500 đến 2000 mcg mỗi ngày), điều này dường như xảy ra không cân xứng ở trẻ em và khi sử dụng fluticasone propionate 53.

Mặc dù chức năng trục HPA có thể bị ảnh hưởng bởi ICS, tác động này dường như không thường xuyên. Một phân tích tổng hợp năm thử nghiệm ngẫu nhiên (732 người lớn) chỉ tìm thấy chức năng tuyến thượng thận bất thường ở 6, 7, 10 và 13 phần trăm bệnh nhân dùng 500, 1000, 1500 và 2000 mcg/ngày fluticasone propionate, tương ứng 54. Phân tích này cần được diễn giải một cách thận trọng vì chỉ có một nghiên cứu chứa dữ liệu về liều fluticasone propionate lớn hơn 1000 mcg/ngày; do đó, dữ liệu cho liều cao hơn được suy ra bằng ngoại suy.

Nhiễm trùng phổi

Trong một số nghiên cứu, việc sử dụng ICS có liên quan đến nguy cơ tăng cao mắc nhiễm khuẩn, viêm phổi do vi khuẩn, hoặc nhiễm trùng phổi do vi thể. ICS đã được chứng minh là an toàn và có thể có lợi trong nhiễm trùng hô hấp do COVID-19. (Xem “COVID-19: Đánh giá và quản lý người lớn bị nhiễm trùng cấp tính tại cơ sở ngoại trú”, phần ‘Các liệu pháp có vai trò hạn chế hoặc lợi ích không chắc chắn’.)

Sự định cư vi khuẩn đường thở – Việc sử dụng ICS làm thay đổi môi trường cục bộ của đường thở và được tìm thấy làm tăng tải lượng vi khuẩn trong đường thở ở bệnh COPD. Mặc dù tải lượng vi khuẩn và sự định cư đã được liên kết với nguy cơ đợt cấp ở COPD 55,56, việc bổ sung ICS vào phác đồ COPD là có lợi hoặc trung tính đối với tỷ lệ đợt cấp trong các thử nghiệm lớn. (Xem “Quản lý dược lý COPD ổn định: Theo dõi”, phần về ‘Đợt cấp khi điều trị bằng LAMA-LABA’.)

Ví dụ, trong một thử nghiệm ngẫu nhiên bao gồm 60 bệnh nhân COPD mức độ nhẹ đến trung bình chưa từng dùng steroid, những người được chỉ định dùng salmeterol 50 mcg/budesonide 500 mcg đã trải qua sự gia tăng khoảng 10 lần tải lượng vi khuẩn trung vị sau 12 tháng theo dõi so với những người chỉ được chỉ định dùng salmeterol 57. Tuy nhiên, có xu hướng giảm tần suất đợt cấp COPD so với mức cơ bản ở những bệnh nhân nhận ICS.

Một nghiên cứu đoàn hệ dịch tễ học trên 21.408 bệnh nhân COPD đã xem xét việc sử dụng ICS như một yếu tố nguy cơ phát triển sự xâm chiếm đường hô hấp của *pseudomonas*, xảy ra ở 3,6 phần trăm dân số trong thời gian theo dõi trung bình ba năm 58. Việc sử dụng ICS có liên quan chặt chẽ đến nguy cơ xâm chiếm *pseudomonas* (tỷ số nguy cơ [HR] 2.3, 95% CI 1.8-2.9) sau khi điều chỉnh theo tuổi, giới tính, thể tích thở ra gắng sức trong một giây, tình trạng hút thuốc, kháng sinh và sử dụng corticosteroid đường uống; mối quan hệ này cũng phụ thuộc vào liều lượng. Hậu quả lâm sàng của sự xâm chiếm *pseudomonas* ở hầu hết bệnh nhân COPD là không chắc chắn; ở những người bị giãn phế quản kèm theo, sự xâm chiếm *pseudomonas* đã được liên kết với tiên lượng lâu dài kém hơn. (Xem “Giãn phế quản ở người lớn: Duy trì sức khỏe phổi”, phần ‘Tiên lượng’.)

Viêm phổi – Dữ liệu về nguy cơ viêm phổi ở bệnh nhân COPD hoặc hen suyễn sử dụng ICS khá lẫn lộn, mặc dù thường báo cáo mức tăng nguy cơ nhẹ 59-71. Nguy cơ tăng nhẹ này cần được xem xét khi bổ sung glucocorticoïdes hít vào vào phác đồ điều trị của bệnh nhân, đặc biệt ở bệnh nhân COPD lớn tuổi có nguy cơ nền cao nhất bị nhiễm trùng phổi 72>.

Ở bệnh nhân COPD, các phân tích tổng hợp đã tìm thấy sự gia tăng nhẹ nguy cơ viêm phổi liên quan đến ІCS 59-62. Một phân tích tổng hợp đã tìm thấy sự gia tăng nguy cơ viêm phổi ở 21.247 bệnh nhân dùng fluticasone propionate, tỷ số chênh (OR) 1.78 (95% CI 1.5-2.12), và ở 10.150 bệnh nhân dùng budesonide, OR 1.62 (95% CI 1.0-2.62), mặc dù mối liên hệ sau này ít chắc chắn hơn 60. Điều này tương quan với việc tăng 18 trường hợp viêm phổi trên 1000 bệnh nhân được điều trị bằng fluticasone propionate trong 18 tháng hoặc tăng thêm sáu trường hợp viêm phổi trên 1000 bệnh nhân được điều trị bằng budesonide trong chín tháng. Trong các nghiên cứu riêng lẻ, viêm phổi là hiếm gặp, thường được xác định kém, và không phải lúc nào cũng là một điểm cuối được xác định trước. Cả tỷ lệ tử vong liên quan đến viêm phổi và tỷ lệ tử vong chung đều không tăng đáng kể với liệu pháp kết hợp. So sánh gián tiếp fluticasone propionate và budesonide trong phân tích này cho thấy không có sự khác biệt đáng kể nào về tỷ lệ các biến cố bất lợi nghiêm trọng hoặc tỷ lệ tử vong.

Ngược lại, một nghiên cứu tổng hợp dữ liệu từ bảy thử nghiệm lâm sàng với 7042 bệnh nhân COPD, trong đó 3801 bệnh nhân sử dụng budesonide hít, cho thấy nguy cơ viêm phổi KHÔNG tăng ở những người dùng budesonide 63. Tương tự, một phân tích hồi cứu trên 14.993 bệnh nhân hen suyễn được ghi danh trong các thử nghiệm lâm sàng về budesonide hít so với giả dược không tìm thấy sự gia tăng nguy cơ viêm phổi 66.

Mặc dù có nguy cơ tăng cao mắc viêm phổi, nguy cơ tử vong liên quan đến viêm phổi dường như không tăng lên 65,71. Trong số 6353 bệnh nhân mắc COPD và viêm phổi nhập viện tại các bệnh viện Cựu chiến binh Hoa Kỳ, tỷ lệ tử vong ở 30 và 90 ngày không tăng ở những người dùng corticosteroid hít ngoại trú so với những người không dùng 65.

Bệnh Lao – Trong một nghiên cứu đoàn hệ ca bệnh lồng ghép bao gồm hơn 400.000 bệnh nhân hen suyễn hoặc COPD (564 ca bệnh lao), nguy cơ mắc bệnh lao đã tăng nhẹ ở tất cả người dùng ICS (RR 1.26, 95% CI 1.18-1.56), đặc biệt là những người sử dụng liều lượng tương đương với fluticasone propionate 1000 mcg mỗi ngày hoặc hơn (RR 1.97, 95% CI 1.18-3.3) 73. Chưa rõ liệu quan sát này có bị ảnh hưởng bởi các yếu tố gây nhiễu, chẳng hạn như hút thuốc lá, tình trạng kinh tế xã hội, hoặc việc sử dụng các loại thuốc ức chế cytochrome p450 3A4, từ đó làm giảm sự thải trừ của ICS hay không.

Trong một nghiên cứu đoàn hệ, việc sử dụng ICS ở bệnh nhân COPD là một yếu tố nguy cơ độc lập gây ra bệnh lao phổi: khi có bằng chứng X-quang về lao trước đó, HR là 24.94 (95% CI 3.09-201.36); ở những người có phim X-quang ngực trước đó bình thường, HR là 9.08 (95% CI 1.01-81.43) 74. Tuy nhiên, nghiên cứu này nhỏ hơn đáng kể so với nghiên cứu ca bệnh – đối chứng lồng ghép ở trên, và quy mô nghiên cứu nhỏ hạn chế sự tin cậy vào mức độ của tác động.

Nhiễm mycobactere không lao – Một nghiên cứu riêng đã nêu lên khả năng tăng nguy cơ mắc bệnh mycobactere không lao (NTM) ở bệnh nhân COPD được điều trị bằng ICS. Trong một nghiên cứu đoàn hệ bệnh chứng dựa trên quần thể với hơn 400.000 bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn, nguy cơ phát triển NTM là 0,8 phần trăm 75. So với bệnh nhân đối chứng phù hợp, những bệnh nhân phát triển NTM có nhiều khả năng đang sử dụng ICS (64 so với 42 phần trăm, tỷ số chênh điều chỉnh 1,9, 95% CI 1,6-2,2). Liều ICS tích lũy tăng trong năm trước cũng liên quan đến nguy cơ phát triển NTM cao hơn (OR điều chỉnh 1,06 đối với mức thấp, 1,48 đối với mức trung bình và 2,28 đối với việc sử dụng ICS liều cao). Tuy nhiên, nguy cơ tuyệt đối của NTM là thấp, và tính chất hồi cứu của nghiên cứu giới hạn sự tự tin vào mức độ liên quan. Ngoài ra, các triệu chứng sớm của NTM có thể bị gán nhầm cho COPD, tạo ra một nguồn sai lệch khác 76-78.

Các ảnh hưởng về mắt

Áp lực nội nhãn

Các dữ liệu mâu thuẫn đã được báo cáo về việc liệu ІCS có liên quan đến nguy cơ tăng cao huyết áp nhãn cầu 79-81 hay không. Trong một nghiên cứu bệnh chứng trên 2291 người tham gia mắc bệnh tăng nhãn áp và 13.445 người đối chứng, cả việc sử dụng hiện tại lẫn sử dụng liên tục ІCЅ liều cao trong ba tháng trở lên đều không liên quan đến nguy cơ tăng nhãn áp 81. Mặt khác, một nghiên cứu riêng biệt đã tìm thấy nguy cơ tăng huyết áp nhãn cầu ở những bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc bệnh tăng nhãn áp và đang sử dụng ІCЅ (OR 2.6, 95% CI 1.2-5.8), đặc biệt là những người dùng liều cao ІCЅ 80. Các nhà nghiên cứu gợi ý rằng áp lực nội nhãn nên được theo dõi ở người lớn tuổi có tiền sử gia đình mắc bệnh tăng nhãn áp và đang sử dụng ІCЅ liều cao.

Đục thủy tinh thể

Nguy cơ phát triển đục thủy tinh thể dưới bao sau khi sử dụng ІCS là chưa rõ vì hầu hết các nghiên cứu không thể kiểm soát việc sử dụng glucocorticoid toàn thân gây nhiễu 82-89. Đối với người lớn tuổi mắc bệnh phụ thuộc vào ІCЅ trong nhiều năm, việc khám mắt định kỳ để theo dõi vấn đề tương đối phổ biến này là hợp lý. (Xem “Các tác dụng phụ nghiêm trọng của glucocorticoid toàn thân” và “Đục thủy tinh thể ở người lớn”.)

Một nghiên cứu cắt ngang dựa trên quần thể gồm 3654 bệnh nhân từ Úc, từ 49 đến 97 tuổi, đã phát hiện tỷ lệ mắc đục thủy tinh thể hạt nhân và đục thủy tinh thể dưới bao sau cao hơn (tỷ lệ tương đối lần lượt là 1,5 và 1,9) ở những người hiện tại hoặc đã từng sử dụng ІCЅ, so với những người chưa bao giờ sử dụng ІCЅ 82. Liều tích lũy suốt đời cao hơn của beclomethasone có liên quan đến nguy cơ đục thủy tinh thể dưới bao sau cao hơn; tỷ lệ mắc cao nhất (27 phần trăm) xảy ra ở những người có liều suốt đời trên 2000 mg (tỷ lệ tương đối, 5,5). Liều này tương đương với việc sử dụng ống hít beclomethasone chlorofluorocarbon (CFC), 600 mcg/ngày, trong hơn 10 năm. Việc điều chỉnh theo việc sử dụng glucocortisoid toàn thân không ảnh hưởng nhiều đến mức độ của các mối liên hệ.

Những kết quả này đã được hỗ trợ trong một báo cáo tiếp theo cho thấy việc sử dụng kéo dài (hơn ba năm) liều cao ІCЅ (trung bình >1 mg/ngày beclomethasone hoặc budesonide) làm tăng khả năng phải phẫu thuật loại bỏ đục thủy tinh thể ở những cá nhân trên 70 tuổi 83.

Nguy cơ phát triển đục thủy tinh thể cũng được đề cập trong một nghiên cứu bệnh chứng dựa trên quần thể, đối sánh hơn 15.000 bệnh nhân có và không bị đục thủy tinh thể để đánh giá tác động của việc sử dụng ІCЅ đối với rối loạn này 84. Một mối liên hệ tuyến tính giữa việc tiếp xúc và sự phát triển của đục thủy tinh thể đã được ghi nhận. Tuy nhiên, sự khác biệt giữa các nhóm chỉ có ý nghĩa đối với bệnh nhân sử dụng ІCS liều cao (≥1600 mcg/ngày). Việc đồng dùng glucocortisoid toàn thân là một yếu tố gây nhiễu có thể trong nghiên cứu này.

Các nghiên cứu này đã không đề cập đến ảnh hưởng của ІCЅ đối với sự phát triển đục thủy tinh thể ở trẻ em, mặc dù trẻ em được dùng steroid toàn thân dường như dễ bị biến chứng này hơn người lớn. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu cắt ngang về bệnh nhân từ 5 đến 25 tuổi dùng beclomethasone hoặc budesonide dạng hít, không tìm thấy đục thủy tinh thể nào khi khám bằng đèn khe, ngay cả ở bệnh nhân dùng 2000 mcg hàng ngày trong hơn 10 năm 85. Các nghiên cứu khác cũng không tìm thấy bằng chứng về việc tăng hình thành đục thủy tinh thể ở trẻ em 86,90.

Đối với tất cả các nhóm tuổi, cần có các nghiên cứu tiền cứu để xác định xem đây có phải là mối quan hệ nhân quả thực sự hay không.

Ảnh hưởng xương

Các tác động tiềm tàng lên bộ xương của ΙCS bao gồm làm chậm tăng trưởng ở trẻ em và tăng nguy cơ loãng xương ở cả người lớn và trẻ em.

Giảm tốc độ tăng trưởng

Mặc dù có những lo ngại rằng ICS có thể liên quan đến sự chậm tăng trưởng ở trẻ em, nhưng ảnh hưởng của ICS đối với chiều cao người lớn dường như nhỏ dựa trên một số nghiên cứu được mô tả dưới đây. Bản thân bệnh hen suyễn (giống như các bệnh mạn tính khác) đã được liên kết với việc giảm tốc độ tăng trưởng, điều này thể hiện rõ nhất với bệnh nặng 91. Tuy nhiên, hen suyễn cũng liên quan đến việc dậy thì bị chậm trễ, đến mức trẻ em bị hen có thể tiếp tục phát triển trong một khoảng thời gian dài hơn 92. Cần có thêm nghiên cứu để xác định xem các loại ICS riêng lẻ có ảnh hưởng khác nhau đến sự tăng trưởng hay không và để xác định rõ hơn tác động lâu dài của ICS đối với chiều cao người lớn.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, sự tăng trưởng thường được đánh giá bằng đo knemometry. Knemometry đo khoảng cách giữa gót chân và đầu gối của trẻ đang ngồi và được coi là phương pháp rất nhạy để đánh giá sự tăng trưởng chân trong thời gian ngắn. Tuy nhiên, mối quan hệ giữa các phép đo knemometric và chiều cao cuối cùng là không chắc chắn vì liều thấp glucocorticoid đường uống, vốn không ảnh hưởng đến chiều cao trưởng thành cuối cùng, gây ức chế sâu các thông số knemometric.

Các nghiên cứu sau đây cung cấp bằng chứng rằng ICЅ gây ra sự giảm nhẹ tốc độ tăng trưởng tuyến tính khi được đánh giá bằng các kỹ thuật như knemometry 3,90-103:

Trong một đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp của 25 thử nghiệm liên quan đến 8471 trẻ em mắc bệnh hen phế quản dai dẳng từ nhẹ đến trung bình, sáu loại ICS khác nhau (beclomethasone dipropionate, budesonide, ciclesonide, flunisolide, fluticasone propionate, mometasone furoate) đã được sử dụng với liều lượng hàng ngày thấp hoặc trung bình trong khoảng thời gian từ ba tháng đến sáu năm 103. Việc sử dụng ICS thường xuyên với liều lượng này có liên quan đến mức giảm trung bình về tốc độ tăng trưởng tuyến tính là 0,48 cm/năm. Sự ức chế tăng trưởng do ICS gây ra là tối đa trong năm đầu tiên điều trị.

Một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp riêng biệt đã bao gồm 10 thử nghiệm liên quan đến 3394 trẻ tiền dậy thì mắc bệnh hen suyễn dai dẳng từ nhẹ đến trung bình và đánh giá tác động lên tăng trưởng tuyến tính khi tăng liều beclomethasone hydrofluoroalkane (HFA) (hoặc chất tương đương) từ mức thấp (50 đến 100 mcg) lên mức trung bình (200 mcg) 102. Một sự khác biệt nhỏ nhưng có ý nghĩa thống kê về vận tốc tăng trưởng trong 12 tháng đã được quan sát giữa các nhóm (sự khác biệt trung bình 0,20 cm/năm, 95% CI 0,02-0,39). Một số thử nghiệm không thể được đưa vào do ghi chép không đầy đủ.

Trong Chương trình Quản lý Hen suyễn Nhi khoa (CAMP), 1041 trẻ em (từ 5 đến 12 tuổi) bị hen suyễn đã được phân ngẫu nhiên dùng dạng hít budesonide, dạng hít nedocromil, hoặc giả dược trong bốn đến sáu năm 90. Sự giảm tốc độ tăng trưởng đã được ghi nhận ở nhóm budesonide trong năm đầu tiên, nhưng tốc độ tăng trưởng là như nhau ở tất cả các nhóm khi kết thúc nghiên cứu. Nhóm budesonide có mức tăng chiều cao trung bình thấp hơn 1,1 cm so với nhóm giả dược khi kết thúc nghiên cứu.

Tác động của việc sử dụng ΙCЅ thời thơ ấu đối với chiều cao người lớn dường như không mang tính tiến triển hoặc tích lũy 96,97,104,105. Trong một nghiên cứu theo dõi thử nghiệm CAMP được mô tả ở trên 90, chiều cao người lớn của 943 trong số 1041 người tham gia ban đầu đã được đánh giá ở tuổi 24,9 ± 2,7 năm 106. Sau khi kiểm soát các đặc điểm nhân khẩu học và mức độ nghiêm trọng của hen suyễn, chiều cao trung bình của nhóm budesonide thấp hơn 1,2 cm so với nhóm dùng giả dược, so với sự khác biệt tăng trưởng 1,1 cm tại thời điểm thử nghiệm.

Phân tử glucocorticoid hít và thiết bị phân phối cụ thể cũng có thể ảnh hưởng đến sự phát triển, mặc dù dữ liệu chưa đủ để hướng dẫn việc lựa chọn giữa các tác nhân và thiết bị phân phối 101.

Các nghiên cứu nhỏ hơn khác đã phát hiện ra rằng chiều cao người lớn ở những người bị hen suyễn là bình thường mặc dù có liệu pháp ІCS 3,97,105. Ví dụ, trong một nghiên cứu tiền cứu trên 142 trẻ em bị hen suyễn được điều trị bằng đường hít budesonide trong 3 đến 13 năm, chiều cao người lớn bình thường đã đạt được 97. Ngoài ra, những trẻ em được điều trị bằng budesonide đã đạt được chiều cao người lớn dự đoán ở mức độ tương đương với anh chị em khỏe mạnh của chúng và một nhóm đối chứng trẻ em bị hen suyễn không được dùng budesonide.

Loãng xương và nguy cơ gãy xương ở người lớn

Các nghiên cứu về tác động của ICS đối với nguy cơ loãng xương và kết quả lâm sàng hơn là gãy xương do loãng xương ở người lớn đã đưa ra các kết quả mâu thuẫn. Khó khăn trong việc nghiên cứu vấn đề này là do hầu hết những người sử dụng nhiều ICS dạng hít thường là những người sử dụng ICS đường uống hoặc tiêm định kỳ không thường xuyên. Tuy nhiên, phần lớn các nghiên cứu cho thấy liều lượng ICS dưới mức tương đương budesonide 800 mcg/ngày có tác động tối thiểu đến nguy cơ gãy xương, trong khi liều cao hơn có thể liên quan đến sự suy giảm mật độ khoáng xương nhanh hơn và tăng nguy cơ gãy xương 18,59,107-123.

Cho đến khi các rủi ro về loãng xương và gãy xương được xác định rõ hơn đối với liệu pháp ICS, các biện pháp giảm khả năng mắc loãng xương là cần thiết (bảng 5), đặc biệt ở những bệnh nhân sử dụng ICS liều cao (bảng 4). Bệnh nhân lớn tuổi được điều trị mạn tính bằng corticosteroid dạng hít và có nguy cơ loãng xương trung bình nên được đo mật độ xương để đánh giá nhu cầu điều trị dự phòng. (Xem ‘Các biện pháp giảm thiểu tác dụng phụ toàn thân’ bên dưới và “Đặc điểm lâm sàng và đánh giá loãng xương do corticosteroid” và “Phòng ngừa và điều trị loãng xương do corticosteroid” và “Đánh giá nguy cơ gãy xương do loãng xương”.)

Dữ liệu ủng hộ việc tăng nguy cơ gãy xương do loãng xương ở người dùng ICS bao gồm những điểm sau:

Bốn trên sáu đánh giá hệ thống được công bố kể từ năm 2003 đã kết luận rằng ICS có liên quan đến nguy cơ gãy xương tăng cao 59,124-128, trong khi một nghiên cứu khác tìm thấy mối liên hệ với ICS liều cao 126. Nghiên cứu không tìm thấy mối liên hệ chỉ bao gồm dữ liệu thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng chứ không phải nghiên cứu quan sát 59. Một đánh giá sử dụng dữ liệu quan sát đã tìm thấy nguy cơ tương đối tăng lên đối với gãy xương không cột sống là 1,12 (95% CI 1,00-1,26) 125.

Một nghiên cứu bệnh chứng (16.341 bệnh nhân bị gãy xương hông) cho thấy việc sử dụng ICS có liên quan đến sự gia tăng nhỏ nhưng đáng kể trong tỷ số chênh đối với gãy xương hông (OR 1,26). Nguy cơ tăng này vẫn tồn tại sau khi điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu tiềm năng, bao gồm số đợt corticosteroid đường uống mà bệnh nhân cần (OR 1,19, 95% CI 1,10-1,28) 129.

Việc sử dụng ICS được tìm thấy là yếu tố nguy cơ độc lập gây gãy xương trong một nghiên cứu đoàn hệ dọc với 1671 người tham gia mắc bệnh hen suyễn hoặc COPD (tuổi trung bình, 81 tuổi) 130. Mối quan hệ liều lượng-phản ứng giữa việc tiếp xúc với ICS và thời gian đến lần gãy xương đầu tiên đã được xác định bằng hồi quy Cox 130. Thời gian theo dõi trung bình là chín năm. Một sự gia tăng nguy cơ gãy xương liên quan đến liều lượng với việc tiếp xúc với ICS đã được xác định (tỷ lệ nguy cơ đối với liều trung bình hàng ngày >600 mcg, 2,53). Kết quả tương tự sau khi điều chỉnh việc tiếp xúc với corticosteroid đường uống, chẩn đoán tắc nghẽn luồng khí, gãy xương tiền sử và sử dụng thuốc giãn phế quản, và cũng trong nhóm người không tiếp xúc với corticosteroid đường uống (tỷ lệ nguy cơ, 4,54, 95% CI 1,23-16,74).

Một đánh giá tổng hợp đã kiểm tra nguy cơ gãy xương (cột sống và không cột sống) ở bệnh nhân dùng ICS và tìm thấy sự gia tăng nhỏ về nguy cơ gãy xương (Peto OR 1,27, 95% CI 1,01-1,58) 114.

ICS có thể ảnh hưởng đến sức khỏe xương nhiều hơn ở một số nhóm dân số nhất định, chẳng hạn như phụ nữ mãn kinh, những người dùng liều ICS cao hơn và những người bị COPD nặng hơn 119,131. Ví dụ, trong một nghiên cứu, tác động của ICS đối với mật độ khoáng xương nổi bật hơn ở bệnh nhân nữ mãn kinh bị hen suyễn so với bệnh nhân tiền mãn kinh 113. Các nghiên cứu cắt ngang đã chỉ ra mối tương quan nghịch giữa liều ICS hàng ngày và liều tích lũy với mật độ xương cột sống ở bệnh nhân hen suyễn (hình 2) 109,110. Trong một nghiên cứu bệnh chứng riêng biệt, nguy cơ gãy xương tăng lên theo liều ICS 129. Đối với những người dùng >1600 mcg/ngày ICS, tỷ số chênh đối với gãy xương là 1,8 (95% CI 1,04-3,11).

Một vài nghiên cứu tiền cứu và một phân tích tổng hợp không tìm thấy mối liên hệ giữa việc sử dụng ICS và sự suy giảm mật độ khoáng xương hoặc nguy cơ gãy xương 18,59,115-118,132,133. Có thể thời gian theo dõi và quy mô của các nghiên cứu này không đủ để phát hiện tác động vì sự thay đổi khối lượng xương cần nhiều năm để phát triển. Ở bệnh nhân mắc bệnh hô hấp, mật độ khoáng xương cũng bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như hút thuốc lá và mức độ hoạt động. Trong một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu, nguy cơ tương đối gãy xương không cột sống, cột sống và hông tăng nhẹ ở người dùng ICS so với những người tham gia khỏe mạnh nhưng không khác biệt so với những người sử dụng liệu pháp giãn phế quản dạng hít, cho thấy một phần nguy cơ gãy xương liên quan đến bệnh hô hấp hơn là ICS 134. Hoặc, các nghiên cứu cho thấy không tăng nguy cơ gãy xương khi sử dụng ICS có thể gợi ý rằng sự tăng khả năng vận động do tình trạng hô hấp được cải thiện liên quan đến ICS có thể bù đắp một phần các tác động có hại của liệu pháp ICS đối với chuyển hóa xương.

Sức khỏe xương ở trẻ em

Người ta đã chứng minh rằng việc sử dụng ICs gây giảm hình thành xương phụ thuộc liều lượng ở trẻ lớn bằng cách theo dõi các dấu ấn sinh học nhạy cảm của chuyển hóa xương (phosphatase kiềm huyết thanh, phosphatase kiềm xương, osteocalcin, carboxypropeptide) 135,136. Tuy nhiên, nguy cơ gãy xương dường như không tăng ở trẻ em sử dụng ICs 112,137,138. Trong một nghiên cứu kiểm soát ca bệnh lồng (nested case control study) trên 19.420 trẻ em từ 2 đến 18 tuổi và có chẩn đoán hen suyễn, không ghi nhận mối liên hệ đáng kể nào giữa gãy xương và việc sử dụng ICs hiện tại, gần đây hoặc trong quá khứ, nhưng có thấy mối liên hệ với việc sử dụng glucocorticoid qua đường uống trong năm trước 137.

Các hướng dẫn từ Ủy ban Thuốc và Điều trị của Hiệp hội Nội tiết Nhi khoa đề xuất rằng việc xét nghiệm mật độ khoáng xương định kỳ KHÔNG được thực hiện ở trẻ em đang dùng ICs vì việc giảm mật độ xương nhìn chung không có ý nghĩa lâm sàng 39. Tuy nhiên, cần đảm bảo đủ vitamin D và canxi với lượng ăn uống đầy đủ vitamin D (tức là 400 đến 800 IU/ngày) và canxi (tức là 1000 đến 1300 mg/ngày). Việc theo dõi mức vitamin D nhìn chung là không cần thiết.

Việc trẻ sơ sinh có đặc biệt nhạy cảm với tình trạng loãng xương do glucocorticoid gây ra hay không vẫn chưa rõ, nhưng liều lượng nên được giảm thiểu nhất có thể.

Các mối quan tâm tiềm ẩn khác

Thay đổi da và bầm tím – Có báo cáo về tình trạng bầm tím và ban xuất huyết dưới da tăng lên ở bệnh nhân sử dụng liều cao beclomethasone hít, nhưng mức độ mà những bệnh nhân này cũng nhận các loại glucocorticoid đường uống gián đoạn chưa được mô tả 139. Tình trạng dễ bầm tím liên quan đến ICS thường gặp hơn ở bệnh nhân lớn tuổi 140; không có báo cáo nào về vấn đề này ở trẻ em. Cần có các nghiên cứu tiền cứu dài hạn với các phép đo độ dày da khách quan để xác định xem ICS có ảnh hưởng đến da hay không.

Bệnh cơ – Như đã đề cập ở trên, ICS có thể gây mất giọng do bệnh cơ khu trú của dây thanh âm do lắng đọng tại chỗ. (Xem ‘Mất giọng’ ở trên.) Việc hấp thụ toàn thân ICS có thể gây bệnh cơ lan tỏa hơn hay không thì chưa rõ. Các báo cáo ca bệnh riêng lẻ mô tả tình trạng yếu cơ xương khớp đã thuyên giảm khi ngừng điều trị ICS 141. Bệnh cơ phổ biến hơn với liệu pháp glucocorticoid đường uống và được trình bày chi tiết riêng. (Xem ‘Mất giọng’ ở trên và “Bệnh cơ do glucocorticoid”.)

Teo niêm mạc đường thở – Không có bằng chứng nào về tình trạng teo niêm mạc đường thở; ngay cả sau 10 năm điều trị bằng ICS, các thay đổi cấu trúc trong niêm mạc cũng không được thấy 142.

Tác dụng tâm thần – Có nhiều báo cáo về rối loạn tâm thần, bao gồm thay đổi cảm xúc, hưng phấn, trầm cảm, hung hăng và mất ngủ, liên quan đến việc sử dụng ICS. Cho đến nay, ít bệnh nhân như vậy được báo cáo, cho thấy đây là tình trạng rất hiếm gặp và mối liên hệ nhân quả với ICS chưa được thiết lập trong hầu hết các trường hợp.

Mang thai – Dựa trên kinh nghiệm lâm sàng sâu rộng, ICS dường như an toàn trong thai kỳ, mặc dù các nghiên cứu có kiểm soát chưa được thực hiện vì những lý do rõ ràng. Không có bằng chứng nào về tác dụng phụ của ICS đối với thai kỳ, quá trình sinh nở hoặc thai nhi. Ngược lại, hen suyễn kiểm soát kém có thể làm tăng tỷ lệ tử vong chu sinh và làm chậm tăng trưởng trong tử cung, và việc kiểm soát hen suyễn hiệu quả hơn bằng ICS có thể giảm các vấn đề này. (Xem “Quản lý hen suyễn trong thai kỳ”, phần ‘Glucocorticoid hít’.)

Chuyển hóa glucose – Tác dụng của ICS đối với chuyển hóa glucose có vẻ tối thiểu và giới hạn ở những người sử dụng liều cao ICS, mặc dù đã có các kết quả mâu thuẫn được báo cáo 143-148, như thể hiện trong các nghiên cứu sau:

Glucose và insulin lúc đói không thay đổi ở người lớn sau liều beclomethasone lên đến 2000 mcg mỗi ngày và ở trẻ em với budesonide lên đến 800 mcg mỗi ngày 143,144. Ở người bình thường, beclomethasone hít liều cao có thể làm tăng nhẹ tình trạng kháng insulin 144. Tuy nhiên, ở bệnh nhân hen suyễn kiểm soát kém, liều cao beclomethasone và budesonide nghịch lý làm giảm kháng insulin và cải thiện dung nạp glucose, cho thấy bản thân bệnh có thể dẫn đến các bất thường trong chuyển hóa carbohydrate.

Một nghiên cứu đoàn hệ trên 1698 người lớn sử dụng ICS cho bệnh phổi tắc nghẽn không tìm thấy mối liên hệ giữa ICS và glucose huyết thanh ở những người tham gia không mắc bệnh đái tháo đường nhưng ghi nhận sự gia tăng nhỏ glucose huyết thanh, 1,82 mg/dL (95% CI, 0,49-3,15) cho mỗi 100 mcg/ngày tăng liều ICS, ở những người mắc bệnh đái tháo đường 145. Không có bằng chứng nào cho thấy sự gia tăng này đã đạt mức ổn định, vì vậy đây có thể là một sự gia tăng có ý nghĩa lâm sàng ở liều ICS cao.

Trong một nghiên cứu sử dụng cơ sở dữ liệu bảo hiểm y tế Quebec gồm 388.584 bệnh nhân điều trị bệnh hô hấp, việc sử dụng ICS hiện tại có liên quan đến việc tăng tỷ lệ khởi phát bệnh đái tháo đường, được định nghĩa là việc sử dụng mới một thuốc chống đái tháo đường 146. Tuy nhiên, nghiên cứu này không đánh giá vai trò của béo phì, yếu tố liên quan đến hen suyễn nặng hơn, hoặc tác động của sự khác biệt tiềm năng về mức độ hoạt động giữa bệnh nhân có và không mắc bệnh hô hấp.

Các hướng dẫn từ Ủy ban Thuốc và Điều trị của Hiệp hội Nội tiết Nhi khoa đề xuất việc lấy mẫu glucose máu lúc đói và hemoglobin A1c hàng năm ở trẻ em có nguy cơ cao mắc bệnh đái tháo đường do béo phì và có thêm yếu tố nguy cơ (ví dụ: dân tộc, tiền sử gia đình) 39. Ngoài ra, bệnh nhân điều trị bệnh đái tháo đường có thể cần điều chỉnh liều thuốc hạ đường huyết khi có thay đổi liều ICS.

Chuyển hóa lipid – Tác dụng của ICS đối với chuyển hóa lipid là tối thiểu hoặc không có 143,149,150.

Tác dụng tim mạch – Một nghiên cứu cơ sở dữ liệu lớn từ Vương quốc Anh đã đánh giá tác động của việc tiếp xúc ICS mới lên 162.202 người tham gia mắc bệnh hen suyễn 151. Trong năm sau khi bắt đầu sử dụng glucocorticoid hít, có nguy cơ tăng các biến cố tim mạch bất lợi lớn, rối loạn nhịp tim và thuyên tắc phổi ở những người sử dụng glucocorticoid hít liều trung bình hoặc cao so với những người không sử dụng, mặc dù rủi ro tuyệt đối là thấp (1 đến 6 trên 1000 bệnh nhân-năm). Những người nhận glucocorticoid hít liều thấp (<200 mcg) không cho thấy nguy cơ tăng. Cơ chế tiềm năng của tác dụng tim mạch là không chắc chắn và có thể đại diện cho sự gây nhiễu còn sót lại. Trong số bệnh nhân COPD, các phân tích hậu sự của các thử nghiệm lâm sàng nhìn chung cho thấy kết quả tim mạch tương tự hoặc cải thiện với liệu pháp kết hợp ICS và thuốc giãn phế quản kép so với chỉ dùng thuốc giãn phế quản kép. (Xem “Quản lý bệnh nhân COPD và bệnh tim”, phần ‘Kết hợp LAMA hoặc LABA cộng với glucocorticoid’.)

CÁC BIỆN PHÁP GIẢM THIỂU TÁC DỤNG PHỤ TOÀN THÂN

Một số biện pháp có thể giúp giảm thiểu nguy cơ tác dụng phụ từ liệu pháp corticosteroid hít (ICS).

Các biện pháp chung

Giảm liều điều trị xuống mức thấp nhất có thể của ІCЅ để duy trì kiểm soát triệu chứng

Tối ưu hóa việc tuân thủ liệu pháp ІCЅ để duy trì kiểm soát bệnh

Tối ưu hóa cách dùng: sử dụng spacer với ống hít liều định lượng (MDI), sử dụng spacer và mặt nạ với MDI ở trẻ nhỏ

Khuyên bệnh nhân súc miệng và họng, sau đó nhổ nước súc miệng sau khi sử dụng tất cả các loại ICS 152

Đánh giá và điều trị các đặc điểm phức tạp của hen suyễn hoặc COPD

Bổ sung thuốc giãn phế quản tác dụng dài khi được hướng dẫn (xem “Tổng quan về quản lý hen suyễn ở trẻ em và người lớn”, phần ‘Bắt đầu điều trị bằng thuốc’)

Tối đa hóa điều trị không dùng thuốc (ví dụ: tránh các tác nhân kích hoạt, tiêm phòng chống nhiễm trùng hô hấp)

Bộ phận làm loãng và buồng chứa có van

Cần nỗ lực tối ưu hóa việc đưa thuốc đến phổi, điều này tăng cường hiệu quả điều trị và giảm lượng lắng đọng qua đường miệng không mang lại lợi ích điều trị. Nếu một tỷ lệ lớn hơn của mỗi liều thuốc đến được phổi, tổng lượng thuốc cần thiết để duy trì kiểm soát hen suyễn sẽ giảm, dẫn đến nguy cơ tác dụng phụ toàn thân thấp hơn. (Xem “Đưa thuốc hít ở người lớn” và “Đưa thuốc hít ở trẻ em” và “Sử dụng thiết bị xịt ở người lớn” và “Sử dụng thiết bị xịt ở trẻ em”.)

Bộ phận làm loãng và buồng chứa có van, được sử dụng với MDI, được thiết kế để cải thiện việc đưa thuốc đến đường hô hấp dưới và giảm lắng đọng ở đường hô hấp trên. Việc sử dụng thiết bị làm loãng thể tích lớn với MDI có thể tăng lượng thuốc được đưa đến phổi lên khoảng 20 phần trăm 153. Mặc dù việc tăng tỷ lệ thuốc được hấp thụ qua phổi có nghĩa là một phần lớn liều thuốc thoát khỏi quá trình chuyển hóa qua lần đầu và đi vào tuần hoàn hệ thống trực tiếp, điều này được bù đắp bằng việc giảm liều lượng tổng thể cần thiết. (Xem ‘Các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ’ ở trên và “Sử dụng thiết bị xịt ở người lớn”, phần ‘Bộ phận làm loãng và buồng chứa’ và “Sử dụng thiết bị xịt ở trẻ em”, phần ‘Bộ phận làm loãng và buồng chứa’.)

Tương tác thuốc

Bác sĩ lâm sàng nên thận trọng khi kết hợp ΙCS liều cao với các chất ức chế CYP450 3A4 mạnh, chẳng hạn như clarithromycin, itraconazole, và ritonavir, vì các tác nhân này có thể tăng cường tác dụng toàn thân của ΙCS (bảng 1). (Xem ‘Các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ’ ở trên.)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Tác động của glucocorticoid toàn thân so với hít – Glucocorticoid hít (GC hít hoặc ICS) có ít và tác dụng phụ ít nghiêm trọng hơn so với glucocorticoid dùng bằng đường uống. Các lo ngại về tác dụng phụ phát sinh với ICS vì các loại thuốc này thường được sử dụng trong nhiều năm và được dùng cho trẻ sơ sinh, trẻ em và người lớn tuổi, những người có thể nhạy cảm hơn với các tác dụng phụ. (Xem ‘Giới thiệu’ ở trên.)

Tác dụng của lắng đọng ICS tại chỗ – Việc lắng đọng ICS tại chỗ trong khoang miệng và thanh quản thường gây ra khó nói hoặc nấm miệng. Khó nói có thể ít phổ biến hơn với các thiết bị tạo ra các hạt kích thước nhỏ hơn. Nấm miệng thường có thể tránh được bằng cách sử dụng bộ phận làm loãng/buồng lớn với ống hít liều đo (MDI) và bằng cách súc miệng và thanh quản kỹ lưỡng và nhổ nước súc miệng sau mỗi lần dùng ICS với tất cả các thiết bị. (Xem ‘Tác dụng của lắng đọng tại chỗ’ ở trên.)

Các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ tác dụng phụ toàn thân – Nguy cơ tác dụng phụ toàn thân từ ICS của một cá nhân bị ảnh hưởng bởi liều tích lũy, hệ thống phân phối, sự khác biệt cá nhân trong phản ứng với glucocorticoid và mức độ thuốc được hấp thụ tại các vị trí khác nhau (ví dụ: phổi so với đường tiêu hóa). Dược động học của ICS được dùng bằng MDI được mô tả trong hình (hình 1). (Xem ‘Các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ’ ở trên.)

Một vấn đề quan trọng trong nghiên cứu về tác dụng phụ toàn thân từ ICS là liệu một tác dụng ngắn hạn có thể đo lường được có chuyển thành hậu quả lâm sàng đáng kể khi sử dụng lâu dài hay không. Cần có các nghiên cứu theo dõi cẩn thận để xác định điều này. (Xem ‘Tác dụng phụ toàn thân’ ở trên.)

Các tác dụng phụ toàn thân đã được xác lập

Tăng trưởng xương ở trẻ em – Ở trẻ em, cả liệu pháp ICS và bệnh hen suyễn không được điều trị đều có liên quan đến giảm tốc độ tăng trưởng. Các tác dụng này rõ rệt nhất với hen suyễn nặng. GC hít gây giảm tăng trưởng khi được đánh giá bằng các biện pháp rất nhạy về tốc độ tăng trưởng. Tuy nhiên, trẻ em hen suyễn vẫn tiếp tục phát triển trong thời gian dài, và chiều cao người lớn cuối cùng của chúng xấp xỉ ít hơn 1,2 cm so với khi không dùng ICS. (Xem ‘Tác dụng lên xương’ ở trên.)

Ức chế tuyến thượng thận – Liệu pháp bằng ICS có thể ảnh hưởng đến chức năng trục dưới đồi-tuyến yên-thượng thận (HPA), mặc dù các tác dụng này dường như không thường xuyên và phần lớn là dưới lâm sàng. Đối với bệnh nhân nhận liệu pháp ICS trong phạm vi khuyến nghị, nguy cơ ức chế tuyến thượng thận có triệu chứng hoặc khủng hoảng tuyến thượng thận cấp tính có vẻ rất nhỏ. Tuy nhiên, suy tuyến thượng thận cấp tính có ý nghĩa lâm sàng đã được báo cáo, mặc dù hiếm gặp. (Xem ‘Ức chế tuyến thượng thận’ ở trên.)

Tác dụng lên mắt – ICS có thể làm tăng áp lực nội nhãn và tăng hình thành đục thủy tinh thể. Mức độ của những tác dụng này dường như nhỏ, mặc dù cần các nghiên cứu tiền cứu để xác định chúng tốt hơn. Cho đến khi nguy cơ được xác định rõ hơn, người lớn dùng liệu pháp ICS trong nhiều năm nên được theo dõi các biến chứng này bằng các kỳ khám mắt định kỳ. (Xem ‘Tác dụng lên mắt’ ở trên.)

Nguy cơ gãy xương loãng xương – Ở người lớn, tác động của ICS lên mật độ xương và gãy xương loãng xương chưa được xác định rõ. Phần lớn các nghiên cứu cho thấy liệu pháp ICS có liên quan đến giảm mật độ khoáng xương tăng tốc, và một số phân tích tổng hợp đã phát hiện nguy cơ gãy xương tăng nhỏ nhưng đáng kể. Các gợi ý theo dõi và bảo vệ sức khỏe xương ở bệnh nhân lớn tuổi dùng ICS liều cao được liệt kê trong bảng (bảng 5). (Xem ‘Loãng xương và nguy cơ gãy xương ở người lớn’ ở trên.)

Các biện pháp giảm thiểu nguy cơ tác dụng phụ – Để giảm thiểu nguy cơ tác dụng phụ từ ICS, chúng tôi khuyên nên sử dụng liều thấp nhất vẫn duy trì được kiểm soát hen suyễn, chú ý tuân thủ điều trị và đánh giá thường xuyên các tình trạng và yếu tố kích hoạt đồng mắc có thể làm nặng thêm các triệu chứng hen suyễn. Ngoài ra, nên sử dụng bộ phận làm loãng với ống hít liều đo để tối ưu hóa việc phân phối đến phổi, đặc biệt ở người lớn dùng ≥800 mcg hàng ngày và trẻ em dùng ≥400 mcg hàng ngày qua thiết bị MDI. (Xem ‘Các biện pháp giảm thiểu tác dụng phụ toàn thân’ ở trên.)

Các loại thuốc ức chế cytochrome p450 3A4 nên được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân dùng ICS liều cao, vì chúng có thể làm tăng mức glucocorticoid toàn thân (bảng 1). (Xem ‘Các biện pháp giảm thiểu tác dụng phụ toàn thân’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Donahue JG, Weiss ST, Livingston JM, et al. Inhaled steroids and the risk of hospitalization for asthma. JAMA 1997; 277:887.
  2. Kamada AK, Szefler SJ, Martin RJ, et al. Issues in the use of inhaled glucocorticoids. The Asthma Clinical Research Network. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:1739.
  3. Lipworth BJ. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: A systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 1999; 159:941.
  4. Barnes PJ, Pedersen S, Busse WW. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New developments. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:S1.
  5. Geddes DM. Inhaled corticosteroids: benefits and risks. Thorax 1992; 47:404.
  6. Toogood JH. Complications of topical steroid therapy for asthma. Am Rev Respir Dis 1990; 141:S89.
  7. Nieto A, Mazon A, Pamies R, et al. Adverse effects of inhaled corticosteroids in funded and nonfunded studies. Arch Intern Med 2007; 167:2047.
  8. Camargo CA, Barr RG, Chen R, Speizer FE. Prospective study of inhaled corticosteroid use, cardiovascular mortality, and all-cause mortality in asthmatic women. Chest 2008; 134:546.
  9. Lee TA, Pickard AS, Au DH, et al. Risk for death associated with medications for recently diagnosed chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 2008; 149:380.
  10. Roland NJ, Bhalla RK, Earis J. The local side effects of inhaled corticosteroids: current understanding and review of the literature. Chest 2004; 126:213.
  11. Buhl R. Local oropharyngeal side effects of inhaled corticosteroids in patients with asthma. Allergy 2006; 61:518.
  12. Galván CA, Guarderas JC. Practical considerations for dysphonia caused by inhaled corticosteroids. Mayo Clin Proc 2012; 87:901.
  13. Rachelefsky GS, Liao Y, Faruqi R. Impact of inhaled corticosteroid-induced oropharyngeal adverse events: results from a meta-analysis. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98:225.
  14. Ishizuka T, Hisada T, Aoki H, et al. Gender and age risks for hoarseness and dysphonia with use of a dry powder fluticasone propionate inhaler in asthma. Allergy Asthma Proc 2007; 28:550.
  15. Adachi M, Ishihara K, Inoue H, et al. Efficacy and safety of once-daily inhaled ciclesonide in adults with mild to moderate asthma: a double-blind, placebo-controlled study. Respirology 2007; 12:566.
  16. Williamson IJ, Matusiewicz SP, Brown PH, et al. Frequency of voice problems and cough in patients using pressurized aerosol inhaled steroid preparations. Eur Respir J 1995; 8:590.
  17. Toogood JH, Jennings B, Greenway RW, Chuang L. Candidiasis and dysphonia complicating beclomethasone treatment of asthma. J Allergy Clin Immunol 1980; 65:145.
  18. Yang IA, Clarke MS, Sim EH, Fong KM. Inhaled corticosteroids for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2012; :CD002991.
  19. Sulica L. Laryngeal thrush. Ann Otol Rhinol Laryngol 2005; 114:369.
  20. Nunes FP, Bishop T, Prasad ML, et al. Laryngeal candidiasis mimicking malignancy. Laryngoscope 2008; 118:1957.
  21. Aun MV, Ribeiro MR, Costa Garcia CL, et al. Esophageal candidiasis–an adverse effect of inhaled corticosteroids therapy. J Asthma 2009; 46:399.
  22. Baeck M, Pilette C, Drieghe J, Goossens A. Allergic contact dermatitis to inhalation corticosteroids. Eur J Dermatol 2010; 20:102.
  23. García AP, Tovar V, de Barrio M, et al. Contact allergy to inhaled budesonide. Contact Dermatitis 2008; 59:60.
  24. Guillot B. Adverse skin reactions to inhaled corticosteroids. Expert Opin Drug Saf 2002; 1:325.
  25. Baeck M, Goossens A. Patients with airborne sensitization/contact dermatitis from budesonide-containing aerosols 'by proxy'. Contact Dermatitis 2009; 61:1.
  26. Johnson M. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of inhaled glucocorticoids. J Allergy Clin Immunol 1996; 97:169.
  27. Derendorf H, Nave R, Drollmann A, et al. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma. Eur Respir J 2006; 28:1042.
  28. Kelly HW. Comparison of inhaled corticosteroids: an update. Ann Pharmacother 2009; 43:519.
  29. Brutsche MH, Brutsche IC, Munawar M, et al. Comparison of pharmacokinetics and systemic effects of inhaled fluticasone propionate in patients with asthma and healthy volunteers: a randomised crossover study. Lancet 2000; 356:556.
  30. Harrison TW, Wisniewski A, Honour J, Tattersfield AE. Comparison of the systemic effects of fluticasone propionate and budesonide given by dry powder inhaler in healthy and asthmatic subjects. Thorax 2001; 56:186.
  31. Mutch E, Nave R, McCracken N, et al. The role of esterases in the metabolism of ciclesonide to desisobutyryl-ciclesonide in human tissue. Biochem Pharmacol 2007; 73:1657.
  32. Nave R. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of inhaled ciclesonide. Clin Pharmacokinet 2009; 48:243.
  33. Derom E, Louis R, Tiesler C, et al. Effects of ciclesonide and fluticasone on cortisol secretion in patients with persistent asthma. Eur Respir J 2009; 33:1277.
  34. CYP3A and drug interactions. Med Lett Drugs Ther 2005; 47:54.
  35. Raaska K, Niemi M, Neuvonen M, et al. Plasma concentrations of inhaled budesonide and its effects on plasma cortisol are increased by the cytochrome P4503A4 inhibitor itraconazole. Clin Pharmacol Ther 2002; 72:362.
  36. Samaras K, Pett S, Gowers A, et al. Iatrogenic Cushing's syndrome with osteoporosis and secondary adrenal failure in human immunodeficiency virus-infected patients receiving inhaled corticosteroids and ritonavir-boosted protease inhibitors: six cases. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:4394.
  37. van den Berg SAA, van 't Veer NE, Emmen JMA, van Beek RHT. Fluticasone furoate induced iatrogenic Cushing syndrome in a pediatric patient receiving anti-retroviral therapy. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep 2017; 2017.
  38. Allen DB. Effects of inhaled steroids on growth, bone metabolism, and adrenal function. Adv Pediatr 2006; 53:101.
  39. Kapadia CR, Nebesio TD, Myers SE, et al. Endocrine Effects of Inhaled Corticosteroids in Children. JAMA Pediatr 2016; 170:163.
  40. Patel L, Wales JK, Kibirige MS, et al. Symptomatic adrenal insufficiency during inhaled corticosteroid treatment. Arch Dis Child 2001; 85:330.
  41. Issa-El-Khoury K, Kim H, Chan ES, et al. CSACI position statement: systemic effect of inhaled corticosteroids on adrenal suppression in the management of pediatric asthma. Allergy Asthma Clin Immunol 2015; 11:9.
  42. Martin RJ, Szefler SJ, Chinchilli VM, et al. Systemic effect comparisons of six inhaled corticosteroid preparations. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:1377.
  43. Casale TB, Nelson HS, Stricker WE, et al. Suppression of hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity with inhaled flunisolide and fluticasone propionate in adult asthma patients. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 87:379.
  44. White M, Crisalida T, Li H, et al. Effects of long-term inhaled corticosteroids on adrenal function in patients with asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 96:437.
  45. Lapi F, Kezouh A, Suissa S, Ernst P. The use of inhaled corticosteroids and the risk of adrenal insufficiency. Eur Respir J 2013; 42:79.
  46. Zöllner EW, Lombard CJ, Galal U, et al. Screening for hypothalamic-pituitary-adrenal axis suppression in asthmatic children remains problematic: a cross-sectional study. BMJ Open 2013; 3.
  47. Eichenhorn MS, Wise RA, Madhok TC, et al. Lack of long-term adverse adrenal effects from inhaled triamcinolone: Lung Health Study II. Chest 2003; 124:57.
  48. Phillip M, Aviram M, Leiberman E, et al. Integrated plasma cortisol concentration in children with asthma receiving long-term inhaled corticosteroids. Pediatr Pulmonol 1992; 12:84.
  49. Vaz R, Senior B, Morris M, Binkiewicz A. Adrenal effects of beclomethasone inhalation therapy in asthmatic children. J Pediatr 1982; 100:660.
  50. Wyatt R, Waschek J, Weinberger M, Sherman B. Effects of inhaled beclomethasone dipropionate and alternate-day prednisone on pituitary-adrenal function in children with chronic asthma. N Engl J Med 1978; 299:1387.
  51. Mahachoklertwattana P, Sudkronrayudh K, Direkwattanachai C, et al. Decreased cortisol response to insulin induced hypoglycaemia in asthmatics treated with inhaled fluticasone propionate. Arch Dis Child 2004; 89:1055.
  52. Paton J, Jardine E, McNeill E, et al. Adrenal responses to low dose synthetic ACTH (Synacthen) in children receiving high dose inhaled fluticasone. Arch Dis Child 2006; 91:808.
  53. Todd GR, Acerini CL, Ross-Russell R, et al. Survey of adrenal crisis associated with inhaled corticosteroids in the United Kingdom. Arch Dis Child 2002; 87:457.
  54. Masoli M, Weatherall M, Holt S, et al. Inhaled fluticasone propionate and adrenal effects in adult asthma: systematic review and meta-analysis. Eur Respir J 2006; 28:960.
  55. Renom F, Yáñez A, Garau M, et al. Prognosis of COPD patients requiring frequent hospitalization: role of airway infection. Respir Med 2010; 104:840.
  56. Patel IS, Seemungal TA, Wilks M, et al. Relationship between bacterial colonisation and the frequency, character, and severity of COPD exacerbations. Thorax 2002; 57:759.
  57. Contoli M, Pauletti A, Rossi MR, et al. Long-term effects of inhaled corticosteroids on sputum bacterial and viral loads in COPD. Eur Respir J 2017; 50.
  58. Eklöf J, Ingebrigtsen TS, Sørensen R, et al. Use of inhaled corticosteroids and risk of acquiring Pseudomonas aeruginosa in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2022; 77:573.
  59. Drummond MB, Dasenbrook EC, Pitz MW, et al. Inhaled corticosteroids in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2008; 300:2407.
  60. Kew KM, Seniukovich A. Inhaled steroids and risk of pneumonia for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD010115.
  61. Singh S, Amin AV, Loke YK. Long-term use of inhaled corticosteroids and the risk of pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Arch Intern Med 2009; 169:219.
  62. Ernst P, Gonzalez AV, Brassard P, Suissa S. Inhaled corticosteroid use in chronic obstructive pulmonary disease and the risk of hospitalization for pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176:162.
  63. Sin DD, Tashkin D, Zhang X, et al. Budesonide and the risk of pneumonia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet 2009; 374:712.
  64. Janson C, Larsson K, Lisspers KH, et al. Pneumonia and pneumonia related mortality in patients with COPD treated with fixed combinations of inhaled corticosteroid and long acting β2 agonist: observational matched cohort study (PATHOS). BMJ 2013; 346:f3306.
  65. Malo de Molina R, Mortensen EM, Restrepo MI, et al. Inhaled corticosteroid use is associated with lower mortality for subjects with COPD and hospitalised with pneumonia. Eur Respir J 2010; 36:751.
  66. O'Byrne PM, Pedersen S, Carlsson LG, et al. Risks of pneumonia in patients with asthma taking inhaled corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:589.
  67. McKeever T, Harrison TW, Hubbard R, Shaw D. Inhaled corticosteroids and the risk of pneumonia in people with asthma: a case-control study. Chest 2013; 144:1788.
  68. Almirall J, Bolíbar I, Serra-Prat M, et al. Inhaled drugs as risk factors for community-acquired pneumonia. Eur Respir J 2010; 36:1080.
  69. Crim C, Calverley PM, Anderson JA, et al. Pneumonia risk in COPD patients receiving inhaled corticosteroids alone or in combination: TORCH study results. Eur Respir J 2009; 34:641.
  70. Gershon AS, Campitelli MA, Croxford R, et al. Combination long-acting β-agonists and inhaled corticosteroids compared with long-acting β-agonists alone in older adults with chronic obstructive pulmonary disease. JAMA 2014; 312:1114.
  71. Festic E, Scanlon PD. Incident pneumonia and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. A double effect of inhaled corticosteroids? Am J Respir Crit Care Med 2015; 191:141.
  72. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: 2025 Report. www.goldcopd.org (Accessed on November 18, 2024).
  73. Brassard P, Suissa S, Kezouh A, Ernst P. Inhaled corticosteroids and risk of tuberculosis in patients with respiratory diseases. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:675.
  74. Kim JH, Park JS, Kim KH, et al. Inhaled corticosteroid is associated with an increased risk of TB in patients with COPD. Chest 2013; 143:1018.
  75. Brode SK, Campitelli MA, Kwong JC, et al. The risk of mycobacterial infections associated with inhaled corticosteroid use. Eur Respir J 2017; 50.
  76. Yu LM, Bafadhel M, Dorward J, et al. Inhaled budesonide for COVID-19 in people at high risk of complications in the community in the UK (PRINCIPLE): a randomised, controlled, open-label, adaptive platform trial. Lancet 2021; 398:843.
  77. Ezer N, Belga S, Daneman N, et al. Inhaled and intranasal ciclesonide for the treatment of covid-19 in adult outpatients: CONTAIN phase II randomised controlled trial. BMJ 2021; 375:e068060.
  78. Clemency BM, Varughese R, Gonzalez-Rojas Y, et al. Efficacy of Inhaled Ciclesonide for Outpatient Treatment of Adolescents and Adults With Symptomatic COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med 2022; 182:42.
  79. Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, Suissa S. Inhaled and nasal glucocorticoids and the risks of ocular hypertension or open-angle glaucoma. JAMA 1997; 277:722.
  80. Mitchell P, Cumming RG, Mackey DA. Inhaled corticosteroids, family history, and risk of glaucoma. Ophthalmology 1999; 106:2301.
  81. Gonzalez AV, Li G, Suissa S, Ernst P. Risk of glaucoma in elderly patients treated with inhaled corticosteroids for chronic airflow obstruction. Pulm Pharmacol Ther 2010; 23:65.
  82. Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Use of inhaled corticosteroids and the risk of cataracts. N Engl J Med 1997; 337:8.
  83. Garbe E, Suissa S, LeLorier J. Association of inhaled corticosteroid use with cataract extraction in elderly patients. JAMA 1998; 280:539.
  84. Smeeth L, Boulis M, Hubbard R, Fletcher AE. A population based case-control study of cataract and inhaled corticosteroids. Br J Ophthalmol 2003; 87:1247.
  85. Simons FE, Persaud MP, Gillespie CA, et al. Absence of posterior subcapsular cataracts in young patients treated with inhaled glucocorticoids. Lancet 1993; 342:776.
  86. Pelkonen A, Kari O, Selroos O, et al. Ophthalmologic findings in children with asthma receiving inhaled budesonide. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:832.
  87. Wang JJ, Rochtchina E, Tan AG, et al. Use of inhaled and oral corticosteroids and the long-term risk of cataract. Ophthalmology 2009; 116:652.
  88. Maspero JF, Nolte H, Chérrez-Ojeda I, P04139 Study Group. Long-term safety of mometasone furoate/formoterol combination for treatment of patients with persistent asthma. J Asthma 2010; 47:1106.
  89. Maspero J, Cherrez I, Doherty DE, et al. Appraisal of lens opacity with mometasone furoate/formoterol fumarate combination in patients with COPD or asthma. Respir Med 2014; 108:1355.
  90. Childhood Asthma Management Program Research Group, Szefler S, Weiss S, et al. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000; 343:1054.
  91. Wolthers OD, Pedersen S. Growth of asthmatic children during treatment with budesonide: a double blind trial. BMJ 1991; 303:163.
  92. Pedersen S. Do inhaled corticosteroids inhibit growth in children? Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:521.
  93. Tinkelman DG, Reed CE, Nelson HS, Offord KP. Aerosol beclomethasone dipropionate compared with theophylline as primary treatment of chronic, mild to moderately severe asthma in children. Pediatrics 1993; 92:64.
  94. Thomas BC, Stanhope R, Grant DB. Impaired growth in children with asthma during treatment with conventional doses of inhaled corticosteroids. Acta Paediatr 1994; 83:196.
  95. Turpeinen M, Pelkonen AS, Nikander K, et al. Bone mineral density in children treated with daily or periodical inhaled budesonide: the Helsinki Early Intervention Childhood Asthma study. Pediatr Res 2010; 68:169.
  96. Guilbert TW, Mauger DT, Allen DB, et al. Growth of preschool children at high risk for asthma 2 years after discontinuation of fluticasone. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:956.
  97. Agertoft L, Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000; 343:1064.
  98. Varsano I, Volovitz B, Malik H, Amir Y. Safety of 1 year of treatment with budesonide in young children with asthma. J Allergy Clin Immunol 1990; 85:914.
  99. Sharek PJ, Bergman DA. The effect of inhaled steroids on the linear growth of children with asthma: a meta-analysis. Pediatrics 2000; 106:E8.
  100. Doull IJ, Freezer NJ, Holgate ST. Growth of prepubertal children with mild asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:1715.
  101. Axelsson I, Naumburg E, Prietsch SO, Zhang L. Inhaled corticosteroids in children with persistent asthma: effects of different drugs and delivery devices on growth. Cochrane Database Syst Rev 2019; 6:CD010126.
  102. Pruteanu AI, Chauhan BF, Zhang L, et al. Inhaled corticosteroids in children with persistent asthma: dose-response effects on growth. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD009878.
  103. Zhang L, Prietsch SO, Ducharme FM. Inhaled corticosteroids in children with persistent asthma: effects on growth. Cochrane Database Syst Rev 2014; 2014:CD009471.
  104. Allen DB, Mullen M, Mullen B. A meta-analysis of the effect of oral and inhaled corticosteroids on growth. J Allergy Clin Immunol 1994; 93:967.
  105. Silverstein MD, Yunginger JW, Reed CE, et al. Attained adult height after childhood asthma: effect of glucocorticoid therapy. J Allergy Clin Immunol 1997; 99:466.
  106. Kelly HW, Sternberg AL, Lescher R, et al. Effect of inhaled glucocorticoids in childhood on adult height. N Engl J Med 2012; 367:904.
  107. Scanlon PD, Connett JE, Wise RA, et al. Loss of bone density with inhaled triamcinolone in Lung Health Study II. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:1302.
  108. Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, et al. Effects of inhaled glucocorticoids on bone density in premenopausal women. N Engl J Med 2001; 345:941.
  109. Ip M, Lam K, Yam L, et al. Decreased bone mineral density in premenopausal asthma patients receiving long-term inhaled steroids. Chest 1994; 105:1722.
  110. Wong CA, Walsh LJ, Smith CJ, et al. Inhaled corticosteroid use and bone-mineral density in patients with asthma. Lancet 2000; 355:1399.
  111. Lung Health Study Research Group, Wise R, Connett J, et al. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000; 343:1902.
  112. Kelly HW, Van Natta ML, Covar RA, et al. Effect of long-term corticosteroid use on bone mineral density in children: a prospective longitudinal assessment in the childhood Asthma Management Program (CAMP) study. Pediatrics 2008; 122:e53.
  113. Fujita K, Kasayama S, Hashimoto J, et al. Inhaled corticosteroids reduce bone mineral density in early postmenopausal but not premenopausal asthmatic women. J Bone Miner Res 2001; 16:782.
  114. Mattishent K, Thavarajah M, Blanco P, et al. Meta-review: adverse effects of inhaled corticosteroids relevant to older patients. Drugs 2014; 74:539.
  115. Tattersfield AE, Town GI, Johnell O, et al. Bone mineral density in subjects with mild asthma randomised to treatment with inhaled corticosteroids or non-corticosteroid treatment for two years. Thorax 2001; 56:272.
  116. Hughes JA, Conry BG, Male SM, Eastell R. One year prospective open study of the effect of high dose inhaled steroids, fluticasone propionate, and budesonide on bone markers and bone mineral density. Thorax 1999; 54:223.
  117. Jones A, Fay JK, Burr M, et al. Inhaled corticosteroid effects on bone metabolism in asthma and mild chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2002; :CD003537.
  118. Suissa S, Baltzan M, Kremer R, Ernst P. Inhaled and nasal corticosteroid use and the risk of fracture. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:83.
  119. Leib ES, Saag KG, Adachi JD, et al. Official Positions for FRAX(®) clinical regarding glucocorticoids: the impact of the use of glucocorticoids on the estimate by FRAX(®) of the 10 year risk of fracture from Joint Official Positions Development Conference of the International Society for Clinical Densitometry and International Osteoporosis Foundation on FRAX(®). J Clin Densitom 2011; 14:212.
  120. Loke YK, Cavallazzi R, Singh S. Risk of fractures with inhaled corticosteroids in COPD: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials and observational studies. Thorax 2011; 66:699.
  121. Gonzalez AV, Coulombe J, Ernst P, Suissa S. Long-term Use of Inhaled Corticosteroids in COPD and the Risk of Fracture. Chest 2018; 153:321.
  122. Weare-Regales N, Hudey SN, Lockey RF. Practical Guidance for Prevention and Management of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis for the Allergist/Immunologist. J Allergy Clin Immunol Pract 2021; 9:1841.
  123. Chang J, Jeon HS, Kim C, et al. Adverse Impacts of Corticosteroid Treatment on Osteoporosis/Osteopenia in Adult Asthmatics: A Retrospective ICARUS Cohort Study. J Allergy Clin Immunol Pract 2025; 13:310.
  124. Barnes NC. The properties of inhaled corticosteroids: similarities and differences. Prim Care Respir J 2007; 16:149.
  125. Weatherall M, James K, Clay J, et al. Dose-response relationship for risk of non-vertebral fracture with inhaled corticosteroids. Clin Exp Allergy 2008; 38:1451.
  126. Etminan M, Sadatsafavi M, Ganjizadeh Zavareh S, et al. Inhaled corticosteroids and the risk of fractures in older adults: a systematic review and meta-analysis. Drug Saf 2008; 31:409.
  127. Richy F, Bousquet J, Ehrlich GE, et al. Inhaled corticosteroids effects on bone in asthmatic and COPD patients: a quantitative systematic review. Osteoporos Int 2003; 14:179.
  128. Peng S, Tan C, Du L, et al. Effect of fracture risk in inhaled corticosteroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. BMC Pulm Med 2023; 23:304.
  129. Hubbard RB, Smith CJ, Smeeth L, et al. Inhaled corticosteroids and hip fracture: a population-based case-control study. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:1563.
  130. Hubbard R, Tattersfield A, Smith C, et al. Use of inhaled corticosteroids and the risk of fracture. Chest 2006; 130:1082.
  131. Nuti R, Siviero P, Maggi S, et al. Vertebral fractures in patients with chronic obstructive pulmonary disease: the EOLO Study. Osteoporos Int 2009; 20:989.
  132. Matsumoto H, Ishihara K, Hasegawa T, et al. Effects of inhaled corticosteroid and short courses of oral corticosteroids on bone mineral density in asthmatic patients : a 4-year longitudinal study. Chest 2001; 120:1468.
  133. de Vries F, Pouwels S, Lammers JW, et al. Use of inhaled and oral glucocorticoids, severity of inflammatory disease and risk of hip/femur fracture: a population-based case-control study. J Intern Med 2007; 261:170.
  134. van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. Use of inhaled corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res 2001; 16:581.
  135. Sorva R, Turpeinen M, Juntunen-Backman K, et al. Effects of inhaled budesonide on serum markers of bone metabolism in children with asthma. J Allergy Clin Immunol 1992; 90:808.
  136. Meeran K, Hattersley A, Burrin J, et al. Oral and inhaled corticosteroids reduce bone formation as shown by plasma osteocalcin levels. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:333.
  137. Gray N, Howard A, Zhu J, et al. Association Between Inhaled Corticosteroid Use and Bone Fracture in Children With Asthma. JAMA Pediatr 2018; 172:57.
  138. Schlienger RG, Jick SS, Meier CR. Inhaled corticosteroids and the risk of fractures in children and adolescents. Pediatrics 2004; 114:469.
  139. Capewell S, Reynolds S, Shuttleworth D, et al. Purpura and dermal thinning associated with high dose inhaled corticosteroids. BMJ 1990; 300:1548.
  140. Roy A, Leblanc C, Paquette L, et al. Skin bruising in asthmatic subjects treated with high doses of inhaled steroids: frequency and association with adrenal function. Eur Respir J 1996; 9:226.
  141. Herzog AG. Proximal myopathy associated with inhaled steroids. JAMA 1999; 281:37.
  142. Lundgren R, Söderberg M, Hörstedt P, Stenling R. Morphological studies of bronchial mucosal biopsies from asthmatics before and after ten years of treatment with inhaled steroids. Eur Respir J 1988; 1:883.
  143. Turpeinen M, Sorva R, Juntunen-Backman K. Changes in carbohydrate and lipid metabolism in children with asthma inhaling budesonide. J Allergy Clin Immunol 1991; 88:384.
  144. Kiviranta K, Turpeinen M. Effect of eight months of inhaled beclomethasone dipropionate and budesonide on carbohydrate metabolism in adults with asthma. Thorax 1993; 48:974.
  145. Slatore CG, Bryson CL, Au DH. The association of inhaled corticosteroid use with serum glucose concentration in a large cohort. Am J Med 2009; 122:472.
  146. Suissa S, Kezouh A, Ernst P. Inhaled corticosteroids and the risks of diabetes onset and progression. Am J Med 2010; 123:1001.
  147. Faul JL, Wilson SR, Chu JW, et al. The effect of an inhaled corticosteroid on glucose control in type 2 diabetes. Clin Med Res 2009; 7:14.
  148. O'Byrne PM, Rennard S, Gerstein H, et al. Risk of new onset diabetes mellitus in patients with asthma or COPD taking inhaled corticosteroids. Respir Med 2012; 106:1487.
  149. Choi HK, Seeger JD. Glucocorticoid use and serum lipid levels in US adults: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Rheum 2005; 53:528.
  150. Yavuz O, Türktaş I, Cevik C. The effect of high-dose inhaled budesonide on lipid profile in asthmatic patients. Gen Pharmacol 1996; 27:89.
  151. Bloom CI, Yang F, Hubbard R, et al. Association of Dose of Inhaled Corticosteroids and Frequency of Adverse Events. Am J Respir Crit Care Med 2024; 211:54.
  152. Yokoyama H, Yamamura Y, Ozeki T, et al. Kinetic analysis of effects of mouth washing on removal of drug residues following inhalation of fluticasone propionate dry powder. Biol Pharm Bull 2007; 30:1987.
  153. Newman SP. Spacer devices for metered dose inhalers. Clin Pharmacokinet 2004; 43:349.