Tổng quan và đánh giá lâm sàng hệ thống bổ thể

GIỚI THIỆU

Hệ thống bổ thể là thành phần chủ chốt của miễn dịch bẩm sinh và là yếu tố “bổ sung” (nguồn gốc tên gọi của hệ thống này) cho các đáp ứng do kháng thể kích hoạt 1. Hệ thống này bao gồm gần 60 protein huyết tương và protein màng, tạo thành ba con đường hoạt hóa riêng biệt nhưng có sự chồng lấp, cùng một chuỗi phản ứng ly giải chung ở giai đoạn cuối và một mạng lưới các chất điều hòa và thụ thể 2.

Bài tổng quan này sẽ thảo luận về chức năng của hệ thống bổ thể, các con đường liên quan, cách đo lường hoạt tính bổ thể, và ý nghĩa lâm sàng khi các xét nghiệm bổ thể cho kết quả bất thường (thấp hoặc cao). Những mô tả chi tiết hơn về các con đường hoạt hóa bổ thể, protein điều hòa và các rối loạn lâm sàng liên quan đến hệ thống bổ thể được trình bày riêng biệt:

• (Xem “Các con đường bổ thể”.)
• (Xem “Các chất điều hòa và thụ thể của hệ thống bổ thể”.)
• (Xem “Các rối loạn di truyền của hệ thống bổ thể”.)
• (Xem “Các rối loạn mắc phải của hệ thống bổ thể”.)

TỔNG QUAN

Vào những năm 1880, bổ thể được ghi nhận ban đầu như “một chất ly giải trong máu”, mặc dù độ phức tạp về hóa sinh của hệ thống này chỉ thực sự được làm rõ vào những năm 1960 và 1970.

Hiện nay, chúng ta biết rằng bổ thể đảm nhận ba chức năng chính:

• Nhận diện vật thể lạ và tế bào tự thân bị tổn thương: Gắn thẻ bằng các protein bổ thể như C3b, hay còn gọi là opsonin hóa.
• Loại bỏ các mục tiêu này: Thông qua quá trình thực bào hoặc ly giải nhờ phức hợp tấn công màng (membrane attack complex – MAC).
• Thúc đẩy các đáp ứng viêm và miễn dịch đối với các mục tiêu này: Giải phóng các phản vệ tố (anaphylatoxin) để kích thích tế bào mast khử hạt và hóa hướng động tế bào.

Các quá trình tiền viêm này đòi hỏi sự kiểm soát chặt chẽ để tránh gây tổn thương cho mô vật chủ. Do đó, gần một nửa số protein bổ thể đảm nhận vai trò điều hòa (kiểm soát) hệ thống này.

DANH PHÁP

Các thành phần bổ thể thường được đặt tên theo thứ tự phát hiện, dẫn đến một số điểm chưa nhất quán trong thuật ngữ. Một hệ thống danh pháp cập nhật đã được đề xuất 3.

• Các thành phần của con đường cổ điển: Được ký hiệu bằng chữ cái in hoa “C” kèm theo một con số (ví dụ: C1, C2, C3 và C4). Quy ước này cũng được áp dụng cho các thành phần của phức hợp tấn công màng (MAC) (C5, C6, C7, C8 và C9). Các con số này tuân theo thứ tự phản ứng, ngoại trừ C4 được hoạt hóa trước C2 và C3 trong con đường cổ điển và con đường lectin.
• Các thành phần của con đường thay thế: Được gọi là các yếu tố (factor), chẳng hạn như yếu tố B và yếu tố D.
• Sau khi hoạt hóa bằng cách cắt proteolysis: Một mảnh nhỏ hơn được giải phóng sẽ được ký hiệu bằng chữ cái thường (như C3a hoặc Ba). Mảnh lớn hơn gắn vào mục tiêu sẽ được liệt kê với hậu tố “b”, ví dụ như C3b hoặc Bb.
• Sự bất hoạt qua quá trình cắt proteolysis giới hạn: Tạo ra các sản phẩm phân hủy tiếp theo, được ký hiệu bằng các chữ cái thường bổ sung. Chẳng hạn, C3c và C3d được tạo ra khi C3b bị cắt.
• Thụ thể: Được định nghĩa đa dạng tùy theo chức năng (ví dụ: thụ thể bám dính miễn dịch), thứ tự phát hiện (ví dụ: thụ thể bổ thể loại 1 [CR1]), phối tử mà chúng liên kết (ví dụ: thụ thể C3b/C4b), hoặc thông qua phân loại “cụm biệt hóa” (CD) (CR1 chính là CD35). Các thụ thể này có kiểu biểu hiện hạn chế hơn (thường chỉ biểu hiện trên các tế bào tạo máu).
• Các chất điều hòa trên màng: Được biểu hiện rộng rãi, bao gồm cả trên các tế bào tạo máu, và được đặt tên theo các ký hiệu nêu trên (ví dụ: yếu tố tăng tốc phân rã [DAF] được gọi là CD55 hoặc protein đồng yếu tố màng [MCP] là CD46). Ngược lại, các chất điều hòa trong huyết tương được tổng hợp chủ yếu bởi gan, ví dụ như yếu tố H, yếu tố I và protein liên kết C4b (C4BP).

CÁC CON ĐƯỜNG VÀ ĐIỀU KIỆN HOẠT HÓA

Có ba nhánh hay con đường hoạt hóa bổ thể chính: con đường cổ điển, con đường lectin và con đường thay thế (hình 1). Mỗi con đường được kích hoạt theo một cơ chế riêng biệt, nhưng tất cả đều dẫn đến hoạt hóa C3 và gắn C3b lên mục tiêu, đây chính là đích đến quan trọng nhất của hệ thống bổ thể 4-6.

• Con đường cổ điển: Con đường này được kích hoạt bởi kháng thể. Nó bắt đầu khi kháng thể immunoglobulin M (IgM) hoặc immunoglobulin G (IgG) liên kết với kháng nguyên (như virus, vi khuẩn hoặc tự kháng nguyên). Tiểu đơn vị C1q của phức hợp C1 gắn vào phần Fc của kháng thể. Trong phức hợp với C1q có hai protease là C1r và C1s. Khi C1q liên kết với kháng thể, C1r tự hoạt hóa và cắt C1s; sau đó C1s sẽ cắt C4 và C2 – hai protein tiếp theo trong chuỗi phản ứng. Các phân lớp IgG 1 và 3 cố định bổ thể rất hiệu quả. IgG2 cũng cố định bổ thể nhưng kém hiệu quả hơn so với IgG1 hoặc IgG3. Riêng IgG4 không kích hoạt hệ thống bổ thể. Ngoài kháng thể, protein phản ứng C (C-reactive protein) và một vài protein huyết tương khác cũng có thể khởi động con đường cổ điển. (Xem “Các phân lớp IgG: Đặc tính vật lý, di truyền và chức năng sinh học”, mục ‘Chức năng sinh học’.)
• Con đường lectin: Con đường này chuyên biệt cho việc nhận diện nhanh chóng các cấu trúc carbohydrate lặp lại trên bề mặt mầm bệnh vi khuẩn. Cơ chế hoạt hóa của con đường lectin tương tự con đường cổ điển, chỉ khác là thay vì kháng thể khởi đầu, hệ thống sử dụng các lectin (tức là các protein liên kết carbohydrate). Trong khi C1q là phân tử nhận diện kiểu hình (PRM) chính của con đường cổ điển, thì danh sách các PRM cho con đường lectin ngày càng mở rộng kể từ khi phát hiện lectin liên kết mannose (MBL, còn gọi là mannan-binding lectin), bao gồm ficolin-1, ficolin-2, ficolin-3, collectin-10 và collectin-11 7,8. Gắn với các PRM lớn này (như MBL) là các serine protease (gọi là MASP – MBL-associated serine proteases), có cấu trúc và chức năng tương tự các protease của tiểu đơn vị C1 trong con đường cổ điển (tức là C1r và C1s). Tương tự C1s, các MASP cũng hoạt hóa C4 và C2 thông qua quá trình cắt proteolysis 9.
• Con đường thay thế: Đây là hệ thống giám sát cổ xưa và là hệ thống bổ thể ngoại bào nguyên thủy. Con đường này không đòi hỏi sự hiện diện của kháng thể hay lectin để hoạt hóa. Nó liên tục chuyển hóa ở mức thấp (hiện tượng “tickover”) nhờ sự hiện diện của liên kết thioester kém bền trong phân tử C3. Quá trình này có thể dẫn đến việc gắn C3b lên mục tiêu và khởi động vòng lặp phản hồi của con đường thay thế. C3 “chuyển hóa” với tốc độ khoảng 1% mỗi giờ trong máu. Nếu dạng C3 này rơi vào các mô tự thân khỏe mạnh, nó sẽ nhanh chóng bị các chất điều hòa của cơ thể bất hoạt. Nếu nó tiếp xúc với mảnh vỡ tế bào hoặc mầm bệnh, nó sẽ được khuếch đại nhờ vòng lặp phản hồi của con đường thay thế. Nếu không tiếp xúc với bất kỳ mục tiêu nào, chỉ trong vài micro giây, nó sẽ bị thủy phân và biến đổi bởi các chất điều hòa trong huyết tương để hỗ trợ quá trình đào thải khỏi tuần hoàn.

Cả ba con đường đều dẫn đến sự lắng đọng C3b trên mục tiêu và sau đó là hình thành phức hợp tấn công màng (MAC). MAC làm tổn thương tính toàn vẹn của màng tế bào, dẫn đến ly giải vi sinh vật, điển hình như vi khuẩn gram âm. Ngoài ra, mỗi con đường đều thúc đẩy phản ứng viêm thông qua giải phóng các peptide tiền viêm được gọi là phản vệ tố (C3a, C4a, C5a). Trong khi C3a và C5a là những phản vệ tố đã được công nhận rõ ràng với các thụ thể tương ứng, thì C4a cũng được phát hiện là một phối tử cho các thụ thể hoạt hóa bởi protease 1 và 4 (PAR1 và PAR4), có tác động lên quá trình hoạt hóa tế bào và tính thấm thành mạch 10. Một thảo luận chi tiết hơn về từng con đường đang có sẵn. (Xem “Các con đường bổ thể”.)

CÁC CHỨC NĂNG CỦA HỆ THỐNG BỔ THỂ

Tiêu diệt vi sinh vật

Mục tiêu hàng đầu của hệ thống bổ thể là loại bỏ vi sinh vật và thứ yếu là các mảnh vụn sinh học khác. Quá trình này đòi hỏi sự lắng đọng cộng hóa trị của C3b lên mục tiêu. Các mục tiêu có thể bao gồm vi sinh vật, các phức hợp miễn dịch, tế bào chết theo chương trình (apoptosis) và mô hoại tử. Việc bao phủ các mục tiêu bằng các phân tử bổ thể để thúc đẩy quá trình loại bỏ được gọi là opsonin hóa. Quá trình opsonin hóa diễn ra rất nhanh chóng; chỉ trong vòng chưa đầy năm phút, hàng triệu mảnh C3b có thể được gắn lên bề mặt của một vi khuẩn.

Khi mục tiêu đã được bao phủ bởi C3b, nó sẽ được nhận diện bởi các tế bào vật chủ có mang thụ thể bổ thể. Quá trình C3b trên mục tiêu liên kết với các thụ thể của nó được gọi là phản ứng bám dính miễn dịch. Phản ứng này thường kéo theo sự thực bào hoặc vận chuyển từ các hồng cầu (vốn biểu hiện thụ thể C3b/C4b, hay thụ thể bổ thể loại 1 [CR1]) đến các đại thực bào tại mô ở gan và lách. Hơn nữa, CR1 còn chuyển đổi C3b thành các mảnh iC3b và C3dg, từ đó tạo điều kiện cho sự liên kết với CR2, CR3 và CR4.

Opsonin hóa cũng hỗ trợ đắc lực cho đáp ứng miễn dịch thích ứng, bao gồm trình diện và lưu giữ kháng nguyên bởi các tế bào miễn dịch, cũng như củng cố trí nhớ miễn dịch và đồng kích thích tế bào lympho B thông qua thụ thể kháng nguyên. (Xem “Đáp ứng miễn dịch dịch thể thích ứng”, mục ‘Kích thích kháng nguyên’.)

Dựa trên vai trò phòng vệ này, ta có thể hiểu rõ tại sao nhiễm trùng và bệnh tự miễn là hai hệ quả nghiêm trọng khi hệ thống bổ thể bị khiếm khuyết.

Dọn dẹp mảnh vụn tế bào và tế bào chết theo chương trình

Chết tế bào theo chương trình (apoptosis) kèm theo quá trình dọn dẹp bằng thực bào là cơ chế phổ biến giúp cơ thể loại bỏ các tế bào già cỗi và hư hại. Quá trình apoptosis gây ra những thay đổi về cấu trúc màng tế bào, cũng như làm mất đi các chất điều hòa của vật chủ. Những thay đổi này làm bộc lộ các vị trí liên kết với lectin và kháng thể tự nhiên, từ đó kích hoạt bổ thể và thúc đẩy quá trình thanh thải miễn dịch 11.

Thúc đẩy phản ứng viêm

Hoạt hóa hệ thống bổ thể dẫn đến sự giải phóng các peptide có kích thước khoảng 10 kDa, đóng vai trò là những chất trung gian mạnh mẽ trong đáp ứng viêm và miễn dịch. Các mảnh này, được gọi là “phản vệ tố” (anaphylatoxins), liên kết với các thụ thể tương ứng trên bề mặt tế bào để khởi phát phản ứng viêm và giãn mạch, từ đó kích hoạt nhiều loại tế bào khác nhau 12. Các chức năng của phản vệ tố bao gồm:

• Di chuyển có định hướng các tế bào cơ động đến vị trí viêm (ví dụ: hóa hướng động và tăng động hóa học của các bạch cầu đa nhân trung tính [granulocytes]).
• Giải phóng các chất trung gian, chẳng hạn như histamine từ tế bào mast.
• Kích hoạt nhiều loại tế bào, bao gồm tế bào biểu mô và nội mô, cũng như các tế bào tham gia vào quá trình viêm và đáp ứng miễn dịch.
• Co thắt cơ trơn.
• Giãn mạch máu, gây thoát dịch huyết tương và di cư tế bào.

Một bước tiến mới trong lĩnh vực nghiên cứu về phản vệ tố là việc phát hiện ra rằng C3a và C4a (dù không bao gồm C5a) có hoạt tính kháng vi sinh vật trực tiếp và đặc tính này đã được bảo tồn trong suốt quá trình tiến hóa của động vật có xương sống 13. Phát hiện này cung cấp thêm một cơ chế giúp hệ thống bổ thể tiêu diệt vi sinh vật. Hơn nữa, như đã đề cập ở trên, thụ thể cho C4a vốn được tìm kiếm từ lâu đã được xác định là các thụ thể hoạt hóa bởi protease 1 và 4 (PAR1 và PAR4), cho thấy một minh chứng khác về tầm quan trọng của sự phối hợp chéo giữa hệ thống bổ thể và các con đường phòng vệ khác của vật chủ 10.

Các chức năng khác

Ngoài vai trò then chốt trong bảo vệ vật chủ, bổ thể còn tham gia vào nhiều quá trình có lợi khác:

• Thanh thải phức hợp miễn dịch: Hoạt hóa bổ thể dẫn đến sự lắng đọng các mảnh hoạt hóa (C4b và C3b) lên các phức hợp miễn dịch. Các phức hợp này sau đó được loại bỏ bởi các thụ thể bổ thể trên tế bào tạo máu và đại thực bào tại mô. Bệnh huyết thanh là một ví dụ về tình trạng hoạt hóa bổ thể do phức hợp miễn dịch. (Xem “Bệnh huyết thanh và các phản ứng dạng bệnh huyết thanh”.)
• Tân mạch (Angiogenesis): Hoạt hóa bổ thể dẫn đến việc tạo ra các phản vệ tố tiền viêm. Các chất này kích thích giải phóng các chất trung gian như interleukin 6 (IL-6), yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF-alpha) và thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu hòa tan 1 (sVEGFR1) từ nhiều loại tế bào, bao gồm bạch cầu đơn nhân và đại thực bào 14. Trong các mô hình chuột bị bệnh võng mạc ở trẻ sinh non, các chất trung gian này gây bất ngờ khi đóng vai trò ức chế và tạo ra dấu ấn chống tân mạch 14. Ngược lại, bổ thể cũng có thể thúc đẩy quá trình tân mạch, như được quan sát thấy ở võng mạc của bệnh nhân thoái hóa điểm vàng do tuổi già (AMD). (Xem “Thoái hóa điểm vàng do tuổi già” và mục ‘Các chức năng gây hại’ bên dưới.)
• Huy động tế bào tiền thân tạo máu: Hiểu biết của chúng ta về các tế bào tiền thân tạo máu sơ khai nhất, tức tế bào gốc người (HSCs), đã thay đổi căn bản. Chúng ta biết rằng HSCs là những tế bào phản ứng đầu tiên trong quá trình nhiễm trùng, và sự điều hòa của chúng bởi các cytokine tiền viêm giúp duy trì cân bằng nội môi 15. Bằng cách tạo ra các phản vệ tố tiền viêm, hoạt hóa bổ thể có thể gián tiếp thúc đẩy huy động HSCs thông qua quá trình thoát mạch của bạch cầu hạt 16.
• Tái tạo mô: Trong khi gan động vật có vú là một trong số ít cơ quan có khả năng tái tạo, bổ thể đóng một vai trò trong quá trình này, chẳng hạn như điều hòa các đáp ứng của tế bào gốc thông qua các thụ thể phản vệ tố 17. Các hướng nghiên cứu khác (đặc biệt từ các mô hình động vật) gợi ý rằng bổ thể còn đóng vai trò tinh tế hơn trong sự phát triển cơ bản, quá trình phôi thai học ở động vật có xương sống và duy trì cân bằng nội môi của mô 17.
• Bổ thể nội bào: Một hệ thống bổ thể nội bào đã được xác định (xem bài tổng quan tại 18). Hệ thống này tạo ra đáp ứng miễn dịch nội bào mạnh mẽ chống lại các virus không có vỏ bọc 19. Việc lắng đọng và gắn cộng hóa trị C3 lên mầm bệnh trong khoang ngoại bào đóng vai trò như một dấu hiệu nhận diện khi mầm bệnh xâm nhập vào nội bào. Các mảnh C3 được nhận diện bởi một thụ thể chưa rõ tên trong bào tương để phát tín hiệu cho inflammasome 4. Hơn nữa, sự hoạt hóa C3 có thể xảy ra ngay trong nội bào, dẫn đến việc sản xuất các cytokine tiền viêm theo cơ chế tự tiết (autocrine) 20. Ngoài ra, tế bào T cũng sở hữu các nguồn dự trữ C5 nội bào, chúng được cắt thành C5a và sau đó liên kết với thụ thể tương ứng 21.

Mặc dù bổ thể tham gia vào những quá trình này và nhiều quá trình khác, nhưng ở người thiếu hụt bổ thể, hai vấn đề lớn thường gặp là nhiễm trùng vi khuẩn và bệnh tự miễn (chủ yếu là lupus ban đỏ hệ thống [SLE]). Do đó, hai chức năng chính của hệ thống bổ thể là bảo vệ vật chủ chống lại mầm bệnh và ngăn ngừa tự miễn đối với các thành phần nhân tế bào. Người thiếu hụt C3 không có báo cáo về các vấn đề phát triển, khiếm khuyết trong quá trình cầm máu hay tân mạch, hoặc khó khăn trong việc làm lành vết thương, điều này cho thấy vai trò của bổ thể trong các quá trình này có thể ít quan trọng hơn.

Các chức năng gây hại

Trong các tình trạng bệnh lý có sự xuất hiện của tự kháng thể và phức hợp miễn dịch, hoạt hóa bổ thể góp phần gây tổn thương tế bào và mô 22,23. Ở các trạng thái tổn thương cấp tính (tổn thương màng, apoptosis, hoại tử), hệ thống này đóng vai trò quan trọng trong phản ứng của vật chủ đối với các thành phần tự thân bị biến đổi. Sự thất bại trong vai trò dọn dẹp này sẽ dẫn đến nguy cơ tự miễn, đặc biệt là lupus ban đỏ hệ thống (SLE). Hoạt hóa bổ thể xảy ra sớm trong thai kỳ là yếu tố dự báo kết quả xấu ở bệnh nhân SLE và/hoặc có kháng thể kháng phospholipid 24. Tương tự, việc xử lý không đúng cách các mảnh vụn tự thân cũng liên quan đến các bệnh lý phổ biến khác trong xã hội phát triển, bao gồm thoái hóa điểm vàng do tuổi già (AMD – mảnh vụn võng mạc), xơ vữa động mạch (lipoprotein/lipid), bệnh Alzheimer (protein sai gập/amyloid), di chứng hậu COVID-19 (long COVID) và bệnh gút (tinh thể urat) 25-30.

Mặc dù hệ thống bổ thể tham gia vào các bệnh lý phổ biến này ở người cao tuổi, vai trò của nó trong cơ chế bệnh sinh vẫn chưa rõ ràng. Bổ thể lắng đọng tại các vị trí chứa mảnh vụn lipoprotein như các mảng xơ vữa, nhưng đây có thể phần lớn chỉ là một quá trình phụ trợ. Ngược lại, có những dữ liệu di truyền không thể chối cãi cho thấy con đường thay thế của hệ thống bổ thể tham gia vào cơ chế bệnh sinh của AMD 31-33. (Xem “Thoái hóa điểm vàng do tuổi già”.)

Những mối liên hệ mới giữa các thành phần bổ thể và bệnh tâm thần phân liệt cũng đã được gợi ý. Cụ thể, biến thể của thành phần bổ thể C4 và CSMD1 (CUB and Sushi multiple domains 1) đều được liên kết với sự phát triển của bệnh tâm thần phân liệt 34,35. C4 là một gen nhân bản và là 1 trong khoảng 300 gen ở người có hiện tượng biến đổi số lượng bản sao. Việc gia tăng số lượng bản sao của gen C4A đã được chứng minh là có liên quan đến bệnh tâm thần phân liệt. C4 khu trú tại các synap thần kinh có thể kích hoạt quá trình cắt tỉa quá mức các cấu trúc liên lạc. Ngoài ra, một đa hình đơn nucleotide trong CSMD1 đã được xác định là một trong những alen nguy cơ hàng đầu trên toàn bộ hệ gen liên quan đến bệnh tâm thần phân liệt 35. Như vậy, các kết quả mới đang cho thấy hoạt tính bổ thể quá mức có liên quan đến sự phát triển của bệnh tâm thần phân liệt. (Xem “Tâm thần phân liệt ở người lớn: Dịch tễ học và cơ chế bệnh sinh”, mục ‘Các yếu tố di truyền’.)

ĐÁNH GIÁ BỔ THỂ

Nồng độ bổ thể được đánh giá thông qua các xét nghiệm kháng nguyên và chức năng 36-39. Các xét nghiệm bổ thể thường dùng nhất là xét nghiệm miễn dịch để đo nồng độ kháng nguyên C3 và C4, cùng với đánh giá chức năng thông qua xét nghiệm bổ thể ly giải hồng cầu toàn phần (THC hoặc CH50). Các xét nghiệm chức năng dành riêng cho con đường lectin và con đường thay thế cũng có sẵn trên thị trường.

CH50

Xét nghiệm bổ thể ly giải hồng cầu toàn phần (CH50) đánh giá khả năng của huyết thanh trong việc làm ly giải các hồng cầu cừu đã được mẫn cảm tối ưu với kháng thể immunoglobulin M (IgM) của thỏ. Tất cả chín thành phần của con đường cổ điển (từ C1 đến C9) đều cần thiết để cho ra kết quả CH50 bình thường. Do đó, CH50 là một công cụ sàng lọc hữu ích để phát hiện sự thiếu hụt con đường cổ điển, có thể xuất phát từ khiếm khuyết di truyền của một thành phần đơn lẻ hoặc do tình trạng hoạt hóa con đường này dẫn đến nồng độ của nhiều thành phần bị sụt giảm. Xét nghiệm này không đánh giá toàn bộ con đường thay thế, vì các yếu tố B, D và properdin không tham gia vào quá trình hoạt hóa con đường cổ điển; chúng là các thành phần đầu dòng chỉ thuộc về con đường thay thế.

Giá trị/hiệu giá CH50 bình thường dao động từ 150 đến 250 đơn vị/mL trong hệ thống xét nghiệm chức năng (tan máu) phổ biến. Hiệu giá là nghịch đảo của độ pha loãng huyết thanh cần thiết để làm ly giải 50% số hồng cầu cừu đã được bao phủ bởi kháng thể (ví dụ: hiệu giá CH50 là 200 đơn vị có nghĩa là huyết thanh thử nghiệm đã làm ly giải 50% số hồng cầu ở độ pha loãng 1:200).

Giảm CH50

Giá trị CH50 rất thấp hoặc bằng không có thể do thiếu hụt di truyền của một hoặc nhiều protein bổ thể trong con đường cổ điển. Những mức giảm không quá nghiêm trọng thường gặp trong các quá trình bệnh lý thứ phát sau khi hình thành phức hợp miễn dịch. Con đường cổ điển là thành phần thường bị ảnh hưởng nhất trong các bệnh lý qua trung gian tự kháng thể này. Vấn đề cốt lõi ở đây là sự sản sinh tự kháng thể, và trong trường hợp này, hệ thống bổ thể đang phản ứng đúng như chức năng vốn có của nó.

Dưới đây là một số ví dụ lâm sàng:

• Một trẻ nhỏ khởi phát các đợt nhiễm trùng vi khuẩn sinh mủ tái phát với số lượng bạch cầu và nồng độ gamma globulin bình thường. Giá trị CH50 cực thấp (ví dụ: ≤10 đơn vị/mL) phù hợp với chẩn đoán thiếu hụt đồng hợp tử một thành phần của con đường cổ điển. Tình trạng này có thể do thiếu hụt C1q, C4, C2 hoặc C3. Nếu vi khuẩn gây bệnh là loài Neisseria, cần cân nhắc thêm khả năng thiếu hụt C5, C6, C7, C8 hoặc C9. Nếu trẻ là nam và có tiền sử gia đình mắc các bệnh do Neisseria nhưng CH50 vẫn bình thường, cần xem xét chẩn đoán thiếu hụt properdin. Các biểu hiện lâm sàng của thiếu hụt bổ thể di truyền được trình bày riêng biệt. (Xem “Các rối loạn di truyền của hệ thống bổ thể”.)
• Mức giảm CH50 không quá nghiêm trọng là đặc trưng của tình trạng hoạt hóa con đường cổ điển (như thường thấy trong lupus ban đỏ hệ thống [SLE]), phản ánh việc bổ thể bị tiêu thụ bởi các phức hợp miễn dịch nhanh hơn mức gan có thể tổng hợp bù đắp. CH50 cũng giảm nhẹ ở trẻ sơ sinh do phải mất vài năm mới đạt được nồng độ như ở người trưởng thành. (Xem mục ‘Ảnh hưởng của tuổi tác đến các con đường bổ thể’ bên dưới.)

Sai sót trong phòng xét nghiệm

Một nguyên nhân phổ biến khiến CH50 thấp là do xử lý bệnh phẩm không đúng cách. Xét nghiệm CH50 đòi hỏi quy trình thu thập, xử lý và bảo quản bệnh phẩm nghiêm ngặt vì nhiều protein bổ thể rất không ổn định. Trong trường hợp này, nồng độ kháng nguyên C3 và C4 vẫn có thể bình thường nhưng hoạt tính chức năng lại bị mất. Các mẫu huyết thanh nên được xét nghiệm ngay trong ngày lấy mẫu hoặc cấp đông ngay lập tức để phân tích sau. Một kết quả CH50 rất thấp cần được kiểm tra lại trên một mẫu bệnh phẩm khác được lấy riêng biệt.

Hoạt hóa do lạnh

Một nguyên nhân khác gây ra kết quả CH50 thấp giả tạo là “hoạt hóa do lạnh” (cold activation). Tình trạng này có thể xảy ra khi có sự hiện diện của các phức hợp miễn dịch hoạt hóa bổ thể, chẳng hạn như cryoglobulin hỗn hợp hoặc các phức hợp phản ứng với nhiệt độ lạnh nhưng không kết tủa khi gặp lạnh. Biểu hiện thường gặp là chỉ số CH50 rất thấp (thậm chí bằng không), trong khi nồng độ kháng nguyên C4 và C3 chỉ giảm nhẹ hoặc bình thường, ở những bệnh nhân đang mắc bệnh viêm nhiễm (ví dụ: SLE hoặc viêm gan virus mạn tính) 40.

Tăng CH50

CH50 hoặc các protein bổ thể riêng lẻ như C3 hoặc C4 có thể tăng lên đến 50% so với giá trị nền như một phần của đáp ứng pha cấp. Ngoài mức độ này, việc CH50 tăng cao không có ý nghĩa lâm sàng đặc hiệu. Đây là một phần tất yếu trong đáp ứng của vật chủ đối với tình trạng nhiễm trùng và tổn thương. Bản thân việc tăng nồng độ bổ thể không dẫn đến tổn thương mô vì các protein này không ở trạng thái hoạt hóa, đồng thời các chất điều hòa cũng có xu hướng tăng song song.

Các cytokine như interleukin 1 (IL-1), interleukin 6 (IL-6) và yếu tố hoại tử khối u (TNF) thường được giải phóng tại các vị trí viêm, sau đó di chuyển qua tuần hoàn đến gan, nơi chúng kích thích gan tăng tổng hợp các protein bổ thể. Trong các trường hợp mạn tính, nồng độ C3 rất cao, lên đến gấp năm lần giá trị nền, đã được ghi nhận trong các bệnh ác tính về huyết học, mặc dù rất hiếm gặp 41. Khi tình trạng viêm được giải quyết hoặc khối u được loại bỏ, các chỉ số này sẽ nhanh chóng trở về giá trị nền. (Xem “Các chất phản ứng pha cấp”.)

AH50

AH50 là thước đo đánh giá tổng hoạt tính chức năng của con đường thay thế. Xét nghiệm này tương tự như CH50 nhưng đo lường khả năng ly giải hồng cầu thỏ không mẫn cảm trong các điều kiện chỉ cho phép hoạt hóa con đường thay thế. Xét nghiệm này có thể được thực hiện tại các phòng xét nghiệm chuyên sâu. Chỉ định phổ biến nhất để thực hiện AH50 là đánh giá một số bệnh lý thận ở trẻ em, đặc biệt là các bệnh lý có biểu hiện bệnh vi mạch huyết khối hoặc viêm cầu thận. Ngoài ra, giá trị AH50 rất thấp hoặc không thể phát hiện được xảy ra ở những bệnh nhân thiếu hụt yếu tố B hoặc yếu tố D, những người này gần như luôn có biểu hiện nhiễm trùng do Neisseria.

Cần lưu ý rằng properdin, một chất điều hòa dương tính của bổ thể, không được đánh giá trong một số xét nghiệm AH50, trong khi ở các xét nghiệm khác thì nó lại là thành phần bắt buộc. Hơn nữa, gen quy định properdin nằm trên nhiễm sắc thể X. Do đó, nam giới thường bị ảnh hưởng và bệnh lý này thường có tiền sử gia đình dương tính. Như đã đề cập, cả AH50 của con đường thay thế và CH50 của con đường cổ điển đều sẽ rất thấp hoặc không thể phát hiện được trong trường hợp thiếu hụt C5, C6, C7, C8 hoặc C9, vì chuỗi phản ứng tận cùng là chung cho cả hai con đường. (Xem “Viêm cầu thận màng tăng sinh: Điều trị và tiên lượng” và “Tổn thương thận cấp ở trẻ em: Đặc điểm lâm sàng, nguyên nhân, đánh giá và chẩn đoán”.)

Đo lường các thành phần cụ thể

Nồng độ kháng nguyên của C3 và C4 thường được sử dụng trong thực hành lâm sàng và được các phòng xét nghiệm thực hiện một cách chính xác. Các chỉ số này thường được đo bằng phương pháp miễn dịch đo độ đục (nephelometric immunoassays). Nồng độ kháng nguyên và hoạt tính chức năng của các protein bổ thể khác cũng có thể được đánh giá, mặc dù các xét nghiệm này thường chỉ được thực hiện tại các phòng xét nghiệm chuyên sâu. Các xét nghiệm thành phần bổ thể cụ thể được chỉ định để đánh giá khi chỉ số CH50 rất thấp, nhằm xác định thành phần nào đang bị thiếu hụt hoặc rối loạn chức năng. Trong hầu hết các trường hợp, nồng độ kháng nguyên của một thành phần phản ánh chính xác khả năng hoạt động của nó. (Xem “Các rối loạn di truyền của hệ thống bổ thể”.)

Nồng độ C3 và C4 huyết thanh

Việc đo lường C3 và/hoặc C4 có thể hỗ trợ chẩn đoán một số bệnh lý nhất định (đặc biệt là SLE), cũng như theo dõi tiến triển của bệnh. Các bệnh lý khác có sự tham gia của tự kháng thể dẫn đến hình thành phức hợp miễn dịch bao gồm hội chứng kháng phospholipid, cryoglobulin máu hỗn hợp, hội chứng Sjögren và viêm cầu thận màng tăng sinh. Nồng độ C4 và C3 thấp, hoặc chỉ riêng C3 thấp, có thể gợi ý sự hiện diện của bất kỳ rối loạn nào trong số này. Ngược lại, mức độ tăng lên cho thấy đáp ứng tốt với điều trị.

Nồng độ C3 bình thường dao động từ khoảng 80 đến 160 mg/dL. Nồng độ C4 bình thường dao động từ 16 đến 48 mg/dL.

Lupus là bệnh lý điển hình mà chúng ta có nhiều thông tin lâm sàng nhất liên quan đến việc diễn giải và theo dõi nồng độ C3 và C4. Một kịch bản điển hình như sau: một bệnh nhân nữ 20 tuổi nhập viện với tình trạng viêm màng phổi, viêm màng ngoài tim, giảm tiểu cầu và viêm thận. Xét nghiệm kháng thể kháng nhân (ANA) dương tính với hiệu giá cao, đồng thời xuất hiện kháng thể kháng DNA. Kết quả C4 thấp ở mức 8 mg/dL và C3 thấp ở mức 60 mg/dL, cho thấy con đường cổ điển đang bị hoạt hóa do các phức hợp miễn dịch. Bệnh nhân được chỉ định điều trị bằng glucocorticoid và thuốc gây độc tế bào. Trong vòng ba tháng tiếp theo, nồng độ C4 và C3 trở về giá trị bình thường. Các chỉ số này sau đó được theo dõi định kỳ để giúp xác định tình trạng lâm sàng. Việc bình thường hóa các chỉ số bổ thể là một dấu hiệu tiên lượng tốt. (Xem “Lupus ban đỏ hệ thống ở người lớn: Tổng quan về quản lý và tiên lượng”, mục ‘Đánh giá cận lâm sàng’.)

Nồng độ C4 thấp (với C3 bình thường) rất hữu ích trong việc đánh giá chẩn đoán các rối loạn gây phù mạch, chẳng hạn như phù mạch di truyền và thiếu hụt C1-inhibitor mắc phải. (Xem “Phù mạch di truyền (do thiếu hụt C1-inhibitor): Cơ chế bệnh sinh và chẩn đoán” và “Thiếu hụt C1-inhibitor mắc phải: Biểu hiện lâm sàng, dịch tễ học, cơ chế bệnh sinh và chẩn đoán”.)

C4 bình thường đi kèm với C3 thấp gợi ý tình trạng hoạt hóa con đường thay thế.

Các xét nghiệm bổ thể khác

Hiện nay đã có các xét nghiệm dành cho các mảnh hoạt hóa hoặc mảnh cắt của một số thành phần nhất định, ví dụ như các phản vệ tố (C5a và C3a), iC3b và C3d, Ba và Bb, hoặc phức hợp C5b-9 hòa tan. Nồng độ các mảnh này tăng cao phản ánh tình trạng hoạt hóa liên tục của hệ thống bổ thể. Tuy nhiên, vì việc diễn giải các kết quả này còn nhiều khó khăn và vai trò của chúng trong việc đánh giá các bệnh lý ở người chưa được xác lập vững chắc, nên các xét nghiệm này không thường được sử dụng hoặc yêu cầu trong thực hành lâm sàng thường quy. Dù vậy, các sản phẩm hoạt hóa bổ thể đang ngày càng được đo lường nhiều hơn, đặc biệt là ở bệnh nhân SLE 42.

Nhuộm miễn dịch huỳnh quang bằng kháng thể có thể được dùng để đánh giá sự lắng đọng các thành phần tại mô, chẳng hạn như C1q, hoặc các mảnh hoạt hóa của C4 và C3. Kỹ thuật này thường được thực hiện trên các mẫu sinh thiết thận và da. Sự lắng đọng C1q và C4b tại mô hỗ trợ chẩn đoán hoạt hóa con đường cổ điển, trong khi sự lắng đọng C3b đơn thuần gợi ý hoạt hóa con đường thay thế.

Sự hiện diện của các mảnh C3 trên bề mặt hồng cầu trong các bệnh thiếu máu tán huyết có thể được đánh giá bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu với các kháng thể đặc hiệu. (Xem “Thiếu máu tán huyết tự miễn (AIHA) thể ấm ở người lớn”, mục ‘Xét nghiệm antiglobulin trực tiếp (Coombs)’.)

Trong bệnh ngưng kết lạnh và các bệnh thiếu máu tán huyết tự miễn khác, các mảnh C3 và C4 trên bề mặt hồng cầu có thể được phát hiện như một dấu hiệu bệnh lý lâm sàng. Nồng độ CH50, C3 và C4 cũng có thể giảm trong các bệnh thiếu máu tán huyết, đặc biệt là bệnh ngưng kết lạnh 43. (Xem “Bệnh ngưng kết lạnh”, mục ‘Cơ chế bệnh sinh’.)

Việc đo lường các mảnh cắt của thành phần bổ thể (split products) từ C3, C5, C2 và yếu tố B là kỹ thuật phức tạp và tốn kém, mặc dù chúng có thể hữu ích trong trường hợp nồng độ bổ thể bình thường hoặc thấp kéo dài. Một số công ty đang quảng bá các xét nghiệm về các mảnh cắt bổ thể và các mảnh bổ thể gắn trên tế bào. Vai trò của chúng trong thực hành lâm sàng thường quy, như trong theo dõi SLE, vẫn cần được làm rõ thêm. Việc đo lường các mảnh cắt có hai ưu điểm so với việc đo lường toàn bộ thành phần: chúng không bị ảnh hưởng bởi đáp ứng pha cấp (vì chỉ được tạo ra khi có hoạt hóa bổ thể) và dường như là những chỉ dấu nhạy hơn cho tình trạng hoạt hóa bổ thể in vivo. Tuy nhiên, các xét nghiệm này không được thực hiện phổ biến vì những lý do nêu trên, cũng như khả năng chúng có thể tự sinh ra sau khi lấy máu xét nghiệm.

Ảnh hưởng của tuổi tác đến các con đường bổ thể

Dường như không có sự vận chuyển đáng kể các protein bổ thể từ mẹ sang con qua nhau thai. Trẻ sinh đủ tháng có sự biến thiên lớn về hoạt tính của cả con đường cổ điển và con đường thay thế, do nồng độ các thành phần bổ thể riêng lẻ bị giảm. Vì vậy, có thể quan sát thấy sự sụt giảm khác nhau trong hoạt tính tán huyết của con đường thay thế và cổ điển (AH50 và CH50).

Trẻ sinh non có sự sụt giảm các chỉ số này cũng như nồng độ C3 và C4 ổn định hơn so với trẻ sinh đủ tháng. Nồng độ bổ thể tăng dần sau sinh và đạt mức như người trưởng thành trong khoảng từ 6 đến 18 tháng tuổi.

Ngược lại, không có dữ liệu toàn diện nào cho thấy chức năng bổ thể trong huyết tương bị suy giảm theo quá trình lão hóa bình thường, mặc dù một nghiên cứu đã tìm thấy sự gia tăng lớn của C1q trong hệ thần kinh trung ương ở người và chuột liên quan đến quá trình già đi 44.

CÁC KIỂU HÌNH LIÊN QUAN ĐẾN HOẠT HÓA CÁC CON ĐƯỜNG CỤ THỂ

Hoạt hóa bổ thể đi kèm với nhiều quá trình nhiễm trùng và viêm. Kiểu hình bất thường của bổ thể có thể cung cấp các manh mối chẩn đoán về quá trình bệnh lý tiềm ẩn (bảng 1).

Hoạt hóa con đường cổ điển

Hoạt hóa con đường cổ điển thường được biểu hiện bởi mức C4 và C3 thấp. Một kiểu hình khác cũng được ghi nhận khi hoạt hóa con đường cổ điển là C4 thấp và C3 bình thường.

Có ba cách giải thích phổ biến cho việc tại sao nồng độ C4 có thể giảm trong khi C3 vẫn bình thường:

• Nồng độ C3 trong huyết thanh lúc nền cao gấp ba đến sáu lần so với C4. Do đó, hoạt hóa con đường cổ điển có thể làm giảm C4 xuống dưới mức bình thường, trong khi lượng C3 bị tiêu thụ dù có xảy ra nhưng vẫn nằm trong giới hạn bình thường. Bác sĩ lâm sàng khó có thể nhận ra điều này ngay từ đầu vì nồng độ C3 trước khi mắc bệnh của bệnh nhân hiếm khi được biết đến. Ví dụ: một bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống (SLE) có thể có mức C3 nền là 150 mg/dL, giảm xuống còn 100 mg/dL khi bệnh khởi phát lâm sàng. Khi đó, C3 vẫn nằm trong “giới hạn bình thường” mặc dù đã có sự tiêu thụ C3 đáng kể, trong khi C4 đã giảm xuống dưới mức bình thường.
• Trong phù mạch di truyền, C1 cắt C4 và C2 quá mức trong huyết tương do thiếu hụt C1-inhibitor. Tuy nhiên, C3 convertase không hình thành hiệu quả trong huyết tương (pha lỏng) vì hệ thống bổ thể được thiết kế để hoạt động trên bề mặt màng sinh học. Vì vậy, bệnh nhân phù mạch di truyền có C4 rất thấp nhưng C3 bình thường. Hiện tượng tương tự có thể xảy ra trong các hội chứng liên quan đến dư thừa các phức hợp miễn dịch hòa tan, như cryoglobulin máu hỗn hợp, SLE và viêm cầu thận màng tăng sinh. Trong trường hợp này, C3 convertase sẽ hình thành trên một phức hợp miễn dịch hòa tan, và điều này kém hiệu quả trong việc tạo ra C3 convertase.
• Cơ chế thứ ba khiến C4 giảm trong khi C3 bình thường là thiếu hụt C4 một phần do di truyền. Vấn đề này sẽ được thảo luận riêng. (Xem “Các rối loạn di truyền của hệ thống bổ thể”, mục ‘Thiếu hụt C4’.)

Do đó, kết quả C4 thấp và C3 bình thường nên gợi ý cân nhắc đến các bệnh lý như SLE, cryoglobulin máu hỗn hợp, viêm cầu thận màng tăng sinh typ I và III, hoặc phù mạch di truyền/mắc phải. Sự kết hợp giữa C4 thấp, C3 bình thường và xét nghiệm cryoglobulin dương tính nên thúc đẩy việc tầm soát thêm viêm gan B và C. (Xem “Lupus ban đỏ hệ thống ở người lớn: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, mục ‘Xét nghiệm cận lâm sàng’, “Hội chứng cryoglobulin máu hỗn hợp: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán” và “Phù mạch di truyền (do thiếu hụt C1-inhibitor): Cơ chế bệnh sinh và chẩn đoán”.)

Hoạt hóa con đường thay thế

Hoạt hóa con đường thay thế được nhận diện bởi sự sụt giảm nồng độ yếu tố B và C3, trong khi mức C4 vẫn bình thường (hình 1). Hoạt hóa bổ thể thông qua con đường thay thế không phổ biến trong y khoa lâm sàng. Tuy nhiên, sự kết hợp giữa C3 thấp và C4 bình thường ở một bệnh nhân mắc các bệnh lý viêm/viêm mạch, đặc biệt là khi có tổn thương thận, hầu như luôn cho thấy con đường thay thế đã bị hoạt hóa. Điều này có thể được khẳng định thêm bằng cách đo nồng độ yếu tố B và/hoặc chỉ số AH50. Cả yếu tố B và AH50 đều sẽ giảm. Dù vậy, các xét nghiệm đo yếu tố B và AH50 không phổ biến và thường phải gửi mẫu đến các phòng xét nghiệm thương mại. Thông thường, bước này không cần thiết cho chẩn đoán.

Hoạt hóa con đường thay thế thường được quan sát thấy trong một số bệnh lý thận ở trẻ em, đặc biệt là trong bệnh viêm cầu thận màng tăng sinh và các bệnh lý cầu thận C3 (C3 glomerulopathies). Nhiều bệnh nhân trong số này có yếu tố tân sinh C3 (C3 nephritic factor – C3NeF, một loại tự kháng thể giúp ổn định phức hợp C3 convertase của con đường thay thế), trong khi một nhóm nhỏ hơn có các đột biến trong gen C3 hoặc một trong các chất điều hòa của nó (yếu tố H, yếu tố I hoặc protein đồng yếu tố màng [MCP]). (Xem “Các bệnh lý cầu thận C3: Bệnh lắng đọng đặc và viêm cầu thận C3”.)

Đôi khi, một bệnh nhân lupus cũng sẽ biểu hiện tình trạng hoạt hóa qua con đường thay thế thay vì con đường cổ điển. Các phân lớp IgG 2 và 4 không kích hoạt hiệu quả con đường cổ điển. Tuy nhiên, sau khi liên kết với kháng nguyên, chúng có thể tạo ra một vị trí được bảo vệ (khỏi các chất điều hòa) để cho phép hoạt hóa con đường thay thế. Một điểm thứ hai là cần có hai phân tử kháng thể (có thể lên đến sáu phân tử) ở gần nhau để liên kết với tiểu đơn vị C1q của phức hợp C1 45. Do đó, phân lớp kháng thể và mật độ kháng nguyên có thể đóng vai trò quyết định con đường bổ thể nào sẽ được kích hoạt.

Con đường thay thế cũng bị kích hoạt bởi nhiều loại vi sinh vật, cũng như trong quá trình chạy thận nhân tạo và các thủ thuật bắc cầu tim-phổi 46. Hoạt hóa con đường thay thế thường xảy ra khi bắt đầu chạy thận và bắc cầu tim-phổi nhưng chỉ là nhất thời và hiếm khi có ý nghĩa lâm sàng. Ngoài ra, nó có thể liên quan đến các phản ứng với thuốc cản quang và nhiều loại phản ứng với dị vật không nhiễm trùng khác (ví dụ: một số hạt nano) (bảng 1) 47. Trong hầu hết các tương tác này, sự hoạt hóa con đường thay thế là tối thiểu và không dẫn đến hoặc chỉ gây sụt giảm thoáng qua nồng độ C3 hoặc yếu tố B, do đó các xét nghiệm lâm sàng hiếm khi được thực hiện. (Xem “Các phản ứng với màng lọc thận nhân tạo”, mục ‘Phản ứng loại B’, “Chẩn đoán và điều trị phản ứng cấp với thuốc cản quang X-quang” và “Chẩn đoán và điều trị phản ứng cấp với thuốc cản quang X-quang”, mục ‘Dấu hiệu và triệu chứng’.)

Các thiếu hụt di truyền dị hợp tử của protein bổ thể điều hòa dẫn đến hoạt hóa quá mức con đường thay thế đã được xác định trong hội chứng tán huyết tăng ure huyết không điển hình (aHUS) 25,48,49. Tuy nhiên, kiểu hình mô tả ở trên (C3 giảm và C4 bình thường) có thể chỉ xuất hiện ở khoảng 50% số trường hợp, làm hạn chế giá trị chẩn đoán của các loại xét nghiệm bổ thể này. Các đột biến dị hợp tử tăng chức năng ở C3 hoặc yếu tố B cũng dẫn đến tình trạng C3 thấp với C4 bình thường. (Xem “Hội chứng tán huyết tăng ure huyết do bổ thể ở trẻ em”, mục ‘Chẩn đoán’.)

Bệnh thoái hóa điểm vàng do tuổi già (AMD) có đặc điểm là hoạt hóa con đường thay thế tại võng mạc. Tuy nhiên, sự tham gia cục bộ của bổ thể ở dạng này không đủ lớn để làm thay đổi đáng kể nồng độ trong huyết thanh, do đó giá trị lâm sàng trong chẩn đoán bệnh lý phổ biến này hoặc các tình trạng gây tổn thương tế bào và mô khu trú khác (xơ vữa động mạch, chấn thương, bệnh Alzheimer) là hạn chế. Trong nhiều bệnh lý này, kỹ thuật hóa mô miễn dịch sẽ cho thấy sự lắng đọng C3 tại vị trí bị tổn thương. (Xem “Thoái hóa điểm vàng do tuổi già”.)

Mặc dù sự thiếu hụt hoàn toàn các thành phần thường dẫn đến nhiễm trùng vi khuẩn (ví dụ: nhiễm trùng sinh mủ và nhiễm trùng do Neisseria), việc các virus (ví dụ: nhóm virus đậu mùa và flavivirus) tổng hợp các chất ức chế dạng bổ thể cho thấy chúng cũng đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát một số loại nhiễm trùng virus. Virus đậu mùa và các virus liên quan tổng hợp một protein điều hòa (smallpox inhibitor của các complement enzymes [SPICE]) có độ tương đồng từ 30 đến 40% so với các chất điều hòa bổ thể của người là CD46 (MCP) và CD55 (yếu tố tăng tốc phân rã – DAF) 50.

Hoạt hóa con đường lectin

Sự thiếu hụt lectin liên kết mannose (MBL) dường như là một nguyên nhân gây nhiễm trùng tái phát ở trẻ em, mặc dù việc MBL thiếu hụt có thực sự là yếu tố dẫn đến tổn thương mô do nhiễm trùng hoặc không do nhiễm trùng hay không vẫn còn là vấn đề gây tranh cãi 51,52. Mặc dù các lectin tăng lên trong các trạng thái viêm, chúng thường không hiện diện với số lượng đủ lớn để làm giảm nồng độ C4 hoặc C3 ra ngoài giới hạn bình thường. Có thể xem con đường lectin như một hệ thống báo động ở mức độ thấp, giúp tạo điều kiện cho đáp ứng sớm đối với nhiễm trùng vi khuẩn và/hoặc tổn thương mô (thứ phát sau sự hiện diện của các gốc đường bị biến đổi).

Con đường lectin đã được chứng minh có liên quan đến cơ chế sinh lý bệnh của nhiều tình trạng tim mạch, nhưng đôi khi với các chức năng trái ngược hoặc chưa rõ ràng 53. Con đường lectin dường như đóng một vai trò quan trọng trong tính nhạy cảm với bệnh thấp tim và tiến triển lâm sàng thành bệnh tim do thấp 53. Ngoài ra, sự hoạt hóa con đường lectin tại cầu thận trong bệnh thận do immunoglobulin A (IgA) đã được liên kết với tình trạng bệnh thận nghiêm trọng hơn 54. Nghiên cứu này cho thấy sự góp mặt của cả MBL và L-ficolin trong quá trình tiến triển của bệnh. Khi có thêm nhiều nghiên cứu tập trung vào kết quả lâm sàng của việc hoạt hóa con đường lectin, các mối liên hệ bổ sung dự kiến sẽ được phát hiện.

CÁC LIỆU PHÁP DỰA TRÊN HỆ THỐNG BỔ THỂ

Vì bổ thể có thể trung gian gây tổn thương tế bào và mô trong các hội chứng tự miễn, việc khai thác các chất ức chế bổ thể để ngăn chặn sự hoạt hóa không mong muốn đã trở thành mục tiêu lâu dài. Sự quan tâm dành cho hệ thống bổ thể đã trải qua một thời kỳ phục hưng, và công cuộc tìm kiếm các chất ức chế ngày càng được đẩy mạnh 55-57. (Xem “Các chất điều hòa và thụ thể của hệ thống bổ thể”.)

Eculizumab, một kháng thể đơn dòng (mAb) kháng C5, đã được chứng minh có khả năng ức chế sự tán huyết do bổ thể ở bệnh nhân đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm (PNH). Ngoài ra, hầu hết bệnh nhân mắc hội chứng tán huyết tăng ure huyết không điển hình (aHUS) do bổ thể đều bị thiếu hụt một phần protein điều hòa bổ thể, dẫn đến sự hoạt hóa quá mức con đường thay thế. Về lý thuyết, eculizumab có thể hiệu quả trong bất kỳ hội chứng kháng thể dịch thể nào mà bổ thể được hoạt hóa, và C5a hoặc phức hợp tấn công màng (MAC) là tác nhân trung gian gây tổn thương mô. Thuốc cũng đã được sử dụng trong phản ứng tán huyết truyền máu muộn 58. Eculizumab có thể chứng minh được tính hữu dụng trong các bệnh lý khác có sự hoạt hóa hệ thống bổ thể, bao gồm cả lupus ban đỏ hệ thống (SLE). (Xem “Đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm: Điều trị và tiên lượng” và “Hội chứng tán huyết tăng ure huyết do bổ thể ở trẻ em”, mục ‘Ức chế bổ thể (eculizumab)’.)

Ravulizumab, một loại eculizumab thế hệ thứ hai, đã được thiết kế để mang lại tác dụng kéo dài hơn và đã được phê duyệt để điều trị PNH và aHUS 59.

Pegcetacoplan, một pentadecapeptide gắn polyethylene glycol (pegylated) nhắm vào C3, cũng đang được sử dụng cho các bệnh nhân PNH 60.

Sau thành công của liệu pháp kháng thể đơn dòng kháng C5 trong điều trị PNH và aHUS, sự quan tâm dành cho việc phát triển các thuốc kháng bổ thể đang rất lớn. Nhiều kháng thể đơn dòng nhắm vào các thành phần bổ thể đang trong quá trình phát triển. Các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn đang được tiến hành để điều trị bệnh thoái hóa điểm vàng do tuổi già (AMD) bằng cách tiêm các kháng thể đơn dòng vào mắt để ngăn chặn hoạt hóa con đường thay thế 22,61. (Xem “Thoái hóa điểm vàng do tuổi già”.)

Avacopan, một phân tử nhỏ đối kháng thụ thể C5a dùng đường uống, đã được phê duyệt để điều trị viêm mạch liên quan đến ANCA 62.

Liệu pháp thay thế C1-inhibitor: Các chế phẩm C1-inhibitor tái tổ hợp và nguồn gốc từ huyết thanh đã được sử dụng trong nhiều thập kỷ để điều trị phù mạch di truyền và mắc phải. (Xem “Phù mạch di truyền (do thiếu hụt C1-inhibitor): Điều trị cấp cứu các đợt phù mạch”, mục ‘C1-inhibitor (nguồn gốc huyết tương)’ và “Phù mạch di truyền (do thiếu hụt C1-inhibitor): Điều trị cấp cứu các đợt phù mạch”, mục ‘C1-inhibitor tái tổ hợp’.)

Các cơ quan từ lợn chuyển gen (được tạo ra để biểu hiện các protein điều hòa bổ thể của người) tương đối kháng lại tình trạng thải ghép siêu cấp do bổ thể khi cấy ghép cho linh trưởng (ghép khác loài – xenotransplantation). Công nghệ thực nghiệm này có thể một ngày nào đó cho phép thực hiện ghép khác loài đối với nhiều loại cơ quan khác nhau. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Ghép khác loài”.)

TÓM TẮT

Vai trò sinh học của bổ thể: Hệ thống bổ thể đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ vật chủ trước các vi sinh vật, đặc biệt là vi khuẩn. Nó cũng đóng vai trò là cơ chế nhận diện và dọn dẹp các mô bị tổn thương cùng các mảnh vụn tế bào. Vì vậy, đây là một thành phần then chốt trong miễn dịch bẩm sinh và là cánh tay thực hiện của hệ thống miễn dịch dịch thể. (Xem mục ‘Giới thiệu’ ở trên.)

Các con đường hoạt hóa: Hệ thống bổ thể bao gồm ba con đường chính được công nhận rộng rãi là cổ điển, thay thế và lectin (hình 1). Mỗi con đường được kích hoạt theo một cơ chế khác nhau. Mục tiêu chính của cả ba con đường là lắng đọng một lượng lớn C3b lên mục tiêu (opsonin hóa), đánh dấu mục tiêu để loại bỏ. Sự tham gia của mỗi con đường cũng dẫn đến việc giải phóng các phản vệ tố tiền viêm (C3a và C5a) và hình thành phức hợp tấn công màng (MAC). (Xem mục ‘Các con đường và điều kiện hoạt hóa’ ở trên.)

Chức năng của bổ thể: Trong các bệnh lý có sự xuất hiện của tự kháng thể và phức hợp miễn dịch, hoạt hóa bổ thể góp phần gây tổn thương tế bào và mô. Trong các trạng thái tổn thương cấp tính (tổn thương màng, apoptosis, hoại tử) và sự lắng đọng mảnh vụn (lipid, protein, sắc tố, tinh thể), hệ thống này đóng vai trò quan trọng trong phản ứng của vật chủ đối với các thành phần tự thân bị biến đổi. Sự thất bại trong vai trò dọn dẹp này sẽ dẫn đến nguy cơ tự miễn, đặc biệt là lupus ban đỏ hệ thống (SLE). (Xem mục ‘Các chức năng của hệ thống bổ thể’ ở trên.)

Đánh giá chức năng bổ thể: Nồng độ bổ thể có thể được đánh giá thông qua các xét nghiệm kháng nguyên hoặc xét nghiệm chức năng. CH50 là một xét nghiệm chức năng đòi hỏi tất cả chín thành phần của con đường cổ điển (từ C1 đến C9) để cho ra kết quả bình thường. Sự thiếu hụt đồng hợp tử các thành phần của con đường cổ điển được biểu hiện bởi giá trị CH50 cực thấp (≤10 đơn vị/mL). Mức giảm CH50 không quá nghiêm trọng thường gặp trong các quá trình bệnh lý thứ phát sau khi hình thành phức hợp miễn dịch. Một chỉ số CH50 thấp cũng có thể do sai sót trong phòng xét nghiệm hoặc hiện tượng “hoạt hóa do lạnh”. (Xem mục ‘CH50’ ở trên.)

C3 và C4: Việc đo lường C3 và/hoặc C4 có thể hỗ trợ chẩn đoán một số bệnh lý nhất định (đặc biệt là SLE), cũng như theo dõi tiến triển của bệnh. Các bệnh lý khác có sự tham gia của tự kháng thể dẫn đến hình thành phức hợp miễn dịch bao gồm hội chứng kháng phospholipid, cryoglobulin máu hỗn hợp, hội chứng Sjögren và viêm cầu thận màng tăng sinh. Nồng độ C4 và C3 thấp, hoặc chỉ riêng C3 thấp, có thể gợi ý sự hiện diện của bất kỳ rối loạn nào trong số này. (Xem mục ‘Nồng độ C3 và C4 huyết thanh’ ở trên.)

Thiếu hụt bổ thể: Các thiếu hụt di truyền (thường là thiếu hụt một phần protein ức chế bổ thể) dẫn đến hoạt hóa quá mức con đường thay thế đã được xác định trong hội chứng tán huyết tăng ure huyết không điển hình (aHUS), bệnh lý cầu thận C3 và thoái hóa điểm vàng do tuổi già (AMD). Biến thể di truyền về số lượng bản sao của gen C4 trong não có liên quan đến nguy cơ mắc bệnh tâm thần phân liệt cao hơn. (Xem mục ‘Hoạt hóa con đường thay thế’ ở trên.)

Các liệu pháp dựa trên bổ thể: Một kháng thể đơn dòng kháng C5 hiện đã được sử dụng để điều trị đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm (PNH) và aHUS. Nhiều tác nhân trị liệu mới đang trong quá trình phát triển để điều trị tình trạng hoạt hóa bổ thể không mong muốn. (Xem mục ‘Các liệu pháp dựa trên hệ thống bổ thể’ ở trên.)